השרירים הסומטיים, המהווים כ-40% מהמשקל הכולל של גוף האדם, מהווה יעד לנזקים שונים עקב חשיפה לגורמים סביבתיים, הפרעות מטבוליות וחומרים זיהומיים. הרס סרקולמה השריר ושחרור רכיבים תוך תאיים רעילים למחזור הדם, כמו גם ההשלכות הקשורות לכך, הם המהות של תסמונת הרבדומיוליזה. תסמונת זו ידועה עוד מימי קדם ומוזכרת בעקיפין בתנ"ך. בעידן שלנו, לעומת זאת, ההשלכות הקליניות של תסמונת ההתרסקות לא הוערכו עד למועד שבו היא תוארה על ידי בייווטרס וביאל בדוגמאות הקלאסיות של קורבנות ההפצצות בלונדון של מלחמת העולם השנייה. נכון לעכשיו, טבעם של גורמים לא טראומטיים לרבדומיוליזה נחקר. למרות מעורבותם של איברים ומערכות רבים בתהליך, ההשלכות הדומיננטיות של הרבדומיוליזה הן התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה ומסכנת חיים. הפרעות אלקטרוליטיםכגון היפרקלמיה והיפוקלצמיה. היפוקלצמיה עלולה להחמיר את הרעילות הלבבית של היפרקלמיה, שיכולה להיות סיבוך של רבדומיוליזה. חמצת מטבולית חריפה, הנגרמת על ידי שחרור של פוספט תוך תאי וסולפט, היא סיבוך נוסף של רבדומיוליזה. כיום מעריכים כי כשליש מהחולים עם רבדומיוליזה מפתחים אי ספיקת כליות חריפה. בתורם, 10-15% מהחולים עם אי ספיקת כליות חריפה המאושפזים במרפאות בארה"ב מאובחנים עם תסמונת רבדומיוליזה.

מנגנון(ים) של נזק לשרירים.

למרות העובדה שמנגנון הנזק לשרירים ברור למדי, המנגנונים הספציפיים של נזק לסרקולמה ברבדומיוליזה לא טראומטית עדיין אינם מובנים. היחידה המוטורית הפונקציונלית מורכבת מתא קרן קדמית עמוד שדרה, האקסון שלו וקבוצת מיוציטים (סיבי שריר) המועצבים על ידי נוירון זה. כיום ידועים שני סוגים של סיבי שריר. סיבי שריר מהירים (סיבים מהסוג הראשון) תלויים בחילוף חומרים חמצוני ומכילים כמות גדולה של מיטוכונדריה ומיוגלובין. לעומת זאת, סיבי שריר איטיים (סיבים מהסוג השני) תלויים בעיקר בגליקוליזה. הם מכילים כמות קטנה של מיטוכונדריה ופחות מיוגלובין. הרכב האלקטרוליטים התוך תאי של המיוציט נשמר בעיקר בשל הפעילות של Na-K-adenosine triphosphatase (ATPase). תעלות נתרן אצטילכולין נפתחות בתגובה לגירוי עצבי כתוצאה מהתחלת דפולריזציה והתפתחות פוטנציאל פעולה. עם התפשטות הדפולריזציה לכל אורך המיוציט, סידן תוך תאי משתחרר מהרטיקולום הסרקופלזמי, והעיכוב המושרה בטרופונין-טרופומיצין של קשירת אקטין-מיוזין נחלש. הסידן המשוחרר מועבר באופן פעיל בחזרה לרטיקולום הסרקופלזמי, ובכך משחזר את מנגנון הדיכוי המושרה על ידי טרופונין-טרופומיצין של קומפלקס האקטין-מיוזין. כתוצאה ממנגנון חזרתי זה נוצרת התגובה של סיב השריר בצורה של התכווצויות והרפיות. יתרה מכך, שני המנגנונים הללו תלויים מאוד באדנוזין טריפוספט (ATP) כמקור אנרגיה. מכיוון שמטבוליזם חמצוני הוא המקור העיקרי ליצירת ATP בשריר, שיבוש של תגובות חמצון-גליקוליטיות הוא מנגנון חשוב של נזק לשרירים. דלדול מאגרי ATP מוביל ל שינויים גדוליםבהרכב האלקטרוליטים התוך תאי. עודף של סידן הוא תוצאה מרכזית של נזק לשרירים, ויכול להתפתח באמצעות שלושה מנגנונים שונים לפחות. ראשית, עקב נזק פיזי או רעיל ישיר לשרירים, כניסת סידן לציטופלזמה עלולה לגדול. שנית, התוצאה של דלדול ATP היא ירידה במסלול Ca-ATPase של יציאת סידן מהתא ועלייה בהצטברות של סידן תוך תאי. שלישית, עקב דלדול מאגרי ה-ATP, מופרע התהליך התקין של ריבוד הסידן בבריכות התוך-תאיות, מה שמוביל לעלייה בתכולת הסידן החופשי התוך-תאי לרמה רעילה. כאשר הסידן החופשי התוך תאי מוגבר לרמות רעילות, מספר טריגרים הרסניים מופעלים, כולל פרוטאזות ניטרליות (למשל, קלפיין) ופוספוליפאזות (למשל, PLA2), וכתוצאה מכך נזק למיופיברילים ולפוספוליפידים הממברניים. לפיכך, מפל של אינטראקציות תוך-תאיות מרובות, לעיתים קרובות צולבות, יכול ליצור תגובת שרשרת המקיימת את עצמה, שתוביל בסופו של דבר למוות של תאי שריר ולשחרור רעלים תוך-תאיים למחזור הדם.

מנגנון(ים) של נזק לכליות.

חלבוני מיוגלובין ו-heme המשתחררים משרירים פגומים מסוננים בחופשיות על ידי הגלומרולי הכלייתי. עם זאת, ההשפעות הרעילות של מיוגלובין והמוגלובין על גלומרולי אינן ידועות כיום. הגורמים המספקים את מנגנון הנזק לאבובי הכליה על ידי חלבוני המם הם: 1) כיווץ כלי דם כלייתי, 2) השפעה ציטוטוקסית ישירה המושרה על ידי חלבוני המם על תאי האבובות הכלייתיות, אשר מועצמת על ידי סביבת ה-pH החומצית של המוח. נוזל צינורי, 3) היווצרות גבס תוך-לומינלי המוביל לחסימה צינורית. מספר מודלים של rhabdomyolysis של בעלי חיים, כולל עירוי המוגלובין ומיוגלובין בחיות מיובשות או עם נוזלים חוץ-תאיים, והזרקות תוך שריריות של גליצרול היפרטוני בחולדות, סייעו לקדם את ההבנה של האינטראקציות הקריטיות בין הגורמים לעיל. זריקות תוך שריריותגליצרול היפרטוני גרם להמוליזה, מיוליזה וירידה בנפח הנוזל התוך-וסאלי, שדמה מאוד לתמונה הקלינית של רבדומיוליזה.

כיווץ כלי דם כליות.

ישנן עדויות המצביעות על כך שרבדומיוליזה טראומטית ולא טראומטית מחמירה את התכווצות כלי הדם הכלייתיים, שהיא משנית להפחתה קריטית בנפח הנוזל התוך-וסאלי. הדו"ח של לואיס ודלקאס קובע כי לאחר נזק משמעותי לשרירים ב גפיים תחתונותעד 18 ליטר של extravasate יכול להצטבר, מה שיוביל לירידה בולטת בנפח הנוזל התוך-וסקולרי. יתרה מכך, התצפית הנוכחית לפיה החלפת נפח הנוזל התוך-כלי (1L/h-1) בתקופה הפוסט-טראומטית המוקדמת מקלה באופן משמעותי על מהלך של אי ספיקת כליות חריפה המושרה על ידי מיוגלובין בבני אדם מאשרת את המשמעות הפתוגנטית של נפח הנוזל התוך-וסקולרי אצל מיוגלובין. כשל כלייתי.

השפעות נפרוטוקסיות ישירות של מיוגלובין.

מחקרים אחרונים מאשרים נוכחות של השפעה ציטוטוקסית ישירה של המופרוטאינים על תאי צינורי כליה. מחקרים אלו תורמים גם להבנה קריטית של התפקיד הפוטנציאלי של מטבוליטי חמצן תגובתיים בפתוגנזה של אי ספיקת כליות חריפה הנגרמת על ידי פיגמנט. בתנאי ניסוי מסוימים, פירוק לא שלם של חמצן מייצר תוצרי ביניים רעילים, סופראוקסיד ומי חמצן (H2O2). מטבוליטים אלה רעילים מאוד לאפיתל הצינורי הכלייתי. יתר על כן, סופראוקסיד ומי חמצן עשויים גם למלא תפקיד ביצירת מטבוליט ההידרוקסיל רדיקל (OH) הרעיל עוד יותר. סביר להניח שלברזל תפקיד חשוב בתגובה קטליטית זו (תגובת הבר-וייס המזרזת מתכת) המובילה להיווצרות רדיקל ההידרוקסיל. Neutrophil myeloperoxidase (MPO) יכול גם לזרז את התגובה בין H2O2 ליון כלוריד, אשר מייצר חומצה היפרכלורית רעילה ביותר (HOCl).

המוגלובין, הנכנס למחזור הדם, מתפרק במהירות לדימרים אלפא ובטא ומסונן בחופשיות בגלומרולי. מיוגלובין, לעומת זאת, מסונן מהר יותר בגלומרולי הכליה במצב ללא שינוי, מה שכנראה נובע מגודלו הקטן יותר (17 kD). המוגלובין ומיוגלובין נספגים מחדש על ידי תאי האבובות הפרוקסימליות של הכליה על ידי אנדוציטוזיס. טבעת הפורפירין עוברת מטבוליזם תוך תאי ליצירת ברזל חופשי. ברזל חופשי הופך במהירות לפריטין. עם זאת, במהלך הרבדומיוליזה, מספר רב של טבעות פורפירין מגיעות לתאים מחלקות פרוקסימליותצינוריות הכליה, אשר עולה על יכולתם של האחרונים להמיר ברזל חופשי לפריטין. כתוצאה מכך, רמת הברזל החופשי בתאי הצינור עולה לרמה קריטית. מכיוון שברזל הוא מתכת מעבר, הוא מקבל ותורם בקלות אלקטרונים, בעל יכולת ליצור רדיקלים חופשיים של חמצן ולא חמצן, מה שמוביל ללחץ חמצוני ולפגיעה בתאי הכליה. למרות שאין עוררין על כך שמפל התגובות המושרה בברזל מסתיים בסופו של דבר בנזק לאבוביות הפרוקסימליות, יש צורך להבהיר כמה פרטים. ראשית, איזה מכמה רדיקלים חופשיים יוזם ושומר ספציפית על נזק צינורי? שנית, היכן מתרחשת יצירת רדיקלים חופשיים המושרים בברזל באופן תוך תאי? שלישית, מהן המטרות הביוכימיות להתקפת רדיקלים חופשיים שמובילה למוות של תאים בצינוריות הפרוקסימליות? והכי חשוב, ההשפעה הציטו-פרוטקטיבית in vivo של דיספרוקסאמין (DFO) לא הייתה קשורה לירידה בייצור רדיקלי הידרוקסיל במבחנה. תצפית זו תומכת באפשרות שנוגדי חמצון עשויים לספק אפקט cytoprotective באמצעות פעולה וסקולרית או תוך-לומינלית. למרות שהמיטוכונדריה צפויות להיות האתר של יצירת רדיקלים חופשיים, רק ירידה מתונה ביחס ATP/ADP תוך שמירה על רמות ATP נאותות מעידה על כך שיצירת ATP המיטוכונדריאלי אינו מותקף על ידי רדיקלים חופשיים תלויי ברזל. יתר על כן, הנושא של אתרי פעולה מולקולריים של מתח רדיקלי חופשי המושרה על ידי ברזל נדון כעת באופן פעיל. בשל הנוכחות חיבור מורכבבין היווצרות הברזל החופשי לבין ההשפעה הציטוטוקסית שלו, יש כנראה כמה גורמים מחברים בתהליך זה, המובילים למוות של תאי כליה.

גלוטתיון, התיול התוך תאי העיקרי, מבצע מגוון פונקציות ביולוגיותכולל הגנה מפני נזקי חמצון. ישנן עדויות לכך שהגלוטתיון הכלייתי מתפרק לאחר מתן גליצרול לחולדות. ככל הנראה, חלבון ההמה פועל כמתווך בתגובה של פירוק גלוטתיון. יתרה מכך, כאשר גלוטתיון ניתן באופן אקסוגני לחולדות כדי למנוע ירידה ברמות הגלוטתיון, אי ספיקת כליות המושרה על ידי גליצרול הייתה פחות חמורה באופן משמעותי. העלייה ברמת קריאטין פוספוקינאז (CPK) בשתי הקבוצות הייתה דומה. מחקרים עדכניים יותר הראו כי גלוטתיון מספק הגנה מפני חמצון ונזקים חמצוניים תלויי ברזל בתרבית תאי אבובות פרוקסימליות של עכבר. מחקרים אלו מצביעים על כך שנזק לגלוטתיון התוך תאי הוא גורם חשוב בפתוגנזה של אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי פיגמנט בתנאי הניסוי הנ"ל.

היווצרות של גבס תוך צינורי.

כאשר הוא משתחרר לאבוביות הכליה, המיוגלובין נקשר לחלבון הצינורית הכלייתי הפריש Tamm-Horsfall ויוצר גבס. ה-pH החומצי של הנוזל הצינורי נוח ביותר להיווצרות קומפלקסים של מיוגלובין עם חלבון Tamm-Horsfall. התפקיד הקריטי של החלבון הצינורי ביצירת גבס מאושש על ידי מחקרים במבחנה, שבהם משקעים של מיוגלובין בתמיסה מימית התרחשו רק בנוכחות חלבון Tamm-Horsfall. רשמים הנוצרים בדרך זו עלולים לגרום לחסימה תוך צינורית וללחץ תוך צינורי מוגבר. הגורם האחרון יכול להפעיל את הזרם ההפוך tubuloglomerular, מה שמוביל לירידה חריפה ברמת הסינון הגלומרולרי. לפיכך, אלקליניזציה של שתן במהלך הרבדומיוליזה מספקת אפקט מגן במניעת היווצרות קומפלקסים של מיוגלובין עם חלבון Tamm-Horsfall באבוביות הכליה.

ספקטרום קליני של רבדומיוליזה.

למרות שרבדומיוליזה מסווגת לעתים קרובות לטראומטית ולא טראומטית, הסיבות לרבדומיוליזה הן לרוב רב-גורמיות. שׁוֹנִים אפשרויות קליניותבדרך כלל ממשיכים לפי התרחיש הקליני הכללי, שתוצאתו היא מוות של שרירי השלד. כתוצאה מכך משתחררים רכיבים תוך תאיים למערכת הדם, מה שמוביל להתפתחות תסמונת קליניתרבדומיוליזה. המנגנונים הפתוגניים הייחודיים של הגורמים השכיחים ביותר לרבדומיוליזה יידונו בהמשך.

רבדומיוליזה בפעילות גופנית ופציעה.

רבדומיוליזה לאחר פעילות גופנית אינטנסיבית אצל אנשים לא מאומנים היא הסיבה השכיחה ביותר לרבדומיוליזה אצל אנשים בריאים. רבדומיוליזה טראומטית מתרחשת לעתים קרובות יותר בצורה של מקרים ספורדיים. עם זאת, ניתן להבחין גם בצורות מגיפה, כמו אלו שהופצצו בלונדון במהלך מלחמת העולם השנייה או במהלך רעידת האדמה בארמניה ב-1988. מקרים של נמק שרירים חמור עם רבדומיוליזה נלווית מתוארים לעתים קרובות בקרב מתגייסים לא מותאמים, בדרך כלל במחנות אימונים הממוקמים בטריטוריות דרומיות עם אקלים חם ולח. נמק שרירים מתרחש לעתים קרובות יותר אצל אנשים מיובשים העוסקים בפעילות גופנית אקסצנטרית, כמו ירידה בירידה, מאשר בפעילות גופנית קונצנטרית, כמו טיפוס על הר. יתרה מכך, לחום הנוצר במהלך פעילות גופנית תפקיד משמעותי בפיזור מחדש של הדם ממערכת העיכול והכליות אל העור לשחרור חום. חלוקה מחדש כזו של דם מובילה, ראשית, לאיסכמיה וחדירה במעיים חיידקי מעייםוהרעלים שלהם לדם, וכתוצאה מכך ספטיסמיה חולפת. שנית, תגובות רבות התלויות באנזים רגישות לגורם התרמי ומופעלות בסך כולל של 10% עם עליית טמפרטורה של 1 C (33.8 F). לפיכך, פעילות גופנית אינטנסיבית אצל אנשים לא מאומנים תורמת להיווצרות תנאים להרס של סיבי שריר, וכתוצאה מכך מתפתח אי ספיקת כליות המושרה על ידי מיוגלובין. מצבים אלו כוללים ירידה בנפח הנוזל החוץ-תאי, ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי ו-pH שתן חומצי.

ידוע שעם מחסור באנזימים שונים, יכול להתרחש נמק שרירים לאחר מאמץ גופני מינימלי. נמק שרירים לאחר פעילות גופנית תואר לראשונה אצל סוסים בשנת 1884. מחסור באנזים השריר האנושי הספציפי מיופוספורילאז, שהוא האנזים המרכזי של הגליקוגנוליזה, תואר לראשונה על ידי מקארדל וורדי ב-1981 כאב-טיפוס של קבוצת מחלות דומה. בחולים הסובלים מקבוצת מחלות זו, השרירים בעלי מבנה תקין במנוחה. עם זאת, עם פעילות גופנית מתונה, מתרחש נמק שרירים. מחסור ב-myophosphorylase גורם להפרה של תהליך הגליקוליזה האנאירובית בסיבי שריר מהסוג השני, מה שמוביל לדלדול מהיר של משאבי ה-ATP במהלך פעילות גופנית, וכתוצאה מכך להתפתחות מיונקרוזה. חוסר קרניטין פלמיטול טרנספראז הוא דוגמה לקבוצה חדשה של הפרעות במיטוכונדריה שבהן מתרחשת רבדומיוליזה ספונטנית חוזרת. האנזים הזה משחק תפקיד מפתחבמהלך הובלת שרשראות ארוכות חומצות שומןדרך הממברנה המיטוכונדריאלית. המחסור בו מוביל להפרעה בביו-אנרגטיה של המיטוכונדריה, וכתוצאה מכך להתמוטטות הנגרמת על ידי פעילות גופנית של ATP ונמק של רקמת השריר. מיוגלובינמיה, המתפתחת במצבים של התייבשות וירידה ברמת הנוזל החוץ תאי, עלולה לגרום לאי ספיקת כליות חריפה. חשוב לציין שלחולים אלו אין הפרעות בהומאוסטזיס של סידן וזרחן. תוארו גם מקרים שאינם קשורים לפעילות גופנית של נזק לשרירים. תסמונת עוויתוצמרמורת ספיגה. מנגנוני הנזק הפיזי לסיבי השריר במהלך פציעה, המוביל להתפתחות מיוגלובינמיה, ברורים. עם זאת, הסיבה השכיחה ביותר לרבדומיוליזה טראומטית היא איסכמיה מקומית של השרירים הנגרמת על ידי חסימה של כלי מקרו ומיקרו-וסקולטורים. מיופתיה כזו בתסמונת של דחיסה ממושכת קשורה לעלייה בצריכת נתרן וסידן לתא דרך הסרקולמה, מה שמוביל לעלייה בנפח ובלחץ התא. מלאי של חומרים תוך-תאיים בעלי אנרגיה גבוהה כמו קריאטין פוספטאז ו-ATP מתרוקנים במהירות. עם זאת, כדאיות התא בתנאים קטסטרופליים כאלה נשמרת לתקופה ארוכה. זה נובע מכמה גורמים. ראשית, חסימת כלי דם הנגרמת על ידי דחיסה מגבילה את כניסת הסידן לתאים איסכמיים, ובכך מעכבת את הופעת השינויים הנמקיים בשרירים. שנית, היווצרות של סופראוקסיד מיטוכונדריאלי ו- H2O2 מושעה, בגלל הובלת אלקטרונים בלתי אפשרית במיטוכונדריה איסכמית. שלישית, הוכחה השפעה cytoprotective משמעותית של חמצת תוך-תאית-חוץ-תאית, שהסיבה לה היא הגבלת אספקת החמצן עקב הפרעות במחזור הדם. שחזור זרימת הדם בשרירים איסכמיים משבש באופן פרדוקסלי את מנגנוני ההסתגלות ההומיאוסטטיים שתוארו לעיל. לאחר פרפוזיה חוזרת מתחילה כניסת הסידן לתא, היווצרות הרדיקלים החופשיים גוברת עם שחזור הנשימה המיטוכונדריה, והחמצת התוך תאית פוחתת. יתר על כן, חזרת שרירים לאחר איסכמיה מלווה בזרימה של נויטרופילים שחוסמים את המיקרו-וסקולטורה, כמו גם שחרור של רדיקלים חופשיים ציטוטוקסיים ופרוטאזות לתוך המיקרו-סביבה. מחקרים עדכניים במודל ניסיוני של תסמונת הריסוק בחולדות הראו שהיפרפוזיה פוסט-איסכמית בתסמונת הריסוק מתווכת על ידי צורה מעוררת של סינתזת תחמוצת החנקן (I-NOS).

I-NOS mRNA היה הרבה יותר בשפע באנדותל כלי הדם של שרירים פצועים מאשר בשרירי בקרה שלמים של אותה חיה. לפיכך, חשוב לציין שלמרות שמנגנון הנזק לשרירים מופעל בשלב האיסכמי, הרי שבמהלך רפרפוזיה מתרחשים רבים מהתהליכים המובילים למיוליזה. יתרה מכך, במהלך רפרפוזיה, מיוגלובין משרירים פצועים נכנס למחזור הדם המערכתי, והרחבת כלי הדם הנגרמת על ידי NOS גורמת לדליפת נוזלים ממיטת כלי הדם, מה שמוביל בתורו להיפווולמיה חמורה ולהתכווצות כלי דם בכליות. היפובולמיה מקדמת עלייה בספיגה חוזרת של נתרן בכליות, מה שמוביל להתפתחות מצב טרום-כליתי.

רבדומיוליזה לא טראומטית.

רקמת השריר רגישה להשפעות של חומרים מטבוליים וזיהומיים רבים, גורמים סביבתיים. כיום מעריכים שגורמים לא טראומטיים לרבדומיוליזה שכיחים לפחות פי חמישה יותר בחולים מאושפזים מאשר בטראומתיים. בנוסף, קיימות כיום הזדמנויות להפחית את חומרת הרבדומיוליזה על ידי אבחון מוקדם של מצבים נלווים ומינוי של טיפול ספציפי מתאים. אבות טיפוס משמעותיים מבחינה קלינית של רבדומיוליזה לא טראומטית יידונו בהמשך.

רבדומיוליזה אצל אלכוהוליסטים.

צריכת אתנול כרונית היא גורם חשוב למיופתיה ולרבדומיוליזה אצל המטופלים מצבים קליניים. אי-ארגון מיקרוסקופי ואולטרה-סטרוקטורלי של רקמת השריר הוא ממצא אוניברסלי במקרים של אלכוהוליזם חמור, במיוחד לאחר אפיזודה של שתייה מוגזמת ומחלות קשות נלוות. ההשפעות של אתנול על גוף האדם נחקרו לרוב בקרב אלכוהוליסטים כרוניים. עם זאת, נוכחות של וריאציות שונות (לדוגמה, הרגלי תזונה, שימוש בסמים, אשלגן כולל ונוכחות של מחסור בזרחן, כמו גם אחרים מצבים פתולוגיים) מסבך באופן משמעותי את הפרשנות של התוצאות שהושגו. עם זאת, מחקרים ניסיוניים בכלבים שניזונו בתזונה איזוקלורית עם או בלי מתן אתנול הראו שההפרעות באלקטרוליטים שנצפו הן תוצאה ישירה של צריכת אתנול ולא תוצאה עקיפה של תת תזונה. נמצאו ריכוזים גבוהים של נתרן, כלוריד, סידן, מגנזיום, מים ועלייה בפוטנציאל הממברנה לצד ירידה משמעותית בריכוז האשלגן והזרחן לאחר מתן אתנול לכלבים. העלייה בספיגת החמצן התלויה ב-ouabain הייתה מקבילה לעלייה בפוטנציאל הממברנה. מיקרוסקופ אלקטרוני גילה נמק של סיבי שריר, הרס של הצלחת הבסיסית וצרור Z. הפרעות אלו לא נצפו בקבוצת הביקורת של הכלבים, אשר הוזרקו בנוסף גלוקוז כדי לפצות על הקלוריות שהתקבלו מאתנול בקבוצת הניסוי של בעלי החיים. בהתבסס על הנתונים שתוארו לעיל, הוצע כי אתנול גורם לנזק ישיר לסרקולמה. עם זאת, במקרים של אלכוהוליזם קליני, הפרעות נלוות בהומאוסטזיס של אשלגן וזרחן ונטייה לזיהומים עשויות להגביר את ההשפעה הרעילה הישירה של אתנול על תאי השריר. שימוש כרוני באלכוהול המסובך על ידי שחמת הכבד עשוי להיות קשור גם לאלקלוזיס נשימתי ראשוני, מה שמוביל לעלייה בריכוזים התוך-תאיים של זרחן ואשלגן. לפיכך, היפופוספטמיה והיפוקלמיה עם שימוש לרעה באתנול עלולות לגרום לאלכוהוליסטים להיות רגישים יותר לרבדומיוליזה.

רבדומיוליזה וזיהומים.

כעת נוצר קשר בין זיהומים ויראליים, חיידקיים, ריקטציאליים ורבדומיוליזה. בין הגורמים הוויראליים הרבים לרבדומיוליזה, נגיפי שפעת A ו-B הם הנפוצים ביותר; אחריהם מופיעים זיהומים ב-HIV ו- enterovirus. גורמים חיידקיים וויראליים אחרים לרבדומיוליזה מוצגים ב שולחן 1.

שולחן 1.סיבות זיהומיות לרבדומיוליזה

נגיף השפעת יכול להוביל לרבדומיוליזה במנגנון אחד או שניים. ראשית, יש טענה שהנגיף יכול לתקוף ישירות את השרירים, בגלל. שרירי השלד האנושיים בתרבית רקמות רגישים לנגיף השפעת A, ויתרה מכך, הנגיף מתרבה בהם. נגיף השפעת זוהה גם על ידי המגלוטינציה ומיקרוסקופ אלקטרונים בחתיכת רקמת שריר של חולה עם תסמונת ריי. שנית, נבדקת באופן אקטיבי האפשרות שחומר ויראלי עלול להוביל לייצור של רעלים ספציפיים לשרירים.

HIV יכול גם לגרום לדלקת שריר חריפה, ורבדומיוליזה עשויה להיות חלק ממצב החום לפני המרת סרוק לאחר זיהום. למרות שדווחו מקרים של מיוזיטיס ורמות CK מוגברות בסרום בקשר לטיפול בתרופה האנטי-ויראלית zidovudine, מקרים של אי ספיקת כליות חריפה הנגרמת על ידי מיוגלובין נדירים. שימו לב ש-HIV אינו ממוקם ישירות בשרירים. הכלאה במקום ותגובת שרשרת פולימראז (CPR) הראו נוכחות של HIV-RNA בתאי הלימפה סביב סיבי השריר, אך לא בסיבים עצמם. בנוסף, מחקר ביופסיה של חולים נגועים ב-HIV עם רבדומיוליזה גילה מיופתיה דלקתית לא ספציפית עם אזורים של נמק מוקד והתחדשות סיבים. לפיכך, הסיבה לרבדומיוליזה הקשורה ל-HIV היא נזק בתיווך אימונולוגי ולא פלישה ויראלית ישירה לשריר.

בין השונות גורמים חיידקייםברבדומיוליזה, לגיונלה היא השכיחה ביותר, ואחריה סטרפטוקוקוס, פרנציסלה טולארנסיס וסלמונלה.למרות שזיהום ב-Enterobacteriaceae מוביל לעיתים קרובות לתסמונת ספטית, הם גורמים לרבדומיוליזה לעיתים רחוקות. מנגנון ההתפתחות של רבדומיוליזה ב זיהומים חיידקייםלעתים קרובות יותר הוא רב גורמים וכרוך בייצור של רעלים ופלישה ישירה של חיידקים. הלגיונלה אינה חודרת לרקמת השריר. סוג זה של חיידקים מייצר אנדוטוקסין, הגורם להתפתחות של רבדומיוליזה. באופן דומה, קלוסטרידיה מייצרת מיוטוקסין שעלול לגרום למיוליזה. מיקרואורגניזמים כמו סלמונלה וסטרפטוקוקוס הם הגורם לנמק שרירים עקב פלישתם הישירה לסיבי שריר ודיכוי פעילותם של אנזימים חמצוניים וגליקוליטים. בנוסף, רבדומיוליזה עלולה להתרחש כחלק מתסמונת ספטית שבה חוסר יציבות המודינמית ושחרור רעלנים חיידקיים וציטוקינים אחרים בפלסמה עלולים לבד או בשילוב עם גורמים אחרים להוביל לנמק שרירים. בהקשר זה, יש לציין ש-Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) ו-interleukin-1, המיוצרים באופן פעיל בחולי ספיגה, מסוגלים לגרום לפרוטוליזה חריפה בתאי שריר השלד. ציטוקינים אלו מפעילים BCAA dehydrogenase, כמו גם אנזים המעורב בחמצון BCAA בשריר, וכתוצאה מכך מצב קטבולי חמור. TNF-α גורם גם לירידה חדה בפוטנציאל הממברנה של קרום הפלזמה של תאי השריר, מה שמוביל לנזק ישיר לתא השריר או לעלייה בחדירותו ליוני נתרן. בעקבות עלייה בחדירות התא ליוני נתרן, תכולת הסידן בציטוזולים עולה במהירות, וכתוצאה מכך נפיחות ומוות של תאי שריר. תצפיות חוץ גופיות אלו אושרו קלינית במחקרים אחרונים על אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי גליצרול במודל של חולדה. לדוגמה, החדרת נוגדנים נגד TNF-α לפני מינויו של גליצרול הקלה משמעותית על מהלך של אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי גליצרול בבעלי חיים אלה. אסטרטגיות פוטנציאליות להפחתת ההשפעות המזיקות של ציטוקינים אלה מפותחות כעת במספר מעבדות באי ספיקת כליות חריפה ניסיוני.

מספר דיווחים מתועדים היטב תומכים בקשר בין זיהומים ריקטציאליים והתפתחות של רבדומיוליזה. קדחת Q וקדחת כתמים של הרי הרוקי קשורים לרוב לרבדומיוליזה עקב פלישה ישירה לתאי שריר, דלקת כלי דם, היפרתרמיה והתייבשות נלווית. זיהום מלריה הוא טוב סיבה ידועההמוליזה ורבדומיוליזה, המובילה להתפתחות של אי ספיקת כליות חריפה.

רבדומיוליזה והפרעות אלקטרוליטים.

היפוקלמיה כרונית והיפופוספטמיה הן הפרעות האלקטרוליטים שנחקרו היטב שיכולות להוביל לרבדומיוליזה. עם זאת, מחקרים עדכניים יותר דיווחו על היפונתרמיה כרונית ותיקונה כגורם לרבדומיוליזה, במיוחד בקרב מטופלים עם פולידיפסיה פסיכוגנית.

נראה שמאזן אשלגן שלילי כרוני, יותר מהיפוקלמיה בלבד, גורם לריבודומיוליזה, למעט מקרים של שיתוק היפוקלמי תקופתי. לאור האמירה האחרונה, למרות רמות אשלגן כלליות אפשריות בגוף, עייפות יתר של השרירים והיפוקלמיה חמורה עלולים לגרום לרבדומיוליזה. עם זאת, לאחר התחלת הרבדומיוליזה, ריכוז האשלגן בסרום עשוי להיות תקין עקב שחרור אשלגן תוך תאי מהשריר הפגוע. בנוסף, אושרה העובדה שמאמץ גופני ממושך במצבי חוסר אשלגן מוביל לרבדומיוליזה. דיווחי מקרה קודמים של רבדומיוליזה ב שימוש לטווח ארוךמשתנים ארוכי טווח של תיאזידים (כגון כלורטלידון ומטוזלון), אנטיביוטיקה (כגון קרבניצילין ואמפוטריצין B), וחומרים דמויי מינרלוקורטיקואידים (כגון קרבנוסולון או ליקוריץ) נקשרו עם מאזן אשלגן שלילי והיפוקלמיה. לחומצה הגליצרית בשוש פעילות דמוית מינרלוקורטיקואידים ומגבירה את ספיגה מחדש של נתרן והפרשת אשלגן בצינוריות הכליה הדיסטלית, מה שמוביל למחסור באשלגן. בנוסף, השימוש בשוש גורם להתפתחות אלקלוזה מטבולית. לעומת זאת, חמצת כליות צינורית דיסטלי (ADTC), מולדת ונרכשת, מאופיינת גם בירידה ב תוכן כלליאשלגן בגוף והיפוקלמיה. עם זאת, ADPK קשור רק לעתים רחוקות עם rhabdomyolysis. חמצת מטבולית ב-ADP עשויה להיות בעלת השפעה ציטו-פרוטקטיבית על תאי שריר השלד.

ישנם לפחות שני מנגנונים פוטנציאליים שעשויים להיות מעורבים בנפרד או במשותף בפתוגנזה של רבדומיוליזה במצבים של חוסר אשלגן; אנחנו מדבריםעל איסכמיה מיקרווסקולרית וחוסר בגליקוגן. במצב תקין, במהלך התכווצות סיבי השריר, אשלגן משתחרר למיקרו-סביבה החוץ-תאית, ומגיע לריכוז של 15 mmol/l-1. בריכוזים כאלה, אשלגן הוא מרחיב כלי דם לכלי כלי הדם, המוביל לעלייה בזרימת הדם לסיבי השריר. במצבים של חוסר אשלגן, אספקת יוני האשלגן לחלל החוץ-תאי פוחתת, וכלי המיקרו-וסקולטורה אינם מסוגלים להגיב בעלייה בזרימת הדם להתכווצויות שרירים מתמשכות, מה שמוביל לנמק של רקמת השריר עקב איסכמיה. בנוסף, עם מחסור באשלגן, תהליך הגליקוליזה בשרירים מופרע, וכתוצאה מכך סינתזת ATP שאינה תואמת את עלויות האנרגיה, מה שמוביל למוות של תאים לאחר פעילות גופנית אינטנסיבית עקב חוסר באספקת אנרגיה. מחסור כרוני בפוספטים והיפופוספטמיה חריפה חמורה עלולים להיות הגורם לרבדומיוליזה מסכנת חיים במספר מצבים קליניים. פוספט הוא האניון התוך תאי העיקרי ומרכיב חיוני במשאב האנרגיה הסלולרי של זרחון ADP/ATP. בנוסף, חילוף החומרים של גלוקוז לפחמן דו חמצני ומים, כמו גם ייצור ATPדורשים אספקה ​​נאותה של זרחן אנאורגני (Pn). איזון pH שלילי והיפופוספטמיה יכולים להתרחש במגוון מצבים קליניים, עליהם יידונו בהמשך. מתן תזונה למטופלים עם תת-תזונה דרך הפה או הווריד תוכן גבוהפחמימות עלולות לגרום להיפופוספטמיה חמורה ולרבדומיוליזה. עובדה זו חייבת להילקח בחשבון בחולים עם קטואצידוזיס סוכרתית ובהרעלת אתנול כרונית. חמצת כרונית יכולה להוביל לעלייה בהפרשת ה-pH ולהתפתחות של מאזן pH שלילי. כתוצאה מתיקון החמצת, מינוי אינסולין ותזונה מתאימה, יכולה להתפתח זרימה מהירה של pH חוץ-תאי לתא, שתוביל להיפופוספטמיה חמורה. למרות שכמה דיווחים מצביעים על קשר אפשרי בין היפונתרמיה ורבדומיוליזה, קשה לבסס קשר סיבתי ישיר בין שני המצבים. עם זאת, דיווח עדכני על מטופל עם היסטוריה של שתייה אלימה לא מסובכת של כמויות גדולות של מים מצביע על אפשרות לפתח רבדומיוליזה חמורה עקב תיקון מהיר של היפונתרמיה.

שולחן 2.גורמים לרבדומיוליזה בהיפוקלמיה והיפופוספטמיה

מכת חום ורבדומיוליזה.

היפרתרמיה, כמו גם היפותרמיה, עלולות לגרום להתפתחות של רבדומיוליזה חמורה. חשיפה לחום, במיוחד במהלך עבודה פיזית כבדה, עלולה לגרום לרבדומיוליזה. פעילות גופנית קשה מלווה ביצירת חום, הרחבת כלי דם עוריים וירידה בכמות הנוזל החוץ-תאי, הקשורה לאובדן מים חופשיים. בנוסף, היפרתרמיה קשורה גם להתפתחות אלקלוזה נשימתית עקב היפרונטילציה. האנזים הגליקוליטי המרכזי פוספופרוקטוקינאז (PFK) מופעל על ידי עלייה ב-pH בדם. לפיכך, הפעלת הגליקוליזה וייצור תוצרי ביניים של הגליקוליזה גורמים לתפיסת זרחן אנאורגני תוך תאי, המוביל להיפופוספטמיה חמורה ולרבדומיוליזה. היפרתרמיה עשויה להיות קשורה גם לירידה משמעותית בזרימת הדם הכלייתית ובקצב הסינון הגלומרולרי (GFR), אשר קשורה לפיזור מחדש של הדם לטובת זרימת דם עורית. עם זאת, עדיין לא ברור אם היפופוספטמיה חמורה בהיפרתרמיה גורמת להתפתחות של רבדומיוליזה בהיעדר פעילות גופנית חמורה ותת תזונה. עם זאת, היפרתרמיה, ללא קשר לאלקלוזה נשימתית, עלולה להוביל להיפופוספטמיה חמורה. במחקר פרוספקטיבי מבוקר אחד, הראינו שגם כאשר אלקלוזה נשימתית נמנעה על ידי נשימה מבוקרת, היפרתרמיה עולמית מושרה (עד טמפרטורת גוף בסיסית של 41 מעלות צלזיוס) הייתה קשורה לירידה משמעותית ב-pH בסרום וביחס של מקסימום צינורי עבור קצב סינון פוספט לגלומרולרי. מבוסס על חישוב ההפרשה המוחלטת של pH ב מחקר זהכמו כן, הוכח שהיפופוספטמיה נגרמה בחלקה משינויים ב-pH התוך תאי. בנוסף, במחקר זה, ה-CPK בסרום לא עלה, מה שמצביע על כך שנזק שריר תרמי נמנע על ידי העלייה הנלווית בנפח הנוזל החוץ-תאי.

סיבות אחרות לרבדומיוליזה.

מגוון רחב של מצבים קליניים נקשרו להתפתחות של רבדומיוליזה, כולל שימוש בקוקאין, תסמונת ממאירה נוירולפטית, תרדמת ממושכת ויציבה קבועה, היפותרמיה והתחממות מחדש. כיווץ כלי דם חמור וירידה ישירה באספקת הדם לרקמת השריר הם ההשלכות השכיחות ביותר של מצבים אלו, המובילים לרבדומיוליזה. בנוסף, מחקרים אחרונים מראים כי fluvastasin, שהוא מעכב של hydroxymethylglutril-C OA reductase, יכול לגרום לנזק לשרירים ולהגביר את ה-CPK בסרום. עם זאת, לא תוארו מקרים קליניים של אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי מיוגלובין עם השימוש ב התרופה הזו. חומרי ההרדמה הנפוצים אנפלורן, סוצ'ינילכולין ופרופופול עלולים לגרום לרבדומיוליזה חמורה ואי ספיקת כליות חריפה בשתן חומצי. סמים מסוימים, כגון קוקאין, הרואין ופנוציקלידין, הם גם גורמים שכיחים לרבדומיוליזה.

אבחון, מניעה וטיפול באי ספיקת כליות הנגרמת על ידי רבדומיוליזה.

השתקפות בתוך מסגרת קלינית מתאימה היא המפתח לביצוע אבחנה. כאבי שרירים חמורים, חולשת שרירים בלתי סבירה ורמות CPK מוגברות הם הבסיס לאבחנה. הרגישות האבחנתית של היפרקלמיה והיפרפוספטמיה נמוכה, בגלל היפוקלמיה והיפופוספטמיה עלולות ליזום רבדומיוליזה, וכתוצאה מכך תיקון של ערכי אשלגן וזרחן בסרום עקב שחרור יונים אלה מתאי שריר פגומים. מיקרוסקופיה של משקעי השתן גילתה אריתרוציטים בודדים. נוכחות של גבס עכורים מעידה על נוכחות של מיוגלובין והמוגלובין בנוזל הצינורי. עלייה ברמות CK בסרום, בהיותה קריטריון אבחנתי למיוגלובינמיה, מתאם חלש עם חומרת אי ספיקת הכליות. ירידה מהירה ברמות המיוגלובין בסרום עם התפתחות אי ספיקת כליות אוליגורית מצביעה על פינוי חוץ-כליתי של מיוגלובין. הירידה הנלווית בנפח הנוזל החוץ תאי היא גורם מכריע לרעילות המיוגלובין הכלייתית.

מחקר פעיל על הפתוגנזה של אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי פיגמנט במהלך 75 השנים האחרונות הוביל לפיתוח שיטות שונות למניעת התפתחות אי ספיקת כליות המושרה על ידי מיוגלובין. ראשית, החשוב ביותר הוא היכולת לחשוד ברבדומיוליזה במצבים קליניים מתאימים. שנית, ההשפעה החיובית של הגדלת נפח הנוזל החוץ תאי על מהלך אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי פיגמנט אינה ניתנת לערעור. מחקרים בבעלי חיים וניסויים קליניים מדגישים את התפקיד הקריטי של נפח הנוזל החוץ תאי בהתפתחות של אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי פיגמנט. במחקר פרוספקטיבי אחד, קורבנות של קריסת בניין קיבלו החלפת נפח של נוזל חוץ תאי על ידי עירוי של מי מלח לפני שחרור איבר פצוע מפסולת. לאחר מכן, הם עברו עירוי תוך ורידי עד 14 ליטר של תמיסת מלח. אף אחד מהנפגעים לא פיתח אי ספיקת כליות בהשוואה לדוגמאות היסטוריות בהן לא בוצע עירוי תוך ורידי של תמיסות. השכיחות של אי ספיקת כליות חריפה הייתה 100% בקבוצת ביקורת זו. מחקרים אלו תומכים ברעיון שהחלפת נפח הנוזל החוץ תאי עשויה למנוע אי ספיקת כליות חריפה בהמשך. עם זאת, לא נקבעה מידת העלייה בנפח הנוזל החוץ-תאי הדרושה למניעת התפתחות של אי ספיקת כליות במצבים כאלה.

במחקרים לא אקראיים, הוכחה גם ההשפעה החיובית של אלקליזציה בשתן על ידי מתן ביקרבונט תוך ורידי. עם זאת, לא הייתה השפעה חיובית של אלקליניזציה של הנוזל של צינוריות הכליה הפרוקסימליות על ידי מתן מעכב פחמן אנהידראז אצאזולמיד. הסיבה לסתירה זו אינה ברורה עדיין.

דרך מבטיחה נוספת למנוע אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי מיוגלובין היא הפחתת מאגרי הברזל התוך תאי באמצעות שימוש בתרופה קושרת הברזל דיספרוקסמין (DFO). למרות ההשפעה המגנה של DFO במניעת אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי מיוגלובין, מושג זה טרם הוערך קלינית. יתר על כן, קשה להבחין בין ההשפעות החיוביות המתוארות של DFO מאלה דומות עם עלייה בנפח הנוזל החוץ תאי. למרות שדלדול מאגרי הגלוטתיון הוביל למהלך מתון יותר של אי ספיקת כליות ניסיוני הנגרמת על ידי גליצרול, ישנן עדויות עקיפות לכך שגלוטתיון יכול לדלדל עוד יותר את מאגרי ה-ATP התוך תאיים ולתרום לפגיעה באבוביות הכליות הפרוקסימליות. לפיכך, נדרש מחקר נוסף הערכה קליניתהתפקיד של החלפת גלוטתיון במהלך אי ספיקת כליות הנגרמת על ידי פיגמנט.

היפרקלמיה מסכנת חיים הקשורה לרבדומיוליזה דורשת טיפול מהיר ויעיל. מתן תוך ורידי של גלוקוז ואינסולין מקדם את כניסת האשלגן החוץ תאי לחלל התוך תאי. אותה השפעה נצפית עם אגוניסטים β2 בשאיפה. סידן תוך ורידי לטיפול בהיפרקלמיה עשוי שלא להיות יעיל בנוכחות היפרפוספטמיה עקב נמק שרירים. סידן מוזרק יכול לשלב במהירות עם פוספט חוץ תאי, מה שמוביל להסתיידות גרורתית. היפרקלמיה מתמשכת עשויה לדרוש דיאליזה. Hyperuricemia הקשורה למוות של תאי שריר מתוקנת על ידי משתן מאולץ עם החדרת תמיסות מלח, בכפוף לתפוקת שתן נאותה. במקרה של נמק שרירים מתמשך, מינוי מעכבי קסנטין אוקסידאז אינו מסוגל למנוע מיידית היפר-אוריצמיה.

חמצת מטבולית חמורה עשויה לדרוש גם טיפול חירום עם נתרן ביקרבונט תוך ורידי. עם זאת, תיקון אינטנסיבי של חמצת מטבולית יכול להוביל לירידה נוספת ברמת הסידן המיונן. חשוב לציין שטיפול תוך ורידי בסידן כלוריד בהיפוקלצמיה אסימפטומטית עלול להוביל לעלייה בהסתיידות גרורתית ולכן יש לעצור אותו עד להיווצרות תסמינים קליניים.

אינדיקציות לדיאליזה חירום הן היפרקלמיה מתמשכת וחמצת מטבולית עמידה לטיפול. בחולים עם אי ספיקת כליות חריפה, עומס נוזלים, בצקת ריאות ואי ספיקת לב, התסמינים עשויים להשתפר עם דיאליזה. טיפול מתמשך בתחליפי כליות על ידי דיאליזה ורידי-ורידי מתמשכת (CVVH-D) יעיל גם בטיפול בהפרעות אלקטרוליטים ואי ספיקת כליות אוליגורית חריפה ברבדומיוליזה. התפתחות של היפרקלצמיה חמורה ב מחזור מוקדםשיקום של תפקוד הכליות דורש גם תשומת לב, כי. עלייה ברמות הורמון הפרתירואיד ועלייה בסינתזה של 1,25 (OH) 2 ויטמין D3 בכליות עלולות לגרום לספיגה מוגברת במעיים ולגיוס סידן בשלד.