הפרעות מטבוליות תורשתיות (סוף). הפרעות מטבוליות במחזור האוריאה

אמוניה היא חומר די אגרסיבי שיכול להרעיל את גופנו. בְּ אדם בריאיש מעט יחסית של יסוד זה בגוף - לא יותר מאחד עשרה עד שלושים ושניים מיקרומול/ליטר, אולם אם גבולות אלו גדלים בערך פי שניים עד שלוש, הרעלת אמוניה מתחילה להתפתח. במקרה שפתולוגיה כזו היא תוצאה של הפרעות מטבוליות, אנו יכולים לדבר על התפתחות היפראממוניה. מחלה זו יכולה להופיע בכל גיל ולגרום מספיק סיבוכים רציניים, המחייב תיקון מהיר ונכון.

הרמה המקסימלית המותרת של אמוניה בדם נחשבת לשישים מיקרומול/ליטר, אם הריכוז שלה עולה על נתונים אלה, עלולים להתפתח תרדמת ומוות של החולה. הצורה הכרונית של היפראממוניה מעוררת היווצרות של אי ספיקה נפשית.

מדוע מתרחשת היפראממוניה? הסיבות למצב

ישנם מספר גורמים שיכולים לעורר את התפתחות הפתולוגיה הזו. אז היפראממוניה חולפת נרשמת לפעמים בילודים כאחד משלבי תקופת ההסתגלות לקיום מחוץ לרחם. כגון מצב פתולוגימורגשת בערך ביום השני או השלישי לאחר הלידה, ולעתים קרובות מתפתחת אצל פגים עם פיגור בגדילה תוך רחמית. לפעמים בעיות דומות מופיעות אצל תינוקות בלידה מלאה. יחד עם זאת, חלק מסוים מהחולים הצעירים אינם מראים תסמינים קליניים של היפראממוניה. הסיבה לפתולוגיה זו נעוצה ברעב חמצן (היפוקסיה) במהלך ההריון או ישירות במהלך פעילות עבודה.

היפראממוניה יכולה להירכש בטבע, ובמקרה זה היא נוצרת על רקע מחלות כבד, כמו גם נגעים ויראליים שונים. אז מצב פתולוגי כזה קבוע לעתים קרובות מתי צורה ויראליתהפטיטיס, על רקע התפתחות חריפה כשל בכבד. ייצור אוריאה מאמוניה עלול להיפגע אם יותר משמונים אחוז מהפרנכימה בכבד נפגע.

בנוסף, כמות האמוניה בדם עולה משמעותית עם שחמת הכבד, נגעים אונקולוגיים של איבר זה, ניוון שומני ודלקת כבד פעילה כרונית. Hyperammonemia יכולה להיות מופעלת גם על ידי צריכה של כמה תרופותכולל ברביטורטים, סמים נרקוטיים, פורוסמיד וכו'.

קבוצה נוספת של גורמים הגורמים למחלה כזו הם גורמים תורשתיים. במקרה זה, למטופל יש פגם גנטי באחד מהאנזימים המייצרים אוריאה, מתוכם ישנם חמישה בסך הכל. לפיכך, סוגי מחלות אלה מחולקים לחמישה סוגים.

כיצד מתבטאת היפראממוניה? תסמיני מצב

בתינוקות שזה עתה נולדו, המחלה הופכת את עצמה לתחושת תקלות בפעילות המוח. ביטויים כאלה הופכים בולטים במהלך הימים הראשונים לאחר הופעתו תזונת חלבון. התינוק מסרב לשד, הוא מפתח הקאות. כמו כן, התינוק מודאג מקוצר נשימה, יש עייפות חזקה. ביטויים אלה הופכים במהירות לתרדמת עמוקה. גם התקפים נחשבים לתסמין קלאסי. במהלך הבדיקה, המומחה מתקן עלייה בגודל הכבד, כמו גם ביטויים נוירולוגייםתרדמת עמוקה.

בגיל בוגר יותר, היפראממוניה מורגשת עם הקאות ואטקסיה, כמו גם בלבול ניכר. המטופל הופך לעצבני, והתנהגותו הופכת לתוקפנית. התקפים דומים מעת לעת משובצים בישנוניות וקצת עייפות, והופכים לתרדמת.

היפראממוניה ביילודים מבולבלת לעתים קרובות עם התפתחות אלח דם, בעוד שאבחנה שגויה טומנת בחובה מותו של התינוק. לכן, כל הילדים שאת מצבם החמור לא ניתן להסביר על ידי ברור נגע זיהומיות, מומלץ מאוד לבדוק את רמות האמוניה בפלזמה.

מה לעשות למי שיש היפראממוניה? טיפול במצב

התפתחות חריפה של היפראממוניה דורשת תיקון מיידי ונמרץ. במקביל מסירים אמוניה, וננקטים אמצעים על מנת לספק לגוף את הכמות הנכונה של קלוריות ומספר חומצות אמינו חיוניות. כל חומרי המזון, הנוזלים והאלקטרוליטים חייבים להינתן תוך ורידי.

תכשירי ליפידים נחשבים למקור מצוין לקלוריות. בנוסף, יש להוסיף כמות קטנה של תרכובות המכילות חנקן לעירוי תוך ורידי, רצוי בצורה של חומצות אמינו לא חיוניות. לאחר שיפור מצבו של המטופל, רושמים לו האכלה בתערובת תזונתית דלת חלבון דרך צינור אף מיוחד.

אם היפראממוניה נובעת מתפקוד לקוי במחזור האוריאה (למעט מחסור בארגינאז), ניתנת ארגינין.

במקרה שלמרות ננקטו אמצעיםמצבו של המטופל אינו משתפר, נדרשת המודיאליזה או דיאליזה פריטונאלית. עירויי החלפה אינם מפחיתים במיוחד את רמות האמוניה, לכן משתמשים בטכניקה זו כאשר אין אפשרות לבצע דיאליזה מהירה, או אם לילוד יש היפרבילירובינמיה. אפשרות התיקון המעשית ביותר נחשבת לדיאליזה פריטונאלית, המסייעת להפחית את האמוניה לאחר מספר שעות. טכניקה זו מסייעת להתמודד עם היפראממוניה משנית.

טיפול ארוך טווח המחלה הזונקבע על פי הסיבות להתפתחותו.

נצפה: 8574

יצרנו "דיוקן" של חולה עם חומצה אורגנית (OA): הכי הרבה תכונה חשובההיה חסר אבחנה סופית שתסביר את התסמינים החוזרים. צוינו דרגות שונות של עיכוב התפתחותי, גדילה, פסיכוזה, אוטיזם ואנומליות התנהגותיות אחרות. אי סבילות בולטת למזון לבשר, דגים, מוצרי חלב והקאות לאחר נטילתם. ריח גוף מסוים, ריח חריג או צבע שתן אופייני. סימני מעורבות של המרכז והפריפריאלי מערכת עצביםבעיות בשמיעה, דיבור, ראייה. כמו כן צוינו זיהומים תכופים, כאשר דלקת אוזן תיכונה, דלקת קנדידה, זיהומי שמרים וחסרים אימונולוגיים היו שכיחים במיוחד; תסמונת דום נשימה בשינהבשינה, תת לחץ דם, תרדמת, תסמונת ריי; דום נשימה בשינה או מוות פתאומי; התקרחות וצורה חמורה של דרמטיטיס; מיקרו ומקרוצפליה, דיסמורפיות פנים; מומי לב; בחילות והקאות בלתי מוסברות ממושכות, דלקת מפרקים נעורים וכאבי פרקים; מחלה אוטואימונית לא מאומתת; הפטומגליה, הפרעת קרישה, קרישה תוך-וסקולרית מפושטת שאינה קשורה להפרעות ידועות במחזור הדם או גורמים אחרים צורות נוזולוגיות; עצירות ממושכת או שלשולים שאינם קשורים למצבים ידועים.

מנגנונים פתוגנטיים כלליים של OA

• התפתחות של אקוטי או כרוני חמצת מטבוליתעקב הצטברות חומצות אורגניות (בסדר).
• היווצרות תרכובות מסוג OK-CoA מובילה לדלדול של succinyl- ואצטיל-CoA ולשיבוש תהליכי הגלוקוניאוגנזה.
• עיכוב התגובות של מחזור קרבס על ידי תרכובות OK-CoA, מה שמוביל לפגיעה בניצול של אסטרים CoA, פגיעה בתהליכי הקטוליזה וסינתזת ATP והצטברות פירובט ולקטאט.
• היווצרות אסטרים של קרניטין עם תרכובות OK-CoA, מה שמוביל לדלדול הרזרבות שלו במיטוכונדריה.
• נזק מיטוכונדריאלי הנגרם על ידי עיכוב מחזור קרבס ודלדול קרניטין.
• הפרת מחזור האוריאה והצטברות אמוניה עקב פגיעה במיטוכונדריה.
• עיכוב של מערכת ניצול הגליצין על ידי כמה OKs, הגורם לעלייה ברמתו בגוף ולביטוי התכונות הנוירוטרופיות שלו (קבוצה של היפרגליקינמיות קטוטיות, לרבות חומצת פרופיונית, איזובלרית, מתילמלונית ומחסור ב-p-ketothiolase).

סוגים קליניים של אסידוריה אורגנית קלאסית (לפי J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

1. צורה של ילודיםתמיד ממשיך כ"קטסטרופה של תקופת היילוד". סימני סמן:
   • סירוב למזון והקאות המתרחשות לפתע בימים הראשונים לחייו של יילוד בריא בעבר;
   • תסמונת מצוקה נשימתית, דום נשימה והתקפים ציאנוטיים שאינם ניתנים להסבר על ידי סיבות ספציפיות יותר;
   • שהתעוררו בימים הראשונים לחייו של הילד על רקע חלב אם או האכלה מפורמולה (במצב של התקשרות מאוחרת לשד - על רקע של הידרציה לא מספקת, מילוי לא מספק של צורכי אנרגיה על ידי מתן גלוקוז ופלזמה) אנצפלופתיה אינו מוסבר על ידי גורמים ספציפיים יותר, שהחלו ב"עייפות", סירוב למזון, הקאות, התקדמות לתרדמת ומלווה ביתר לחץ דם כללי בשרירים, אשר יכול להיות משולב עם היפרטוניות פתולוגית של הגפיים, פרכוסים מיוקלוניים ותסמינים פתולוגיים אוקולומוטוריים.
2. צורה כרונית לסירוגיןמתבטא בכל גיל לאחר תקופת היילוד. סימנים חשודים:
   • "היפוגליקמיה קטוטית", המתרחשת עם בולטת מעלות משתנותהפרעות נוירולוגיות חולפות (במיוחד בילדים מתחת לגיל 6 חודשים ומעלה מגיל 6);
   • קטסטרופה מטבולית שהתעוררה על הרקע זיהום בדרכי הנשימה, שלשולים, אכילת מזון "משתה", שלא ניתן להבחין קלינית בתסמונת ריי.
3. צורה פרוגרסיבית כרוניתבדרך כלל מתחיל מוקדם יַלדוּת. סימנים חשודים:
   • המובילים שבהם הם פיגור מתקדם של התפתחות פסיכומוטורית והפרעות חוץ-פירמידליות מתקדם או החמרה מעת לעת;
   • תת תזונה, אנורקסיה, הקאות חוזרות תכופות;
   • התפתחות של קטסטרופה מטבולית, כמו בצורה כרונית לסירוגין, ואחריה עלייה בתסמינים נוירולוגיים;
   • ביטויים קלינייםכשל חיסוני בצורה של זיהום קנדידלי כרוני;
   • אוסטאופורוזיס.

בחולה בכל גיל עם קטסטרופה מטבולית פתאומית, ההסתברות לחמצת אורגנית גבוהה מאוד.

סימני מעבדה נפוצים של OA

הם נמצאים רק בזמן משבר מטבולי.

1. חומצה עם פער אניונים מוגבר.
2. קטונמיה, קטונוריה (לא בכל OA).
3. קטונמיה, קטונוריה בשילוב עם היפרגליקינמיה (עם חומצה איזובלרית, פרופיונית, מתילמלונית ומחסור ב-p-ketothiolase - היפרגליקינמיה קטוטית).
4. היפוגליקמיה, היפרגליקמיה או תנודות תכופות ברמות הגלוקוז בדם.
5. רמות הלקטאט מוגברות.
6. רמות גבוהות של טריגליצרידים בדם (סימן לא קבוע).
7. עלייה לסירוגין ברמות חומצת השתן.
8. עלייה מתונה או בולטת ברמת האמוניה בדם (ניתן לזהות רק בבדיקת מאמץ עם חלבונים מהחי).
9. ירידה ברמת חנקן האוריאה.
10. הגדלת רמת קריאטין פוספוקינאז.
11. Pancytopenia, נויטרופניה, thrombocytopenia, ירידה ברמות של לימפוציטים T ו-B, אנמיה מגלובלסטית (עם קצת OA).
12. גידול של פטריות שמרים בצואה (יש להעריך בזהירות, מכיוון שסביר שזיהום של צואה עם מיקרואורגניזמים מהקפלים הפריאנליים).

עד היום, הכי הרבה שיטה יעילהאבחנה מאששת של OA היא כרומטוגרפיה של גזים וספקטרומטריית מסה (רגישות וסגוליות מעל 90%) של דגימות שתן בוקר ודם בתדירות נמוכה יותר. שיטה זו חושפת (Willy Lennart, 2002):

• הצטברות של מטבוליטים פתוגנומוניים בשתן על ידי כרומטוגרפיה של גז יעילה יותר מבדיקת דם (צינוריות הכליה סופגות מחדש חומצות אורגניות בצורה לא יעילה);
• ירידה ברמת הקרניטין בדם ובשתן.

עקרונות כלליים של טיפול

1. מניעת זיהומים, במיוחד שפעת ואבעבועות רוח.
2. ירידה פעילה בטמפרטורת הגוף עם כל חום (חולים עם OA לא צריכים להשתמש בסליצילטים בכל גיל).
3. ירידה משמעותית בעומס החלבון (בתקופה החריפה, האוכל מופסק, חומצות אמינו ותכשירי דם הם התווית נגד; בתקופה האינטריקלית, הפחתה בכמות החלבון בתזונה מ-2.0 ל-0.5 גרם/ק"ג), אם אפשרי, תזונה למעט מקור של חומצות אמינו בלתי ניתנות לעיכול.
4. הפחתת קטבוליזם על ידי הגדלת התוכן הקלורי של מזון עקב פחמימות בתקופה האינטריקלית; עם משבר מטבולי - חידוש צרכי הקלוריות על ידי מתן תוך ורידי של תמיסה של 10% גלוקוז עם אינסולין (ההורמון האנאבולי העיקרי). מקובל לשמור על רמות גלוקוז בדם מעט מעל 3.33 mmol/L ביילודים ו-5.55 mmol/L בילדים גדולים יותר ומבוגרים.
5. קשירה והסרה של מטבוליטים רעילים.
6. חידוש מחסור בקרניטין (L-קרניטין 50-100 מ"ג לק"ג ליום).
7. הגברת פעילות האנזים הפגום על ידי רישום קופקטורים.

בין המחלות המטבוליות הדורשות טיפול דחוףמתרחשות הפרעות בניקוי רעלים מאמוניה. פירוק החלבון מוביל לייצור מספר גדולחנקן בצורת אמוניה כִּימִי, בעל השפעה נוירוטוקסית, ובדרך כלל הופך לאוריאה ומופרש בשתן. היפראמונימיות גורמות ל"קטסטרופה של התקופה הסב-לידתית". האבחון בזמן שלה מאפשר טיפול יעיל(טבלה 4).

ניקוי רעלים של אמוניה לאוריאה מתרחש באמצעות סדרה של תגובות, מה שנקרא מחזור אוריאה. חמישה אנזימים נדרשים לסינתזה של אוריאה:

• carbamyl phosphate synthetase;
• ornithine transcarbamylase (ornithine carbamoyl transferase);
• ארגינין succinate synthase (arginine succinate synthase);
• ארגינין succinate lyase (arginis succinase);
• ארגינאז.

פגמים באנזימים אלה הם מהנפוצים ביותר סיבות גנטיותהיפראממוניה בילדים. בנוסף, עלייה בולטת ברמות האמוניה בפלזמה יכולה להתרחש גם עם הפרעות מטבוליות מולדות אחרות. דרך ראשיתהפרשת חנקן בבני אדם - כחלק מאוריאה, המסונתזת בכבד, ואז נכנסת לזרם הדם ומופרשת על ידי הכליות.

ביצירת 1 מול אוריאה מעורבים 1 מול יוני אמוניום, 1 מול פחמן דו חמצני (מופעל על ידי Mg + ו-ATP) ו-1 מול חנקן אמינו אספרטאט. במהלך הסינתזה צורכים 3 מולים של ATP, 2 מהם מומרים ל-ADP ו-F1, והשלישית ל-AMP ו-F, 5 אנזימים מעורבים בו ברצף. מתוך 6 חומצות האמינו המעורבות בסינתזה של אוריאה, אחת (N-acetylglutamate) משמשת כמפעיל של אחד האנזימים ואינה משתתפת בטרנספורמציות כימיות. 5 הנותרים - אספרטאט, ארגינין, אורניתין, ציטרולין וארגינינוסוצ'ינט - משמשים כנשאים של אטומים, כלומר יוצרים מולקולת אוריאה בשתן. אספרטאט וארגינין נמצאים בחלבונים, בעוד ש-3 חומצות האמינו האחרות אורניתין, ציטרולין וארגינינוסוצ'ינט אינן נמצאות בחלבונים. תפקידם העיקרי הוא השתתפות בסינתזה של אוריאה, שהיא תהליך מחזורי. לפיכך, לא אובדן או הצטברות של אורניתין, ציטרולין, ארגינינוסוצ'ינט וארגינין מתרחשים במהלך סינתזה של אוריאה, רק יון האמוניום, CO 2, ATP ואספרטט נצרכים.

מכיוון שהאמוניה הופכת לאוריאה לא רעילה במחזור האוריאה, כל ההפרות של הסינתזה שלה גורמות להרעלת אמוניה.

ביטויים קליניים של היפראממוניה בילדים קשורים בעיקר לפגיעה בתפקוד המוח ודומים זה לזה ללא קשר לסיבה.

I. תקופת ילודים.

התסמינים מופיעים בדרך כלל ביום השני לחיים ומתקדמים במהירות. ניתן להבחין בין התסמינים הבאים: סירוב לאכול, הקאות, עייפות, טכיפניאה, עייפות, עוויתות, תרדמת, הפטומגליה, רגישות לטמפרטורה (היפותרמיה), שטפי דם תוך גולגולתיים (עקב קרישה).

II. ילדים קטנים.

תסמינים: פיגור בגדילה, התפתחות גופנית, הקאות, סלקטיביות במזון, ירידה בתיאבון, אטקסיה, אנצפלופתיה עם אפיזודות של עייפות ותרדמה, התקפים עוויתיים, פיגור שכלי.

III. ילדים מבוגרים ובני נוער.

תסמינים: תסמינים נוירולוגיים כרוניים, הפרעות נפשיות: תקופות של חוסר התמצאות, פסיכוזות, צורות סוטההתנהגות, עייפות, אנצפלופתיה חוזרת הקשורה לצריכת חלבון גבוהה, מתח. לעתים קרובות, ילדים עם היפראממוניה מאובחנים עם זיהום כללי. מרווח הזמן מהתסמינים הראשונים ועד להפרעות מוחיות בלתי הפיכות הוא קצר מאוד, ולכן יש צורך לקבוע את רמת האמוניה בפלזמה בכל ילד שלא ניתן להסביר את הסימפטומים הקליניים שלו על ידי זיהום בנאלי.

הסיווג של hyperammonemias מוצג על ידי Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999).

1. היפראממוניה מסוג 1 (עקב מחסור בסינטטאז קרבמיל פוספט וסינתטאז N-אצטילגלוטמט).
2. Hyperammonemia type 2 (עקב מחסור ב-ornithine transcarbamylase).
3. היפראממוניה חולפת של יילודים.

אבחון:

• קביעת חירום של רמת אמוניה לקטט בדם;
• עריכת תוכנית מחקר חירום כללית: המוגרמה, קביעת סוכר בדם, אלקטרוליטים, בדיקות תפקודי כבד, קרישה, קביעת מצב חומצה-בסיס, גזי דם;
• קביעת חירום של תכולת חומצות אמינו בדם ובשתן;
• קביעה דחופה של תכולת חומצות אורגניות או חומצה אורוטית בשתן.

קריטריונים לאבחון

בסיסי קריטריון אבחוןזה היפראממוניה. בריכוז של אמוניה בפלסמת הדם של 118 ממול לליטר מתרחשות הקאות ותרדמה, ב-175 ממול לליטר - תרדמת, ב-290 ממול לליטר - עוויתות, ב-465 ממול לליטר - מוות.

על בשלב מוקדםמחלה היא אינדיקטור פתוגנומוני אלקלוזיס גזבשל ההשפעה המרכזית של היפראממוניה.

עם זאת, יילודים ותינוקות עלולים להופיע עם אלקלוזה מטבולית (עקב הקאות) או חמצת מטבולית (לקטט) (עקב ירידה במחזור הדם ההיקפי). תוצאות של כולם מחקר מעבדה, כולל ניתוחים מטבוליים מיוחדים, יש לקבל תוך מספר שעות, ובמידת הצורך גם בלילה. ידיעת רמת האמוניה מאפשרת לך אבחנה מבדלתברמת פגמים באנזימי מחזור אוריאה.

בעתיד, כדי להבהיר את האבחנה (כגון היפראממוניה) והתנהלות אבחנה מבדלתאי ספיקת כבד (הפטיטיס מולדת, טירוזינמיה מסוג 1, גלקטוזמיה, מחסור ב-a-1-antitrypsin, פגמים בסינתזה חומצות מרה) יש צורך לקבוע את רמת האנזימים בכבד. בפגמים במחזור אוריאה ובחומצות אורגניות (למשל, חומצת פרופיונית, המהווה כ-30% מהיפראמוניות מולדות חמורות), סינתזת אוריאה נחסמת כתוצאה ממחסור באצטיל-CoA (נדרש לסינתזת N-אצטילגלוטמט על ידי חומצות אורגניות) ועיכוב של יצירת N-אצטילגלוטמט על ידי חומצות אורגניות. בשלב מוקדם של המחלה, אסידוריה אורגנית קשורה לחמצת לקטית, אך לעיתים תיתכן אלקלוזה עקב הקאות.

רמות האמוניה עשויות לעלות עם פעילות שרירים מוגזמת במהלך הנשמה מסייעת, תסמונת מצוקה נשימתית של יילודים, או לאחר התקף כללי. במקרים אלה, רמת האמוניה עולה רק לעתים רחוקות על 180 מיקרומול/ליטר.

היפראממוניה חולפת עקב צינור ורידי פתוח (ductus venosus), במיוחד ביילודים עם תסמונת מצוקה נשימתית. תכולת פלזמה של MNs< 1,6 мкмоль/л.

נכון לעכשיו, טיפול חירום פותח עבור היפראממוניה (תכולת יוני האמוניום החופשיים בפלזמה בדם עולה על 200 מיקרומול/ליטר ו-350 מ"ג/ד"ל).

במקרה זה, יש צורך:

• להפסיק את צריכת החלבון;
• להפריע למצב הקטבולי על ידי כמות קלוריות גבוהה טיפול בעירוי(>120 קק"ל/ק"ג/יום);
• להכניס ארגינין לשמירה על תפקוד מחזור האורניטין (מחזור אוריאה);
• גמילה מאמוניה.

במהלך השעתיים הראשונות מתבצע הטיפול בעירוי הבא:

• 20% גלוקוז 20 מ"ל/ק"ג (בדוק לקטט בדם לאחר שעתיים); ארגינין הידרוכלוריד 360 מ"ק/ק"ג (»2 ממול/ק"ג, תמיסה מולרית אחת=2 מ"ל/ק"ג); קרניטין 50 מ"ג/ק"ג; Na-benzoate 350 mg/kg + Na-phenylbutyrate או phenylacetate 250 mg/kg (אין להשתמש אם יש חשד לחומצה אורגנית).

• ארגינין הידרוכלוריד 350 מ"ג/ק"ג;
• סודיום בנזואט 250 מ"ג/ק"ג (אין לתת אם יש חשד לחומצה אורגנית);
• פנילאצטט - 250-500 מ"ג לק"ג (אין לתת אם יש חשד לחומצה אורגנית);
• גלוקוז 10-20-30 מ"ג/ק"ג;
• intralipid 0.5-1 גרם/ק"ג עד 3 גרם/ק"ג (טריגליצרידים בקרה);
• כמות מתאימה של נוזל ואלקטרוליטים.

חוץ מזה:

• קרניטין 100 מ"ג/ק"ג ליום ב-3-4 מנות (הפחת אם פגם במחזור אוריאה מאושר);
• משתן מאולץ (פורוזמיד 2 מ"ג/ק"ג דרך הפה או 1 מ"ג/ק"ג תוך ורידי כל 6 שעות);
• לא לתת חומצות קטו.

הפרוגנוזה גרועה אם תרדמתנמשך יותר מ-3 ימים, ובאים לידי ביטוי גם תסמינים וסימנים של יתר לחץ דם תוך גולגולתי.

בין צורות שונותהיפראממוניה הנפוצה ביותר הן הבאות (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

מחסור בסינטטאז קרבמיל פוספט (היפראממוניה מסוג I)

ברוב המקרים, הפגם מתרחש באופן ספורדי, אך לא ניתן לשלול העברה אוטוזומלית רצסיבית.

ביטויים קליניים תלויים בחומרה מחסור באנזים. בְּ היעדרות מוחלטתאנזים, המחלה מתקדמת במהירות ומוות יכול להתרחש תוך 2-3 ימים. ביילודים עם חסימה לא מלאה של האנזים, מהלך המחלה פחות חמור. ידועות צורות מאוחרות של מחסור ב-carbamyl phosphate synthetase, לידי ביטוי פיגור שכלי, התקפי הקאות, עייפות.

חומרת ההפרעות הנוירולוגיות מוסברת לא רק על ידי שיכרון, אלא גם על ידי נזק לקורטקס. ההמיספרותוצרבלום, נזק נוירוני, התפשטות אסטרוציטים פיברילרית ושינויים טרשתיים.

אבחון מעבדה:

• היפראממוניה ללא עלייה ברמת חומצות אמינו ספציפיות בפלזמה;
• עלייה משנית בגלוטמין ואלנין;
• חומצה אורוטית בשתן נעדרת או שתכולתה מופחתת.

יַחַס. דיאטה עם תוכן נמוךחלבון - 0.6 גרם לק"ג ליום מוצר טבעיו-0.6 גרם/ק"ג/יום בתור חומצות אמינו חיוניות. עם מחסור של N-acetylglutamate synthetase, carbamylglutamate דרך הפה יעיל.

תַחֲזִית. בילדים שורדים, יתכן עיכוב התפתחותי.

מחסור ב-Ornithine transcarbamylase (היפראממוניה מסוג II)

האנזים מזרז את ייצור ציטרולין. הפגם באנזים עובר בתורשה בצורה דומיננטית מקושרת X.

זכרים הומוזיגוטים מושפעים יותר מנקבות הטרוזיגוטיות. לבנים שזה עתה נולדו יש אותם ביטויים קליניים כמו עם היפראממוניה חמורה. צורות שנמחקו מדמות את תסמונת ריי. שינויים במערכת העצבים נגרמים על ידי תהליכים ניווניים בחומר האפור והלבן של ההמיספרות המוחיות. נמצאו אסטרוציטים חריגים רבים, חיוורון של הגרעינים, שינויים בציטופלזמה של נוירונים.

אבחון מעבדה:

• רמות מוגברות של גלוטמין וחומצה אורוטית, ירידה בציטרולין;
• אצל בנות הטרוזיגוטיות, לאחר עומס חלבונים, ניתן לקבוע בפלסמת הדם אמוניה ואורניתין והפרשת חומצה אורוטית בשתן.

ניתן לאשר את האבחנה על ידי קביעת פעילותו של אנזים שנמצא בדרך כלל רק בכבד. אבחון טרום לידתי מתבצע באמצעות ביופסיית כבד עוברית.

יַחַס. בדומה למחסור ב-carbamyl phosphate synthetase, אלא שניתן להשתמש בציטרולין במקום ארגינין.

תַחֲזִית. עם מחסור באנזים של פחות מ-2% מהנורמה בילודים, מתרחש שיפור במהלך השבוע הראשון; עם פעילות מתחת ל-14% ודיאטה בזמן, נפשית ו התפתחות פיזיתיכול להתקדם בצורה משביעת רצון. לנשאים אסימפטומטיים יש חוסר תפקוד בינוני של מערכת העצבים המרכזית בהשוואה לבריאים.

ציטרולינמיה (מחסור בסינתזה של חומצה סוקסינית ארגינין)

המחלה מבוססת על מחסור בסינטטאז ארגינין סוקסינט, וכתוצאה מכך עלייה חדהציטרולין בפלזמה והפרשה מוגברת של חומצת אמינו זו בשתן. המחלה עוברת בתורשה בצורה אוטוזומלית רצסיבית.

קיים פולימורפיזם קליני וגנטי משמעותי מצורות אסימפטומטיות ועד לקטלניות חמורות.

כל הצורות מאופיינות בפיגור שכלי ותסמינים נוירולוגיים. עם חסימה מלאה של האנזים, כבר ביום הראשון לחיים לאחר ההנקה, מתרחשים עייפות, יתר לחץ דם, עוויתות ותרדמת. מוות יכול להתרחש ביום הראשון לחיים. בדיקה מורפולוגית של מוחם של ילדים שנפטרו מגלה ניוון נוירוני והפרעות במיאלינציה. תאי גליה מוגדלים ומכילים תכלילי שומנים משמעותיים.

אבחון מעבדה:

• עלייה בריכוז הפלזמה של ציטרולין. האבחנה מאושרת על ידי קביעת פעילות האנזים בלויקוציטים, פיברובלסטים, תאי כבד;
• היפראממוניה בילודים עם ציטרולינמיה לא תמיד מזוהה. תסמינים קליניים אינם מתואמים עם ריכוז האמוניה בפלזמה;
• אבחון טרום לידתי מבוסס על קביעת פעילות האנזים בתרבית של מי שפיר.

יַחַס. דיאטה דלת חלבון (מ 1.2 עד 1.5 גרם / ק"ג / יום) בתוספת של ארגינין (0.4-0.7 גרם / ק"ג).

תַחֲזִית. ביילודים עם חמורים תסמינים קלינייםמחלה, הפרוגנוזה גרועה ביותר. בצורות קלות, חולים בדרך כלל מגיבים היטב לטיפול בתזונה מוגבלת בחלבון.

ארגינינמיה

המחלה תוארה לראשונה בשנת 1969 על ידי Terheggen et al.

סוג הירושה הוא אוטוזומלי רצסיבי.

גן הארגינאז של הכבד האנושי מופה בכרומוזום 6q23.

הפגם הביוכימי העיקרי הוא מחסור באנזים, ארגינאז, המזרז את פירוק הארגינין לאורניתין ואוריאה.

התסמינים מופיעים בדרך כלל לאחר גיל 6 חודשים: הקאות, עצבנות, פיגור פסיכומוטורי. ל תסמינים שכיחיםילדים גדולים יותר כוללים ספסטיות מתקדמת עם רגליים מצטלבות, דיפלגיה ספסטית, אטקסיה, כוריאוטוזיס ועוויתות. ביטויים קליניים נובעים מהרעלת אמוניה כרונית. ההשפעה הרעילה של הצטברות ארגינין חשובה, המובילה לפיגור שכלי לאחר השנה השנייה לחיים.

אבחון מעבדה:

• תוכן מוגברפלזמה ארגינין;
• קביעת פעילות ארגינאז באריתרוציטים;
• תוכן מוגבר של חומצה אורוטית נקבע בשתן;
• אבחון תוך רחמי אפשרי על ידי קביעת הפעילות האנזימטית של ארגינאז באריתרוציטים של העובר.

יַחַס. דיאטה ללא ארגינין. טיפול בתערובת חומצות אמינו חיוניות מוגבל קבלת פנים כלליתסנאי.

חומצת ארגינין-סוקסינית

המחלה תוארה לראשונה בשנת 1958 על ידי S. Alan. סוג הירושה הוא אוטוזומלי רצסיבי.

הגן המוטנטי ממוקם בכרומוזום ה-7.

הפגם הביוכימי העיקרי הוא המחסור באנזים ארגינין סוצ'ינאז, המזרז את היווצרות ארגינין ופומראט מחומצה סוקסינית ארגינין. חומרת הביטויים הקליניים והשינויים הביוכימיים משתנה באופן משמעותי. בצורת הילודים של המחלה, מתפתחת היפראממוניה חמורה במהלך הימים הראשונים לחיים, עם שיעור תמותה גבוה מאוד. לאחר תקופה קצרה אסימפטומטית, יש סירוב לאכול, אנורקסיה. אז הילודים הופכים מנומנמים, יש סימנים של דיכאון CNS, ובסופו של דבר מתרחשת תרדמת. יש גם בעיות נשימה תת לחץ דם שרירי, תסמונת עוויתית, הפטומגליה, הקאות. סיבת המוות הייתה דום נשימה בשינה ודום לב.

בצורות תת-חריפות או מאוחרות של המחלה, הביטויים הקליניים הראשונים עשויים להתרחש בילדות המוקדמת. סימפטום חשוב הוא הפרעות נוירולוגיות: עוויתות, אטקסיה חולפת, פיגור פסיכומוטורי או פיגור שכלי. ישנם סימנים כגון הקאות, הפטומגליה, שבירות מוגברת ויובש של השיער.

נתוני מעבדה:

• עלייה בריכוז חומצת ארגינין סוקסינית בשתן, בדם ובנוזל השדרה;
• עלייה מתונה באנזימי כבד;
• חומצה סוקסינית ארגינין נמצאת גם בכמות מוגברת במי השפיר אם העובר חולה.

יַחַס: מבוסס על הגבלת חלבון. נחשב לנכון להשתמש בארגינין על רקע דיאטה דלת חלבון.

בין התצפיות שלנו ניתן למנות את הדברים הבאים.

הילד G., בן שנתיים 3 חודשים, הופנה ל-CMCC ול-PD עם אבחנה של שיתוק מוחין. התפתחות פסיכומוטורית מאוחרת.

תלונות בקבלה: עצבנות, אגרסיביות, ריח חריף של שתן.

פרובנד מההריון הראשון של הלידה הראשונה. ההריון המשיך עם איום הפסקה משבוע 13. בוצע טיפול משמר. אספקה ​​עד 38 שבועות. נולדה ילדה, m=2900 גרם, L=49 ס"מ, עם הסתבכות משולשת של חבל הטבור סביב הצוואר. היא שוחררה מבית היולדות ביום ה-8 עם אבחנה של תשניק מדרגה 1, NGLD מדרגה 1.

היא הונקה עד 7 חודשים. עד שנה היא הייתה מנומנמת, מנומנמת. מחזיק את הראש מ-5 חודשים, יושב מ-9 חודשים, הולך מגיל שנה וחודשיים. מגיל 4 חודשים היה ריח חד של שתן (" אַמוֹנִיָה"). בשנה הראשונה לחיים סבל ברונכיטיס חריפה. מגיל 11 חודשים, הילדה החלה לסרב לאוכל, הקאות תקופתיות הופיעו. הילד נעשה תוקפני, נרגש בקלות, יצר מגע גרוע. נבדק לראשונה על ידי נוירולוג בגיל שנה ו-8 חודשים, מאובחן עם שיתוק מוחין, צורה אטופית-אטקסית. בוצע טיפול. הטיפול אינו יעיל. הפרעה בהליכה נצפתה מגיל שנתיים: הוא מועד, נופל לעתים קרובות. הילד לא משחק עם ילדים, לא מתעניין בצעצועים, לא מדבר.

תכונות פנוטיפ

יֶלֶד תזונה מופחתת. עורחיוור, יבש. השיער דק ובהיר. היקף ראש 50 ס"מ, מצח בולט. סדקים palpebral D>S, epicanthus, פזילה. אף קצר. שמיים גבוהים. בית החזהרָחָב. תנועתיות יתר במפרקים גפיים עליונות. ורוס לעצור. סינדקטיליה עורית חלקית של האצבעות II ו-III. מצב נוירולוגי: ס

מחקר מעבדה:

• בחקר רמת חומצות האמינו בדם בשיטת PICO TAG, זוהתה עלייה בליזין ובתרונין;
• TLC של חומצות אמינו בשתן יומי: אורניתין מוגבר, ארגינין, גליצין, חומצה אספרטית;
• רמת חומצת השתן גבוהה פי 2 מהרגיל;
• בטומוגרפיה ממוחשבת של המוח, סימנים בולטים בינוניים של הידרוצפלוס נקבעים בצורה של התרחבות קלה של מערכת החדרים והחלל התת-עכבישי עם היפופלזיה מתונה של קליפת המוח;
• אולטרסאונד של הלב: קרדיופתיה דיספלסטית;
• אולטרסאונד של הכבד: הכבד + קצה 3.5 ס"מ אטום, הפרנכימה גרגירית, אקוגניות מוגברת משמעותית;
• לבלב: עיבוי כמוסה, אקוגניות מוגברת;
• אולטרסאונד של הכליות: שיבוץ מלח;
• בעת ביצוע בדיקת שתן - בדיקת חנקן = 1.3 (N - 1.1 גרם לליטר).

לאחר כניסתה של דיאטה מוגבלת בחלבון, חל שיפור משמעותי במצבו של הילד.

בהתחשב בתלונות, אנמנזה, נתונים משיטות מחקר נוספות, הילד אובחן עם מחסור ב-ornithine transcarbamylase (hyperammonemia) עם סוג תורשה דומיננטי הקשור ל-X. עיכוב בקצב ההתפתחות הפסיכו-דיבור. קרדיופתיה דיספלסטית. נפרופתיה דיסמטבולית.

על אף העובדה שאנמיה והמוליזה המתרחשים מעת לעת אופייניות למספר חומצות אורגניות והיפראממוניה, בחמישה חולים נתקלנו במקרים בהם תסמינים אלו נבעו מפגמים אנזימטיים בתאי הנבט של האריתרוציטים עצמם - אנזימופתיה תורשתית של אריתרוציטים. השיטתיים שבהם הם הבאים.

• מחסור בגלוטתיון רדוקטאז. לא קשור להמוליזה. הסיבה הסבירה ביותר היא מחסור בריבופלבין.
• מחסור בגלוטתיון פרוקסידאז. הקשר עם המוליזה לא הוכח.
• מחסור באנזימים סינתטיים של גלוטתיון. הן אריתרוציטים והן מחסור ברקמות של אנזימים אלה (גמא-גלוטמיל-ציסטאין סינתאז וגלוטתיון סינתז) אפשרי. תמונה קליניתתלוי במידת ההפחתה בפעילות האנזים ובאם מחזור הגמא-גלוטמין מושפע ברקמה שאינה אריתרואידית.
• מחסור ב-2 gamma-glutamyl-cysteine ​​synthetase מתבטא בפעילות שיורית של האנזים ברמה של 5% ומלווה בצהבת תקופתית, טחול, היווצרות אבנים, הפרעות נוירולוגיותואמינואידוריה כללית.
• אי ספיקה של 2 glutathione synthetase עם ירידה בפעילות האנזים, רק באריתרוציטים ישנם סימנים האופייניים להמוליזה כרונית, עם מעורבות של אנזים רקמה, בנוסף לסימנים אלו, הפרעות נוירולוגיות, פיגור שכלי וייצור יתר של 5-oxoproline עם oxoprolinuria מצוינים.
• מחסור באנזימים גליקוליטים. כללי סימנים קלינייםהוא אנמיה כרונית, רטיקולוציטוזיס והיפרבילירובינמיה לסירוגין. רמת האנמיה עולה עם זיהום ויראלי. לרוב התינוקות עם פגמים באנזים גליקוליטי יש היפרבילירובינמיה משמעותית בתקופת היילוד, שרמותיה עשויות לדרוש עירוי חלופי. אין סימנים פתוגנומוניים למחסור באנזים גליקוליטי. יש להניח הפרעות תורשתיות של קבוצת אנזימים זו כאשר לא ניתן להסביר אנמיה המוליטית כרונית על ידי תכופות יותר סיבות תורשתיותספרוציטוזיס והמוגלובינופתיה.
• מחסור בפירובאט קינאז. Pyruvate kinase מקודד על ידי 2 גנים שונים. אחד (ממופה בכרומוזום 1) מתבטא בכבד ובאריתרוציטים; השני (ממוף בכרומוזום ה-15) - בשרירים ובלוקוציטים. המוליזה מצוינת בהומוזיגוטים עבור גן לא תקין הממוקם על הכרומוזום הראשון. המוליזה יכולה להיות מאוד בולטת. עם כריתת טחול, יש ירידה בעוצמת המוליזה תוך שמירה על מספר גבוה של רטיקולוציטים.
• מחסור של גלוקוז-פוספט איזומראז. האנזימופתיה התורשתית השנייה בשכיחותה. הגן ממוקם בכרומוזום ה-19. הביטוי העיקרי של המחלה הוא המוליזה. אנמיה המוליטית עקב מחסור באנזים זה נחשבת לגורם לפוליהידרמניוס של יילודים. במבוגרים, לכריתת הטחול יעילות מתונה.
• מחסור בהקסוקינאז. פגם תורשתי נדיר. הגן ממוקם בכרומוזום ה-10.
• מחסור בפוספוגליצראט קינאז. פגם צמוד X. נשים סובלות מהמוליזה בדרגות חומרה שונות. אצל גברים, הפגם מלווה בהמוליזה חמורה, פיגור שכלי, פגיעה בדיבור והפרעות נוירולוגיות אחרות.
• מחסור בפוספופרוקטוקינז. האנזים מורכב מ-2 סוגי תת-יחידות - שריר (גן בכרומוזום 1) וכבד (גן בכרומוזום ה-21). המוליזה מתרחשת רק כאשר פעילות האנזים נמוכה מ-50%. עם זאת, כבר ב-50% מפעילות האנזים, מבחין תת לחץ דם בשרירים. בנוסף, קיים סוג נוסף של פגם באנזים זה עם מעט המוליזה וללא נזק לשרירים.
• חוסר טריוז פוספט איזומראז. מלווה בהפרעות נוירולוגיות ופיגור פסיכומוטורי, המתפתח לאחר 6 חודשים.
• הפרעות מטבוליות של פורינים ופירמידינים, מלוות בהמוליזה.
• מחסור של pyrimidine 5'-nucleotidase. אחת האנזימופתיות הנפוצות ביותר קשורה להמוליזה. אנמיה היא קלה ו תואר בינוניחומרה, טחול, נטייה ליצור אבני פיגמנט כיס המרה. כריתת טחול אינה יעילה.
• עודף אדנוזין דמינאז. זה עובר בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. בתקופה הילודים, היפרבילירובינמיה מצוינת. אנמיה בגילאים מבוגרים יותר דרגה קלהורטיקולוציטוזיס.
• מחסור באדנילט קינאז. הקשר עם אנמיה המוליטית לא הוכח.

קבוצת ההפרעות של חילוף חומרים ביניים כוללת הפרעות מטבוליות חומצות שומן, פחמימות והובלתן, הפרעות במיטוכונדריה, הפרעות בחוסר ויטמינים, הפרעות בהובלת חומצות אמינו, הפרעות בחילוף החומרים של מינרלים.

הקבוצה השנייה מורכבת מהפרות של ביוסינתזה ופירוק מולקולות מורכבות - פגמים במטבוליזם של פורינים ופירמידינים, מחלות אחסון ליזוזומליות, הפרעות פרוקסיזומליות בחילוף החומרים של איזופרנואידים וסטרולים, חילוף חומרים לקוי של חומצות מרה והמס, הפרעות מולדות של גליקוזילציה, הפרעות בחילוף החומרים של ליפופרוטאין.

שינויים בקבוצה זו של מחלות מטבוליות, בניגוד לקודמתה, באים לידי ביטוי במהלך מתקדם איטי ומוכרים בצורה גרועה על ידי מחקרים מטבוליים קונבנציונליים. יש צורך במחקרים ספציפיים כדי לזהות אותם.

הקבוצה השלישית של הפרעות מטבוליות - פגמים במתווכים והפרעות נלוות - הפרעות מטבוליות של גליצינים וסרינים, פטרינים ואמינים ביוגנים, גמא-אמינו-בוטירטים. אנו מקווים להכריז על כך בעתיד הקרוב.

אנחנו מנסים לשבור את התפיסה הסטנדרטית לפיה הפרעות מטבוליות יכולות להיות מובנות רק על ידי ביוכימאים.

אם בחייך היו מורים כל כך גדולים לביוכימיה כמו פרופסור ארון אברמוביץ' אוטבסקי ועמיתים כמו הביוכימאי פרופסור איבן פדורוביץ' פסקביץ', אז האמונה שמחלות מטבוליות יכולות להיות מובנות על ידי קלינאי תמיד תהיה איתך. אתה רק צריך לנסות להסביר הכל בצורה ברורה.

סִפְרוּת

1. ברזוב ט.ט., קורובקין ב.פ. כימיה ביולוגית. מ., רפואה, 1990, 528 עמ'.
2. ברמן R.E., Vaughan V.K. מדריך לרפואת ילדים. מ', רפואה, 1991, כרך ב', 540 עמ'.
3. בוצ'קוב נ.פ. גנטיקה קלינית. מ., רפואה, 2001, 388 עמ'.
4. Bradbury M. מושג מחסום הדם-מוח: פר. מאנגלית. מ., רפואה, 1983, 421 עמ'.
5. Veltishchev Yu.E., Bochkov N.P. פתולוגיה תורשתית של האדם. M., ברית המועצות האקדמיה למדעי הרפואה, 1992, v. 2, 246 p.
6. Gerasimova N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. שיטות לקביעת פנילאלנין בפלזמה ובכתמי דם מיובשים על נייר // Laboratory business, 1995, No. 3, p. 38-41.
7. Gorbunova V.N., Baranova B.C. מבוא לאבחון מולקולרי ולריפוי גנטי של מחלות תורשתיות. סנט פטרסבורג, ספרות מיוחדת, 1997, 287 עמ'.
8. Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S. חומצות אמינו ברפואה. ק., בריאות, 1982, 199 עמ'.
9. Kopylova N.V., Bankov A.D. איך לחיות עם פנילקטונוריה? - המרכז הרפובליקני להקרנת יילודים, מוסקבה, 1990, 223 עמ'.
10. Lambot P. איתור מחלות בתקופת היילוד והקריטריונים שלה / / Rew. Med. לידג', 1984, מס' 10, עמ'. 410-412.
11. Mac Murray U. מטבוליזם אנושי. תורות בסיסיות על הקשר של ביוכימיה עם פיזיולוגיה ופתולוגיה. מ', מיר, 1980, 368 עמ'.
12. מרשל וויליאם ג'יי ביוכימיה קלינית: TRANS. מאנגלית / אד. ד"ר מד. מדעים נ.י. נוביקוב. St. Petersburg, Nauka RAN, 2000, 367 p.
13. Murray R., Groener D., Meyes P., Rodwell. ביוכימיה של האדם: פר. מאנגלית. / אד. ל.מ. גינודמן. מ', מיר, 1993, נ' 2, 414 עמ'.
14. Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. תוצאות של 10 שנים של בדיקה המונית של יילודים לאיתור פנילקטונוריה // אבחון סב-לידתי אולטראסוני. חרקוב - לבוב, 1997, מס' 8, עמ'. 197-208.
15. רוקיצקי פ.פ. סטטיסטיקה ביולוגית. מינסק: VSH, 1967, 327 p.
16. הפרעות תורשתיות התפתחות נוירו-פסיכיתיְלָדִים. אד. P.A. טמינה, ל.3. קזנטצבה. מ., רפואה, 1998, 518 עמ'.
17. אנציקלופדיה של בדיקות מעבדה קליניות. אד. ר' תצה: פר. מאנגלית. אד. פרופ' V.V. מנשיקוב. M., Labinform, 1997, 942 p.
18. קירסטן ק' אהרינג. הניסיון שלנו עם טבליות PreKunil. המחלקה הנוירודיאטרית, מכון ג'ון פ. קנדי, גלוסטמפ, דנמרק. 2002.-1-12 עמ'.
19. I G Jennings, R G H Cotton, B Kobe. פרשנות מבנית של מוטציות בחלבון phenylalanyne hydroxylase מסייעת בזיהוי מתאמי גנוטי-פנוטיפ ב-phenylketonuria // גנטיקה. - 2000, - מס' 8. - עמ' 683-696.
20. Giovannini M, Fiori L. PKU במטופלים מטופלים ומטופלים.// מפגש 5 של החברה הבינלאומית להקרנת יילודים. - אוניברסיטת מילאנו, איטליה. 2002. -30 לשפשף.
21. הארווי ל. לוי. סקר ילודים מהמקום לאבחון וטיפול.// מפגש 5 של החברה הבינלאומית להקרנת ילודים. בוסטון, מסצ'וסטס, ארה"ב. - 2002. - 22-24 עמ'.
22. רקס מואטס. ריכוז פנילאלנין במוח: רלוונטיות למנגנון הדיאטה ב-PKU.// סקירת שגיאות מולדות מס' 11. - בית חולים לילדים בלוס-אנג'לס, ארה"ב. 2001. - 8 עמ'.
23. אליזבת ג'יי, קוואקנבוש והארווי לוי. מעקב אחר מחסור לא טיפוסי בביופטרין סינתאז שזוהה באמצעות הקרנת יילודים // המפגש השלישי של החברה הבינלאומית להקרנת יילודים וסימפוזיון ה-12 הלאומי להקרנת יילודים. בוסטון, מסצ'וסטס, ארה"ב. -1996. - 57 עמ'.

אם אתה מוצא שגיאה בדף זה, סמן אותה והקש Ctrl+Enter.

הפרעות מטבוליות ידועות עקב מחסור בכל אחד מ-5 האנזימים המזרזים תגובות סינתזת אוריאה בכבד (איור 30.13). השלבים המגבילים את הקצב הם כנראה התגובות המזרזות על ידי סינתאז קרבמויל פוספט (תגובה 1), אורניתין קרבמויל טרנספראז (תגובה 2) וארגינאז (תגובה 5). מכיוון שהאמוניה הופכת לאוריאה לא רעילה במחזור האוריאה, כל ההפרעות בסינתזת האוריאה גורמות להרעלת אמוניה. האחרון בולט יותר כאשר תגובה 1 או 2 חסומה, שכן במהלך הסינתזה של ציטרולין, אמוניה כבר קשורה קוולנטית לאטום הפחמן. התסמינים הקליניים המשותפים לכל ההפרעות במחזור האוריאה הם הקאות (אצל ילדים), סלידה ממזונות עשירים בחלבון, חוסר קואורדינציה, עצבנות, ישנוניות ופיגור שכלי.

הביטויים הקליניים ושיטות הטיפול בכל המחלות הנדונות להלן דומות מאוד. שיפור משמעותי נראה עם הגבלת חלבון בתזונה, וניתן למנוע הפרעות מוח רבות. יש ליטול מזון לעתים קרובות, במנות קטנות, על מנת למנוע עלייה מהירה ברמת האמוניה בדם.

היפראממוניה מסוג I

מתואר מקרה של מחלה הקשורה למחסור בסינתאז קרבמון פוספט (תגובה 1, איור 30.13). מחלה זו עשויה להיות תורשתית.

היפראממוניה מסוג II

נרשמו מקרים רבים של מחלה הקשורה למחסור ב-ornithine carbamoyltransferase (תגובה 2, איור 30.13). מחלה זו קשורה גנטית לכרומוזום X. לאם יש גם היפראממוניה וסלידה ממזונות עשירים בחלבון. האינדיקטור המעבדתי והקליני הקבוע היחיד הוא עלייה בתכולת הגלוטמין בדם, בנוזל השדרה ובשתן. הדבר משקף, ככל הנראה, עלייה בסינתזה של גלוטמין על ידי גלוטמין סינתאז (איור 30.8), עקב עלייה ברמת האמוניה ברקמות.

ציטרולינמיה

מחלה נדירה זו עוברת כנראה בתורשה באופן רצסיבי. הוא מאופיין בהפרשת שתן של כמות גדולה של ציטרולין (1-2 גרם ביום); התוכן של ציטרולין בפלזמה ובנוזל השדרה גדל באופן משמעותי. לאחד המטופלים היה היעדר מוחלט של פעילות סינתאז של ארגינינוסוצ'ינט (תגובה 3, איור 30.13). אצל חולה אחר נמצא שינוי של אנזים זה. בתרבית הפיברובלסטים של חולה זה, הפעילות של סינתאז ארגינינוסוצ'ינט אופיינה בערך של ציטרולין פי 25 מהרגיל. כנראה שהתרחשה כאן מוטציה שגרמה לשינוי משמעותי, אך לא "קטלני" במבנה המרכז הקטליטי של האנזים.

ציטרולין (כמו גם ארגינינוסוצ'ינט, ראה להלן) יכול לשמש כנשא חנקן "פסולת" מכיוון שהוא מכיל חנקן "מיועד" לסינתזת אוריאה. צריכת ארגינין מגבירה את הפרשת ציטרולין בחולים עם ההפרעה המדוברת. באופן דומה, צריכת בנזואט "מתעלת" חנקן אמוניום להרכב ההיפוראט (דרך גליצין) (ראה איור 32.2).

חומצת ארגינינוסוצ'ינט

מחלה נדירה זו, העוברת בתורשה בצורה רצסיבית, מאופיינת בתוכן מוגבר של ארגינינוסוצ'ינט בדם, בנוזל השדרה ובשתן; זה מלווה לעתים קרובות בצמיחת שיער לקויה. למרות שידועים מקרים של ביטוי מוקדם ומאוחר של המחלה, היא מתפתחת לרוב בסביבות גיל שנתיים ומובילה לתוצאה קטלנית בגיל צעיר.

מחלה זו קשורה בהיעדר ארגינינוסוצ'ינאז (תגובה 4, איור 30.13). בתרבית של פיברובלסטים בעור אנושי בריא, ניתן לרשום את הפעילות של אנזים זה, בעוד שהוא נעדר בחולים עם חומצת ארגינינוסוקסינאט. בחולים, ארגינינוסוצ'ינאז נעדר גם במוח, בכבד, בכליות ובאריתרוציטים. האבחנה נקבעת די בקלות: השתן של המטופל נבדק על ידי כרומטוגרפיה דו מימדית על נייר, ומזהה ארגינינוסוצ'ינט. אם השתן מנותח לא מיד, אלא לאחר זמן מה, מופיעים כתמים נוספים על הכרומטוגרמה, השייכים לאנהידרידים מחזוריים, הנוצרים מ- argininosuccinate. כדי לאשר את האבחנה, התוכן של argininosuccinase באריתרוציטים נמדד. לאבחון מוקדם, ניתן לנתח דם שנלקח מחבל הטבור. מאחר שארגינינוסוצ'ינאז מצוי גם בתאי מי השפיר, ניתן לבצע את האבחנה באמצעות בדיקת מי שפיר (דקירה של שלפוחית ​​השפיר). מאותן סיבות שניתנו בדיון על ציטרולינאמיה, צריכת ארגינין ובנזואאט בחולים אלו מגבירה את הפרשת מטבוליטים המכילים חנקן.

היפרארגינינמיה

הפרה זו של סינתזת אוריאה מאופיינת בתכולה מוגברת של ארגינין בדם ובנוזל השדרה, תכולה נמוכה של ארגינאז באריתרוציטים (תגובה 5, איור 30.13) ועלייה בתכולת מספר חומצות אמינו בשתן. , כפי שקורה עם ליזין-ציסטינוריה. אולי זה משקף את התחרות בין ארגינין מחד, וליזין וציסטין מאידך, בתהליך הספיגה מחדש באבוביות הכליה. אם החולה מועבר לתזונה דלת חלבון, חלה ירידה ברמת האמוניה בפלסמת הדם ובתכולת מספר חומצות אמינו בשתן.

סִפְרוּת

Adams E., Frank L. Metabolism of proline and the hydroxypro-lines, Annu. לְהַאִיץ. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. et al. טיפול בשגיאות מולדות של סינתזת אוריאה. הפעלה של מסלולים חלופיים של סינתזה וביטוי של חנקן פסולת, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. מטבוליזם של חומצות אמינו באדם, Annu. לְהַאִיץ. ביוכימיה, 1975, 44, 933.

מסאל מ' ואח'. תוצאה נוירולוגית בילדים עם שגיאות מולדות של סינתזת אוריאה. תוצאה של אנזימופתיה של מחזור אוריאה, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. הפרעות תורשתיות של מטבוליזם של חומצות אמינו. דפוסי ביטוי קליני ושונות גנטית, ווילי, 1974.

Ratner S. אנזימים של סינתזת ארגינין ואוריאה, עו"ד. אנזי-מול., 1973, 39, 1.

Ratner S. מבט ארוך על מטבוליזם חנקן, Annu. לְהַאִיץ.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L. E., Scriver C. R. Disorders of metabolism חומצות אמינו, פרק 11. בתוך: Metabolic Control and Disease, Bondy P. K., Rosenberg L. E. (עורכים), Saunders, 1980.

Stanbury J. B. et al. The Metaboli Base of Inherited Disease, מהדורה 5, McGraw-Hill, 1983.

Torchinsky Y. M. Transamination: הגילוי שלה, היבטים ביולוגיים וקליניים (1937-1987), Irends Biochem. סק., 1987, 12, 115.

טיילר ב' ויסות הטמעת תרכובות חנקן, עננו. לְהַאִיץ. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. סקר של שגיאות מולדות של מטבוליזם ותחבורה של חומצות אמינו באדם, Annu. לְהַאִיץ. Biochem., 1981, 50, 911.

תיאור:

היפראמוניה היא מחלה מטבולית תורשתית המתבטאת באי ספיקה של מחזור אנזים אוריאה, המובילה להרעלת אמוניה בגוף.
אמוניה היא תרכובת רעילה שנמצאת בדם בריכוזים נמוכים יחסית (11.0-32.0 מיקרומול/ליטר). תסמינים של הרעלת אמוניה מופיעים כאשר חורגים מגבולות אלו פי 2-3 בלבד. הרמה המקסימלית המותרת של אמוניה בדם היא 60 מיקרומול/ליטר. עם עלייה בריכוז האמוניה (היפרמונמיה) לערכים קיצוניים, עלולים להתרחש תרדמת ומוות. בהיפראממוניה כרונית מתפתחת.

תסמינים:

היפראממוניה חולפת נקראת גם מצב גבולי הטבוע בילדים שזה עתה נולדו במהלך תקופת ההסתגלות לחיים מחוץ לרחם, המתבטאת בדרך כלל ביום השני או השלישי לחיים. סוג זה של היפראמונמיה מופיע לרוב בפגים עם פיגור בגדילה תוך רחמית, בשכיחות של עד חמישים אחוז מהלידות, אך לעיתים נרשם אצל תינוקות מלאים. חלק מהילדים אינם מראים תסמינים של התמונה הקלינית של היפראממוניה: סימנים של דיכאון של מערכת העצבים המרכזית (עייפות, ירידה בטונוס השרירים, התקפי דום נשימה, תגובת אישונים מוחלשת לאור, סירוב לאכול, קהות חושים ותרדמת), כמו גם מערכת הנשימה. הפרעות, צהבת והתייבשות. הגורם להיפראמונימיה נקרא חמצן, או היפוקסיה, במהלך ההריון ובמהלך הלידה.

טפסים נרכשים

היפראממוניה נרכשת (משנית) מתפתחת כתוצאה מזיהומים ויראליים. במקרים חמורים ביותר, זה מתבטא בעוויתות, דיבור מעורפל, ראייה מטושטשת, פגיעה בקואורדינציה של תנועות.
צורות תורשתיות

צורות תורשתיות של היפראממוניה נגרמות על ידי פגם גנטי בכל אחד מחמשת האנזימים של סינתזת אוריאה. על פי האנזים, המחלה מחולקת לחמישה סוגים. הסימנים העיקריים של היפראממוניה הם נמנום, סירוב לאכול, הקאות, חרדה, עוויתות, פגיעה בקואורדינציה של תנועות, טכיפניאה, נשימה. עלולים להתפתח דימומים ריאתיים ותוך גולגולתיים.

השכיחה ביותר היא היפראממוניה מסוג II, הקשורה לחוסר ב-ornithine carbamoyltransferase. המחלה היא רצסיבית, מקושרת לכרומוזום X. לאם יש גם היפראמונמיה וסלידה ממזון חלבוני. עם פגם מלא באנזים, היפראממוניות תורשתיות מתחילות מוקדם (עד 48 שעות לאחר הלידה).

הקריטריון המעבדתי למחלה הוא הצטברות של גלוטמין (פי 20 ומעלה) ואמוניה בדם, בנוזל השדרה ובשתן.

הבסיס לטיפול בהיפרמונמיה מצטמצם להגבלת חלבון בתזונה, זה כבר מאפשר לך למנוע הפרעות רבות בפעילות המוח.

גורמים להתרחשות:

הרעילות של אמוניה נובעת מהנסיבות הבאות:

1. קשירת אמוניה במהלך סינתזה של גלוטמט גורמת ליציאה של α-ketoglutarate ממחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית, בעוד שיצירת אנרגיית ה-ATP פוחתת ופעילות התא מתדרדרת.

2. יוני אמוניום NH4+ גורמים לאקליזציה של פלזמת הדם. זה מגביר את הזיקה של המוגלובין לחמצן (אפקט בוהר), המוגלובין אינו משחרר חמצן בנימים, וכתוצאה מכך היפוקסיה של התא.

3. הצטברות יון NH4+ חופשי בציטוזול משפיעה על פוטנציאל הממברנה ועל עבודת האנזימים התוך-תאיים - היא מתחרה במשאבות יונים על Na+ ו-K+.

4. התוצר של קשירת אמוניה עם חומצה גלוטמית - גלוטמין - הוא חומר פעיל אוסמוטי. זה מוביל לאגירת מים בתאים ולנפיחות שלהם, מה שגורם לנפיחות של הרקמות. במקרה של רקמת עצב, זה יכול לגרום לתרדמת ומוות.

5. השימוש ב-α-ketoglutarate וגלוטמט לנטרול אמוניה גורם לירידה בסינתזה של חומצה γ-aminobutyric (GABA), מתווך מעכב של מערכת העצבים.

יַחַס:

לתיאום טיפול:

ככלל, מצב כזה אינו מצריך טיפול ספציפי, אולם במקרים חמורים מסוימים מתבצעת החלפה ליילוד עם היפראממוניה פתולוגית, נקבעים הליך דיאליזה וטיפול סימפטומטי.

הסוף. מתחיל ב-#80 המשך ב-#81 המשך ב-#82 מבין הצורות השונות של היפראממוניה, הבאות הן הנפוצות ביותר (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). מחסור ב-carbamyl phosphate synthetase (טיפוס I hyperammonemia) B

E. Ya. Grechanina, דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור, ראש המרכז הבין-אזורי בחרקוב לאבחון קליני וקדם לידתי

הסוף.
התחילו מס' 80
המשך במס' 81
המשך במס' 82.

בין הצורות השונות של היפראממוניה, הנפוצות ביותר הבאות (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

מחסור בסינטטאז קרבמיל פוספט (היפראממוניה מסוג I)

ברוב המקרים, הפגם מתרחש באופן ספורדי, אך לא ניתן לשלול העברה אוטוזומלית רצסיבית.

ביטויים קליניים תלויים בחומרת המחסור באנזים. בהיעדר מוחלט של האנזים, המחלה מתקדמת במהירות ומוות עלול להתרחש תוך 2-3 ימים. ביילודים עם חסימה לא מלאה של האנזים, מהלך המחלה פחות חמור. ידועות צורות מאוחרות של מחסור ב-carbamyl phosphate synthetase, המתבטאת בפיגור שכלי, התקפי הקאות ותרדמה.

חומרת ההפרעות הנוירולוגיות מוסברת לא רק על ידי שיכרון, אלא גם על ידי פגיעה בקליפת המוח ובמוח הקטן, פגיעה בנוירונים, שגשוג של אסטרוציטים פיברילרים ושינויים טרשתיים.

אבחון מעבדה:

• היפראממוניה ללא עלייה ברמת חומצות אמינו ספציפיות בפלזמה;
• עלייה משנית בגלוטמין ואלנין;
• חומצה אורוטית בשתן נעדרת או שתכולתה מופחתת.

יַחַס. דיאטה דלת חלבון - 0.6 גרם/ק"ג ליום במוצר טבעי ו-0.6 גרם/ק"ג ליום כחומצות אמינו חיוניות. עם מחסור של N-acetylglutamate synthetase, carbamylglutamate דרך הפה יעיל.

תַחֲזִית. בילדים שורדים, יתכן עיכוב התפתחותי.

מחסור ב-Ornithine transcarbamylase (היפראממוניה מסוג II)

האנזים מזרז את ייצור ציטרולין. הפגם באנזים עובר בתורשה בצורה דומיננטית מקושרת X.

זכרים הומוזיגוטים מושפעים יותר מנקבות הטרוזיגוטיות. לבנים שזה עתה נולדו יש אותם ביטויים קליניים כמו עם היפראממוניה חמורה. צורות שנמחקו מדמות את תסמונת ריי. שינויים במערכת העצבים נגרמים על ידי תהליכים ניווניים בחומר האפור והלבן של ההמיספרות המוחיות. נמצאו אסטרוציטים חריגים רבים, חיוורון של הגרעינים, שינויים בציטופלזמה של נוירונים.

אבחון מעבדה:

• רמות מוגברות של גלוטמין וחומצה אורוטית, ירידה בציטרולין;
• אצל בנות הטרוזיגוטיות, לאחר עומס חלבונים, ניתן לקבוע בפלסמת הדם אמוניה ואורניתין והפרשת חומצה אורוטית בשתן.

ניתן לאשר את האבחנה על ידי קביעת פעילותו של אנזים שנמצא בדרך כלל רק בכבד. אבחון טרום לידתי מתבצע באמצעות ביופסיית כבד עוברית.

יַחַס. בדומה למחסור ב-carbamyl phosphate synthetase, אלא שניתן להשתמש בציטרולין במקום ארגינין.

תַחֲזִית. עם מחסור באנזים של פחות מ-2% מהנורמה בילודים, מתרחש שיפור במהלך השבוע הראשון; עם פעילות מתחת ל-14% ודיאטה בזמן, ההתפתחות הנפשית והפיזית יכולה להתקדם בצורה משביעת רצון. לנשאים אסימפטומטיים יש חוסר תפקוד בינוני של מערכת העצבים המרכזית בהשוואה לבריאים.

ציטרולינמיה (מחסור בסינתזה של חומצה סוקסינית ארגינין)

המחלה מבוססת על מחסור בסינטטאז של ארגינין סוקסינאט, וכתוצאה מכך לעלייה חדה בציטרולין בפלזמה ולהפרשה מוגברת של חומצת אמינו זו בשתן. המחלה עוברת בתורשה בצורה אוטוזומלית רצסיבית.

קיים פולימורפיזם קליני וגנטי משמעותי מצורות אסימפטומטיות ועד לקטלניות חמורות.

כל הצורות מאופיינות בפיגור שכלי ותסמינים נוירולוגיים. עם חסימה מלאה של האנזים, כבר ביום הראשון לחיים לאחר ההנקה, מתרחשים עייפות, יתר לחץ דם, עוויתות ותרדמת. מוות יכול להתרחש ביום הראשון לחיים. בדיקה מורפולוגית של מוחם של ילדים שנפטרו מגלה ניוון נוירוני והפרעות במיאלינציה. תאי גליה מוגדלים ומכילים תכלילי שומנים משמעותיים.

אבחון מעבדה:

• עלייה בריכוז הפלזמה של ציטרולין. האבחנה מאושרת על ידי קביעת פעילות האנזים בלויקוציטים, פיברובלסטים, תאי כבד;
• היפראממוניה בילודים עם ציטרולינמיה לא תמיד מזוהה. תסמינים קליניים אינם מתואמים עם ריכוז האמוניה בפלזמה;
• אבחון טרום לידתי מבוסס על קביעת פעילות האנזים בתרבית של מי שפיר.

יַחַס. דיאטה דלת חלבון (מ 1.2 עד 1.5 גרם / ק"ג / יום) בתוספת של ארגינין (0.4-0.7 גרם / ק"ג).

תַחֲזִית. ביילודים עם תסמינים קליניים חמורים של המחלה, הפרוגנוזה היא שלילית ביותר. בצורות קלות, חולים בדרך כלל מגיבים היטב לטיפול בתזונה מוגבלת בחלבון.

ארגינינמיה

המחלה תוארה לראשונה בשנת 1969 על ידי Terheggen et al.

סוג הירושה הוא אוטוזומלי רצסיבי.

גן הארגינאז של הכבד האנושי מופה בכרומוזום 6q23.

הפגם הביוכימי העיקרי הוא מחסור באנזים, ארגינאז, המזרז את פירוק הארגינין לאורניתין ואוריאה.

התסמינים מופיעים בדרך כלל לאחר גיל 6 חודשים: הקאות, עצבנות, פיגור פסיכומוטורי. תסמינים שכיחים בילדים גדולים כוללים ספסטיות מתקדמת עם רגליים משוכלות, דיפלגיה ספסטית, אטקסיה, כוריאוטוזיס והתקפים. ביטויים קליניים נובעים מהרעלת אמוניה כרונית. ההשפעה הרעילה של הצטברות ארגינין חשובה, המובילה לפיגור שכלי לאחר השנה השנייה לחיים.

אבחון מעבדה:

• ארגינין פלזמה מוגבר;
• קביעת פעילות ארגינאז באריתרוציטים;
• תוכן מוגבר של חומצה אורוטית נקבע בשתן;
• אבחון תוך רחמי אפשרי על ידי קביעת הפעילות האנזימטית של ארגינאז באריתרוציטים של העובר.

יַחַס. דיאטה ללא ארגינין. טיפול בתערובת של חומצות אמינו חיוניות עם הגבלה של צריכת חלבון כוללת.

חומצת ארגינין-סוקסינית

המחלה תוארה לראשונה בשנת 1958 על ידי S. Alan. סוג הירושה הוא אוטוזומלי רצסיבי.

הגן המוטנטי ממוקם בכרומוזום ה-7.

הפגם הביוכימי העיקרי הוא המחסור באנזים ארגינין סוצ'ינאז, המזרז את היווצרות ארגינין ופומראט מחומצה סוקסינית ארגינין. חומרת הביטויים הקליניים והשינויים הביוכימיים משתנה באופן משמעותי. בצורת הילודים של המחלה, מתפתחת היפראממוניה חמורה במהלך הימים הראשונים לחיים, עם שיעור תמותה גבוה מאוד. לאחר תקופה קצרה אסימפטומטית, יש סירוב לאכול, אנורקסיה. אז הילודים הופכים מנומנמים, יש סימנים של דיכאון CNS, ובסופו של דבר מתרחשת תרדמת. הפרעות נשימה, תת לחץ דם שרירי, תסמונת עוויתית, hepatomegaly, הקאות נצפים גם. סיבת המוות הייתה דום נשימה בשינה ודום לב.

בצורות תת-חריפות או מאוחרות של המחלה, הביטויים הקליניים הראשונים עשויים להתרחש בילדות המוקדמת. סימפטום חשוב הוא הפרעות נוירולוגיות: עוויתות, אטקסיה חולפת, פיגור פסיכומוטורי או פיגור שכלי. ישנם סימנים כגון הקאות, הפטומגליה, שבירות מוגברת ויובש של השיער.

נתוני מעבדה:

• עלייה בריכוז חומצת ארגינין סוקסינית בשתן, בדם ובנוזל השדרה;
• עלייה מתונה באנזימי כבד;
• חומצה סוקסינית ארגינין נמצאת גם בכמות מוגברת במי השפיר אם העובר חולה.

יַחַס: מבוסס על הגבלת חלבון. נחשב לנכון להשתמש בארגינין על רקע דיאטה דלת חלבון.

בין התצפיות שלנו ניתן למנות את הדברים הבאים.

הילד G., בן שנתיים 3 חודשים, הופנה ל-CMCC ול-PD עם אבחנה של שיתוק מוחין. התפתחות פסיכומוטורית מאוחרת.

תלונות בקבלה: עצבנות, אגרסיביות, ריח חריף של שתן.

פרובנד מההריון הראשון של הלידה הראשונה. ההריון המשיך עם איום הפסקה משבוע 13. בוצע טיפול משמר. אספקה ​​עד 38 שבועות. נולדה ילדה, m=2900 גרם, L=49 ס"מ, עם הסתבכות משולשת של חבל הטבור סביב הצוואר. היא שוחררה מבית היולדות ביום ה-8 עם אבחנה של תשניק מדרגה 1, NGLD מדרגה 1.

היא הונקה עד 7 חודשים. עד שנה היא הייתה מנומנמת, מנומנמת. מחזיק את הראש מ-5 חודשים, יושב מ-9 חודשים, הולך מגיל שנה וחודשיים. מגיל 4 חודשים היה ריח חד של שתן ("אמוניה"). בגיל 1 היא סבלה מברונכיטיס חריפה. מגיל 11 חודשים, הילדה החלה לסרב לאוכל, הקאות תקופתיות הופיעו. הילד נעשה תוקפני, נרגש בקלות, יצר מגע גרוע. נבדק לראשונה על ידי נוירולוג בגיל שנה ו-8 חודשים, מאובחן עם שיתוק מוחין, צורה אטופית-אטקסית. בוצע טיפול. הטיפול אינו יעיל. הפרעה בהליכה נצפתה מגיל שנתיים: הוא מועד, נופל לעתים קרובות. הילד לא משחק עם ילדים, לא מתעניין בצעצועים, לא מדבר.

תכונות פנוטיפ

ילד חסר תזונה. העור חיוור, יבש. השיער דק ובהיר. היקף ראש 50 ס"מ, מצח בולט. סדקי עין D>S, epicanthus, פזילה. אף קצר. שמיים גבוהים. החזה רחב. תנועתיות יתר של המפרקים של הגפיים העליונות. ורוס לעצור. סינדקטיליה עורית חלקית של האצבעות II ו-III. מצב נוירולוגי: ס מחקר מעבדה:

• בחקר רמת חומצות האמינו בדם בשיטת PICO TAG, זוהתה עלייה בליזין ובתרונין;
• TLC של חומצות אמינו בשתן יומי: אורניתין מוגבר, ארגינין, גליצין, חומצה אספרטית;
• רמת חומצת השתן גבוהה פי 2 מהרגיל;
• בטומוגרפיה ממוחשבת של המוח, סימנים בולטים בינוניים של הידרוצפלוס נקבעים בצורה של התרחבות קלה של מערכת החדרים והחלל התת-עכבישי עם היפופלזיה מתונה של קליפת המוח;
• אולטרסאונד של הלב: קרדיופתיה דיספלסטית;
• אולטרסאונד של הכבד: הכבד + קצה 3.5 ס"מ אטום, הפרנכימה גרגירית, אקוגניות מוגברת משמעותית;
• לבלב: עיבוי כמוסה, אקוגניות מוגברת;
• אולטרסאונד של הכליות: שיבוץ מלח;
• בעת ביצוע בדיקת שתן - בדיקת חנקן = 1.3 (N - 1.1 גרם לליטר).

לאחר כניסתה של דיאטה מוגבלת בחלבון, חל שיפור משמעותי במצבו של הילד.

בהתחשב בתלונות, אנמנזה, נתונים משיטות מחקר נוספות, הילד אובחן עם מחסור ב-ornithine transcarbamylase (hyperammonemia) עם סוג תורשה דומיננטי הקשור ל-X. עיכוב בקצב ההתפתחות הפסיכו-דיבור. קרדיופתיה דיספלסטית. נפרופתיה דיסמטבולית.

על אף העובדה שאנמיה והמוליזה המתרחשים מעת לעת אופייניות למספר חומצות אורגניות והיפראממוניה, בחמישה חולים נתקלנו במקרים בהם תסמינים אלו נבעו מפגמים אנזימטיים בתאי הנבט של האריתרוציטים עצמם - אנזימופתיה תורשתית של אריתרוציטים. השיטתיים שבהם הם הבאים.

• מחסור בגלוטתיון רדוקטאז. לא קשור להמוליזה. הסיבה הסבירה ביותר היא מחסור בריבופלבין.
• מחסור בגלוטתיון פרוקסידאז. הקשר עם המוליזה לא הוכח.
• מחסור באנזימים סינתטיים של גלוטתיון. הן אריתרוציטים והן מחסור ברקמות של אנזימים אלה (גמא-גלוטמיל-ציסטאין סינתאז וגלוטתיון סינתז) אפשרי. התמונה הקלינית תלויה במידת ההפחתה בפעילות האנזים ובאם מחזור הגמא-גלוטמין מושפע ברקמה שאינה אריתרואידית.
• אי ספיקה של 2-gamma-glutamyl-cysteine ​​synthetase באה לידי ביטוי בפעילות שיורית של האנזים ברמה של 5% ומלווה בצהבת תקופתית, טחול, היווצרות אבנים, הפרעות נוירולוגיות ואמינואידוריה כללית.
• אי ספיקה של 2 glutathione synthetase עם ירידה בפעילות האנזים, רק באריתרוציטים ישנם סימנים האופייניים להמוליזה כרונית, עם מעורבות של אנזים רקמה, בנוסף לסימנים אלו, הפרעות נוירולוגיות, פיגור שכלי וייצור יתר של 5-oxoproline עם oxoprolinuria מצוינים.
• מחסור באנזימים גליקוליטים. מאפיינים קליניים נפוצים הם אנמיה כרונית, רטיקולוציטוזיס והיפרבילירובינמיה לסירוגין. רמת האנמיה עולה עם זיהומים ויראליים. לרוב התינוקות עם פגמים באנזים גליקוליטי יש היפרבילירובינמיה משמעותית בתקופת היילוד, שרמותיה עשויות לדרוש עירוי חלופי. אין סימנים פתוגנומוניים למחסור באנזים גליקוליטי. יש להניח הפרעות תורשתיות של קבוצת אנזימים זו כאשר לא ניתן להסביר אנמיה המוליטית כרונית על ידי סיבות תורשתיות תכופות יותר - ספרוציטוזיס והמוגלובינופתיה.
• מחסור בפירובאט קינאז. Pyruvate kinase מקודד על ידי 2 גנים שונים. אחד (ממופה בכרומוזום 1) מתבטא בכבד ובאריתרוציטים; השני (ממוף בכרומוזום ה-15) - בשרירים ובלוקוציטים. המוליזה מצוינת בהומוזיגוטים עבור גן לא תקין הממוקם על הכרומוזום הראשון. המוליזה יכולה להיות מאוד בולטת. עם כריתת טחול, יש ירידה בעוצמת המוליזה תוך שמירה על מספר גבוה של רטיקולוציטים.
• מחסור של גלוקוז-פוספט איזומראז. האנזימופתיה התורשתית השנייה בשכיחותה. הגן ממוקם בכרומוזום ה-19. הביטוי העיקרי של המחלה הוא המוליזה. אנמיה המוליטית עקב מחסור באנזים זה נחשבת לגורם לפוליהידרמניוס של יילודים. במבוגרים, לכריתת הטחול יעילות מתונה.
• מחסור בהקסוקינאז. פגם תורשתי נדיר. הגן ממוקם בכרומוזום ה-10.
• מחסור בפוספוגליצראט קינאז. פגם צמוד X. נשים סובלות מהמוליזה בדרגות חומרה שונות. אצל גברים, הפגם מלווה בהמוליזה חמורה, פיגור שכלי, פגיעה בדיבור והפרעות נוירולוגיות אחרות.
• מחסור בפוספופרוקטוקינז. האנזים מורכב מ-2 סוגי תת-יחידות - שריר (גן בכרומוזום 1) וכבד (גן בכרומוזום ה-21). המוליזה מתרחשת רק כאשר פעילות האנזים נמוכה מ-50%. עם זאת, כבר ב-50% מפעילות האנזים, מבחין תת לחץ דם בשרירים. בנוסף, קיים סוג נוסף של פגם באנזים זה עם מעט המוליזה וללא נזק לשרירים.
• חוסר טריוז פוספט איזומראז. מלווה בהפרעות נוירולוגיות ופיגור פסיכומוטורי, המתפתח לאחר 6 חודשים.
• הפרעות מטבוליות של פורינים ופירמידינים, מלוות בהמוליזה.
• מחסור של pyrimidine 5'-nucleotidase. אחת האנזימופתיות הנפוצות ביותר קשורה להמוליזה. מובחנים אנמיה בדרגת חומרה קלה עד בינונית, טחול ונטייה ליצירת אבני פיגמנט בכיס המרה. כריתת טחול אינה יעילה.
• עודף אדנוזין דמינאז. זה עובר בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. בתקופה הילודים, היפרבילירובינמיה מצוינת. בגיל מבוגר מציינים אנמיה קלה ורטיקולוציטוזיס.
• מחסור באדנילט קינאז. הקשר עם אנמיה המוליטית לא הוכח.

קבוצת ההפרעות של חילוף חומרים ביניים כוללת הפרעות בחילוף החומרים של חומצות שומן, פחמימות והובלתן, הפרעות במיטוכונדריה, הפרעות הקשורות למחסור בוויטמין, הפרעות בהובלת חומצות אמינו, הפרעות בחילוף החומרים המינרלים.

הקבוצה השנייה מורכבת מהפרעות של ביוסינתזה ופירוק מולקולות מורכבות - פגמים במטבוליזם של פורינים ופירמידינים, מחלות אגירה ליזוזומליות, הפרעות פרוקסיזומליות בחילוף החומרים של איזופרנואידים וסטרולים, הפרעות בחילוף החומרים של חומצות מרה והמס, הפרעות מולדות של גליקוזילציה, הפרעות בחילוף החומרים של ליפופרוטאין.

שינויים בקבוצה זו של מחלות מטבוליות, בניגוד לקודמתה, באים לידי ביטוי במהלך מתקדם איטי ומוכרים בצורה גרועה על ידי מחקרים מטבוליים קונבנציונליים. יש צורך במחקרים ספציפיים כדי לזהות אותם.

הקבוצה השלישית של הפרעות מטבוליות - פגמים במתווכים והפרעות נלוות - הפרעות מטבוליות של גליצינים וסרינים, פטרינים ואמינים ביוגנים, גמא-אמינו-בוטירטים. אנו מקווים להכריז על כך בעתיד הקרוב.

אנחנו מנסים לשבור את התפיסה הסטנדרטית לפיה הפרעות מטבוליות יכולות להיות מובנות רק על ידי ביוכימאים.

אם בחייך היו מורים כל כך גדולים לביוכימיה כמו פרופסור ארון אברמוביץ' אוטבסקי ועמיתים כמו הביוכימאי פרופסור איבן פדורוביץ' פסקביץ', אז האמונה שמחלות מטבוליות יכולות להיות מובנות על ידי קלינאי תמיד תהיה איתך. אתה רק צריך לנסות להסביר הכל בצורה ברורה.

סִפְרוּת

1. ברזוב ט.ט., קורובקין ב.פ. כימיה ביולוגית. מ., רפואה, 1990, 528 עמ'.
2. ברמן R.E., Vaughan V.K. מדריך לרפואת ילדים. מ', רפואה, 1991, כרך ב', 540 עמ'.
3. בוצ'קוב נ.פ. גנטיקה קלינית. מ., רפואה, 2001, 388 עמ'.
4. Bradbury M. מושג מחסום הדם-מוח: פר. מאנגלית. מ., רפואה, 1983, 421 עמ'.
5. Veltishchev Yu.E., Bochkov N.P. פתולוגיה תורשתית של האדם. M., ברית המועצות האקדמיה למדעי הרפואה, 1992, v. 2, 246 p.
6. Gerasimova N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. שיטות לקביעת פנילאלנין בפלזמה ובכתמי דם מיובשים על נייר // Laboratory business, 1995, No. 3, p. 38-41.
7. Gorbunova V.N., Baranova B.C. מבוא לאבחון מולקולרי ולריפוי גנטי של מחלות תורשתיות. סנט פטרסבורג, ספרות מיוחדת, 1997, 287 עמ'.
8. Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S. חומצות אמינו ברפואה. ק., בריאות, 1982, 199 עמ'.
9. Kopylova N.V., Bankov A.D. איך לחיות עם פנילקטונוריה? - המרכז הרפובליקני להקרנת יילודים, מוסקבה, 1990, 223 עמ'.
10. Lambot P. איתור מחלות בתקופת היילוד והקריטריונים שלה / / Rew. Med. לידג', 1984, מס' 10, עמ'. 410-412.
11. Mac Murray U. מטבוליזם אנושי. תורות בסיסיות על הקשר של ביוכימיה עם פיזיולוגיה ופתולוגיה. מ', מיר, 1980, 368 עמ'.
12. מרשל וויליאם ג'יי ביוכימיה קלינית: TRANS. מאנגלית / אד. ד"ר מד. מדעים נ.י. נוביקוב. St. Petersburg, Nauka RAN, 2000, 367 p.
13. Murray R., Groener D., Meyes P., Rodwell. ביוכימיה של האדם: פר. מאנגלית. / אד. ל.מ. גינודמן. מ', מיר, 1993, נ' 2, 414 עמ'.
14. Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. תוצאות של 10 שנים של בדיקה המונית של יילודים לאיתור פנילקטונוריה // אבחון סב-לידתי אולטראסוני. חרקוב - לבוב, 1997, מס' 8, עמ'. 197-208.
15. רוקיצקי פ.פ. סטטיסטיקה ביולוגית. מינסק: VSH, 1967, 327 p.
16. הפרעות תורשתיות בהתפתחות הנוירו-נפשית של ילדים. אד. P.A. טמינה, ל.3. קזנטצבה. מ., רפואה, 1998, 518 עמ'.
17. אנציקלופדיה של בדיקות מעבדה קליניות. אד. ר' תצה: פר. מאנגלית. אד. פרופ' V.V. מנשיקוב. M., Labinform, 1997, 942 p.
18. קירסטן ק' אהרינג. הניסיון שלנו עם טבליות PreKunil. המחלקה הנוירודיאטרית, מכון ג'ון פ. קנדי, גלוסטמפ, דנמרק. 2002.-1-12 עמ'.
19. I G Jennings, R G H Cotton, B Kobe. פרשנות מבנית של מוטציות בחלבון phenylalanyne hydroxylase מסייעת בזיהוי מתאמי גנוטי-פנוטיפ ב-phenylketonuria // גנטיקה. - 2000, - מס' 8. - עמ' 683-696.
20. Giovannini M, Fiori L. PKU במטופלים מטופלים ומטופלים.// מפגש 5 של החברה הבינלאומית להקרנת יילודים. - אוניברסיטת מילאנו, איטליה. 2002. -30 לשפשף.
21. הארווי ל. לוי. סקר ילודים מהמקום לאבחון וטיפול.// מפגש 5 של החברה הבינלאומית להקרנת ילודים. בוסטון, מסצ'וסטס, ארה"ב. - 2002. - 22-24 עמ'.
22. רקס מואטס. ריכוז פנילאלנין במוח: רלוונטיות למנגנון הדיאטה ב-PKU.// סקירת שגיאות מולדות מס' 11. - בית חולים לילדים בלוס-אנג'לס, ארה"ב. 2001. - 8 עמ'.
23. אליזבת ג'יי, קוואקנבוש והארווי לוי. מעקב אחר מחסור לא טיפוסי בביופטרין סינתאז שזוהה באמצעות הקרנת יילודים // המפגש השלישי של החברה הבינלאומית להקרנת יילודים וסימפוזיון ה-12 הלאומי להקרנת יילודים. - בוסטון, מסצ'וסטס, ארה"ב. -1996. - 57 עמ'