שיטות מודרניות להערכת יחס התועלת-סיכון של טיפול תרופתי: האם יש דרך אוניברסלית? פרמקודינמיקה קלינית הערכת סיכונים בעת שימוש בתרופות.

על פי דרישות WHO (WHO, 2004) לתרופות מודרניות (תרופות), יעילות, בטיחות, זמינות וקבילות עבור המטופל הם הקריטריונים החשובים ביותר להערכת יחס הסיכון/תועלת של תרופות, ובסופו של דבר את היעילות והבטיחות של טיפול תרופתי . בשימוש רפואי בתרופות, יחד עם ההשפעה הטיפולית הצפויה, קיים סיכון להתרחשות והתפתחות של תגובות לוואי (AR).

א.פ. ויקטורוב, E.V. Matveeva, V.I. Maltsev, המרכז הפרמקולוגי הממלכתי של משרד הבריאות של אוקראינה

;אם למטופל יש שינויים פתולוגיים קליניים על רקע טיפול תרופתי או שהם מתגלים באמצעות שיטות מחקר מעבדתיות, אינסטרומנטליות, תמיד נשאלת השאלה: האם שינויים אלו נגרמים על ידי המחלה הבסיסית או שהם סימפטומים של התפתחות תרופות PR?

המחברים רואים שניתן לשקול את הסוגיות של הערכת היתרונות, הסיכונים, יחס הסיכון/תועלת תוך שימוש בדוגמה של שימוש רפואי בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).

מגוון התכונות הרפואיות של תרופות מקבוצה פרמקולוגית זו הביא אותן לקטגוריה של התרופות הנפוצות ביותר, מכיוון שכל תושב שלישי בכדור הארץ משתמש ב-NSAIDs. כידוע, ל-NSAIDs יש מספר השפעות טיפוליות: אנטי דלקתיות, נוגדות חום, משככות כאבים ואנטי תרומבוטיות. הם נובעים ממנגנון הפעולה השכיח שלהם הקשור בדיכוי הפעילות של האנזים cyclooxygenase (COX), אשר הופך חומצה ארכידונית לפרוסטגלנדין (PG) (איור 1).

כיום ידוע על קיומם של מספר איזופורמים של COX: COX-1 הוא חוקתי, הכלול בתנאים נורמליים בתאי כלי הדם, הקיבה, הכליות; COX-2 - מושרה, נוצר ברקמות היקפיות בזמן דלקת. דיכוי פעילות COX-2 הוא שקובע את נוכחות ההשפעות הטיפוליות הפרמקודינמיות העיקריות של NSAIDs (איור 2).

יחד עם זאת, עיכוב של COX ודיכוי סינתזת PG ברירית הקיבה מביאים להפרעה באספקת הדם שלה ולפירוק מואץ של האפיתל, לעלייה בחומציות של מיץ הקיבה ובפעילות העיכול שלו. PGs גם ממלאים תפקיד חשוב בוויסות הסינון הגלומרולרי, הפרשת רנין ושמירה על מאזן הנוזלים והאלקטרוליטים. עיכוב של סינתזת PG יכול לגרום להפרעות בתפקוד כליות שונות, במיוחד אצל אנשים עם פתולוגיה כלייתית במקביל.

בשל מנגנון פעולה זה משתנה גם הסינתזה של תרומבוקסן, הכרוכה בשינויים במערכת קרישת הדם ובפרוסטציקלין. עיכוב היווצרות פרוסטציקלין עלול להיות מלווה בסיבוכים ממערכת הלב וכלי הדם, במיוחד בחולים מבוגרים וסניליים.

לבסוף, ירידה בפעילות COX יכולה להעצים את המעבר של חילוף החומרים של חומצה ארכידונית למסלול lipoxygenase, ולגרום לייצור יתר של לויקוטריאנים (איור 3). האחרון מסביר את ההתפתחות אצל חלק מהחולים המקבלים NSAIDs, ברונכוספזם ושאר יחסי ציבור הנגרמות על ידי רגישות יתר מיידית.

לפיכך, NSAIDs מאופיינים הן בהשפעות טיפוליות בולטות והן ב-PR, מה שאפשר, באמצעות דוגמה לשימוש בהם, להדגים אפשרות של גישה עקרונית להערכת הסיכון, התועלת והיחס ביניהם בשימוש הרפואי בתרופות.

הערכת יתרונות בעת שימוש בתרופות

קריטריונים לקביעת היתרונות של שימוש בתרופות:

1. מידת הריפוי (ההחלמה), שיפור במצבו הכללי של החולה, הפחתת חומרת תסמיני המחלה, שעבורה נעשה שימוש בתרופה;
2. עוצמת התגובה של הגוף להחדרת תרופות;
3. משך פעולת התרופה.

אנו מציעים להעריך את היתרונות של השימוש בתרופות על הדוגמה של השימוש ב-NSAIDs בטיפול בביטויים של היפרתרמיה, כאב ודלקת.

זה ידוע כי המינוי של חומצה אצטילסליצילית, איבופרופן, אקמול מיועד להפחית או לחסל היפרתרמיה. בעת שימוש בתרופות אלו, לאחר 10-15 דקות, נצפית ירידה בטמפרטורת הגוף המוגברת תוך 4-6 שעות, בעוד שרווחתו של המטופל משתפרת באופן משמעותי. תגובת מטופל כזה לשימוש בתרופות כמובן מוערכת באופן חיובי, מה שמאפשר שימוש נרחב ב-NSAIDs אלו בטיפול בתסמונת היפרתרמית.

על פי הסטטיסטיקה, במדינות מפותחות, יותר מ-70% מהאוכלוסייה מתלוננת על כאב ראש חריף וכרוני, כ-20% מהאוכלוסייה הבוגרת ועד 60-80% מהקשישים והסנילים אינם יכולים לנהל אורח חיים פעיל עקב כאב. נגרמת על ידי דלקת מפרקים ניוונית מעוותת. בפרקטיקה הקלינית, מחלות של מערכת השרירים והשלד נמצאות במקום השני בתדירות לאחר יתר לחץ דם עורקי, המהווים 27% מכלל הביקורים אצל הרופא. הכאב הקשור לפגיעה במפרקים ממקור שגרוני הוא לרוב כרוני ודורש שנים רבות, לעיתים טיפול מתמשך לשיפור איכות החיים של החולים. לשם כך נעשה שימוש נרחב בתרופות NSAID סלקטיביות (מלוקסיקאם, טנוקסיקאם, סלקוקסיב וכו') ולא סלקטיביות (נתרן דיקלופנק, אינדומתצין, נימסוליד וכו'). השימוש בהם מלווה בירידה או ביטול של חומרת כאבי המפרקים, עוצמת ומשך נוקשות הבוקר ושיפור בניידות המפרקים הפגועים. לכן, השיפור במצבו הכללי של המטופל, ביצועיו ואיכות חייו נחשב בסופו של דבר כהשפעה מועילה של NSAIDs.

יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לעובדה כי מינוי כל תרופה חייב לציית להוראות לשימוש רפואי. אפילו בהנחיית הכוונות הטובות ביותר לעזור למטופל, הרופא לא צריך לרשום תרופות, להתעלם מהוראות אלה, להסתמך רק על הניסיון הקליני שלו. זה האחרון יכול לא רק להיות כרוך בהיעדר האפקט הטיפולי הצפוי, אלא גם להוביל להתפתחות של מצבים מסכני בריאות, לפעמים מסכני חיים עבור המטופל. יחד עם זאת, כל התלונות על היעדר שימוש בתרופה יהיו מופרכות, והערכת התועלת של התרופה או היעדרה אינה יכולה להיחשב אובייקטיבית.

כאשר רושם תרופות בציפייה לקבלת אפקט טיפולי והערכת היתרונות של תרופות, הרופא צריך להיות מודע גם ל-AR שזוהה לאחרונה, כולל אלה שטרם נכללו בהוראות לתרופות, שדיווחים עליהן כבר הופיעו בפרסומים רפואיים מיוחדים ו באתרים הרשמיים של רשויות רגולטוריות וחברות תרופות. מידע זה יאפשר גישה מאוזנת יותר לרישום תרופות, תוך התחשבות בסיכונים אפשריים העלולים להשפיע על יעילות התרופות והערכת התועלת בשימוש הרפואי בהן.

הערכת סיכונים בעת שימוש בסמים

הערכת סיכונים היא תהליך שלב אחר שלב הדורש זיהוי, אישור, אפיון וכימות של סיכונים בחולים ביחס לבטיחות התרופה.

הערכת סיכונים של תרופות צריכה להיות מקיפה. גישה זו תמנע מרגעים שליליים רבים שיכולים לעורר שימוש בסמים. רישום תרופות על ידי רופא צריך לקחת בחשבון סיכונים שכבר זוהו. רק על ידי השוואת ההשפעות הפרמקודינמיות של תרופות עם גורמי סיכון מסוימים, הרופא יכול להגיע למסקנה אובייקטיבית לגבי מידת הסיכון בעת ​​השימוש בתרופה.

קודם כל, כאשר רושמים תרופות, יש לקחת בחשבון שישנם חולים הנמצאים בסיכון להתפתחות יחסי ציבור.

אלו הם:

• ילדים צעירים (במיוחד פגים וילודים), קשישים וסנילים (הגיל לפי הדרכון לא תמיד מתאים לביולוגי), נשים בהריון;
• חולים עם נזק לכבד ולכליות, כלומר. איברים שדרכם מתרחשים טרנספורמציה ביולוגית והפרשה של תרופות או מטבוליטים שלהן;
• חולים עם אנמנזה עמוסה (אלרגולוגית וכו');
• חולים שעוברים טיפול תרופתי במשך זמן רב;
• חולים המקבלים יותר מ-4 תרופות בו-זמנית (כאשר התפתחות תהליכים פרמקודינמיים ופרמקוקינטיים הופכת בלתי צפויה);
• חולים המקבלים תרופות שגורמות לאותו יחסי ציבור.

כאשר מעריכים את הסיכון של תרופות, יש לקחת בחשבון את מנגנון הפעולה של התרופה, פרמקודינמיקה, פרמקוקינטיקה, AR פוטנציאלי, התוויות נגד, שיטת מתן, משטר המינון, אינטראקציה עם תרופות אחרות, גיל החולים שניתן לרשום להם את התרופה. . אם המידע הכלול בהוראות התרופה יזנח, הסיכון מהשימוש בתרופה עלול לעלות באופן דרמטי, מה שיטיל ספק בשימושיות ובכדאיות של רישום התרופה.

בעת הערכת יחסי ציבור, הרופא צריך:

• יש ידע ב-PR, האופייניים לתרופה שנרשמה;
• לספק פיתוח אפשרי של תרופות יחסי ציבור;
• לשים לב בזמן להופעת ביטויים קליניים של יחסי ציבור ולהיות מסוגלים להבחין ביניהם מהסימפטומים של המחלה;
• לנסות למנוע התקדמות של תרופות יחסי ציבור;
• למנוע את הופעתה של מחלה iatrogenic חדשה;
• להימנע מפוליפארמה;
• אם אפשר, אל תשתמש בתרופות עם אותם פרמטרים של פרמקודינמיקה ופרמקוקינטיקה;
• במידת הצורך, לסרב לרשום תרופה מסוימת, תוך שימוש בטיפול אלטרנטיבי.

אנו מציעים לערוך הערכת סיכון לתרופה באמצעות הדוגמה של מרשם NSAID.

1. גורמי סיכון מוכחים:
   • גיל מעל 65;
   • נוכחות של פתולוגיה ממערכת העיכול (GIT) בהיסטוריה (כיב קיבה או תריסריון, דימום במערכת העיכול);
   • נטילת NSAIDs במינונים גבוהים או שימוש בו-זמני של מספר NSAIDs. מינוי לחולה בו-זמנית של שני NSAIDs שונים נחשב לא רציונלי, שכן שיפור ההשפעה הטיפולית מושגת לעתים רחוקות, וה-PR מוגבר;
   • שימוש בו-זמני של NPVLS וגלוקוקורטיקואידים;
   • טיפול מורכב עם שימוש בנוגדי קרישה ונוגדי אגרגנציה;
   • משך הטיפול - הסיכון ל-PR הוא מקסימלי בחודש הראשון של נטילת התרופה; בעתיד, כנראה בשל הכללת מנגנוני הסתגלות, רירית מערכת העיכול רוכשת את היכולת לעמוד בפני ההשפעות המזיקות של NSAIDs. על פי המרכז הפרמקולוגי הממלכתי של משרד הבריאות של אוקראינה, באוקראינה לתקופה 1996-2006. בחודש הראשון לטיפול ב-NSAID, AR התרחש ב-97.5% מהמקרים ורק ב-2.5% מהמקרים עם טיפול ב-NSAID במשך יותר מחודש;
2. PR המאפיין NSAIDs (נגעים במערכת העיכול, רעילות אוטו, רעילות בכבד, רעילות נפרוטית, תגובות רגישות יתר).
3. גורמי סיכון אפשריים:
   • נוכחות של מחלות רקמת חיבור (דלקת מפרקים שגרונית, זאבת אדמנתית מערכתית) הדורשות שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs;
   • נקבה, מכיוון שנשים נמצאו רגישות יותר ל-NSAIDs. על פי המרכז הפרמקולוגי הממלכתי של משרד הבריאות של אוקראינה, בארצנו לתקופה 1996-2006. בשימוש רפואי של NSAIDs, AR כמעט פי 2 יותר התרחש בנשים מאשר בגברים (65.2 ו-34.8%, בהתאמה);
   • לעשן;
   • שימוש לרעה באלכוהול;
   • זיהום הליקובקטר פילורי.

לפיכך, אצל גברים מתחת לגיל 65 שאין להם הרגלים רעים כמו עישון ושימוש לרעה באלכוהול, ללא פתולוגיה נלווית של מערכת העיכול, המקבלים מונותרפיה באחד מתרופות ה-NSAID, הסיכון לשימוש בהם יהיה מינימלי.

הסיכון משימוש בתרופות צריך להיות מוערך לא רק על ידי רופא. הערכת הסיכון הכוללת של התרופה מתבצעת על ידי יצרן התרופה (או נציגו) והרשויות הרגולטוריות. זה לוקח בחשבון את כל מקורות המידע, כולל:

• נתונים של דיווחים ספונטניים על תרופות יחסי ציבור;
• מידע על יחסי ציבור שהושג כתוצאה ממחקרים ניסויים וקליניים, שיכולים להיות ממומנים או לא ממומנים על ידי יצרן התרופה (או נציגו);
• ניסויי מעבדה במבחנה ובאינבו;
• נתוני ספרות;
• רישומים של אנומליות/מומים מולדים;
• מידע על היקף המכירות והשימוש בתרופות.

כמו כן, בעת הערכת הסיכון, יש צורך לקחת בחשבון את קיומו או היעדרו של קשר סיבתי בין AR לבין התרופה החשודה, חומרת ותדירות הביטוי של AR, נוכחות של גורמי סיכון ספציפיים.

במקרים בהם מזוהים גורמי סיכון אפשריים להשפעות שליליות של תרופה שיש להם או עשויים להשפיע על ההערכה הכוללת של יחס הסיכון/תועלת בעת השימוש בתרופה, יצרן התרופה (או נציגו) מחויב לערוך מחקרים מתאימים כדי ללמוד את פרופיל הבטיחות שלו. .

המרכז הפרמקולוגי הממלכתי של משרד הבריאות של אוקראינה כבר צבר ניסיון בביצוע מחקרים כאלה, התוצאות של חלק מהם יידונו להלן. פרופיל הבטיחות של מספר תרופות נחקר כעת. ניסויים כאלה בוחנים את אופי המפגע/ים ואת תדירות ביטוייהם, ובלבד שמחקרים כאלה אינם מהווים סיכון בלתי מקובל לחולים הכלולים בהם.

נשאלת השאלה: האם ניתן לכמת את מידת הסכנה של יחסי ציבור ואת הסיכון הכרוך בשימוש בסמים? אינדיקטורים קבועים מקובלים להערכת בטיחות התרופות כיום אינם קיימים. כפי שצוין לעיל, עבור כל תרופה בודדת, בהערכת הסיכון הכוללת, ישנם נתונים על התפתחות יחסי ציבור צפויים כאלה או אחרים בתדירות מסוימת. אחד המדדים להערכת סיכונים בעת שימוש בתרופות הוא תדירות ה-PR, אותה ניתן לחשב באמצעות הנוסחה.

ישנם קריטריונים מסוימים להערכת תדירות יחסי ציבור, שבמידה מסוימת מאפשרים לנו להעריך את מידת הסכנה של יחסי ציבור ואת הסיכון בשימוש בסמים. מומחי ארגון הבריאות העולמי מזהים את הקריטריונים הבאים להערכת תדירות יחסי הציבור:

• מעל 10%- יחסי ציבור נחשבים תכופים מאוד;
• בתוך 1-10%- יחסי ציבור נחשבים תָכוּף;
• 0,1-1% - יחסי ציבור נחשבים נָדִיר;
• 0,01-0,1% - יחסי ציבור נחשבים נָדִיר;
• פחות מ-0.01%- יחסי ציבור נחשבים נָדִיר .

בהתאם לקטגוריה שאליה יוקצה יחסי ציבור, מידת הסיכון בשימוש רפואי בתרופות יכולה להיחשב כמקובלת או בלתי מתקבלת על הדעת.

במקרים שבהם, במהלך הטיפול התרופתי, ההפרעות התופעות הנובעות נחשבות כתכופות או תכופות מאוד, יש לראות במידת הסיכון של שימוש בתרופות בלתי מקובלת. כתוצאה מכך, גם יחס הסיכון/תועלת נחשב בלתי מקובל, דבר המחייב את הוצאת התרופות משוק התרופות על ידי יצרן התרופות (או נציגו) עם יידוע לאחר מכן לרשויות הרגולטוריות ולקהילה הרפואית על כך.

כדוגמה להשלכות הטרגיות של השימוש בתרופות מסוימות שזעזעו את העולם כולו, אפשר להזכיר תרופות כמו תלידומיד (1957-1961) ודיאתיל סטילבסטרול (1971). התברר כי המינוי של תלידומיד לנשים בהריון טומן בחובו רעילות עוברית, ודיאתילסטילבסטרול - השפעה מסרטנת על העובר. כתוצאה מהשימוש בתלידומיד נולדו כ-11,000 תינוקות עם פוקומגליה (התפתחות לא תקינה של הגפיים הפרוקסימליות; מהפוקה היוונית - כלב ים ומלוס - גפיים). השימוש ב-diethylstilbestrol על ידי נשים בהריון הוביל להתפתחות של ניאופלזמות ממאירות של הנרתיק אצל בנות שנולדו לאחר מכן. תוצאות תצפיות אלו הפכו לבסיס לתיקון ההתוויות לשימוש בתרופות אלו ולשינוי קבוצות היעד.

דרישות מודרניות לרישום תרופות מאפשרות למנוע את הופעתן של תרופות כאלה בשוק התרופות, כולל אוקראינה. מחקרים פרה-קליניים וקליניים ברוב המקרים עוזרים לזהות את התרופות הגורמות ל-AR תכופות מאוד או תכופות. האחרון מדגיש את הצורך והחשיבות של ביצוע מחקרים כאלה כדי למנוע טרגדיות רחבות היקף של האנושות בקשר עם שימוש נוסף בתרופות בפרקטיקה רפואית רחבה.

תרופות, שבשימוש רפואי בהן ה-AR המתקבל נחשבות נדירות, נדירות או נדירות, נחשבות בטוחות, וניתן להעריך גם את מידת הסיכון במינויה כמקובלת. עם זאת, ישנם מצבים שבהם אפילו יחסי ציבור נדירים ונדירים עלולים לגרום להפסקת ייצור התרופות ולביטול המכירה. דוגמה לכך היא השימוש בתרופה bromfenac (1997-1998). אז, 20 חולים מתוך 2.5 מיליון אנשים שנטלו תרופה זו פיתחו AR רציני. ארבעה חולים נפטרו עקב התפתחות של נזק לכבד, ותשעה חולים עברו השתלה של איבר זה, שהפכה לבסיס להפסקת ייצור הברומפנק ולנסיגה שלו משוק התרופות.

באוקראינה משתמשים בעיקר בתרופות ששיעור יחסי הציבור שלהן נע בין 0-0.005%, מה שמאפשר את סיווגם כתרופות בטוחות.

הערכת יחס סיכון, תועלת וסיכון/תועלת בעת שימוש בתרופות

כפי שצוין לעיל, קיימת מידת סיכון מקובלת ובלתי מקובלת של תרופות בשימוש הרפואי בהן.

• בטיפול במחלות הקשורות לתמותה גבוהה, סיכון גבוה ל-AR רציני עשוי להיות מקובל אם ייקבע כי היתרונות הקשורים לטיפול עולים על הסיכונים משימוש בתרופות;
• עבור תרופות המשמשות למחלות כרוניות או למניעת מחלות הקשורות לנכות, רמת סיכון מסוימת בשימוש בהן עשויה להיות מקובלת אם חל שיפור משמעותי בפרוגנוזה או באיכות החיים של החולים;
• במקרים בהם התועלת העיקרית משימוש בתרופות באה לידי ביטוי בירידה בחומרת התסמינים בטיפול במחלות קשות (מצבי חירום) או כאשר הטיפול מתבצע לא רק לטובת המטופל, אלא גם לטובת המטופל. תועלת החברה (חיסון).

בעת החלטה בנושאים הקשורים להערכת יחס הסיכון/תועלת בשימוש בתרופות, על הרופא לקחת בחשבון מספר גורמים. לדוגמה, כאשר רושמים NSAIDs, שקול:

1. בכל מקרה, יש צורך לבחור תרופות בעלות יעילות ומשך פעולה מיטביים. לכן, במקרה של דלקת חריפה, המלווה בתסמונת כאב בולטת, רצוי להשתמש ב- NSAIDs עם אפקט משכך כאבים בולט. אם אנחנו מדברים על כאב שיניים חריף, כאב ראש, אז מנה אחת של נתרן metamizole או חומצה אצטילסליצילית תהיה אופטימלית. עם טיפול תרופתי ארוך טווח של מחלות דלקתיות של רקמת החיבור, המלוות בכאב כואב, התרופות הנבחרות הן דיקלופנק נתרן, נימסוליד, מלוקסיקם;
2. נוכחות של פתולוגיה של מערכת העיכול. במקרה של סיכון משמעותי ל-PR ממערכת העיכול, יש צורך לרשום תרופות בו-זמנית עם NSAIDs למניעת סיבוכים אלו או להשתמש במעכבי COX-2 סלקטיביים;
3. הסיכון ל-PR ממערכת העיכול הוא מקסימלי בחודש הראשון לשימוש ב-NSAIDs, עלייה במינון או משך נטילת NSAID כלשהם גם מגבירה את הסבירות לפתח PR (איור 4);
4. כל גורמי הסיכון במינוי NSAIDs: מחלות נלוות, הצורך בשימוש משולב של מספר תרופות, אשר, ייתכן, עשוי להיות AR דומה, גיל החולה. האחרון חשוב במיוחד בשל העובדה שאצל אנשים מעל גיל 65, עד 70% מהכיבים במערכת העיכול המסובכים על ידי דימום מסתיימים במוות. עלייה במספר גורמי הסיכון מגבירה באופן דרמטי את השכיחות של סיבוכים חמורים במערכת העיכול בטיפול ב-NSAIDs (איור 5);
5. הסיכון לפתח יחסי ציבור בזמן נטילת תרופות מסוג NSAIDs שונות אינו זהה - יש לשקול את האפשרות לרשום תרופות חלופיות. אז, NSAIDs סלקטיביים, בניגוד לא-סלקטיביים, בטוחים יחסית למערכת העיכול, למצב הסחוס המפרקי, הכליות, הכבד והסמפונות. יחד עם זאת, בעת שימוש במעכבי COX-2 סלקטיביים, קיים סיכון גבוה יותר לפקקת, במיוחד בחולים מבוגרים וסניליים עם פתולוגיה נלווית של מערכת הלב וכלי הדם. שימוש ארוך טווח במינונים גבוהים של נתרן metamizole טומן בחובו התפתחות של אגרנולוציטוזיס. האמור לעיל שימש בסיס לקבלת החלטות בנוגע להבהרת משטר המינון, קבוצות הגיל ומשך השימוש בחלק מה-NSAIDs;
6. דרך להשתמש ב-LS. קיימת דעה מוטעית ששיטת הניהול של NSAIDs היא ערובה מוחלטת לכך ש-AR לא יתרחש. יוצא דופן הוא השימוש המקומי ב-NSAIDs, אשר מוביל באופן נדיר יחסית להתפתחות יחסי ציבור. לכן, אם מתן פומי או פרנטרלי של NSAIDs טומן בחובו התפתחות של שינויים פתולוגיים מערכתיים, על הרופא לשקול את האפשרות לרשום אותם בצורה של טיפול מקומי חלופי (למינימנט, משחה, משחה). אז, על פי המרכז הפרמקולוגי של המדינה של משרד הבריאות של אוקראינה, לתקופה 1996-2006. בשימוש פרנטרלי ב-NSAIDs נצפתה התפתחות PR ב-41.6% מהמקרים, ובמתן פומי - ב-55.7%, שימוש מקומי ב-NSAIDs הוביל להתפתחות PR ב-0.6% מהמקרים;
7. ציות, כלומר. הרופא מחויב ליידע את המטופל על יחסי הציבור של התרופות שנקבעו, ההשלכות האפשריות שלהן ולוודא שהמטופל מבין אותו כהלכה;
8. תוצאה של אינטראקציה בין תרופתית.

אם ה"סקאלה" שבה "מוצבות" התוצאות החיוביות הצפויות גובר על "קערת" ההשלכות השליליות של השימוש בתרופות, השימוש בה יהיה מיטבי, מוצדק ובטוח. אם, להיפך, המינוי של תרופה כזו אינו הולם.

שיפור מאפייני יחס הסיכון/תועלת בשימוש בתרופות

התפקיד המוביל באופטימיזציה של יחס הסיכון/תועלת שייך ליצרן התרופה: "... על בעל אישור השיווק או נציגו לנסות להשיג את יחס הסיכון/תועלת הנמוך ביותר האפשרי עבור תרופה בודדת ולוודא שההשלכות המסוכנות של התרופה השימוש הרפואי בתרופה אינו עולה על היתרונות של מינויים שלה בחולים המשתמשים בתרופה זו. פרופיל הסיכון/תועלת בשימוש בתרופות לא יכול להיחשב מנותק, יש להשוות אותו עם מאפיינים דומים בטיפולים אחרים לאותה מחלה.

לפיכך, ניתן לשפר את יחס הסיכון/תועלת, הן בשלבי מחקרים פרה-קליניים וקליניים, והן בשימוש רפואי בתרופות, על ידי הגדלת התועלת או על ידי הפחתת הסיכון על ידי מזעור גורמי סיכון:

• בשלב הפרה-קליני - הגדרה התוויות נגד, פיתוח משטר מינון וכו';
• במהלך ניסויים קליניים - זיהוי חולים בסיכון או שליטה מוגברת במהלך הטיפול, זיהוי גורמי סיכון אחרים;
• בשימוש רפואי בתרופות - ביצוע ניטור לאחר רישום של בטיחות התרופות.

כאשר מציעים אמצעים לשיפור מאפייני הסיכון/תועלת של שימוש בסמים (לדוגמה, הגבלת השימוש בתרופות רק לקבוצת המטופלים שהסבירות להפיק תועלת מרשימת התרופה או שאין עבורם שיטת טיפול חלופית), יש צורך לקחת בחשבון את ההיתכנות של אמצעים כאלה בתנאים הרגילים.

הערכת יחס הסיכון/תועלת, בנוסף להשפעה על התנהלות טיפול תרופתי רציונלי בחולה מסוים, חיונית גם לאינטראקציה יעילה בין היצרן (או נציגו), הרופא והרשויות הרגולטוריות במעקב אחר בטיחות התרופות. מאושר לשימוש רפואי. בהתחשב בנתוני הבקרה שלאחר הרישום על בטיחות התרופות (מידע שהתקבל מרופאים, תוצאות מחקרי בטיחות תרופות) והמסקנות שהוסקו על בסיסן, יצרן התרופה (או נציגו), מרצון או על ידי החלטה של ​​הרשויות הרגולטוריות, חייבת לנקוט באמצעים הבאים בהתאם לחוק החל:

• לבצע שינויים מתאימים בהוראות לשימוש רפואי בתרופות ובעלון למטופל לגבי התוויות, המלצות לגבי משטר המינון, התוויות נגד, יחסי ציבור;
• לבצע שינויים בחומרי פרסום;
• לספק לרופא מידע מעודכן על בטיחות השימוש בתרופות הכלולות בהוראות לשימוש רפואי (לדוגמה, על ידי שליחת מכתבי מידע ו/או פרסום מידע בעלונים, יומנים מיוחדים וכו').

באוקראינה קיים ניסיון מסוים בשיפור יחס הסיכון/תועלת בשימוש הרפואי בתרופות כתוצאה ממעקב אחר בטיחות התרופות בתקופה שלאחר הרישום.

אז בהתבסס על התוצאות שהתקבלו במהלך השנים 2003-2005. באוקראינה כדי ללמוד את הבטיחות של תרופות ניטרופורן, בוצעו שינויים מתאימים בהוראות לשימוש רפואי בהן. ראשית, כל התרופות מקבוצה פרמקולוגית זו מוקצות לקבוצת המרשם ויש להנפיק אותן בבתי המרקחת על פי מרשמים. שנית, הגבלות גיל הופיעו בשימוש בניטרופורנים - לילדים ניתן לרשום ניטרופורנים רק מעל גיל 3 שנים. שלישית, השימוש דרך הפה בטבליות של furacilin אסור.

תוצאות מחקרי הבטיחות של rofecoxib שנערכו באוקראינה בשנים 2005-2006 הפכו לבסיס לביצוע השינויים הבאים בהוראות לשימוש הרפואי שלהם:

1. המינון היומי המרבי מוגבל;
2. בין התוויות נגד לשימוש הוא סיכון מוגבר למערכת הלב וכלי הדם (אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, צורות קליניות פרוגרסיביות של טרשת עורקים); גיל מעל 65 שנים.

בשנת 2006 נערך גם באוקראינה מחקר על הבטיחות של thioridazine. תוצאותיו שימשו בסיס לתיקון ההוראות לתכשירים המכילים תיאורידזין לגבי משטר המינון והתוויות לשימוש.

בהתבסס על נתוני המעקב לאחר הרישום אחר בטיחות התרופה שהתקבלו על ידי רשויות הפיקוח, יצרן התרופה (או נציגו), ונתוני ספרות, בוצעו שינויים ותוספות בהוראות לשימוש רפואי במטמיזול נתרן ובגנטמיצין.

אז, במהדורה החדשה של ההוראות לשימוש רפואי בתרופות המכילות נתרן מטמיזול וצורותיו המשולבות, מצוינים הבאים:

א) הגבלת גיל הילדים כאשר הם נרשמים בצורת טבליות - עד 12 שנים;

ב) קבוצות של חולים שעלולים להיות בסיכון לפתח יחסי ציבור (עם היסטוריה אלרגית מחמירה, מחלות דם, פגיעה בתפקוד הכבד והכליות);

ג) משך השימוש המתמשך בתרופות אלו אינו עולה על 3 ימים לכל קבוצות הגיל (במינון הטיפולי הממוצע למבוגרים 0.5-1.0 גרם).

לגבי תכשירי גנטמיצין סולפט, בוצעו השינויים הבאים בהוראות לשימוש הרפואי שלהם:

א) הגבלת גילם של ילדים שנרשמו לתרופות אלו - עד 3 שנים. לילדים מתחת לגיל 3 שנים, gentamicin נקבע אך ורק מסיבות בריאותיות במינון של 6.0-7.5 מ"ג/ק"ג ליום, 2.0-2.5 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות;

ב) נוסף הסעיף "התוויות נגד": "הפרעות חמורות בכליות ובמכשירי שמיעה, רגישות יתר של מיקרואורגניזמים לג'נטמיצין או אנטיביוטיקה אחרת של aminoglycoside";

ג) אמצעי זהירות וניטור של תפקוד הכליות והשמיעה בזמן נטילת גנטמיצין מסומנים:

"בשימוש ממושך, המינון של התרופה צריך להיות כזה שיספק ריכוז של גנטמיצין בדם שאינו חורג מהמקסימום המותר (12 מ"ג/מ"ל), שעבורו יש צורך לשלוט בו בדם המטופל. ";

ד) בסעיף "תכונות אפליקציה"תשומת הלב מופנית לעובדה כי רעילות אוטוטו גוברת עם התייבשות ואצל קשישים וסנילים, ולכן יש צורך שהמטופל יקבל כמות מספקת של נוזלים. במקרה של התפתחות עמידות, יש להפסיק את האנטיביוטיקה ולקבוע טיפול הולם אחר.

אחת הדוגמאות האחרונות לפעילותה של חברת תרופות השולטת כראוי בבטיחות התרופות שלה היא המצב שנוצר עם השימוש בתרופה אוסלטמיביר. תרופה זו משמשת לטיפול ולמניעת שפעת. במהלך ניסויים קליניים של oseltamivir, תופעות לוואי התבטאו בבחילות והקאות, תסמינים נוירולוגיים התפתחו לעתים רחוקות בצורה של סחרחורת וכאב ראש. נתוני מעקב לאחר שיווק, בעיקר מיפן, מצביעים על סיכון גבוה לפתח פגיעה בהכרה (דליריום) ופגיעה עצמית, במיוחד בילדים. ייתכן שה-ARs שזוהו עשויים להיות קשורים למאפיינים פרמקוגנטיים. יצרנית התרופה הודיעה בנובמבר 2006 לרשויות הבריאות על שינויים בהוראות לשימוש רפואי / תוספת לאריזה בנוגע לסיכון הפוטנציאלי להפרעות נוירופסיכיאטריות במהלך השימוש באוסלטמיביר, ופרסמה את הנתונים הללו באתר הרשמי.

בהתבסס על נתוני המעקב לאחר הרישום של בטיחות התרופות, משרד הבריאות של אוקראינה בהחלטתו אסר על ייצור ושימוש רפואי בתרופות הבאות באוקראינה: phenacetin; gemodez; euphylline, שהשתמש באתילן-דיאמין כמייצב; תכשירים המכילים קאווה קאווה.

התזה כי אין תרופות בטוחות לחלוטין נכונה לכל התרופות, כולל התרופות האחרונות. הבחירה בתרופות לטיפול בחולים בעלי פרופילים שונים, בהתבסס על קריטריון הסיכון/תועלת, מובילה לעתים קרובות את הרופא לצורך לפתור את הדילמה איתה התמודדו גיבורי המיתוסים היווניים העתיקים: איך לשחות בין המפלצות הנוראות Scylla ו Charybdis על מנת לפתור את המשימה העיקרית - להבטיח איכות חיים נאותה למטופל.

האמור לעיל יסייע לרופא בבחירה רציונלית של תרופות בטיפול בחולים, תוך התחשבות בהשפעת גורמים מהגוף, מהסביבה, במאפייני התרופה, וכן יעלה את רמת הידע שלו על אופי התרופה. סיבוכים אפשריים במהלך טיפול תרופתי, כך שהתועלת תגבר בהערכת יחס סיכון/תועלת משימוש בתרופות.

רשימת ההפניות נמצאת במאמר המערכת

• 1. מושג הטיפול כתיקון מכוון של הפרעות פיזיולוגיות בגוף. יתרונות וסיכונים של שימוש בסמים. סיבות לשימוש בהם. הערכת בטיחות.
• 2. מהות הפרמקולוגיה כמדע. חלקים ותחומים של פרמקולוגיה מודרנית. מונחים ומושגים בסיסיים של פרמקולוגיה - פעילות פרמקולוגית, פעולה, יעילות של כימיקלים.
• 3. האופי הכימי של תרופות. גורמים המספקים את ההשפעה הטיפולית של תרופות - פעולה תרופתית והשפעות פלצבו.
• 5. דרכי החדרת תרופות לגוף ומאפייניהן. חיסול פרה-מערכתי של תרופות.
• 6. העברת תרופות דרך מחסומים ביולוגיים וזנייה. הגורמים העיקריים המשפיעים על הובלת תרופות בגוף.
• 7. העברה דרך ממברנות של תרופות עם יינון משתנה (משוואת יינון הנדרסון-האסלבלך). העברת עקרונות בקרה.
• 8. העברת תרופות בגוף. דיפוזיה ודיפוזיה של מים בשומנים (חוק פיק). מעבר פעיל.
• 9. ההנחה המרכזית של הפרמקוקינטיקה היא ריכוז התרופה בדם - הפרמטר העיקרי לשליטה בהשפעה הטיפולית. בעיות נפתרות על בסיס ידע של הנחה זו.
• 10. זמינות ביולוגית של תרופות - הגדרה, מהות, ביטוי כמותי, דטרמיננטים. הרעיון של זמינות ביולוגית
• 11. הפצת תרופות בגוף. תאים, ליגנדים. הקובעים העיקריים של התפלגות.
• תאי חלוקה:
• ליגנדים מולקולריים של תרופות:
• 12. קבוע חיסול, מהותו, ממדיו, הקשר עם פרמטרים פרמקוקינטיים אחרים.
• 13. מחצית חיים של תרופות, מהותן, מימדן, הקשר עם פרמטרים פרמקוקינטיים אחרים.
• זמן מחצית החיים הוא הפרמטר הפרמקוקינטי החשוב ביותר המאפשר:
• 14. פינוי כפרמטר העיקרי של פרמקוקינטיקה לבקרת משטר המינון. המהות, הממד והקשר שלו עם אינדיקטורים פרמקוקינטיים אחרים.
• 15. מינון. סוגי מינון. יחידות מינון של תרופות. יעדי מינון תרופות, שיטות ואפשרויות מתן, מרווח מתן.
• 16. הכנסת תרופות בקצב קבוע. קינטיקה של ריכוז התרופה בדם. ריכוז נייח של התרופה בדם (Css), הזמן להגיע אליו, חישובה וניהולה.
• 18. מינון מבוא (טעינה). משמעות טיפולית, חישוב פרמטרים פרמקוקינטיים, תנאים ומגבלות השימוש בו.
• 19. מינוני תחזוקה, משמעותם הטיפולית וחישוב למשטר המינון האופטימלי.
• 20. הבדלי פרט, גיל ומגדר בפרמקוקינטיקה של תרופות. תיקונים לחישוב ערכים בודדים של נפח ההפצה של תרופות.
• 21. פינוי כליות של תרופות, מנגנונים, המאפיינים הכמותיים והאיכותיים שלהן.
• 22. גורמים המשפיעים על פינוי כליות של תרופות. התלות של פינוי בתכונות הפיזיקליות-כימיות של תרופות.
• 23. פינוי כבד של תרופות, קובעותיו ומגבלותיו. מחזור תרופות אנטרוהפטי.
• 24. תיקון טיפול תרופתי במחלות כבד וכליות. גישות כלליות. תיקון משטר המינון בשליטה של ​​הפינוי הכולל של התרופה.
• 25. תיקון של טיפול תרופתי לנזק לכבד ומשטר מינון בשליטה של ​​תפקוד כליות שיורי.
• 26. גורמים המשנים את פינוי התרופות. אסטרטגיה לטיפול תרופתי פרטני.
• 27. טרנספורמציה ביולוגית של תרופות, משמעותה הביולוגית, התמקדות עיקרית והשפעה על פעילות התרופות. השלבים העיקריים של טרנספורמציות מטבוליות של תרופות בגוף.
• 29. דרכי ומנגנוני הפרשת תרופות מהגוף. אפשרויות לשלוט בהפרשת תרופות.
• אפשרויות ניהול תהליכי הסרת תרופות:
• 30. מושג הקולטנים בפרמקולוגיה, האופי המולקולרי של הקולטנים, מנגנוני האיתות של פעולת התרופה (סוגי איתות טרנסממברנלי ושלוחים שניים).
• 31. מנגנוני פעולה פיזיקו-כימיים וכימיים של חומרים רפואיים.
• 32. מונחים ומושגים של פרמקולוגיה כמותית: השפעה, יעילות, פעילות, אגוניסט (מלא, חלקי), אנטגוניסט. הבדל קליני בין מושגי הפעילות והיעילות של תרופות.
• 35. סוגי פעולה של תרופות. שינוי השפעת התרופות כאשר הן חוזרות על עצמן.
• 36. תלות בפעולת התרופות בגיל, מגדר ומאפיינים אינדיבידואליים של האורגניזם. הערך של מקצבים צירקדיים.
• סיבות לשונות בפעולת התרופות:
• 38. הערכת בטיחות התרופה. אינדקס טיפולי ושולי בטיחות סטנדרטיים.
• 39. אינטראקציה פרמקוקינטית של תרופות
• 1) בשלב היניקה.
• 2) בעת הפצה והפקדה:
• 3) בתהליך חילוף החומרים
• 40. אינטראקציה פרמקודינמית של תרופות. אנטגוניזם, סינרגיה, הסוגים שלהם. אופי השינוי בהשפעת התרופות (פעילות, יעילות) בהתאם לסוג האנטגוניזם.
• 41. תופעות לוואי ורעילות של חומרים רפואיים. השפעות טרטוגניות, רעילות עובריות, מוטגניות של תרופות.
• 45. היבטים רפואיים וחברתיים של המאבק בהתמכרות לסמים, התמכרות לסמים ואלכוהוליזם. הרעיון של שימוש בסמים.
• 43. ספר הלימוד של חרקביץ', עמ' 69
• 44. סוגי טיפול תרופתי. בעיות דאונטולוגיות של טיפול תרופתי.
• 45. עקרונות בסיסיים של טיפול ומניעה של הרעלת סמים. טיפול נוגדן.
• II. עיכוב ספיגה והסרה מגוף הביצית שלא נספגה:
• III. הוצאת חומרים נספגים מהגוף
• IV. טיפול סימפטומטי בהפרעות תפקודיות.
• 46. ​​מתכון והמבנה שלו. כללים כלליים לכתיבת מרשם. הסדרת המדינה של הכללים לרישום וחלוקת תרופות.
• 47. כללים לרישום סמים רעילים, נרקוטיים וחזקים.

• 2) במקרה של אי ספיקה של תרופות מניעתיות

  3) לפי אינדיקציות חיוניות

  4) צורך ברור המבוסס על רמת הידע והניסיון

  5) הרצון לשפר את איכות החיים

  יתרונות ברישום תרופות:

  1) תיקון או חיסול של הגורם למחלה

  2) הקלה בתסמיני המחלה כאשר אי אפשר לטפל בה

  3) החלפה של חומרים טבעיים פעילים ביולוגית בחומרים רפואיים שאינם מיוצרים על ידי אורגניזמים בכמות מספקת

  4) יישום מניעת מחלות (חיסונים וכו')

  לְהִסְתָכֵּן- הסבירות שהפגיעה תגרום לנזק או לנזק; שווה ליחס בין מספר האירועים השליליים (הרסניים) למספר קבוצות הסיכון.

  א) לא מקובל (נזק > תועלת)

  ב) מקובל (תועלת > נזק)

  ג) לא משמעותי (10 5 - רמת בטיחות)

  ד) בהכרה

  הערכת הבטיחות של תרופות מתחילה ברמת המעבדות הכימיות המסנתזות תרופות. הערכת בטיחות תרופות פרה-קלינית מתבצעת על ידי משרד הבריאות, ה-FDA וכו'. אם התרופה עוברת את השלב הזה בהצלחה, מתחילה ההערכה הקלינית שלה, המורכבת מארבעה שלבים: שלב I - הערכת סבילות על מתנדבים בריאים בני 20-25, שלב II - על מתנדבים חולים של פחות מ-100 אנשים הסובלים ממחלה ספציפית, שלב III - מחקרים קליניים רב מרכזיים על קבוצות גדולות של אנשים (עד 1000 איש), שלב IV - ניטור התרופה למשך 5 שנים לאחר אישורה הרשמי. אם התרופה עוברת בהצלחה את כל השלבים הללו, היא נחשבת בטוחה.

  2. מהות הפרמקולוגיה כמדע. חלקים ותחומים של פרמקולוגיה מודרנית. מונחים ומושגים בסיסיים של פרמקולוגיה - פעילות פרמקולוגית, פעולה, יעילות של כימיקלים.

  פַרמָקוֹלוֹגִיָה- מדע התרופות בכל ההיבטים - הבסיס התיאורטי של הטיפול:

  א) מדע האינטראקציה של כימיקלים עם מערכות חיות

  ב) מדע השליטה בתהליכים החיוניים של אורגניזם בעזרת כימיקלים.

  חלקים של פרמקולוגיה מודרנית:

  1) פרמקודינמיקה– מחקרים א) השפעת תרופות על גוף האדם, ב) אינטראקציה של תרופות שונות בגוף תוך רישום אותן, ג) השפעת הגיל ומחלות שונות על השפעת התרופות

  2) פרמקוקינטיקה- חוקר את הספיגה, ההפצה, חילוף החומרים וההפרשה של תרופות (כלומר איך הגוף של המטופל מגיב לתרופות)

  3) פרמקוגנטיקה– חוקר את תפקידם של גורמים גנטיים ביצירת התגובה התרופתית של הגוף לתרופות

  4) פרמקו-כלכלה- מעריך את תוצאות השימוש והעלות של תרופות כדי לקבל החלטה לגבי היישום המעשי שלאחר מכן

  5) פרמקואפידמיולוגיה- חוקר את השימוש בתרופות והשפעותיהן ברמת אוכלוסיות או קבוצות גדולות של אנשים כדי להבטיח שימוש בתרופות היעילות והבטוחות ביותר

  פעילות פרמקולוגית (ביולוגית).- התכונה של חומר לגרום לשינויים בביו-סיסטם (גוף האדם). חומרים פרמקולוגיים = חומרים פעילים ביולוגית (BAS)

  השפעה פרמקולוגית– השפעת הסמים על החפץ ומטרותיו

  השפעה פרמקולוגית- תוצאה של פעולת חומר בגוף (שינוי של תהליכים פיזיולוגיים, ביוכימיים, מבנים מורפולוגיים) - שינוי כמותי, אך לא איכותי במצב הביו-מערכות (תאים, רקמות, איברים).

  היעילות של תרופות- היכולת של תרופות לגרום להשפעות פרמקולוגיות מסוימות הנחוצות במקרה זה בגוף. מוערך על בסיס "ראיות מהותיות" - מחקרים נאותים, מבוקרים היטב וניסויים קליניים שנערכו על ידי מומחים בעלי הכשרה מדעית מתאימה וניסיון בחקר תרופות מסוג זה (FDA)

שיטות איכותניות לקביעת יחסי התועלת/סיכון של טיפול תרופתי

א.פ. פרברזב, א.נ. מירונוב, נ.ד. Bunyatyan, V.K. לפכין, ב.ק. רומנוב

המוסד התקציבי של המדינה הפדרלית "המרכז המדעי למומחיות של מוצרים רפואיים" של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית

סיכום: המאמר מציג תיאור של כמה שיטות מודרניות להערכת היתרונות הפוטנציאליים והסיכונים האפשריים של טיפול תרופתי.

מילות מפתח: יחס תועלת/סיכון, טיפול תרופתי.

שיטות איכותניות להערכת תועלת / סיכונים

א.פ. פרברזב, א.נ. מירונוב, נ.ד. Bunyatyan, V.K. לפכין, ב.ק. רומנוב

המרכז המדעי למומחיות של מוצרי יישומים רפואיים של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית, מוסקבה, הפדרציה הרוסית

תקציר: במאמר זה מתארים המחברים כמה שיטות קיימות להערכת תועלת/סיכון.

מילות מפתח: תועלת/סיכון, הערכה, טיפול תרופתי.

החלטות רגולטוריות בנוגע למחזור של מוצרים תרופתיים (MPs) מתקבלות על בסיס סקירה אתית וניתוח שוטף של יחס האיכות והתועלת/סיכון של טיפול תרופתי בכל שלבי מחזור החיים של המוצר מהפיתוח ועד למחזור לאחר הרישום.

יחס התועלת/סיכון הוא השוואה בין ההשפעות הטיפוליות החיוביות לבין כל הסיכונים האפשריים הקשורים בשימוש בתרופות.

השפעות טיפוליות חיוביות צפויות לשינויים חיוביים במצבו של המטופל או למנוע

סיבוב של ההשלכות השליליות הנגרמות על ידי שימוש בתרופות (למשל, תרופה לשחפת, מניעת התקפי אנגינה, עלייה בשיעור ההישרדות של חמש שנים בחולי סרטן וכו').

השפעות שליליות הקשורות לטיפול תרופתי הן תופעות לוואי (AR) והשלכות שליליות אחרות הקשורות לטיפול תרופתי מתמשך (למשל, השפעה כיבית של NSAIDs; השפעה רעילה ישירה הנגרמת על ידי מנת יתר של התרופה וכו').

עד כה פותחו כ-20 שיטות להערכת היתרונות הפוטנציאליים והסיכונים האפשריים של הטיפול.

טיפול קרמנואה, שניתן לסווג לשיטות כמותיות, כמותיות למחצה ואיכותניות, אולם בשל חוסר השלמות שלהן, כמו גם המורכבות והאופי הרב-פקטורי של סוג זה של ניתוח, "דעת מומחים עדיין נותרה הבסיס להערכת התועלת" / סיכון "בשימוש בסמים ונראה שלא סביר ששיטות כמותיות יכולות להחליף לחלוטין את האיכותיות.

אחת השיטות הראשונות מסוג זה היא שיטת "העיקרון של שלוש" שהוצע על ידי ראלף אדוארדס וחב'. בשנת 1996.

שיטה זו היא תיאורית (איכותית) במהותה, והיא מורכבת מניתוח הנתונים המתקבלים לאחר מילוי טבלה מיוחדת (טבלה 1.).

בעת חישוב "סולם הסיכון" לקחת בחשבון את תדירות ההתרחשות של שלושה

כדי להבין את המטרות והשיטות הנהוגות בשיטה זו, יש צורך להבהיר את משמעות המילה "מסגרת" המשמשת בשמה.

ה-HP המתפתחת בתדירות הגבוהה ביותר ושלושת ה-HP החמורים ביותר, בהקשר זה, שיטה זו כונתה "שיטת השלשות".

בשל ריבוי הפרשנויות, תכולת המידע הנמוכה והסובייקטיביות של ההערכה, השימוש ב"שיטת השלשות" בפועל מוגבל.

כדי לשפר את האיכות וה"שקיפות" של הבדיקה השוטפת, כמו גם ליצור אלגוריתם ניתוח אוניברסלי, איגוד התעשייה האמריקאי, מחקר פרמצבטי ויצרני אמריקה, PhaRMA, פיתח והציע מודל להערכת יחס התועלת/סיכון, שכונה "BRAT Framework", שהם ראשי תיבות של "the Benefit-Risk Action team Framework".

"מסגרת" בהקשר של PhaRMA BRAT היא מערכת של עקרונות, קווים מנחים וכלים המשמשים בתהליך הבחירה, מבנה

טבלה 1. שיטת טריפלטים (Edwards R, et al. 1996)

גורמים וחומרתם גבוה בינוני נמוך

1. תסמינים שבהם משתמשים בתרופה

חומרה 30 20 10

משך 30 20 10

2. תועלת: השפעות חיוביות בשימוש בתרופות

חומרת ההשפעה 30 20 10

משך ההשפעה 30 20 10

תדירות ההטבה 30 20 10

3. סיכון: תסמינים של תגובות שליליות בעת השימוש בתרופה

חומרה 30 20 10

משך 30 20 10

תדירות ההתרחשות 30 20 10

הסברה, הבנה (פרשנות) והכללה של המידע הדרוש לניתוח.

מודגש כי אין מדובר במודל מתמטי (מספרי).

מסגרת BRAT היא אלגוריתם של 6 שלבים רצופים, המתחיל באיסוף וניתוח מידע על התרופה המוערכת, קבוצות המטופלים שעבורן מתוכנן להשתמש בה, הטכנולוגיות הרפואיות המשמשות להערכה השוואתית, מרווחי זמן, וכן כמו דעות של בעלי עניין (רגולטורים, ספונסרים, מטופלים, רופאים).

השלב העיקרי של BRAT הוא בניית "עץ ערך" (איור 1.). "עץ הערכים"

הוא כלי המהווה מפה ויזואלית מפורטת של מאפיינים (תכונות) או קריטריונים שהם משמעותיים (קריטיים) לקבלת החלטות.

יש לציין כי "עץ הערכים" שונה מ"עץ ההחלטות".

האחרונים הם כלי לבחירה ו"שקילת" אפשרויות שונות. בעת בניית עץ ערכים, נעשה שימוש רק באינדיקטורים המרכזיים הדרושים להערכת הסיכונים והיתרונות.

היתרון של שיטה זו הוא הנראות שלה, אשר מקלה מאוד על התקשורת בין נושאי זרימת התרופות (איור 2, טבלה 2).

איור 1. דוגמה לבניית עץ ערכים לתרופה היפותטית

מקבוצת הסטטינים

איור 2. אלגוריתם לעבודה עם PhaRMA BRAT Framework

שיטת PhaRMA BRAT מאפשרת גם, בהתבסס על ההנחות והקריטריונים המשמשים, להוסיף או לא לכלול תוצאות מסוימות (תוצאות), ובכך להפחית או להגדיל את תחום הניתוח (לדוגמה, בקבוצות מסוימות של חולים או עבור אינדיקציות מסוימות).

על סמך תוצאות הניתוח ממלאים טבלה המהווה סיכום של קריטריוני המפתח (המוגדרים בשלב בניית עץ הערכים) (טבלת סיכום תועלת-סיכון מרכזית), עם שיקוף מספרי של הסיכון. ערכים בקבוצת תרופות המחקר ובקבוצת הפלצבו, עם הערכת הפרש הסיכון ורווח סמך, ועם "דיאגרמת יער" להפרש הסיכון.

כדי להקל על הפרשנות של התוצאות שהושגו ועל התקשורת

מנקודת המבט של הסטטיסטיקה המוצעת על ידי המחברים, הסיכון מחושב כיחס בין מספר האירועים המעניינים למספר הכולל של התצפיות. הסיכון היחסי (RR) מחושב כיחס בין הסיכון בקבוצת התרופות לסיכון בקבוצת הביקורת.

לפיכך, אם התערבות המחקר אינה שונה מהשיעורים שנצפו בקבוצת הביקורת, הסיכון היחסי הוא 1. אם התערבות המחקר מפחיתה את הסיכון לאירוע ביחס לקבוצת הביקורת, אזי RR< 1; если повышает, то RR >1. הכי פחות תיאורטית

ערך אפשרי B,B, = 0, כלומר לא נצפו אירועים בקבוצת הניסוי.

הפרש הסיכון מחושב כהפרש בין הסיכון בקבוצת התרופות לסיכון בקבוצת הביקורת. הפרש הסיכון מתאר את השינוי המוחלט בסיכון הקשור להתערבות הנבדקת. אם הסיכון הקשור בהתערבות הניסויית אינו שונה מהסיכון בקבוצת הביקורת, הפרש הסיכון יהיה 0.

אם ההתערבות הנחקרת מפחיתה את הסיכון, אזי הפרש הסיכון יהיה קטן מ-0, אם הוא גדל, אז הוא יהיה גדול מ-0, בעוד שהוא יכול להשתנות רק בתוך ערכים מ-1 ל-1.

טבלה 2. שלבי עבודה על מערכת BRAT (דגם)

שם במה תיאור במה

1. הגדרת התנאים בהם מתקבלת ההחלטה תיאור התכונות הפרמקולוגיות של התרופה, מינון, צורת המינון, התוויות והתוויות נגד לרישום, קבוצות חולים, טכנולוגיות רפואיות להשוואה, מרווחי זמן, נקודות מבט של בעלי עניין. (רגולטורים, נותני חסות, חולים, רופאים)

2. הגדרת תוצאות סופיות (תוצאות) בחירת כל התוצאות החשובות (המשמעותיות) (תוצאות) ויצירת עץ ערכים ראשוני (עץ ערכים); הגדרת אינדיקטורים / נקודות קצה ראשוניות לכל אחת מהתוצאות; הכנת קריטריונים לכלול/אי הכללה של נקודות קצה

3. איסוף נתונים ושיטתיות זיהוי וניתוח של כל מקורות המידע (כגון CT, מחקרים תצפיתיים וכו'); יצירת טבלה המכילה את כל הנתונים הרלוונטיים, קישורים, כמו גם הסברים ותוספות נחוצות

4. היווצרות המערכת (מודלים, מסגרת) שינוי עץ הערכים בהתאם לנתונים הנוספים שהתקבלו (כיוונון, "כוונן"); "עדכון" (אופטימיזציה) של תוצאות/נקודות קצה (למשל מחיקת כמה נקודות קצה שאינן חשובות לבעלי עניין)

5. הערכת מובהקות ("שקלול") של התוצאות שהושגו במידת הצורך, הקצאת מקדמי מובהקות ("שקלול") לתוצאות/נקודות קצה ("שקלול") ודירוג

6. עבודה על טעויות, הבהרת פרשנות מדדי מפתח בניית תמונות גרפיות וטבלאות להדמיה והקלת פרשנות הנתונים; ניתוח התוצאות שהתקבלו, בדיקה ובמידת הצורך תיקון טעויות, תיקון "פערים" מידע קיימים; גיבוש הדוח הסופי (טבלת סיכום תועלת-סיכון מרכזית)

PhaRMA BRAT היא שיטה אוניברסלית, מובנית, עם זאת, לא בלי סובייקטיביות מסוימת. ניתוח יחס התועלת/סיכון לפי מודל BRAT מבוסס על נתונים ממחקרים קליניים, מקורות ספרות, מאגרי מידע מיוחדים וכו'.

לסיכום, יש לומר כי היחס בין התועלת הפוטנציאלית לסיכונים האפשריים הוא

סִפְרוּת

בהיותו פרמטר חשוב ביותר הקובע את ה"ערך" של מוצר תרופתי למטופלים ומנוף רב עוצמה של רגולציה ממלכתית על מחזור התרופות.

לצורך תפקוד יעיל של כלי זה, יש צורך ליצור שיטות חדשות ולשפר שיטות קיימות לניתוח יחס התועלת/סיכון, וכן לשפר את המסגרת המשפטית.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Multiple Criteria Decision Analysis: An Integrated Approach (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. פרויקט מתודולוגיה של תועלת-סיכון: דוח חבילת עבודה 2 EMA/549682/2010.

3. בנט לויתן, פיליפ מוסן. הערכת תועלת-סיכון במהלך ומעבר לפיתוח תרופות: השקפה בתעשייה. דיווח רגולטורי - כרך 9, מס' 6, יוני 2012.

4. בנט לויתן, האגודה הבינלאומית לפרמקו-כלכלה ומחקר תוצאות מפגש שנתי 16, 24 במאי, 2011.

5. ב"ש לויתן וחב'. "יישום מסגרת BRAT למחקרי מקרה: תצפיות ותובנות", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. קבוצת עבודה של CHMP בנושא תועלת - שיטות הערכת סיכונים, 2008.

7. DIR 2001/83/EC Art 1(28a); DIR 2001/83/EC Art 1(28).

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. ניתוח רב קריטריונים: מדריך (המחלקה לקהילות ושלטון מקומי, לונדון, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. מושגים בהערכת סיכון-תועלת. ניתוח יתרונות פשוט של תרופה? בטוח לתרופה. 1996 יולי;15(1):1-7.

10. קיני, ר.ל. & Raiffa, H. החלטות עם מטרות מרובות: העדפות וחילוקי ערך (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. לויתן, ב. תצוגה תמציתית של מספר נקודות קצה להערכת תועלת-סיכון. קלינ. פרמקול. ת'ר. (2010); פאב אלקטרוני לקראת ההדפסה ב-24 בנובמבר 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson and F Mussen, פיתוח מסגרת להגברת השקיפות, השחזור והתקשורת של מאזן התועלת-סיכון של תרופות. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

בסוגיית קביעת יחס ה"תועלת" של תרופות

M. L. Sharaeva, A. P. Viktorov, Zh. A. Khomenko
המרכז הפרמקולוגי הממלכתי של משרד הבריאות של אוקראינה

הגדרת ה"תועלת" וה"סיכון" של טיפול תרופתי שנויה במחלוקת, ואף אחת מהראיות לגבי אקסטרפולציה של ספרות זמינה או נתונים מחושבים בעת סיכום מידע אינה מסוגלת להשפיע על פתרון הסוגיה העיקרית כיצד לתאם את איכות האפידמיולוגיה. נתונים עם שיפור הטיפול בכל מטופל בנפרד. מטרה זו עדיין רחוקה מלהושג. רק ניתוח הנתונים מניסויים קליניים כפול-סמיות מבוקרים, המוכרים באופן סביר ביותר כנכונים בהתבסס על עקרונות הרפואה המבוססת על ראיות, מאפשר לנו לקבוע האם זה יעיל בכלל (יעילות)תרופה זו (תרופה) (זה נקבע לפי האפקטיביות שלו, האפקטיביות).עם זאת, נתונים אלה אינם מספקים לחלוטין בקביעה יְעִילוּת LS (התאמה לשימוש, השפעה חיובית)באותן קבוצות של חולים שזקוקים לטיפול ומקבלים אותו בפועל, כלומר אנחנו מדברים על קבוצות אפידמיולוגיות אמיתיות בשימוש רפואי בתרופות. מנקודת המבט של קביעת הבטיחות של תרופה מסוימת, אין די בתוצאות אפילו של מחקרים רב-מרכזיים כדי לקבוע את הסיכון בשימוש נרחב בתרופות. נתוני מפתח ב"פרופיל הבטיחות" כוללים מידע על מספר מוגבל של תופעות לוואי/השפעות נפוצות (AE/AE) במחקרים מבוקרים, נתונים פרמקואפידמיולוגיים על תופעות לוואי חריגות בודדות ומידע המבוסס על דיווחים ספונטניים. מומחים שמדגישים "פרופיל בטיחות" שכזה בדרך כלל מפרשים מידע כזה כ"לא בטוח". בנוסף, אם קיים קשר סיבתי בין ה-PR לבין התרופה בה נעשה שימוש, ניתן להוציאו מההקשר הכללי של סיכון היעילות גם בעת החלטה על השימוש בתרופה, הגבלתה או איסורה בשוק.

הפתרון לבעיה זו טמון במישור של השוואת התוכן של הגדרות כגון "בריאות קבוצתית" ו"סיכום ניסיון אינדיבידואלי". בנוסף, שכיחות PD בקבוצה מסוימת של חולים עשויה שלא לשקף הן את השכיחות של PD באוכלוסייה והן את הנזק שנגרם לאדם מסוים. ההטבה נחשבת להערכה סובייקטיבית אינדיבידואלית והיא סכום התועלת עבור כל מטופל אינדיבידואלי, שאינו יכול להציג נתונים כלליים, מכיוון שקריטריוני ההערכה שונים. הערכת הטיפול היא בדרך כלל תהליך משתנה, הנחשב בעתיד, תוך התחשבות במידע על היעילות והסיכון בניתוח השוואתי.

בכל הנוגע לשיטות פרמקואפידמיולוגיה, היא משתמשת בשיטות אפידמיולוגיות לחקר השימוש הקליני בתרופות באוכלוסייה. פרמקואפידמיולוגיה מודרנית מוגדרת כ"חקר השימוש ויחסי הציבור של תרופות במספר לא מבוטל של חולים על מנת להבטיח שימוש רציונלי וחסכוני בתרופות בקרב האוכלוסייה, שמטרתו לשפר את מצבם הבריאותי". נוכחות הסיכונים של תרופות PR מוערכת באמצעות שיטות תצפית מחקרי מקרה-בקרה (מקרה-בקרה), עוקבה (קוהורט) ואוכלוסיה (אוכלוסיית מקרה). כמו גם מעקב תרופתי, הכולל מעקב אחר בטיחות התרופות באמצעות מערכת דיווחים ספונטניים של תרופות PR, תוך שימוש בשיטות האפידמיולוגיה הקלאסית. פרמקואפידמיולוגיה יכולה להיות מכוונת תרופתית, כלומר הבטיחות והיעילות של תרופה ספציפית או קבוצת תרופות, או שהיא יכולה להיות הערכה של צריכת תרופות באוכלוסייה ובכך לשפר את איכות הטיפול התרופתי באמצעות פעילויות מדעיות וחינוכיות.

תחילה התמקדה הפרמקואפידמיולוגיה בחקר הבטיחות של תרופות בודדות במערכת המעקב התרופתי, אך כיום היא חוקרת גם את ההשפעות הטיפוליות של תרופות. שינוי זה נובע מכך שהתוצאות הטיפוליות של שימוש בתרופות במסגרת הנוקשה של ניסויים קליניים אקראיים רחוקות מלהיות זהות תמיד לתוצאות בעת שימוש בתרופות בתרגול היומיומי. הניסוי הקליני, שנדרש לקבלת אישור שיווק (באוקראינה, תעודת רישום) לתרופה חדשה, כולל מספר מצומצם של חולים שנבחרו בקפידה, המטופלים ונבדקים לפרק זמן מוגבל ובתנאים מבוקרים היטב. , במידה מסוימת "מלאכותי". לפיכך, מחקרים כאלה אינם יכולים לחשוף באופן מלא את השפעת התרופה על תוצאות הטיפול המתקבלות בתרגול היומיומי. לכן, מחקרים פרמקואפידמיולוגיים מוסיפים לעתים קרובות ערך משמעותי לידע שלנו על יעילות ובטיחות, מכיוון שבניגוד למחקרים קליניים, הם מעריכים את ההשפעות של תרופות בקבוצות הטרוגניות גדולות של חולים לאורך תקופה ארוכה.

ניתן לסווג מחקרי צריכת סמים לתיאורים ואנליטיים. הראשונים נחוצים כדי לתאר את מבנה צריכת התרופות ולזהות בעיות הדורשות מחקר מעמיק יותר. מחקרים אנליטיים שואפים לקשר בין נתונים על צריכת תרופות עם שיעורי תחלואה, תוצאות טיפול ואיכות הטיפול על מנת לקבוע אם טיפול מסוים (הולם) הוא רציונלי. פרמקואפידמיולוגיה מתקדמת, מוכוונת צריכה, עשויה להתמקד בתרופה (למשל, השפעות מינון לריכוז), ברופא הרושם (למשל, איכות המרשם), או בחולה (למשל, בחירת תרופה ומינון על סמך תפקוד אינדיבידואלי). תכונות פנויות, גנוטיפיות של חילוף החומרים של התרופה, גיל החולה וכו').

עבור כל תרופה, יש לקבוע את כל שלבי המחקר הדרושים למילוי המידע הקיים "כתמים לבנים" הן עבור קבוצות חולים והן עבור כל חולה בודד. ספק אם לנסות לקבוע את שכיחות AR רק על סמך דיווחים ספונטניים, לאור חוסר הוודאות של מידע זה והשכיחות המשמעותית של "אי דיווח" הנלווה לתהליך זה. עם זאת, עלייה מאיימת במספר המקרים המדווחים של תרופת ADR או זיהוי של תרופת ARR חדשה, נדירה, שלא הייתה ידועה עד כה, עשויה להיות הבסיס ליצירת איתות לגבי תרופה מסוימת. לפיכך, המקרה של נגעים נמקיים חמורים בעור שזיהינו - תסמונת סטיבנס-ג'ונסון בזמן נטילת מידקמיצין נתפס על ידי מרכז ניטור התרופות של WHO כאזהרה איתות. הקשר העיקרי בין התרחשות מקרים של דיווחים ספונטניים ומחקרים אפידמיולוגיים לבין מבנה קביעת היחסים במערכת הדיווחים הספונטניים מוצג באיורים 1 ו-2 (לפי Puijenbroek ER).

אין אחוזים קבועים ומקובלים בדרך כלל של יחסי ציבור של תרופות (או קריטריונים אחרים) להערכת הבטיחות לנקיטת פעולה רגולטורית על תרופה מסוימת. עבור כל תרופה, ישנם נתונים הכלולים בספרי עיון על האפשרות לפתח PR (PR) כזה או אחר בתדירות מסוימת. מומלצת השוואה מתאימה עם הסטנדרטים של קטגוריות תדירות יחסי ציבור נוכחיות. ארגון הבריאות העולמי מזהה קריטריונים כאלה להערכת תדירות ההתפתחות של יחסי ציבור (טבלה 1).

שולחן 1

קטגוריה מספר אָחוּז נפוץ מאוד (תדיר)* > 1/10 (> 10%) תָכוּף > 1/100 ו< 1/10 (> 1% ו< 10%) נָדִיר > 1/1000 ו< 1/100 (> 0.1% ו< 1%) נָדִיר > 1/10000 ו< 1,000 (> 0.01% ו< 0,1%) נדיר מאוד* < 1/10000 (< 0,01%)

התדירות של PR LS מחושבת על ידי הנוסחה:

היחס המדויק של הסיכון חייב להיקבע בהכרח במחקרים המוגבלים לתגובות ידועות תכופות יותר או פחות. עבור תופעות לוואי המתרחשות בתדירות נמוכה בהרבה מאלו המוכרות, ניתן לקבוע זאת רק על ידי ביצוע מחקרים לאחר הרישום שתוכננו במיוחד. בתוך כך, יש צורך לזהות בבירור את מקורות הדיווחים הללו, מכיוון שמספר המקרים המוחלט עלול ללכת לאיבוד (להחמיץ) בעת עדכון העובדות.

בהתאם למסגרת החוקית הקיימת בעולם, כאשר התדירות של ARs שנקבעו עולה על התדירות הרשומה או ARs בלתי צפויים מתגלים בעת שימוש בתרופה, על היצרן / בעל הרישיון / בעל תעודת הרישום לספק מידע זה בדוח עדכון הבטיחות התקופתי , אשר יש לשלוח לרשות הרגולטורית במסגרת הזמן שנקבעה. הדוח של היצרן/בעל אישור השיווק מנתח את הנתונים ומציע הצעות בנושא. כאשר המידע המתקבל על תרופת ה-PR מאיים על בריאות המטופל, היצרן שולח אותו מיד לרשות הרגולטורית, מבלי להמתין למועד האחרון לדיווח, וכן משעה את השימוש לאחר מכן בתרופה החשודה עד להחלטה מתאימה. עשוי.

בנוסף, אם יש ספק לגבי תרופה מסוימת, יש לערוך מחקר בטיחות לאחר הרשאה פרמקואפידמיולוגי או קליני (פרופיל בטיחות תרופתי), בהתאם לדרישות תעודת הרישום על מנת לזהות או לקבוע את מספר הסיכונים לגבי בטיחות ה-LS הרשום. טופס דוח מחקר בטיחות לאחר השיווק מספק:

1. מבוא.
2. נתונים על יעילות ובטיחות התרופה (סקירה אנליטית של הספרות).
3. מטרת המחקר.
4. חומרים ושיטות (עיצוב מחקר).
5. תוצאות ודיון בהן (עם תיאור מפורט חובה של תופעות הלוואי שזוהו, מבנה הנזק לאיברים ומערכות הגוף, המציין את תדירותן).
6. דיון ופרשנות של הנתונים שהתקבלו.
7. מסקנות (צריכות להכיל נתונים ספציפיים, ניתוח הצורך לבצע שינויים במידע על בטיחות התרופות (הוראות לשימוש רפואי, עלונים למטופל) והמלצות המוצעות על ידי בעל תעודת הרישום וכו').
8. בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה.
9. תוספות.

על סמך נתונים אלו, הרשות הרגולטורית מקבלת החלטות מתאימות, המדווחות ל-WHO, לארגונים בינלאומיים אחרים, ליצרן התרופה החשודה ויצרנים נוספים.

מחקר צריכת התרופות באוכלוסייה, בנוסף לקביעת הסיכונים, נותן הבנה של יעילות השימוש בהן, כלומר, מאפשר לקבוע האם הטיפול בתרופה מסוימת מצדיק את הכסף שהוצא. כך,

• ניתן לערוך מחקר כדי לקבוע את מספר החולים המקבלים תרופות ספציפיות במשך תקופה מסוימת. ניתן לבצע חישובים כאלה כמו עבור כל משתמשי הסמים, ללא קשר למועד התחלת התרופה ( שְׁכִיחוּתשימוש) והתמקדות במטופל שהשתמש בתרופה במשך תקופה מסוימת (תדירות השימוש);
• המחקר עשוי לספק תובנה לגבי נפחי השימוש על פני פרק זמן מסוים ו/או באזור מסוים (לדוגמה, במדינה, אזור או בית חולים). תיאורים כאלה הם אינפורמטיביים ביותר כאשר הם מהווים חלק ממערכת הערכה מתמשכת, כלומר כאשר דפוס היישום נחשב לאורך זמן וניתן לאתר מגמות בשימוש בסמים;
• חוקרים יכולים לחשב (לדוגמה, על סמך נתונים אפידמיולוגיים) האם נעשה שימוש נכון בתרופה, או מופרז, או לא מספיק;
• ניתן לקבוע את מבנה ואופי השימוש בתרופות, כמו גם את היקף השימוש בתרופות חלופיות לטיפול במצבים פתולוגיים מסוימים;
• במהלך המחקר ניתן להשוות את מבנה השימוש בתרופות למחלות מסוימות עם ההמלצות העדכניות.

ניתן להשתמש בתוצאות של מחקרים כאלה לקביעת סדרי עדיפויות בתקצוב הבריאות. ניתן לתאם את מספר דיווחי המקרים הקשורים לשימוש בתרופות או לתופעות הלוואי שלהן עם מספר החולים שקיבלו את התרופה כדי לקבוע את ההיקף האמיתי של הבעיה. אם ניתן לקבוע שביטוי זה או אחר של תרופות PR שכיח יותר בקבוצת גיל מסוימת, בטיפול במחלה מסוימת או עם משטר מינון מבוסס, אזי בירור התוויות והתוויות נגד לשימוש רפואי, מינון מתאים משטר עשוי להיות מספיק כדי להבטיח שימוש בטוח יותר בתרופה ולהימנע מאיסור על יישומו.

אחת הגישות לקביעת בטיחותן של תרופות היא חקר המרשמים שלהן ומעקב אחר מרשמים. הניתוח של "מקרים" או "התניות" של הסיכון לפתח AR נפוץ בעת שימוש בתרופות מתבצע בקבוצות של חולים מ-500 עד 3000 אנשים בשיטות מיוחדות.

מידע אפידמיולוגי על תרופות AR, המתקבל על בסיס שיטות תצפית, אינו תמיד מוכח ומובן לחלוטין. יש לכך סיבות. ראשית, לא ניתן להגדיר בבירור את תכונות התרופה עצמה, משטר המינון שלה וכו', כגון מין, גיל, מדד מסת הגוף וכו'. לכן, קביעת ה-PR של התרופה תלויה בכל מחקר ספציפי. שנית, האטיולוגיה של סיבוכים תלויי תרופה היא מורכבת ושונה מהפרעות בתפקוד הרגיל של איברים ומערכות. לכן, נתונים כאלה חייבים להילקח בחשבון כאשר תוצאות מחקרים אפידמיולוגיים מאושרים על ידי מחקרים אקראיים. לפיכך, זוהה סיכון מוגבר לתרומבואמבוליזם ורידי בקרב נשים הנוטלות אסטרוגנים בחמישה מחקרים פרמקואפידמיולוגיים. ההצעה הראשונית של טמוקסיפן במחקר פרמקו-אפידמיולוגי חשפה סיכון מוגבר לתרומבואמבוליזם ורידי ואושרה בניסוי גדול בארה"ב למניעת גידולי שד.

P. Michel et al. ביצעה השוואה בין שיטות קיימות לקביעת שכיחות התרחשותן של תרופות PR בבית חולים רב תחומי. שיטות פרוספקטיביות (הנתונים נאספים בתקופת האשפוז של החולה) ושיטות רטרוספקטיביות (נתונים מרישומי מקרים של AR) גילו מספרים דומים, בעוד שהראשונה קבעה מקרים צפויים יותר של AR, היו תקפים יותר. שיטת ההצלבה הראתה מספר רב של מקרים פסאודו חיוביים מבלי לקבוע AR רציני. עם זאת, אף אחת מהשיטות הללו לא התאימה לאיתור הפרעות באיברי המין בנשים.

נכון לעכשיו, לא פותחו גישות סטנדרטיות כדי לכמת את הקשר בין יחסי הציבור של תרופה מסוימת עם האפשרות לנקוט באמצעים מגבילים מתאימים לשימוש רפואי שלאחר מכן בתרופה זו. כך למשל, מספר המקרים של ADR בעולם בשימוש בכלורמפניקול (levomycetin) גדל במהלך השנים האחרונות ובשנת 2004 הגיע ל-3% מכלל מקרי הטיפול בתרופה זו.

ההמלצה הרלוונטית של WHO בנושא זה היא שכל שירות בריאות לאומי מחשב את האינדיקטורים הללו רק עבור המדינה שלו ומשווה אותם לאינדיקטורים של השנה הקלנדרית המקבילה, שמספר המקרים של AR שבהם נחשב כערך התחלתי מוחלט לחישובים . לפיכך, הנתונים של המחלקה למעקב תרופתי של המרכז הפרמקולוגי הממלכתי של משרד הבריאות של אוקראינה (תרופות מאגר יחסי ציבור) נכון לתאריך 01.07.2003, כאשר המספר הכולל של הדיווחים הגיע ל-3000 או יותר (בהתאם לדרישות ארגון הבריאות העולמי) , לפי החלטת מועצת המומחים המדעית ניתן לקחת כאינדיקטורים מתחילים לחישובים בצורות שונות של ניתוח של תרופות יחסי ציבור באוקראינה. זה האחרון מאפשר לבצע הערכה ראשונית כללית ושנתית של יחסי ציבור של תרופות באוקראינה על פי הנוסחה:

יש צורך במידע הנוסף הבא כדי לקבוע אומדן של תדירות הזיהוי של AR מנתונים של דיווחים ספונטניים וכדי לבצע את החישובים המתאימים:

• נתונים על היקפי מכירת תרופות (מחברות פרטיות, בתי מרקחת, יצרנים);
• נתונים מחברות ביטוח ושירותי בריאות;
• נתונים על מרשם תרופות (משירותי בריאות, רשויות בריאות מקומיות וישירות ממוסדות רפואיים);
• עיבוד מתמטי סטטיסטי נכון.

לפיכך, יש להשוות את קביעת תדירות הביטויים של תרופה AR במחקרים פרמקואפידמיולוגיים עם התדירות המקובלת בעולם של תרופה AR כדי להעריך את יחס התועלת/סיכון בשימוש הרפואי בתרופות (אחוז המקרים החדשים למספר מרשמים של התרופה המתאימה). החיסרון של מערכת המסרים הספונטניים הוא חוסר האפשרות לקבוע את התדירות בפועל של ביטויי תרופות יחסי ציבור. עם זאת, בתנאים מסוימים, על בסיס דיווחים ספונטניים, ניתן לקבל החלטה רגולטורית, בפרט, הגבלת השימוש בתרופות או המלצות למחקר מוקדם של פרופיל הבטיחות של תרופה חשודה בתקופת תוקף הרישיון / תעודת רישום, שיש להשוות את נתוניה למידע בדוח המכירה הכללי/מטרה של תרופה זו של היצרן.

בטיחות התרופות היא גורם חשוב בשימוש בהם. מטרתן של צורות שונות של מעקב תרופתי היא לזהות תופעות לוואי חדשות שלא ידועות בעבר של תרופות, לנתח את הסיכונים שלהן וליידע על כך את הרשויות הרגולטוריות והרגולטוריות, אנשי מקצוע רפואיים ובהתאם לצרכנים. מערכת הדיווח האד-הוק, יחד עם שיטות הערכה אחרות, יכולה לזהות כמה בעיות בטיחות מקומיות, ובכך להקל על היווצרות של פעילויות רגולטוריות, חינוכיות ואחרות מתאימות. כל מדינה צריכה ליישם תוכניות משלה לזיהוי ופתרון בעיות בטיחות תרופות.

סִפְרוּת

1. מחקר על שימוש בסמים. שיטות ויישום. אד. M. N. G. Dukes. WHO Regional Publications, European Series, 45. WHO, Regional Office for Europe, Copenhagen-Bishkek, 1995. 219 pp.
2. מגזר התרופות: מעקב תרופתי של מוצרים רפואיים לבני אדם / אד. א.ו. סטפנובה. מחברים: N. A. Lyapunov, L. I. Kovtun, E. P. Bezuglaya et al. K.: MORION, 2003. 216 p.
3. האתר הרשמי של מרכז ניטור התרופות של ארגון הבריאות העולמי: www.who-umc.org
4. האתר הרשמי של הסוכנות האירופית להערכת תרופות (EMEA): http://www.emea.eu.int/home.htm
5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al דיווח חסר של אומדן תגובות לוואי של תרופות מבוסס על סכימת דיווח ספונטנית ומערכת זקיף.Eur J Clin Pharmacol 1998;54:4838.
6. Drug Information Handbook, מהדורה 20012002, American Pharmaceutical Association. 1773 עמ'.
7. אינמן W. H. W. ed. ניטור לבטיחות תרופות, מהדורה 2 לנקסטר., MTP Press. 1986.
8. מבוא לחקר ניצול סמים/ קבוצת העבודה הבינלאומית של ארגון הבריאות העולמי למתודולוגיה של סטטיסטיקת תרופות, מרכז שיתוף הפעולה של ארגון הבריאות העולמי למתודולוגיה של סטטיסטיקת תרופות, מרכז שיתוף הפעולה של ארגון הבריאות העולמי למחקר ניצול סמים שירותים פרמקולוגיים קליניים. ארגון הבריאות העולמי 2003
9. Jick H., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. עקרונות מחקר אפידמיולוגי על השפעות תרופות שליליות ומועילות. Lancet. 1998. 352. P. 17671770.
10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, בעריכת James E. F. Reynolds, מהדורה 30, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 p.
11. Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O. השוואה בין שלוש שיטות להערכת שיעורי תופעות לוואי ושיעורי תופעות לוואי הניתנות למניעה בבתי חולים לטיפול חריף. BMJ. 2004. V. 328. P. 1999 2002.
12. Puijenbroek E. P. Detection Signal Quantitative In Pharmacovigilance. תזה. אוטרכט 2001.
13. דו"ח מקבוצת העבודה של CIOMS III. ז'נבה. 1995.

גישה מקיפה ליצירת מערכת ניהול איכות בבריאות מרמזת על כיסוי מירבי של כל מערכות היחסים במערכת וניתוח ההשלכות של ההחלטה שהתקבלה. ברור שלא ניתן לבסס ולהעריך באופן ניסיוני את כל הקשרים בכל מערכת, אפילו הפשוטה ביותר, שלא לדבר על מערכת הבריאות. בפועל, גישה זו מיושמת באמצעות מודלים.

מודלינג כשיטה נמצא בשימוש נרחב על ידי מומחים בתחום כלכלת הבריאות. במקרה זה, מודלים יכולים להדגים את היתרונות או העלויות של החלופות השונות שנדונו. מודלים של העלויות הפוטנציאליות הכרוכות בשימוש בתרופה בפרקטיקה רפואית כללית מבוקש כאשר תרופות נכללות ברשימות מגבילות או פורמולות. עם זאת, הגורם המשמעותי ביותר הקובע את בחירת התרופות, לדעתנו, הוא היחס בין שיטת ההתערבות הרפואית (הטיפול) לבין התוצאה הקלינית בפועל. מודלים גם עוזרים לחשב את התועלת הפוטנציאלית בעת רישום תרופות.

יש גם יתרונות וגם חסרונות של דוגמנות. ראשית, סימולציה היא שיטה חוסכת משאבים שחוסכת זמן וכסף, מפחיתה את משך המחקר ועלותם. היתרון החשוב ביותר של מידול הוא היכולת להעריך את השפעת השונות של הפרמטרים הראשוניים על התוצאות (כוונן מודל). בסופו של דבר, ניתן לבדוק את תוצאות הסימולציה בפועל. מצד שני, אי אפשר לקחת בחשבון את כל התכונות המתרחשות בחיים האמיתיים במודלים, לכן, כאשר הדוגמנות, נקודות מפתח, חשובות ביותר מודגשים.

שלבים דוּגמָנוּת

1. ניסוח הבעיה ומטרות הדוגמנות:

חיזוי תוצאות סופיות (נקודות קשות) בהתבסס על השפעות קליניות (נקודות "פונדקאות") במקרים בהם תוצאות טיפול ארוכות טווח או מתווכות לא נחקרו בניסויים קליניים;

חיזוי השימוש במשאבים רפואיים במסגרת פרקטיקה כללית בהתבסס על נתוני יעילות שהתקבלו על קבוצה מוגבלת של חולים;

התאמת תוצאות מחקרים זרים והעברה (אקסטרפולציה) של תוצאות ניתוח כלכלי ממדינה למדינה;

במידת הצורך, קבע מסקנה לגבי כדאיות השימוש בהתערבויות רפואיות בחולים שלא נכללו בעבר במחקר.

במקרה זה, אובייקטי הדוגמנות הם:

טכנולוגיות רפואיות יישומיות;

יעילות היישום של טכנולוגיות רפואיות;

עלויות השימוש בטכנולוגיות רפואיות;

החלטות שהתקבלו.

לפיכך, ניתן להשתמש במודלים כדי להעריך הן את ההשלכות הקליניות והן את ההשלכות החברתיות-כלכליות של השימוש בטכנולוגיות רפואיות מסוימות.

2. לאחר קביעת מטרת המידול, יש צורך לבחור את הקריטריונים ליעילות הטכנולוגיות הרפואיות הנלמדות. שלב זה של מידול צריך להיקבע על ידי הצרכן הפוטנציאלי של תוצאות הניתוח. לדוגמה, עבור הרופא המטפל, הקריטריונים לאפקטיביות הקלינית של התערבויות רפואיות (נורמליזציה של לחץ דם, רמות המוגלובין וכו' ובהתאם, העלויות הכרוכות במדדים אלו) יהיו המועילים ביותר. עבור המטופל - נורמליזציה של הפעילות התפקודית וקצב היעלמות הסימפטומים הסובייקטיביים. חשוב למארגן שירותי הבריאות לדעת אילו מההתערבויות הרפואיות יאפשרו למספר הגדול ביותר של אנשים להחלים מהר יותר ובעלות הנמוכה ביותר.

3. סינתזה של מידע ובניית מודל.

מקורות המידע לבניית המודל הם:

נתונים מהימנים ממחקרים ניסיוניים (מחקרים השוואתיים שהעריכו חלופה, תרופה או טכנולוגיה רפואית מחד, וסטנדרטים של ניהול חולים בפרקטיקה הקיימת, מאידך גיסא);

התוצאות של מחקרים פרמקו-אפידמיולוגיים שלנו על חקר הניהול האמיתי של חולים בשלבים שונים של טיפול רפואי.

תוצאות לימוד הפרקטיקה הרפואית האמיתית, יחד עם המשימות שהציב החוקר, קובעות מראש את המודל העתידי, ונתונים אמינים ממחקרים קליניים משלימים את המודל באופן כמותי. אחת מאפשרויות המידול היא מידול מתמטי. השימוש בשיטה זו מאפשר לחזות את יעילות השימוש בתרופות בפרקטיקה קלינית אמיתית במסגרת מחקרים פרמקואפידמיולוגיים.

להלן מודלים מתמטיים הקושרים את אחד המאפיינים האפשריים של יעילותן של תרופות עם המדדים הבאים: שכיחות המחלה, יחס החולים לתרופות ולטיפול, הסיכון לתוצאה הקלינית המעניינת את החוקר.

כדי להעריך את היעילות הפוטנציאלית של מוצר תרופתי שנמצא בשימוש נדיר (יש מאגר שימוש בחולים עם אינדיקציות), מחושב מספר התוצאות הקליניות הנמנעות באוכלוסייה - NEPP (מספר האירועים שנמנעו באוכלוסייתך):

NEPP = נ פ ר פ RRR פ

כדי להעריך את היעילות הפוטנציאלית של תרופה חדשה שלא הייתה בשימוש בעבר, נעשה שימוש באינדיקטור PPE (מספר אירועים שנמנעו או נדחו) הוא מספר התוצאות הקליניות שנמנעו או נדחו:

PPE=nפ פ ר RRRפ

נוסחאות (15) ו-(16) משתמשות בסימון הבא:

נ (מספר) הוא גודל האוכלוסייה;

פ (שכיחות המחלה) היא השכיחות או השכיחות של המחלה באוכלוסייה;

פ (מצטבר) הוא שיעור החולים עם אינדיקציות לטיפול ( זכאי), שבה ניתן לקבל עלייה ביעילות בעת רישום תרופות. מדד זה מחושב כהפרש בין שיעור החולים הזכאים לטיפול פ (זכאי) ושיעור החולים שכבר מקבלים תרופות פ (טופל) ויש להם התוויות נגד פ (הוֹרָאָה נֶגדִית) וחוסר סובלנות פ (חוסר סובלנות) תרופה:

פ = [פ - (פ+ פ + פ )];

ר (ללא טיפול) – סיכון לתוצאה קלינית גרועה בקרב חולים עם מחלת העניין שאינם נוטלים את התרופה:

ר = ,

איפה (1- פ) הוא שיעור החולים שלא נוטלים את התרופה

(פ(1-RRR)) - שיעור החולים הנוטלים תרופות, אך ללא השפעה

לְהִסְתָכֵּן- המשמעות של תוצאות קליניות של עניין בחולים עם המחלה בפרקטיקה קלינית אמיתית;

פ - שיעור החולים עם אינדיקציות לטיפול, אך לא מקבלים טיפול. זה מחושב כהפרש בין שיעור החולים הזכאים לטיפול ( פ), ושיעור החולים עם התוויות נגד ( פ ) וחוסר סובלנות ( פ ):

פ = פ– (פ + פ )

ר ( הִסתַבְּרוּת שֶׁל מִקרֶה / מתכוון מספר שֶׁל אירועים לְכָל סבלני לְכָל זכאי אבל ללא טיפול סבלני) הוא ההסתברות לאירוע או המספר הממוצע של אירועים עבור מטופלים המתאימים לטיפול אך אינם מקבלים טיפול. ערך ר כאשר משתמשים בו בחישוב ההשפעה הפוטנציאלית של תרופות שלא השתמשו בהן בעבר, היא אינה דורשת תיקון וניתן להשתמש במספר האירועים הממוצע בחולה עם מחלה מסוימת מבלי לקחת בחשבון את הטיפול שבוצע על ידי החולה;

פ (דְבֵקוּת) - דבקות בטיפול (היענות של המטופל לטיפול שנקבע). אם אין נתונים על דבקות בטיפול, המדד שווה לאחד וההנחה היא שכל המטופלים נוטלים תרופות בהתאם להנחיות (וזה למעשה נדיר מאוד);

RRR (קרוב משפחה לְהִסְתָכֵּן צִמצוּם) היא הפחתת הסיכון היחסית הקשורה להתערבות טיפולית. הפחתת סיכון יחסי משקפת את ההפחתה בסיכון הבסיסי בקבוצת ההתערבות במחקר עבור התוצאה הקלינית של עניין.

מספר ערכים לחישובים מתקבלים מנתוני ביקורת מקומית לטיפול תרופתי או מחקר פרמקו-אפידמיולוגי מקומי: פ, פ, לְהִסְתָכֵּן. נתונים על שיעור החולים עם התוויות נגד ( פ ), חוסר סובלנות ( פ ) ומחויבות ( פ חולים נלקחים מ-RCT, או שניתן להשיג אותם גם במהלך FI.

שקול דוגמאות של סימולציה. בדוגמאות חושבו שיעורי התוצאות הקליניות הנמנעות (PPE ו-NEPP) עבור תרופות שנקבעו ל-COPD (tiotropium bromide and ipratropium bromide) ובתקופה שלאחר האוטם (simvastatin) על מנת למנוע תופעות לוואי. שני האינדיקטורים מחושבים עבור אוכלוסיית הרפובליקה של בלארוס.

הנתונים התקבלו ממחקרים פרמקואפידמיולוגיים שנערכו בשנת 2004 במינסק ב-186 חולים עם COPD ו-405 חולים עם התקף לב. מתקבלות המסקנות הבאות:

כאשר רושמים את התרופה "A" (tiotropium bromide) לחולים עם COPD על פי התוויות התואמות להמלצות הקליניות, בכל החולים עם מחלה שאובחנה ונלקחת בחשבון על ידי מערכת הבריאות, ניתן היה למנוע 37,987 החמרות תוך שנה. ב-186 חולי COPD, ניתן היה למנוע 46.5 החמרות בשימוש בתרופה "A" בתוך שנה אחת (דוגמה 9).

כאשר רושמים תרופה "B" (ipratropium bromide) לחולים עם COPD על פי אינדיקציות המתאימות להמלצות הקליניות, בחולים עם מחלה שאובחנה ונלקחה בחשבון על ידי מערכת הבריאות, ניתן היה להימנע מ-8292 החמרות תוך שנה אחת. ב-186 חולי COPD עם שימוש בתרופה "B" ניתן יהיה למנוע 10 החמרות תוך שנה אחת (דוגמה 10).

כאשר רושמים תרופה "B" (simvastatin) לחולים עם אוטם שריר הלב, על פי אינדיקציות המתאימות להמלצות הקליניות, ניתן יהיה למנוע 16 מקרים של מוות קרדיווסקולרי בתוך שלוש שנים (דוגמה 11).

פִּתָרוֹן:אנו משתמשים בנוסחה (16), שבה אנו מחליפים את הערכים המספריים הבאים:

כתוצאה מכך, אנו מקבלים ש-PPE = 37987 החמרות:

PPE=nפ פ ר RRRפ =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

כך, עם מינוי תרופות "A" לפי אינדיקציות התואמות להמלצות קליניות, בכל החולים במחלה שאובחנה ונלקחת בחשבון על ידי מערכת הבריאות, ניתן היה למנוע 37,987 החמרות תוך שנה. חישובים דומים נעשו עבור 186 חולים שנכללו ב-FI:

PPE = נפ פ ר RRRפ =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

ב-186 חולים, בשימוש בתרופה "A", ניתן היה למנוע 46.5 החמרות תוך שנה אחת..

דוגמה 10:חשב את מספר ההחמרות שניתן למנוע תוך שנה בחולים עם שימוש בתרופות "B". התרופה "B" משמשת לעתים רחוקות או לא בהתאם למשטרי המומלצים. משך ה-RCT שנמצא במהלך החיפוש במקורות אלקטרוניים ואחרים היה לא יותר משלושה חודשים.

פִּתָרוֹן:אנו משתמשים בנוסחה (15), שבה אנו מחליפים את הערכים המספריים הבאים:

כתוצאה מכך, אנו מקבלים ש-NEPP = 1803 אנשים, או 1.2% מכלל האוכלוסייה, ימנעו לפחות החמרה אחת בשלושה חודשים:

NEPP = נ פ ר פ RRR פ =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

מכפילים את מספר החולים המתקבל (1803) ב-1.15 (מספר החמרות הממוצע לחולה שעבר החמרה בשלושה חודשים), נקבל את מספר ההחמרות שכל החולים יכלו להימנע מהם תוך שלושה חודשים - 2073 החמרות, שיהיו 2073 4 = 8292 החמרות בשנה. לפיכך, כאשר רושמים תרופה "B" על פי התוויות התואמות להמלצות קליניות, בחולים עם מחלה שאובחנה ונלקחת בחשבון על ידי מערכת הבריאות, ניתן היה להימנע מ-8292 החמרות תוך שנה.

לאחר שביצענו חישובים דומים עבור 186 חולים שנחקרו במהלך מחקר פרמקואפידמיולוגי, אנו מקבלים את התוצאה הבאה: ב-186 חולים עם שימוש בתרופה "B" ניתן יהיה למנוע 10 החמרות תוך שנה אחת.

הערה: בשני המקרים, דבקות המטופלים בטיפול נחשבה שווה לאחד, כלומר. כל החולים נטלו תרופות בהתאם להמלצות.

דוגמה 11.על פי ניתוח רטרוספקטיבי של רישומים רפואיים במשך שלוש שנות מעקב במרפאה קרדיולוגית של 405 חולים עם אוטם שריר הלב (MI), נקבעה שכיחות גבוהה של מרשם של מעכבי ACE, ATLS וחוסמי β, עם זאת, רק 9.6% מהחולים קיבלו מעכבי CoA רדוקטאז (סטטינים). במשך שלוש שנים של צפייה בחולים, הסיכון לפתח תוצאה שלילית (מוות קרדיווסקולרי) היה 17.8%. בהתחשב בנתונים שהתקבלו, חשב את מספר התוצאות הקליניות השליליות (מוות) שנמנעו ב-405 חולים עם MI חריף, כאשר סטטינים כלולים במשטר הטיפול.

פִּתָרוֹן.תוצאות הניסוי הקליני האקראי של 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) שימשו לחישוב הירידה בסיכון היחסי למוות RRR בעת נטילת סטטין. במהלך שלוש שנות המחקר, שכיחות התמותה בקבוצת הפלצבו הייתה 5.4%, ובקבוצת הסימבסטטין - 4.0%. על פי נוסחאות (12) ו-(13), אנו מוצאים את הערך של RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

באמצעות נתוני FI, לפי נוסחה (15), אנו מחשבים את מספר התוצאות הקליניות השליליות שנמנעו ב-405 חולים שעברו MI חריף, בתנאי שסטטינים כלולים במשטר הטיפול. דבקות המטופלים לטיפול בסימבסטטין נלקחה כ-80%.

לשם כך, אנו מחשבים תחילה את הסיכון לתוצאה קלינית שלילית בחולים שאינם נוטלים את התרופה, בהתחשב בכך

פ = 9.6% או 0.1 ; סיכון = 17.8% או 0, 18:

ר= סיכון / (1-P ) + (פ (1-RRR),

ר= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

לאחר מכן נגדיר את המדד פRRRבְּ-נ פ= 405; ר= 0,2

פRRR = (P -פ ) פררר,

פRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

איפה פ= 100% או 1 ; פ= 80% או 0.8

לאחר מכן תוך התחשבות בנוסחה (12)

NEPP = נ פ ר פ RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

לפיכך, ב-405 חולים לאחר MI, הכללת סימבסטטין במשטר הטיפול הייתה מונעת 16 מקרי מוות במשך שלוש שנים.