Kromosomaalsed haigused. Embrüo arengu peatamine

Kromosomaalsed haigused on suur rühm kaasasündinud pärilikke haigusi. Nad hõivavad inimese päriliku patoloogia struktuuris ühe juhtiva koha. Vastsündinute tsütogeneetiliste uuringute kohaselt on kromosomaalse patoloogia esinemissagedus 0,6-1,0%. Kõige suurem kromosomaalse patoloogia esinemissagedus (kuni 70%) registreeriti varajase spontaansete abortide materjalis.

Järelikult on enamik kromosomaalseid kõrvalekaldeid inimestel kokkusobimatud isegi embrüogeneesi varases staadiumis. Sellised embrüod elimineeritakse implantatsiooni käigus (7-14 päeva arengust), mis kliiniliselt väljendub hilinemise või prolapsina menstruaaltsükli. Mõned embrüod surevad varsti pärast implanteerimist (varajased raseduse katkemised). Suhteliselt vähesed arvuliste kromosoomianomaaliate variandid sobivad postnataalse arenguga ja põhjustavad kromosomaalseid haigusi (Kuleshov N.P., 1979).

Kromosomaalsed haigused ilmnevad genoomi kahjustuste tõttu, mis tekivad sugurakkude küpsemise ajal, viljastumise ajal või sügootide lõhustumise algstaadiumis. Kõik kromosomaalsed haigused võib jagada kolme suurde rühma: 1) seotud ploidsuse kahjustusega; 2) põhjustatud kromosoomide arvu rikkumisest; 3) seotud muutustega kromosoomide struktuuris.

Ploidsuse häiretega seotud kromosoomianomaaliaid esindavad triploidsus ja tetraploidsus, mis esinevad peamiselt spontaansete abortide materjalis. Täheldatud on ainult üksikuid juhtumeid, kus raskete, normaalse elutegevusega kokkusobimatute väärarengutega laste sünnid on triploidsed. Triploidsus võib tekkida nii digeeni (diploidse munaraku viljastumine haploidse spermatosoidi poolt) kui ka diandry (tagurpidi versioon) ja düspermia (haploidse munaraku viljastamine kahe spermatosoidiga) tagajärjel.

Kromosoomihaigused, mis on seotud üksikute kromosoomide arvu rikkumisega komplektis, on esindatud kas terve monosoomia (üks kahest homoloogsest kromosoomist normis) või terve trisoomiaga (kolm homoloogi). Terve monosoomia elussündinutel esineb ainult X-kromosoomil (Shereshevsky-Turneri sündroom), kuna enamik komplekti ülejäänud kromosoomide (Y-kromosoomid ja autosoomid) monosoomid surevad emakasisese arengu väga varases staadiumis ja on isegi materjalis üsna haruldased. spontaanselt katkenud embrüote ja loodete kohta.

Siiski tuleb märkida, et spontaansete abortide puhul tuvastatakse monosoomia X üsna suure sagedusega (umbes 20%), mis viitab selle kõrgele sünnieelsele suremusele, mis on üle 99%. Ühel juhul on X-monosoomiaga embrüote ja Shereshevsky-Turneri sündroomiga tüdrukute elussündide surma põhjus ühel juhul teadmata. Seda fakti selgitavad mitmed hüpoteesid, millest üks seob X-monosomaalsete embrüote suurenenud surma suure tõenäosusega retsessiivsete letaalsete geenide ilmingud ühes X-kromosoomis.

Terved trisoomiad elussündinutel esinevad kromosoomidel X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 ja 22. Kromosomaalsete häirete kõrgeim sagedus - kuni 70% on täheldatud varajases abortides. Trisoomia kromosoomidel 1, 5, 6, 11 ja 19 on haruldane isegi katkenud materjalis, mis näitab nende kromosoomide suurt morfogeneetilist tähtsust. Sagedamini tekivad mitmel komplekti kromosoomil terved mono- ja trisoomiad mosaiikseisundis nii spontaansete abortide kui ka CMHD-ga (mitme kaasasündinud väärarenguga) lastel.

Kromosoomide struktuuri rikkumisega seotud kromosoomihaigused esindavad suurt osalise mono- või trisoomia sündroomide rühma. Reeglina tekivad need vanemate sugurakkudes esinevate kromosoomide struktuursete ümberkorralduste tulemusena, mis meioosi rekombinatsiooniprotsesside katkemise tõttu põhjustavad ümberkorraldamisel osalevate kromosoomifragmentide kadumise või liigsuse. Osalised mono- või trisoomiad on tuntud peaaegu kõigi kromosoomide puhul, kuid ainult vähesed neist moodustavad selgelt diagnoositud kliinilisi sündroome.

Nende sündroomide fenotüübilised ilmingud on polümorfsemad kui tervete mono- ja trisoomia sündroomide omad. Osaliselt on see tingitud asjaolust, et kromosoomifragmentide suurus ja järelikult ka nende geenikoostis võib igal üksikjuhul erineda, samuti asjaolust, et kromosoomi translokatsiooni esinemisel ühel vanemal tekib osaline trisoomia lapse ühe kromosoomi saab kombineerida teise osalise monosoomiaga.

Numbriliste kromosoomianomaaliatega seotud sündroomide kliinilised ja tsütogeneetilised omadused.

1. Patau sündroom (13. kromosoomi trisoomia). Esmakordselt kirjeldati 1960. aastal. Tsütogeneetilised variandid võivad olla erinevad: terve trisoomia 13 (kromosoomide mittedisjunktsioon meioosis, 80% juhtudest emal), translokatsioonivariant (Robertsoni translokatsioonid D / 13 ja G / 13), mosaiikvormid, lisarõnga kromosoom 13, isokromosoomid.

Patsientidel esinevad rasked struktuurianomaaliad: pehme- ja kõvasuulae lõhenemine, huulte lõhed, silmade väheareng või puudumine, väärarengud madala asetusega kõrvad, käte ja jalgade luude deformatsioonid, arvukad siseorganite häired, näiteks kaasasündinud. südamerikked (vaheseinte ja suurte veresoonte defektid). Sügav idiootsus. Laste oodatav eluiga on alla aasta, sagedamini 2-3 kuud. Rahvastiku sagedus on 1:7800.

2. Edwardsi sündroom (18. kromosoomi trisoomia). Kirjeldatud 1960. aastal. Tsütogeneetiliselt esindab seda enamikul juhtudel terve trisoomia 18 (ühe vanema gameetiline mutatsioon, sagedamini emapoolne). Lisaks kohtab ka mosaiikvorme ning translokatsioone täheldatakse väga harva. Sündroomi põhitunnuste kujunemise eest vastutav kriitiline segment on 18q11 segment. Kliinilisi erinevusi tsütogeneetiliste vormide vahel ei leitud. Patsientidel on kitsas otsmik ja lai väljaulatuv kuklak, väga madalad deformeerunud kõrvad, alalõualuu vähearenenud, laiad ja lühikesed sõrmed. Alates

sisemised väärarengud tuleb märkida kombineeritud väärarenguid südame-veresoonkonna süsteemi, mittetäieliku soole pöörlemise, väärarenguid neerudes jne Edwardsi sündroomiga lastel on madal sünnikaal. Psühhomotoorses arengus on viivitus, idiootsus ja imbetsiilsus. Oodatav eluiga kuni aasta - 2-3 kuud. Rahvastiku sagedus on 1:6500.

4.

Downi sündroom (21. kromosoomi trisoomia). Esmakordselt kirjeldas seda 1866. aastal inglise arst Down. Populatsiooni sagedus on 1 juhtum 600-700 vastsündinu kohta. Selle sündroomiga laste sündimise sagedus sõltub ema vanusest ja suureneb järsult 35 aasta pärast. Tsütogeneetilised variandid on väga mitmekesised, kuid umbes joonisel fig. 15. S. Downa (6) ülemine (8) alumine

5.

95% juhtudest esindab kromosoomi 21 lihtne trisoomia, mis on tingitud vanemate kromosoomide mitteeraldamisest meioosis. Polümorfsete molekulaarsete geneetiliste markerite olemasolu võimaldab määrata konkreetse vanema ja meioosi staadiumi, milles mittedisjunktsioon toimus. Vaatamata sündroomi intensiivsele uurimisele ei ole kromosoomide mitteeraldumise põhjused ikka veel selged. Etioloogiliselt olulised tegurid on munaraku intra- ja ekstrafollikulaarne üleküpsemine, chiasmata arvukuse vähenemine või puudumine meioosi esimeses jagunemises. Märgiti sündroomi mosaiikvorme (2%), Robertsoni translokatsiooni variante (4%). Umbes 50% translokatsioonivormidest on päritud vanematelt ja 50% on mutatsioonid. de novo. Sündroomi põhitunnuste kujunemise eest vastutav kriitiline segment on 21q22 piirkond.

Patsientidel on jäsemete lühenemine, väike kolju, lame ja lai ninasild, kitsad viltuse sisselõikega palpebraalsed lõhed, ülemise silmalau ülerippuv volt - epikantus, liigne nahk kaelal, lühikesed jäsemed, põiksuunaline nelja sõrme peopesavolt (ahvivagu). Siseorganite defektidest on kaasasündinud südamerikked ja seedetrakti, mis määravad patsientide eeldatava eluea. Iseloomustab vaimne alaareng keskmine aste gravitatsiooni. Downi sündroomiga lapsed on sageli südamlikud ja südamlikud, kuulekad ja tähelepanelikud. Nende elujõulisus väheneb.

Sugukromosoomide anomaaliatega seotud sündroomide kliinilised ja tsütogeneetilised omadused.

1. Shereshevsky-Turneri sündroom (X-kromosoomi monosoomia). See on ainus monosoomia vorm inimestel, mis võib olla

leitud elussündinutel. Lisaks lihtsale monosoomiale X-kromosoomis, mis on 50%, on olemas mosaiikvormid, X-kromosoomi pika ja lühikese õla deletsioonid, iso-X-kromosoomid ja ka tsükli X-kromosoomid. Huvitav on märkida, et 45,X/46,XY mosaiikism moodustab 2–5% kõigist selle sündroomiga patsientidest ja seda iseloomustab suur hulk tunnuseid: tüüpilisest Shereshevsky-Turneri sündroomist kuni normaalse meessoost fenotüübini.

Elanikkonna esinemissagedus on 1 vastsündinu 3000 kohta. Patsientidel on väike kasv, tünnikujuline rind, laiad õlad, kitsas vaagen, lühenenud alajäsemed. Väga tunnusjoon- lühike kael, mille nahavoldid tulevad pea tagant (sfinksi kael). Neil on madal karvakasv pea tagaosas, naha hüperpigmentatsioon, nägemis- ja kuulmislangus. Silmade sisenurgad on kõrgemad kui välimised. Südame ja neerude kaasasündinud väärarengud on tavalised. Patsientidel on munasarjad vähearenenud. Viljatu. Intellektuaalne areng on normi piires. Tundub teatav emotsioonide infantilism, meeleolu ebastabiilsus. Patsiendid on üsna elujõulised.

2. polüsoomia X sündroom ( Trisoomia X). Vormid 47,ХХХ, 48,ХХХХ ja 49,ХХХХХ ilmnevad tsütogeneetiliselt. X-kromosoomide arvu suurenemisega suureneb normist kõrvalekaldumise määr. Naistel, kellel on tetra- ja pentasoomia X, kirjeldatakse kõrvalekaldeid vaimses arengus, luustiku ja suguelundite anomaaliaid. Naistel, kelle karüotüüp on täis- või mosaiikkujul 47,XXX, on tavaliselt normaalne füüsiline ja vaimne areng ning intelligentsus - normi alumises piiris. Nendel naistel on füüsilises arengus mitmeid mittejärsu kõrvalekaldeid, munasarjade talitlushäireid, enneaegset menopausi, kuid neil võib olla järglasi. Populatsiooni sagedus on 1 1000 vastsündinud tüdruku kohta.

3. Klinefelteri sündroom. Kirjeldatud 1942. aastal. Rahvastiku esinemissagedus on 1 poiss 1000 kohta. Sündroomi tsütogeneetilised variandid võivad olla erinevad: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Märgitakse nii terviklikke kui ka mosaiikvorme. Kõrget kasvu, ebaproportsionaalselt pikkade jäsemetega patsiendid. Lapsepõlves eristab neid habras kehaehitus ja 40 aasta pärast on nad rasvunud. Neil areneb asteeniline või eunuhhoidne kehatüüp: kitsad õlad, lai vaagen, naissoost rasvade ladestumine, halvasti arenenud

lihaskond, hõredad näokarvad. Patsientidel on munandite väheareng, spermatogeneesi puudumine, seksuaalse soovi vähenemine, impotentsus ja viljatus. Tavaliselt areneb vaimne alaareng. IQ alla 80.

4. Y-kromosoomi polüseemia sündroom (topelt-U või "ekstra Y-kromosoom"). Rahvastiku esinemissagedus on 1 poiss 1000 kohta. Tsütogeneetiliselt märgistatud terviklikud ja mosaiikvormid. Enamik üksikisikuid seoses füüsilise ja vaimne areng ei erine tervetest. Sugunäärmed on normaalselt arenenud, kasv tavaliselt kõrge, esineb mõningaid hammaste kõrvalekaldeid ja luustik. Täheldatakse psühhopaatilisi jooni: emotsioonide ebastabiilsus, antisotsiaalne käitumine, kalduvus agressioonile, homoseksuaalsus. Patsientidel ei esine märkimisväärset vaimset alaarengut ja mõnel patsiendil on see üldiselt normaalne intelligentsus. 50% juhtudest võivad nad saada normaalseid järglasi.

Kromosoomide struktuursete ümberkorraldustega seotud sündroomide kliinilised ja geneetilised omadused.

Sündroom "kassi nutt" (monosoomia 5p). Kirjeldatud 1963. aastal. Populatsiooni sagedus on 1: 50 000. Tsütogeneetilised variandid varieeruvad 5. kromosoomi lühikese õla osalisest kuni täieliku deletsioonini. 5p15 segmendil on suur tähtsus sündroomi põhitunnuste väljakujunemisel. Lisaks lihtsale deletsioonile märgiti rõngaskromosoome 5, mosaiikvorme, samuti translokatsioone kromosoomi 5 lühikese õla (koos kriitilise segmendi kadumisega) ja teise autosoomi vahel.

Haiguse diagnostilised tunnused on: mikrotsefaalia, ebatavaline nutt või nutt, mis meenutab kassi mjäu (eriti esimestel nädalatel pärast sündi); Mongoloidivastane silmade sisselõige, strabismus, kuukujuline nägu, lai ninasild. Kõrvad on madala asetusega ja deformeerunud. Esineb põiksuunaline peopesavolt, käte ja sõrmede ehituse anomaaliad. Vaimne alaareng imbetsiili staadiumis. Tuleb märkida, et sellised märgid nagu kuukujuline nägu ja kassi nutt siluvad vanusega ning mikrotsefaalia ja strabismus tulevad selgemalt päevavalgele. Oodatav eluiga sõltub siseorganite kaasasündinud väärarengute raskusastmest. Enamik patsiente sureb esimestel eluaastatel.

Kromosoomide mikrostruktuuride kõrvalekalletega seotud sündroomide ja pahaloomuliste kasvajate kliinilised ja tsütogeneetilised omadused.

Viimasel ajal on kliinilised ja tsütogeneetilised uuringud hakanud tuginema kõrge eraldusvõimega kromosoomianalüüsi meetoditele, mis võimaldasid kinnitada oletust mikrokromosomaalsete mutatsioonide olemasolust, mille tuvastamine on valgusmikroskoobi võimaluste piiril.

Standardsete tsütogeneetiliste meetodite abil on võimalik saavutada kromosoomide visuaalne eraldusvõime, milles ei ole rohkem kui 400 segmenti, ja kasutades Younise poolt 1976. aastal välja pakutud prometafaasi analüüsi meetodeid, on võimalik saada kuni 550-850 segmendiga kromosoome. Kromosoomide struktuuri väiksemaid rikkumisi saab nende kromosoomianalüüsi meetodite abil tuvastada mitte ainult CMHD-ga patsientide, vaid ka mõne tundmatu mendeli sündroomi, erinevate pahaloomuliste kasvajate puhul. Enamik kromosomaalsete mikroebanormaalsustega seotud sündroome on haruldased – 1 juhtum 50 000-100 000 vastsündinu kohta.

Retinoblastoom. Retinoblastoomiga patsiendid pahaloomuline kasvaja võrkkesta, moodustavad 0,6–0,8% kõigist vähihaigetest. See on esimene kasvaja, mille puhul on tuvastatud seos kromosomaalse patoloogiaga. Tsütogeneetiliselt näitab see haigus kromosoomi 13, segmendi 13q14 mikrodeletsiooni. Lisaks mikrodeletsioonidele on olemas mosaiikvorme ja translokatsioonivariante. Kirjeldatud on mitmeid 13. kromosoomi segmendi translokatsiooni juhtumeid X-kromosoomi.

Kustutatud fragmendi suuruse ja fenotüüpiliste ilmingute vahel puudus korrelatsioon. Haigus algab tavaliselt umbes 1,5-aastaselt ja esimesteks tunnusteks on pupillide sära, õpilase aeglane reaktsioon valgusele ja seejärel nägemise langus kuni pimeduseni. Retinoblastoomi tüsistused on võrkkesta irdumine, sekundaarne glaukoom. 1986. aastal avastati kriitilises segmendis 13ql4 kasvaja supressorgeen RBI, mis oli esimene inimestel avastatud anti-onkogeen.

Monogeensed haigused, mis väljenduvad kromosoomide ebastabiilsuses.

Praeguseks on kindlaks tehtud uut tüüpi genoomi varieeruvus, mis erinevad sageduse ja mehhanismide poolest tavapärasest mutatsiooniprotsessist. Kromosomaalne ebastabiilsus on üks genoomi ebastabiilsuse ilmingutest raku tasandil. Kromosoomide ebastabiilsust hinnatakse kromosoomi aberratsioonide ja õdekromatiidide vahetuste (SChO) spontaansete ja/või indutseeritud sageduse suurenemise järgi. Esimest korda ilmnes spontaansete kromosoomaberratsioonide sagenemine 1964. aastal Fanconi aneemiaga patsientidel ja Bloomi sündroomi korral avastati CHO suurenenud sagedus. Aastal 1.968 leiti, et xeroderma pigmentosa, fotodermatoos, mille puhul on suurenenud UV-indutseeritud kromosoomiaberratsioonide sagedus, on seotud rakkude võime rikkumisega parandada (parandada) oma DNA-d UV-kiirguse põhjustatud kahjustuste tõttu.

Praegu kümmekond monogeenset patoloogilised nähud seotud kromosoomide suurenenud haprusega. Nende haiguste puhul puuduvad spetsiifilised kromosoomikahjustuse kohad, kuid kromosoomide aberratsioonide üldine esinemissagedus suureneb. Selle nähtuse molekulaarne mehhanism on kõige sagedamini seotud defektidega üksikutes geenides, mis kodeerivad DNA parandamise ensüüme. Seetõttu nimetatakse enamikku haigusi, millega kaasneb kromosoomide ebastabiilsus, ka DNA parandamise haigusteks. Vaatamata asjaolule, et need haigused erinevad oma kliiniliste ilmingute poolest, iseloomustab neid kõiki suurenenud kalduvus pahaloomulistele kasvajatele, enneaegse vananemise tunnused, neuroloogilised häired, immuunpuudulikkuse seisundid, kaasasündinud väärarengud, naha ilmingud sageli täheldatakse vaimset alaarengut.

Lisaks mutatsioonidele DNA parandamise geenides võivad kromosomaalse ebastabiilsusega haigused põhineda teiste geenide defektidel, mis tagavad genoomi stabiilsuse. Viimasel ajal on kogunenud üha enam andmeid, et lisaks kromosoomistruktuuri ebastabiilsusest avalduvatele haigustele esineb ka monogeenseid defekte, mis põhjustavad kromosoomide arvu ebastabiilsusega haigusi. Haruldasi patoloogilisi seisundeid saab eristada kui sellist iseseisvat monogeensete haiguste rühma, mis näitab embrüogeneesi ajal somaatilistes rakkudes kromosoomide mitteeraldamise mittejuhuslikku, pärilikult määratud olemust.

Nende patsientide tsütogeneetilisel uurimisel ilmneb väikeses osas rakkudest (tavaliselt 5-20%) somaatiline mosaiikism mitmel komplekti kromosoomil korraga või võib ühel abielupaaril olla mitu kromosomaalse mosaiikusega õde. Eeldatakse, et sellised patsiendid on "mitootilised mutandid" vastavalt retsessiivsed geenid, mis kontrollib mitoosi läbimise üksikuid etappe. Pole kahtlust, et enamik neist mutatsioonidest on surmavad ja ellujäänud isikutel on raku jagunemise patoloogia suhteliselt kerged vormid. Hoolimata asjaolust, et ülaltoodud haigused on põhjustatud üksikute geenide defektidest, aitab tsütogeneetilise uuringu läbiviimine selle patoloogia kahtlusega patsientidega arstil nende seisundite diferentsiaaldiagnoosimisel.

Kromosoomide struktuuri ebastabiilsusega haigused:

Bloomi sündroom. Kirjeldatud 1954. aastal. Peamised diagnostilised tunnused on: madal sünnikaal, kasvupeetus, kitsas nägu liblika erüteemiga, massiivne nina, immuunpuudulikkuse seisundid, vastuvõtlikkus pahaloomulistele kasvajatele. Vaimset alaarengut ei täheldata kõigil juhtudel. Seda iseloomustab tsütogeneetiliselt õdekromatiidide vahetuste (SChO) arvu suurenemine raku kohta 120-150-ni, kuigi tavaliselt ei ületa nende arv 6-8 vahetust 1 raku kohta. Lisaks tuvastatakse kõrge sagedusega kromatiidide katkestused, samuti ditsentrikud, rõngad ja kromosoomifragmendid. Patsientidel on mutatsioonid DNA ligaas 1 geenis, mis paikneb kromosoomil 19 - 19q13.3, kuid Bloomi sündroomi geen on kaardistatud segmendis 15q26.1.

Fanconi aneemia . Autosoomse retsessiivse pärilikkusega haigus. Kirjeldatud 1927. aastal. Peamised diagnostilised tunnused: hüpoplaasia raadius pöial, kasvupeetus ja areng, naha hüperpigmentatsioon kubemes ja aksillaarsed piirkonnad. Lisaks täheldatakse luuüdi hüpoplaasiat, kalduvust leukeemiale ja väliste suguelundite hüpoplaasiat. Seda iseloomustavad tsütogeneetiliselt mitmed kromosoomiaberratsioonid – kromosoomikatkestused ja kromatiidide vahetused. Tegemist on geneetiliselt heterogeense haigusega, st. kliiniliselt sarnane fenotüüp on tingitud mutatsioonidest erinevates geenides. Sellel haigusel on vähemalt 7 vormi: A - geen on lokaliseeritud segmendis 16q24.3; B - geeni lokaliseerimine pole teada; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) – 9r13. Kõige tavalisem vorm on A - umbes 60% patsientidest.

Werneri sündroom (enneaegse vananemise sündroom). Autosoomse retsessiivse pärilikkusega haigus. Kirjeldatud 1904. aastal. Peamised diagnostilised tunnused on: enneaegne halliks muutumine ja kiilaspäisus, nahaaluse rasvkoe ja lihaskoe atroofia, katarakt, varajane ateroskleroos, endokriinsed patoloogiad ( diabeet). Iseloomulikud on viljatus, kõrge hääl, kalduvus pahaloomulistele kasvajatele. Patsiendid surevad 30-40-aastaselt. Tsütogeneetiliselt iseloomustavad erinevate kromosomaalsete translokatsioonidega rakukloonid (mosaiikism erinevate translokatsioonide jaoks). Haigusgeen asub segmendis 8p11-p12.

Fragile X sündroom.

Teatud spetsiifilistes kromosoomi segmentides (nn haprad või fragiilsed kohad) ei seostata reeglina ühegi haigusega kromosoomikatkesi või kromatiidivahesid. Sellest reeglist on aga erand. 1969. aastal leiti vaimse alaarenguga kaasneva sündroomiga patsientidel spetsiifilise tsütogeneetilise markeri olemasolu - X-kromosoomi pika käe distaalses osas Xq27.3 segmendis registreeritakse kromatiidide tühimik või vahe. üksikutes rakkudes.

Hiljem selgus, et esimest kliinilist kirjeldust perekonnast, kellel on sündroom, kus vaimne alaareng on juhtiv kliiniline tunnus, kirjeldasid inglise arstid P. Martin ja Y. Bell juba 1943. aastal. Martin-Belli sündroomi ehk fragiilse X sündroomi iseloomustab habras (habras) X-kromosoom Xq27.3 segmendis, mis tuvastatakse spetsiaalsetes rakukultuuri tingimustes foolhappepuuduses söötmes.

Selle sündroomi habras koht nimetati FRAXA-ks. Haiguse peamised diagnostilised tunnused on: vaimne alaareng, lai nägu akromegaalia tunnustega, suured väljaulatuvad kõrvad, autism, hüpermobiilsus, vähene keskendumisvõime, kõnedefektid, lastel rohkem väljendunud. On ka anomaaliaid sidekoe liigese hüperekstensiivsuse ja defektiga mitraalklapp. Vaid 60% hapra X-kromosoomiga meestest on suhteliselt täielik kliiniliste tunnuste spekter, 10% patsientidest ei esine näoanomaaliaid, 10% on ainult vaimne alaareng ilma muude tunnusteta.

Habras X-sündroom on huvitav oma ebatavalise pärilikkuse ja kõrge populatsioonisageduse poolest (1 juhtudest 1500–3000). Ebatavaline pärand on see, et ainult 80% mutantset geeni kandvatest meestest on haiguse tunnused, ülejäänud 20% on nii kliiniliselt kui ka tsütogeneetiliselt normaalsed, kuigi pärast mutatsiooni edasiandmist oma tütardele võisid nad mõjutada lapselapsi. Neid mehi kutsutakse saatjateks, st. ekspresseerimata mutantse geeni edastajad, mis avalduvad järgmistes põlvkondades.

Lisaks on kahte tüüpi naisi - mutantse geeni heterosügootsed kandjad:

a) haigusnähtudeta meessoost edasikandjate tütred, kellel habrast X-kromosoomi ei tuvastata;

b) normaalsete meessoost edasikandjate lapselapsed ja haigete meeste õed, kellel esinevad haiguse kliinilised tunnused 35% juhtudest.

Seega esineb Martin-Belli sündroomi geenimutatsioon kahel kujul, mis erinevad oma penetratsiooni poolest: esimene vorm on fenotüüpiliselt mitteavaldav premutatsioon, mis naise meioosi läbimisel muutub täismutatsiooniks (teine ​​vorm). Leiti vaimse alaarengu arengu selge sõltuvus isendi positsioonist sugupuus. Samas on hästi jälgitav ka ootusnähtus – haiguse raskem ilming järgmistel põlvkondadel.

Mutatsiooni molekulaarne mehhanism sai selgeks 1991. aastal, kui iseloomustati selle haiguse tekke eest vastutavat geeni. Geen sai nimeks FMR1 (inglise keeles – Fragile site Mental Retardation 1 – habras kromosoomi piirkond, mis on seotud 1. tüüpi vaimse alaarenguga). Leiti, et kliinilised ilmingud ja tsütogeneetiline ebastabiilsus Xq27.3 lookuses põhinevad CGG lihtsa trinukleotiidi korduse mitmekordsel suurenemisel FMR-1 geeni esimeses eksonis.

Tavalistel inimestel on nende korduste arv X-kromosoomis vahemikus 5–52, haigetel aga 200 või rohkem. Sellist CGG korduste arvu järsu, spasmilise muutuse nähtust patsientidel nimetati trinukleotiidi korduste arvu suurenemiseks: näidati, et CGG korduste laienemine sõltub oluliselt järglase soost, see on märgatavalt suurenenud. kui mutatsioon kandub emalt pojale. Oluline on märkida, et nukleotiidide korduste laienemine on postsügootne sündmus ja toimub embrüogeneesi väga varases staadiumis.

Kromosoomid on DNA molekuli sisaldavad tuumastruktuurid, mis on loodud geneetilise teabe salvestamiseks ja edastamiseks. Inimese somaatilistes rakkudes on iga selline struktuur esindatud kahe koopiaga. Trisoomia on teatud tüüpi geneetiline patoloogia, mille puhul rakkudes esineb kahe homoloogse kromosoomi asemel kolm. Selline rikkumine toimub viljastamise ajal ja viib loote surma või raskete pärilike sündroomide tekkeni. Kuna tänapäeval puuduvad selliste haiguste ravimiseks tõhusad meetodid, on sünnieelsel diagnoosimisel äärmiselt oluline roll.

23 kromosoomipaarist on 22 mõlemast soost identsed, neid nimetatakse autosoomideks. 23. paari esindavad sugukromosoomid ja see erineb meestel (XY) ja naistel (XX). Kõige tavalisem autosomaalne häire on trisoomia 21, 13 ja 18. Ülejäänud patoloogiad ei ole elujõulised ja põhjustavad spontaanset aborti varajased kuupäevad Rasedus.

Põhjused

• Enamikul juhtudel tekivad trisoomiad kogemata kromosoomide lahknemise rikkumise tõttu rakkude jagunemise protsessis vanemate sugurakkude moodustumise ajal (85% juhtudest on seotud munarakuga ja 15% spermatosoididega) . Ühes meioosi staadiumis (anafaasis) lähevad mõlemad kromosoomid eraldumise asemel samale poolusele. Selle tulemusena moodustub sugurakk, mis sisaldab diploidset kromosoomide komplekti. Selline anomaalia viib aneuploidsuse täielike vormide tekkeni, see tähendab, et igal keharakul on ebanormaalne karüotüüp.
• Teine trisoomia põhjus on mutatsioon, mis tekkis pärast viljastamist, embrüogeneesi varases staadiumis. Sel juhul on ainult osal rakkudest ebanormaalne kromosoomide komplekt. Seda seisundit nimetatakse mosaiiksuseks ja see kulgeb soodsamalt kui täielik trisoomia sündroom. Seda patoloogiat on raske diagnoosida, eriti sünnieelse diagnoosimise raames.

Trisoomide areng on oma olemuselt juhuslik ja on nõrgalt seotud keskkonnategurite, inimeste terviseseisundiga.

Mis on trisoomia?

1. 21. kromosoomi trisoomia sündroom. Trisoomiat 21 nimetatakse Downi sündroomiks. See ilmub kombinatsioonina mitmesugused patoloogiad, millest peamine on intellektuaalse arengu rikkumine, südame-veresoonkonna ja seedesüsteemi väärarengud, samuti spetsiifiline välimus.
   Kaasaegse meditsiini ja pedagoogika võimalused võimaldavad sellistel inimestel ühiskonda sulanduda ja juhtida aktiivne pilt elu. Samal ajal on nende keskmine eluiga umbes 60 aastat.
2. 18. kromosoomi trisoomia. 18. kromosoomi trisoomia sündroomi nimetatakse Edwardsi sündroomiks. See on tõsine patoloogia, mis enamikul juhtudel põhjustab enneaegset sünnitust või spontaanset aborti. Isegi kui laps sünnib tähtaegselt, ületab oodatav eluiga harva ühte aastat.
3. Kliiniliselt väljendub see kesknärvisüsteemi, luustiku ja siseorganite väärarengutes. Nendel lastel diagnoositakse raske vaimne alaareng, mikrotsefaalia, huule-, suulaelõhe ja palju muid häireid.
4. Patau sündroom. Patau sündroomi põhjustab 13. kromosoomi trisoomia. Kliiniliselt väljendub see mikrotsefaalia, kesknärvisüsteemi arengu häirete, raske vaimse alaarengu, südamedefektide, veresoonte transpositsiooni ja siseorganite mitme väärarenguna. Oodatav eluiga sõltub sündroomi vormist. Keskmiselt ei ületa see aastat, kuigi 2-3% sellistest lastest elab kümneaastaseks.
5. Sugukromosoomide trisoomia. Sugukromosoomide trisoomia sündroomid on kergema ilminguga, ilma ohuta elule ja puuet tekitavate väärarenguteta. Reeglina on sellistel patsientidel reproduktiivfunktsioon häiritud ja saab diagnoosida intellektuaalset puudulikkust. erineval määral. Sellega seoses võib neil olla probleeme käitumise ja sotsialiseerumisega.

Diagnostika

Siiani puuduvad kromosomaalsete haiguste ravimeetodid. Selliste patsientide abi seisneb sümptomaatilises ravis ja tingimuste loomises nende maksimaalseks saavutamiseks võimalik areng. Sellega seoses tekib küsimus geneetiliste patoloogiate varajase (sünnieelse) diagnoosimise meetodite kohta, et vanemad saaksid kaaluda oma võimalusi sellise lapse rehabilitatsiooniks ja teha otsuse tema saatuse kohta.

Üldiselt võib sünnieelse diagnoosimise meetodeid jagada invasiivseteks ja mitteinvasiivseteks. Mitteinvasiivsete meetodite hulka kuuluvad:

• biokeemiliste markerite määramine;
• DNA uurimine.

Invasiivsed diagnostilised meetodid (amniotsentees, koorioni villuse biopsia) võimaldavad teil võtta loote geneetilist materjali uurimiseks ja lõpuks määrata diagnoos. Sellised uurimismeetodid kannavad teatud riske, seetõttu on need ette nähtud ainult näidustustel.

Mõni aeg tagasi oli looterakkude karüotüübi uurimine ainuke meetod kromosoomianomaaliate tuvastamiseks. Nüüd on õrnemaid, kuid mitte vähem usaldusväärseid diagnostilised tehnikad põhineb ema veres vabalt ringleva loote DNA uuringul. See on mitteinvasiivne sünnieelne DNA-test – NIPT. Seda iseloomustab kõrge tundlikkus ja spetsiifilisus, mis võimaldab teil määrata patoloogia olemasolu 99,9% juhtudest. See põhineb kõrgtehnoloogiliste molekulaargeneetiliste meetodite kasutamisel loote DNA eraldamiseks ema verest ja selle uurimiseks erinevate mutatsioonide esinemise suhtes. Uuring on täiesti ohutu – piisab, kui patsient loovutab verd veenist.

NIPT eelised meditsiinilises geenikeskuses "Genomed":

• mitmekülgsus. Test sobib väga paljudele patsientidele, sh surrogaatemadele, mitmikrasedusele ja munarakudoonoriga rasedustele;
• kättesaadavus. Kasutatakse Venemaa testisüsteeme. See võimaldab teil vähendada selle maksumust ilma uuringu kvaliteeti kaotamata. Suhteliselt madal hind võrreldes analoogidega võimaldab õppida laia valikut kliente;
• usaldusväärsus – meie testide tulemused on kinnitatud kliiniliste katsetega ja suudavad tuvastada geneetilisi kõrvalekaldeid 99,9% juhtudest;
• analüüsi kiirus - tähtajad on 7-10 päeva. See lühendab ooteaega, säästab vanemate emotsionaalset ressurssi ja annab rohkem aega rasedusotsuse tegemiseks.

Praegu ravimatute kromosoomianomaaliate õigeaegse diagnoosimise tähtsust ei saa ülehinnata. Vanemad peaksid omama täielikku teavet selliste laste arenguväljavaadete, nende rehabilitatsiooni, ühiskonda integreerumise võimaluste kohta ning nende andmete põhjal tegema otsuse sünnituse või raseduse katkestamise kohta. NIPT test võimaldab niipea kui võimalik kõrge diagnostilise täpsusega vajalike andmete saamiseks ilma ema ja sündimata lapse tervist ohustamata.

Lisaks tavaliste trisoomia sündroomide diagnoosimisele pakub meie kliinikus ka teiste geneetiliste patoloogiate diagnostikat:

• autosoomne retsessiivne - fenüülketonuuria, tsüstiline fibroos, heterokromatoos jne;
• mikrodeletsioonid - Smith-Magenise sündroom, Wolf-Hirshhorni sündroom, deletsioon 22q, 1p36;
• sugukromosoomide aneuploidsus - Turner, Klinefelter, Jacobsi sündroom, triploid X sündroom.

Vajaliku paneeli valik tehakse pärast konsulteerimist geneetikuga.

Ligikaudu 1 laps 150-st sünnib kromosomaalne anomaalia. Need kõrvalekalded on põhjustatud vigadest kromosoomide arvus või struktuuris. Paljudel kromosoomiprobleemidega lastel on vaimsed ja/või füüsilised sünnidefektid. Mõned kromosoomiprobleemid põhjustavad lõpuks raseduse katkemist või surnultsündimist.

Kromosoomid on meie keharakkudes leiduvad niidilaadsed struktuurid, mis sisaldavad geenide komplekti. Inimestel on 20 000–25 000 geeni, mis määravad kindlaks sellised tunnused nagu silmade ja juuste värv ning vastutavad iga kehaosa kasvu ja arengu eest. Igal inimesel on tavaliselt 46 kromosoomi, mis on kogutud 23 kromosoomipaari, millest üks kromosoom pärineb emalt ja teine ​​isalt.

Kromosomaalsete kõrvalekallete põhjused

Kromosomaalsed patoloogiad on tavaliselt sperma või munaraku küpsemise ajal tekkiva vea tagajärg. Miks need vead ilmnevad, pole veel teada.

Munad ja sperma rakud sisaldavad tavaliselt 23 kromosoomi. Sulandumisel moodustavad nad 46 kromosoomiga viljastatud munaraku. Kuid mõnikord läheb viljastamise ajal (või enne seda) midagi valesti. Nii võib näiteks munarakk või seemnerakk valesti areneda, mille tagajärjel võivad neis olla lisakromosoomid või vastupidi, kromosoome ei jätku.

Sellisel juhul ühinevad vale kromosoomide arvuga rakud normaalse muna- või seemnerakuga, mille tulemusena on tekkinud embrüos kromosoomianomaaliad.

Kõige tavalisem tüüp kromosomaalne anomaalia nimetatakse trisoomiaks. See tähendab, et inimesel on konkreetse kromosoomi kahe koopia asemel kolm koopiat. Näiteks on neil kolm 21. kromosoomi koopiat.

Enamasti ei jää vale kromosoomide arvuga embrüo ellu. Sellistel juhtudel on naisel raseduse katkemine, tavaliselt varases staadiumis. See juhtub sageli raseduse väga varajases staadiumis, enne kui naine saab isegi aru, et ta on rase. Rohkem kui 50% raseduse katkemistest esimesel trimestril on põhjustatud embrüo kromosoomianomaaliatest.

Enne viljastamist võib esineda muid vigu. Need võivad põhjustada muutusi ühe või mitme kromosoomi struktuuris. Struktuursete kromosoomianomaaliatega inimestel on tavaliselt normaalne kromosoomide arv. Siiski võib kromosoomi (või terve kromosoomi) väikseid tükke kustutada, kopeerida, ümber pöörata, valesti paigutada või vahetada mõne teise kromosoomi osaga. Need struktuurilised ümberkorraldused ei pruugi inimesele mingit mõju avaldada, kui tal on kõik kromosoomid, vaid need on lihtsalt ümber paigutatud. Muudel juhtudel võivad sellised ümberkorraldused põhjustada raseduse katkemist või sünnidefekte.

Rakkude jagunemise vead võivad ilmneda vahetult pärast viljastamist. See võib viia mosaiiksuseni, mille puhul inimesel on erineva geneetilise komplektiga rakud. Näiteks inimestel, kellel on teatud tüüpi mosaiik, Turneri sündroom, puudub mõnes, kuid mitte kõigis rakkudes X-kromosoom.

Kromosomaalsete kõrvalekallete diagnoosimine

Kromosoomianomaaliaid saab diagnoosida enne lapse sündi sünnieelsete testidega, nagu amniotsentees või koorioni biopsia, või pärast sündi vereanalüüsiga.

Nende testide tulemusena saadud rakke kasvatatakse laboris ja seejärel uuritakse nende kromosoome mikroskoobi all. Laboratoorium teeb kujutise (karüotüübi) kõigist inimese kromosoomidest, mis on järjestatud suurimast väiksemani. Kariotüüp näitab kromosoomide arvu, suurust ja kuju ning aitab arstidel tuvastada kõik kõrvalekalded.

Esimene sünnieelne sõeluuring seisneb emalt vere võtmises analüüsiks raseduse esimesel trimestril (10–13 rasedusnädalal), aga ka spetsiaalsest ultraheliuuringust beebi kuklaosast (nn kraeruumist).

Teine sünnieelne sõeluuring viiakse läbi raseduse teisel trimestril ja see koosneb ema vereanalüüsist 16–18 nädala jooksul. See sõeluuring võimaldab teil tuvastada rasedusi, mis on rohkem kõrged riskid geneetiliste häirete olemasolu tõttu.

Sõeluuringud ei suuda aga Downi sündroomi ega teisi täpselt diagnoosida. Arstid soovitavad, et naised, kellel on ebanormaalsed sõeluuringu tulemused, läbiksid täiendavad testid, nagu koorioni biopsia ja amniotsentees, et need häired lõplikult diagnoosida või välistada.

Kõige levinumad kromosoomianomaaliad

Esimesed 22 paari kromosoome nimetatakse autosoomideks või somaatilisteks (mittesoolisteks) kromosoomideks. Nende kromosoomide kõige levinumad häired on järgmised:

1. Downi sündroom (trisoomia 21 kromosoom) - üks levinumaid kromosomaalseid kõrvalekaldeid, mida diagnoositakse ligikaudu 1 beebil 800-st. Downi sündroomiga inimestel on erinev intelligentsus, näojooned ja sageli kaasasündinud anomaaliad südame- ja muude probleemide arengus.

Kaasaegsed väljavaated Downi sündroomiga laste arenguks on palju helgemad kui varem. Enamikul neist on kerge kuni mõõdukas vaimupuue. Varajase sekkumise ja erihariduse abil õpivad paljud neist lastest lapsepõlvest peale lugema ja kirjutama ning tegevustes osalema.

Downi sündroomi ja teiste trisoomiate risk suureneb koos ema vanusega. Downi sündroomiga lapse saamise oht on ligikaudu:

• 1 1300-st, kui ema on 25-aastane;
• 1 1000-st, kui ema on 30-aastane;
• 1 400-st, kui ema on 35-aastane;
• 1 100-st, kui ema on 40-aastane;
• 1 35-st, kui ema on 45-aastane.

2. Trisoomia 13 ja 18 kromosoom Need trisoomiad on tavaliselt raskemad kui Downi sündroom, kuid õnneks on need üsna haruldased. Ligikaudu 1 laps 16 000-st sünnib 13. trisoomiaga (Patau sündroom) ja 1 5000 lapsest sünnib 18. trisoomiaga (Edwardsi sündroom). 13. ja 18. trisoomiaga lastel on tavaliselt tõsine vaimne alaareng ja palju sünnidefekte. Enamik neist lastest sureb enne aastaseks saamist.

Viimane, 23. kromosoomipaar on sugukromosoomid, mida nimetatakse X-kromosoomideks ja Y-kromosoomideks. Naistel on reeglina kaks X-kromosoomi, meestel aga üks X-kromosoom ja üks Y-kromosoom. Sugukromosoomide kõrvalekalded võivad põhjustada viljatust, kasvuhäireid ning õppimis- ja käitumisprobleeme.

Kõige levinumad sugukromosoomide kõrvalekalded on järgmised:

1. Turneri sündroom - See häire mõjutab ligikaudu 1 2500 naissoost loodet. Turneri sündroomiga tüdrukul on üks normaalne X-kromosoom ja teine ​​X-kromosoom puudub täielikult või osaliselt. Reeglina on sellised tüdrukud viljatud ega läbi normaalse puberteedi muutusi, kui nad ei võta sünteetilisi suguhormoone.

Turneri sündroomi all kannatavad tüdrukud on väga lühikesed, kuigi ravi kasvuhormooniga võib aidata suurendada pikkust. Lisaks on neil terve rida terviseprobleeme, eriti südame ja neerudega. Enamikul Turneri sündroomiga tüdrukutest on normaalne intelligentsus, kuigi neil on mõningaid õpiraskusi, eriti matemaatikas ja ruumilises mõtlemises.

2. Trisoomia X kromosoom Ligikaudu 1 naisel 1000-st on täiendav X-kromosoom. Need naised on väga pikad. Tavaliselt neil füüsilisi sünnidefekte ei ole, neil on normaalne puberteet ja nad on viljakad. Sellistel naistel on normaalne intellekt, kuid nende õppimisega võib esineda tõsiseid probleeme.

Kuna sellised tüdrukud on terved ja normaalse välimusega, ei tea nende vanemad sageli, et nende tütrel on. Mõned vanemad saavad teada, et nende lapsel on sarnane kõrvalekalle, kui ema kasutas raseduse ajal mõnda invasiivset sünnieelset diagnostikameetodit (amniotsentees või kooriotsentees).

3. Klinefelteri sündroom - See häire esineb ligikaudu ühel poisil 500 kuni 1000-st. Klinefelteri sündroomiga poistel on kaks (või mõnikord rohkem) X-kromosoomi koos ühe normaalse Y-kromosoomiga. Nendel poistel on tavaliselt normaalne intelligentsus, kuigi paljudel on õppimisprobleeme. Kui sellised poisid suureks kasvavad, on neil vähenenud testosterooni sekretsioon ja nad on viljatud.

4. Y-kromosoomi disoomia (XYY) - Ligikaudu 1 mees 1000-st sünnib ühe või mitme täiendava Y-kromosoomiga. Nendel meestel on normaalne puberteet ja nad ei ole viljatud. Enamikul neist on normaalne intelligentsus, kuigi võib esineda mõningaid õppimis-, käitumis- ning kõne- ja keeleprobleeme. Nagu naiste trisoomia X puhul, ei tea paljud mehed ja nende vanemad enne sünnieelse diagnoosi panemist, et neil on anomaalia.

Vähem levinud kromosoomianomaaliad

Uued kromosoomide analüüsimeetodid võimaldavad tuvastada pisikesi kromosoomipatoloogiaid, mida pole võimalik näha isegi võimsa mikroskoobi all. Selle tulemusena saavad üha rohkem vanemaid teada, et nende lapsel on geneetiline anomaalia.

Mõned neist ebatavalistest ja haruldastest kõrvalekalletest on järgmised:

• Kustutamine - kromosoomi väikese osa puudumine;
• Mikrodeletsioon - väga väikese arvu kromosoomide puudumine, võib-olla on puudu ainult üks geen;
• Translokatsioon – osa ühest kromosoomist liitub teise kromosoomiga;
• Inversioon – osa kromosoomist jäetakse välja ja geenide järjekord on vastupidine;
• Dubleerimine (dubleerimine) - osa kromosoomist dubleeritakse, mis viib täiendava geneetilise materjali moodustumiseni;
• Rõngaskromosoom – kui kromosoomi mõlemast otsast eemaldatakse geneetiline materjal ning uued otsad ühinevad ja moodustavad rõnga.

Mõned kromosomaalsed patoloogiad on nii haruldased, et teadusele on teada ainult üks või paar juhtu. Mõned anomaaliad (näiteks mõned translokatsioonid ja inversioonid) ei pruugi mittegeneetilise materjali puudumisel inimese tervist kuidagi mõjutada.

Mõned ebatavalised häired võivad olla põhjustatud väikestest kromosomaalsetest deletsioonidest. Näited on järgmised:

• nutva kassi sündroom (5. kromosoomi kustutamine) - imikueas haigeid lapsi eristab kõrgete toonidega nutt, nagu karjuks kass. Neil on tõsiseid probleeme füüsilise ja intellektuaalse arenguga. Sellise haigusega sünnib umbes 1 laps 20–50 tuhandest;
• Prader-Willi sündroomja (15. kromosoomil kustutatud) - haigetel lastel on vaimu- ja õpiraskused, lühikest kasvu ja käitumisprobleeme. Enamikul neist lastest tekib äärmine rasvumine. Sellise haigusega sünnib umbes 1 laps 10–25 tuhandest;
• DiGeorge'i sündroom (deletsioon kromosoomil 22 või deletsioon 22q11) – umbes 1 laps 4000-st sünnib deletsiooniga 22. kromosoomi mõnes osas. See kustutamine põhjustab mitmesuguseid probleeme, mis võivad hõlmata südamedefekte, huule-/suulaelõhe (suulaelõhe ja huulelõhe), immuunsüsteemi häireid, ebanormaalseid näojooni ja õppimisprobleeme;
• Wolff-Hirshhorni sündroom (kromosoomi 4 kustutamine) – seda häiret iseloomustab vaimne alaareng, südamerikked, halb lihastoonus, krambid ja muud probleemid. See häire mõjutab umbes 1 last 50 000-st.

Kui DiGeorge'i sündroomiga inimesed välja arvata, on ülalnimetatud sündroomidega inimesed viljatud. Mis puutub DiGeorge'i sündroomiga inimestesse, siis see patoloogia pärineb 50% iga rasedusega.

Uued kromosoomide analüüsimeetodid võivad mõnikord täpselt kindlaks teha, kus geneetiline materjal puudub või kus on lisageen. Kui arst teab täpselt, kus süüdlane on kromosomaalne anomaalia, saab ta hinnata selle täielikku mõju lapsele ja anda ligikaudse prognoosi selle lapse arengu kohta tulevikus. Sageli aitab see vanematel teha otsus rasedust jätkata ja valmistuda ette veidi teistsuguse lapse sünniks.

Kursuse töö

inimese tsütogeneetika teemal:

"TRISOOMIAD JA NENDE VÄLJUMISE PÕHJUSED"

SISSEJUHATUS

PEATÜKK 1. ARVULISED KROMOSOOMMUTATSIOONID

PEATÜKK 2. TRISOMIA KLIINILISED JA GENEETILISED OMADUSED

3.1 Downi sündroomi tsütogeneetilised omadused

3.2 Downi sündroomi kliinilised ilmingud

3. PEATÜKK. EDWARDSI SÜNDROOM – TRISOMY

4. PEATÜKK. PATHAU SÜNDROOM – TRISOMY

5. PEATÜKK. VARKANIE SÜNDROOM – TRISOMY

6. PEATÜKK. TRISOMY X (47, XXX)

KASUTATUD KIRJANDUSE LOETELU

LISA

SISSEJUHATUS

Kaasaegse meditsiinigeneetika üks pakilisemaid probleeme on pärilike haiguste etioloogia ja patogeneesi määramine. Tsütogeneetilised ja molekulaarsed uuringud on selle probleemi lahendamisel väga informatiivsed ja väärtuslikud, kuna erinevate pärilike sündroomide korral esineb kromosomaalseid kõrvalekaldeid sagedusega 4–34%.

Kromosomaalsed sündroomid on suur hulk patoloogilisi seisundeid, mis tulenevad inimese kromosoomide arvu ja/või struktuuri kõrvalekalletest. Kromosomaalsete häirete kliinilisi ilminguid täheldatakse sünnist saati ja neil ei ole progresseeruvat kulgu, mistõttu on õigem nimetada neid haigusseisundeid pigem sündroomideks kui haigusteks.

Kromosomaalsete sündroomide esinemissagedus on 5-7 juhtu 1000 vastsündinu kohta. Üsna sageli esineb kromosoomide anomaaliaid nii inimese sugu- kui ka somaatilistes rakkudes.

Töö käsitleb kromosoomide arvulistest mutatsioonidest põhjustatud pärilikke sündroome – trisoomiat (trisoomia 21 – Downi sündroom, trisoomia 18 – Edwardsi sündroom, trisoomia 13 – Patau sündroom, trisoomia 8 – Varkani sündroom, trisoomia X 947, XXX).

Töö eesmärk on: uurida trisoomiate tsütogeneetilisi ja kliinilisi ilminguid, võimalikke riske ja diagnostilisi meetodeid.

põhjustada inimese trisoomia ilminguid

1. PEATÜKK ARVULISED KROMOSOOMMUTATSIOONID

Aneuploidsus (muu kreeka ἀν- - negatiivne eesliide + εὖ - täielikult + πλόος - katse + εἶδος - vaade) on pärilik muutus, mille korral kromosoomide arv rakkudes ei ole põhikomplekti kordne. Seda saab väljendada näiteks täiendava kromosoomi olemasolul (n + 1, 2n + 1 jne) või mõne kromosoomi puudumisel (n - 1, 2n - 1 jne). Aneuploidsus võib tekkida siis, kui meioosi I anafaasis ei haju ühe või mitme paari homoloogsed kromosoomid.

Sel juhul saadetakse paari mõlemad liikmed raku samale poolusele ja seejärel viib meioos sugurakkude moodustumiseni, mis sisaldavad üht või mitut kromosoomi normaalsest rohkem või vähem. Seda nähtust nimetatakse mittedisjunktsiooniks.

Kui puuduva või lisakromosoomiga sugurakk sulandub normaalse haploidse sugurakuga, moodustub paaritu arvu kromosoomidega sügoot: sellises sügoodis võib kahe homoloogi asemel olla kolm või ainult üks.

Sügoot, milles autosoomide arv on tavalisest diploidist väiksem, tavaliselt ei arene, kuid lisakromosoomidega sügootid on mõnikord võimelised arenema. Kuid sellistest sügootidest arenevad enamikul juhtudel välja väljendunud kõrvalekalletega isikud.

Aneuploidsuse vormid:

Monosoomia on homoloogsete kromosoomide paarist ainult ühe olemasolu. Inimeste monosoomia näide on Turneri sündroom, mis väljendub ainult ühe soo (X) kromosoomi olemasolul. Sellise inimese genotüüp on X0, sugu on naine. Sellistel naistel puuduvad tavalised sekundaarsed seksuaalomadused, neid iseloomustab lühike kasv ja tihedad rinnanibud. Esinemissagedus Lääne-Euroopa elanike seas on 0,03%.

Mis tahes kromosoomi ulatusliku deletsiooni korral räägitakse mõnikord osalisest monosoomiast, näiteks kassi nutu sündroomist.

Trisoomia Trisoomia on täiendava kromosoomi ilmumine kariotüübis. Tuntuim trisoomia näide on Downi tõbi, mida sageli nimetatakse trisoomiaks 21. Trisoomia 13 tulemuseks on Patau sündroom ja trisoomia 18 korral Edwardsi sündroom. Kõik need trisoomiad on autosomaalsed. Teised autosomaalsed trisoomid ei ole elujõulised, surevad emakas ja ilmselt kaovad spontaansete abortide kujul. Täiendavate sugukromosoomidega isikud on elujõulised. Lisaks võivad täiendavate X- või Y-kromosoomide kliinilised ilmingud olla üsna väikesed.

Muud autosoomide mitteeraldamise juhtumid:

Trisoomia 16 raseduse katkemine

Trisoomia 9 Trisoomia 8 (Varkani sündroom).

Sugukromosoomide mitteeraldumise juhtumid:

XXX (fenotüüpsete tunnusteta naised, 75%-l on erineva raskusastmega vaimne alaareng, alaalia. Sageli munasarjade folliikulite ebapiisav areng, enneaegne viljatus ja varajane menopaus (vajalik on endokrinoloogi jälgimine). XXX kandjad on viljakad, kuigi esineb spontaansete abortide ja järglaste kromosoomianomaaliad on keskmisega võrreldes veidi suurenenud; avaldumissagedus on 1:700)

XXY, Klinefelteri sündroom (meestel on mõned sekundaarsed naissoo tunnused; viljatud; munandid halvasti arenenud, näokarvad on vähesed, rinnad mõnikord arenenud; tavaliselt vaimne alaareng)

XYY: erineva vaimse arengu tasemega pikad mehed.

tetrasoomia ja pentasoomia

Tetrasoomia (diploidses komplektis paari asemel 4 homoloogset kromosoomi) ja pentasoomia (2 asemel 5) on äärmiselt haruldased. Inimeste tetrasoomia ja pentasoomia näideteks on karüotüübid XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY ja XXYYY. Reeglina suureneb "ekstra" kromosoomide arvu suurenemisega kliiniliste sümptomite raskus ja raskusaste.

Erinevat tüüpi kromosoomide ümberkorralduste kliiniliste sümptomite olemus ja raskusaste määratakse geneetilise tasakaalu ja selle tulemusena inimkeha homöostaasi rikkumise astmega. Võib täheldada ainult mõningaid kromosomaalsete sündroomide kliiniliste ilmingute üldisi mustreid.

Kromosomaalse materjali puudumine põhjustab rohkem väljendunud kliinilisi ilminguid kui selle liig. Kromosoomide teatud piirkondade osaliste monosoomidega (deletsioonidega) kaasnevad raskemad kliinilised ilmingud kui osaliste trisoomiate (duplikatsioonidega), mis on tingitud mitmete rakkude kasvuks ja diferentseerumiseks vajalike geenide kadumisest. Sel juhul osutuvad sageli surmavaks kromosoomide struktuursed ja kvantitatiivsed ümberkorraldused, kus varases embrüogeneesis ekspresseeritud geenid on lokaliseeritud ning neid leitakse abortidel ja surnult sündinud lastel. Autosoomide täielik monosoomia, samuti kromosoomide 1, 5, 6, 11 ja 19 trisoomia põhjustab embrüo surma varases arengustaadiumis. Kõige tavalisemad trisoomiad on kromosoomidel 8, 13, 18 ja 21.

Enamikku augosoomide kõrvalekalletest põhjustatud kromosomaalseid sündroome iseloomustab sünnieelne alatoitumus (lapse väike kaal täisraseduse ajal), kahe või enama organi ja süsteemi väärarengud, samuti varajase psühhomotoorse arengu hilinemine, oligofreenia. ja lapse füüsilise arengu langus. Kromosomaalse patoloogiaga lastel avastatakse sageli nn düsembriogeneesi häbimärgiste või väiksemate arenguanomaaliate arvu suurenemist. Viie või enama sellise stigma puhul räägivad need inimese häbimärgistamise läve tõusust. Düsembrüogeneesi häbimärgid hõlmavad sandaalitaolise lõhe olemasolu esimese ja teise varba vahel, diasteemi (eesmiste lõikehammaste vahelise kauguse suurenemine), ninaotsa lõhenemist ja muud.

Sugukromosoomide anomaaliate korral ei ole erinevalt autosomaalsetest sündroomidest väljendunud intellektuaalse puudujäägi olemasolu iseloomulik, mõnel patsiendil on normaalne või isegi üle keskmise vaimne areng. Enamikul sugukromosoomide kõrvalekalletega patsientidest esineb viljatust ja raseduse katkemist. Tuleb märkida, et viljatusel ja spontaansel abordil sugukromosoomide ja augosoomide kõrvalekallete korral on erinevad põhjused. Autosoomide anomaaliate korral on raseduse katkemine sageli tingitud kromosoomide ümberkorraldustest, mis ei sobi kokku normaalse embrüo arenguga, või kromosoomimaterjali poolest tasakaalustamata sigootide, embrüote ja loodete elimineerimisega. Sugukromosoomide anomaaliate korral on enamikul juhtudel raseduse algus ja selle kandmine võimatu nii välis- kui ka sisesuguelundite spermatosoidide või aplaasia või raske hüpoplaasia tõttu. Üldiselt põhjustavad sugukromosoomide kõrvalekalded vähem tõsiseid kliinilisi sümptomeid kui autosomaalsed kõrvalekalded.

Kliiniliste ilmingute raskusaste sõltub normaalsete ja ebanormaalsete rakukloonide suhtest.

Kromosomaalsete anomaaliate täielikke vorme iseloomustavad raskemad kliinilised ilmingud kui mosaiikseid.

Seega, võttes arvesse kõiki kromosomaalsete sündroomidega patsientide kliinilisi, geneetilisi ja genealoogilisi andmeid, on laste ja täiskasvanute karüotüübi uurimise näidustused järgmised:

vastsündinu väike kaal täisajalise raseduse ajal;

Kahe või enama organi ja süsteemi kaasasündinud väärarengud;

Kahe või enama organi ja süsteemi kaasasündinud väärarengud koos oligofreeniaga;

Diferentseerumata oligofreenia;

Viljatus ja korduv raseduse katkemine;

Tasakaalustatud kromosomaalne ümberkorraldus probandide vanematel või õdedel.

PEATÜKK 2. TRISOMIA KLIINILISED JA GENEETILISED OMADUSED

Kõige levinumad kvantitatiivsed kromosoomianomaaliad on trisoomia ja tetrasoomia ühes paaris. Elussündide puhul on enim levinud 8, 9, 13, 18, 21 ja 22 autosoomi trisoomia. Kui trisoomia esineb teistes augosoomides (eriti suurtes metatsentrilistes ja submetatsentrilistes), ei ole embrüo elujõuline ja sureb emakasisese arengu varases staadiumis. Kõigis augosoomides esinevad monosoomid mõjuvad samuti surmavalt.

Trisoomidel on kaks ontogeneetilist varianti: translokatsioon ja tavaline. Esimene variant toimib harva etioloogilise tegurina ja moodustab mitte rohkem kui 5% kõigist autosomaalsete trisoomiate juhtudest. Kromosomaalsete trisoomia sündroomide translokatsioonivariandid võivad ilmneda tasakaalustatud kromosomaalsete ümberkorralduste (kõige sagedamini Robertsoni või vastastikuste translokatsioonide ja inversioonide) kandjate järglastel, aga ka denovos.

Ülejäänud 95% autosoomsete trisoomiate juhtudest on esindatud tavaliste trisoomiatena. Tavalisi trisoomiaid on kaks peamist vormi: täielik ja mosaiik. Valdav enamus juhtudest (kuni 98%) leitakse terviklikke vorme, mille esinemine võib olla tingitud nii gameetilistest mutatsioonidest (kromosoomi mittedisjunktsioon või anafaasiline mahajäämus ühe suguraku meiootilise jagunemise ajal) kui ka sugurakkude esinemisest. tasakaalustatud kromosomaalsed ümberkorraldused kõigis vanemate rakkudes.

Harvadel juhtudel pärivad kvantitatiivsed kromosoomide ümberkorraldused vanematelt, kellel on täielik trisoomia vorm (näiteks X- või 21-kromosoomil).

Trisoomia mosaiikvormid moodustavad ligikaudu 2% kõigist juhtudest ja neid iseloomustab normaalsete ja trisoomiliste rakukloonide erinev suhe, mis määrab kliiniliste ilmingute varieeruvuse.

Tutvustame inimeste autosoomide täieliku trisoomia kolme kõige tavalisema variandi peamisi kliinilisi ja tsütogeneetilisi omadusi.

Tavaliselt tekib trisoomia homoloogsete kromosoomide lahknemise rikkumise tõttu meioosi I anafaasis. Selle tulemusena satuvad mõlemad homoloogsed kromosoomid ühte tütarrakku ja ükski kahevalentsetest kromosoomidest ei satu teise tütarrakku (selline rakk). nimetatakse nulisomaalseks). Mõnikord võib trisoomia olla meioosi II õdekromatiidide segregatsiooni defekti tagajärg. Sel juhul langevad kaks täiesti identset kromosoomi ühte sugurakku, mis normaalse sperma viljastamisel annab trisoomilise sügoodi. Seda tüüpi kromosomaalseid mutatsioone, mis põhjustavad trisoomiat, nimetatakse kromosoomi mitteeraldamiseks. Erinevused kromosoomide segregatsiooni tulemustes I ja II meioosi korral on näidatud joonisel fig. 1. Autosomaalsed trisoomiad tekivad kromosoomide mittedisjunktsiooni tõttu, mida täheldatakse peamiselt oogeneesis, kuid autosoomide mittelahkumine võib esineda ka spermatogeneesis. Kromosoomide eraldumine võib esineda ka viljastatud munaraku lõhustumise varases staadiumis. Sel juhul esineb organismis mutantsete rakkude kloon, mis suudab haarata suurema või väiksema osa elunditest ja kudedest ning anda mõnikord kliinilisi ilminguid, mis on sarnased tavalise trisoomiaga täheldatuga.

Kromosoomide mitteeraldumise põhjused on endiselt ebaselged. Tuntud fakt kromosoomide (eriti 21. kromosoomi) mittelahknevuse ja ema vanuse vahelise seose kohta ei ole siiani üheselt mõistetav. Mõned teadlased arvavad, et selle põhjuseks võib olla märkimisväärne ajavahemik kromosoomide konjugeerumise ja kiasmaatide tekke vahel, mis esinevad naislootel, s.t. üsna varakult ja fertiilses eas naistel täheldatud kromosoomide segregatsiooniga diakineesis. Munarakkude vananemise tagajärjeks võib olla spindli moodustumise rikkumine ja muud meioosi I lõpetamise mehhanismide rikkumised. Arvestatakse ka versiooni chiasma moodustumise puudumise kohta meioosis I naissoost loodetel, mis on vajalikud järgnevaks normaalseks kromosoomide segregatsiooniks.

Mittedisjunktsioon meioosis I Mittedisjunktsioon meioosis II

Riis. 1. Meiootiline mittedisjunktsioon

3. PEATÜKK

3.1 Downi sündroomi tsütogeneetilised omadused

Trisoomia 21 ehk Downi sündroom on trisoomiatest kõige levinum ja üldiselt üks levinumaid pärilikke haigusi. Downi sündroomi tsütogeneetilise olemuse tegi kindlaks J. Lejeune aastal 1959. Sündroom esineb keskmiselt sagedusega 1 700 elussünni kohta, kuid sündroomi esinemissagedus sõltub sünnitajate vanusest ja suureneb koos selle suurenemisega. Üle 45-aastastel naistel ulatub Downi sündroomiga patsientide sünnisagedus 4% -ni.

Downi sündroomi tsütogeneetilised põhjused on regulaarne trisoomia - 95%, kromosoomi 21 translokatsioon teistesse kromosoomidesse - 3% ja mosaiikism - 2%. Molekulaargeneetilised uuringud on tuvastanud 21. kromosoomi kriitilise piirkonna, mis vastutab Downi sündroomi peamiste kliiniliste ilmingute eest, -21q22.

Downi sündroomi võib põhjustada ka Robertsoni translokatsioon. Kui kaasatud on 21. ja 14. kromosoomid, mis pole sugugi haruldane, võib tulemuseks olla 21. trisoomiaga sügoot, mille tulemuseks on Downi tõvega laps. Robertsoni translokatsioonide puhul, mis hõlmavad kromosoomi 21, on sellise lapse saamise risk 13%, kui translokatsiooni kandja on ema, ja 3%, kui isa on translokatsiooni kandja. Alati tuleb meeles pidada võimalust saada Downi tõvega laps Robertsoni translokatsiooniga vanematel, millesse on kaasatud kromosoom 2 /, kuna haige lapse uuestisünni oht on tavalise trisoomia 21 korral erinev. kromosoomide mittedisjunktsioon ja kandjaga seotud trisoomia 21, mis on tingitud Robertsoni translokatsioonist ühe vanema poolt. Kui Robertsoni translokatsioon tuleneb kromosoomi 21 pikkade käte ühinemisest, on kõik sugurakud tasakaalust väljas: 50% on kaks kromosoomi21 ja 50% on nullosomaalsed21. Peres, kus üks vanematest on sellise translokatsiooni kandja, põevad Downi tõbe kõik lapsed.

Tavalise trisoomia21 kordumise risk on ligikaudu 1:100 ja sõltub ema vanusest. Perekondliku translokatsiooni puhul on riskimäärad 1–3%, kui translokatsiooni kandja on isa, ja 10–15%, kui translokatsiooni kandja on ema. Nagu juba märgitud, on 21q21q translokatsiooni harvadel juhtudel kordumise risk 100%.

Riis. 2 Downi sündroomiga mehe karüotüübi skemaatiline esitus. G21 kromosoomide mitteeraldamine ühes sugurakudest põhjustas selle kromosoomi trisoomia

Seega on Downi sündroomi tsütogeneetilised variandid mitmekesised. Enamus (94–95%) on aga lihtsa täieliku trisoomia 21 juhtumid, mis on tingitud kromosoomide mittelahkumisest meioosi ajal. Samal ajal on emade panus nendesse haiguse gameetilistesse vormidesse 80% ja isa ainult 20%. Selle erinevuse põhjused pole selged.Väikesel (umbes 2%) osal Downi sündroomiga lastest on mosaiikvormid (47+21/46). Ligikaudu 3-4% Downi sündroomiga patsientidest esineb grisoomia translokatsiooni vorm vastavalt Robertsoni translokatsioonide tüübile akroientrika vahel (D/21 ja G/21). Ligi 50% translokatsioonivormidest on päritud kandja vanematelt ja 50% on denovost tuletatud translokatsioonid.

Poiste ja tüdrukute suhe Downi sündroomiga vastsündinute seas on 1:1.

3.2 Downi sündroomi kliinilised ilmingud

Downi sündroom, trisoomia 21, on enim uuritud kromosomaalne haigus. Downi sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1:700-1:800, samas vanuses vanematel ei ole ajalist, etnilist ega geograafilist erinevust. Downi sündroomiga laste sünnisagedus sõltub ema vanusest ja vähemal määral isa vanusest (joonis 3).

Vanusega suureneb Downi sündroomiga laste saamise tõenäosus märkimisväärselt. Nii et 45-aastaselt on see umbes 3%. Downi sündroomiga laste kõrge sagedus (umbes 2%) on täheldatud naistel, kes sünnitavad varakult (kuni 18-aastased). Seetõttu on Downi sündroomiga laste sünnisageduse populatsiooni võrdlemisel vaja arvestada sünnitajate jaotust vanuse järgi (pärast 30-35. eluaastat sünnitavate naiste osakaalu kõigi sünnitajate seas ). See jaotus muutub mõnikord sama elanikkonna puhul 2–3 aasta jooksul (näiteks riigi majandusliku olukorra järsu muutumisega). Seoses sünnitajate arvu 2-kordse vähenemisega 35 aasta järel on viimase 15 aastaga Valgevenes ja Venemaal Downi sündroomiga laste arv vähenenud 17-20%. Sageduse suurenemine ema vanuse kasvades on teada, kuid samas tuleb mõista, et enamik Downi sündroomiga lapsi sünnib alla 30-aastastele emadele. Selle põhjuseks on suurem raseduste arv selles vanuserühmas võrreldes vanema rühmaga.

Riis. 3 Downi sündroomiga laste sünnisageduse sõltuvus ema vanusest

Kirjanduses kirjeldatakse mõnes riigis (linnas, provintsis) Downi sündroomiga laste sündi teatud ajavahemike järel.

Neid juhtumeid saab rohkem seletada kromosoomide spontaanse mitteeraldumise taseme stohhastiliste kõikumiste kui oletatavate etioloogiliste tegurite (viirusnakkus, väikesed kiirgusdoosid, klorofoss) mõjuga.

Downi sündroomi kliinilised sümptomid on mitmekesised: need on kaasasündinud väärarengud, närvisüsteemi sünnijärgse arengu häired ja sekundaarne immuunpuudulikkus jne.

Downi sündroomiga lapsed sünnivad enneaegselt, kuid mõõdukalt raske sünnieelse hüpoplaasiaga (8–10% alla keskmise). Paljud Downi sündroomi sümptomid on märgatavad juba sündides ja muutuvad hiljem selgemaks. Kvalifitseeritud lastearst paneb sünnitusmajas Downi sündroomi õige diagnoosi vähemalt

Riis. 4 Downi sündroomile iseloomulike tunnustega erinevas vanuses lapsed (brahütsefaalia, ümara näo makroglossia ja avatud suu epikantsus, hüpertelorism, lai ninasild, strabismus)

90% juhtudest. Kraniofatsiaalsetest düsmorfiatest on täheldatud mongoloidset silmade sisselõiget (sellel põhjusel nimetati Downi sündroomi pikka aega mongoloidismiks), ümmargune lame nägu, lame ninaselg, epikant, suur (tavaliselt väljaulatuv) keel, brahütsefaalia ja deformeerunud kõrvaklapid (joon. 4).

Kolmel joonisel on fotod erinevas vanuses lastest ning neil kõigil on iseloomulikud düsembriogeneesi tunnused ja tunnused.

Lihashüpotensioon on iseloomulik koos liigeste lõtvumisega (joonis 5). Sageli esinevad kaasasündinud südamehaigused, klinodaktiilia, iseloomulikud muutused dermatoglüüfides (neljasõrm ehk "ahv", volt peopesas - joon. 5.6, väikesel sõrmel kolme asemel kaks nahavolti, kolmraadiuse kõrge asend jne. .). Seedetrakti häired on haruldased. Mis tahes sümptomi esinemissagedust 100% juhtudest, välja arvatud lühikest kasvu, ei täheldatud. Tabelis. 5.2 ja 5.3 tähistavad sagedust väliseid märke Downi sündroom ja siseorganite suured kaasasündinud väärarengud.

Downi sündroomi diagnoos põhineb mitme sümptomi kombinatsiooni sagedusel (tabelid 1 ja 2). Diagnoosi seadmisel on kõige olulisemad järgmised 10 tunnust, millest 4-5 olemasolu viitab usaldusväärselt Downi sündroomile: 1) näoprofiili lamenemine (90%); 2) imemisrefleksi puudumine (85%); 3) lihaste hüpotensioon (80%); 4) Mongoloid silma sektsioon (80%); 5) liigne nahk kaelal (80%); 6) lahtised liigesed (80%); 7) düsplastiline vaagen (70%); 8) düsplastilised (deformeerunud) kõrvad (40%); 9) väikese sõrme klinodaktiilia (60%); 10) nelja sõrme fleksioonvolt (ristjoon) peopesal (40%). Diagnoosimisel on suur tähtsus lapse füüsilise ja vaimse arengu dünaamikal. Downi sündroomiga on mõlemad hilinenud. Täiskasvanud patsientide pikkus on 20 cm alla keskmise. Vaimne alaareng jõuab imbetsiilsuseni, kui ei rakendata spetsiaalseid õpetamismeetodeid. Downi sündroomiga lapsed on südamlikud, tähelepanelikud, kuulekad, õppimises kannatlikud. Erinevate laste IQ (10) on väga erinev (25-75). Downi sündroomiga laste reaktsioon keskkonnateguritele on sageli patoloogiline nõrga rakulise ja humoraalse immuunsuse, DNA parandamise vähenemise, alatootmine seedeensüümid, kõigi süsteemide piiratud kompensatsioonivõime. Sel põhjusel põevad Downi sündroomiga lapsed sageli kopsupõletikku ja neil on raske taluda lapseea nakkusi. Neil on kehamassi puudumine, väljendub avitaminoos.

Tabel 1. Downi sündroomi kõige levinumad välisnähud (vastavalt G.I. Lazyukile koos lisaga)

Vice i.sh märk	Sagedus, % patsientide koguarvust
Aju kolju ja nägu	98,3
brahütsefaalia	81,1
Palpebraallõhede mongoloidne osa	79,8
epikant	51,4
Lame ninasild	65,9
kitsas suulae	58,8
Suur väljaulatuv keel	9
Deformeerunud kõrvad	43,2
Lihas-skeleti. süsteem, jäsemed	100,0
madalat kasvu	100,0
Rindkere deformatsioon	26,9
Lühikesed ja laiad harjad	64,4
Väikese sõrme klinodaktiilia	56,3
Viienda sõrme lühendatud keskmine falanks ühe paindevoldiga	?
Nelja sõrme korts peopesal	40,0
sandaalide vahe	?
Silmad	72,1
Brushfieldi laigud	68,4
Katarakt	32,2
Strabismus	9

Tabel 2. Peamised siseorganite kaasasündinud väärarengud Downi sündroomi korral (G. I. Lazyuki sõnul koos täiendustega)

Siseorganite kaasasündinud väärarengud, Downi sündroomiga laste vähenenud kohanemisvõime põhjustavad sageli surma esimese 5 aasta jooksul.

Muutunud immuunsuse ja parandussüsteemide puudulikkuse (kahjustatud DNA puhul) tagajärjeks on leukeemiad, mida sageli leitakse Downi sündroomiga patsientidel.

Diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi kaasasündinud hüpotüreoidismi, muude kromosoomianomaaliate vormide korral. Laste tsütogeneetiline uuring on näidustatud nii Downi sündroomi kahtluse kui ka kliinilise uuringu korral kehtestatud diagnoos, kuna patsiendi tsütogeneetilised omadused on vajalikud vanemate ja nende sugulaste tulevaste laste tervise ennustamiseks.

Downi sündroomi eetilised probleemid on mitmetahulised. Vaatamata suurenenud riskile Downi sündroomiga ja teiste kromosomaalsete sündroomidega lapse sünnitamiseks, peaks arst vältima otseseid soovitusi raseduse planeerimiseks vanemas vanuserühmas naistel, kuna vanuserisk jääb üsna madalaks, eriti arvestades lapse sünnitamise võimalusi. sünnieelne diagnoos.

Patsientide rahulolematust põhjustab sageli lapse Downi sündroomist teatamise vorm. Fenotüüpiliste tunnuste põhjal võib Downi sündroomi diagnoosida tavaliselt kohe pärast sünnitust. Arst, kes üritab enne karüotüübi uurimist keelduda diagnoosi panemast, võib kaotada lapse sugulaste austuse. Oluline on oma vanematele võimalikult kiiresti pärast sünnitust vähemalt oma kahtlustest rääkida. Downi sündroomiga lapse vanemate täielik teavitamine kohe pärast sünnitust on ebapraktiline. Nende vahetutele küsimustele vastamiseks ja nende jätkamiseks tuleks anda piisavalt teavet kuni päevani, mil saab võimalikuks üksikasjalikum arutelu. Vahetu teave peaks sisaldama sündroomi etioloogia selgitust, et vältida abikaasade süüdistamist, ning lapse tervise täielikuks hindamiseks vajalike uuringute ja protseduuride kirjeldust.

Täielik diagnoosi arutamine peaks toimuma niipea, kui vanemad on sünnitusjärgsest stressist vähemalt osaliselt taastunud, tavaliselt 1 päeva jooksul. Selleks ajaks on neil rida küsimusi, millele tuleb täpselt ja kindlalt vastata. Sellele koosolekule on oodatud mõlemad vanemad. Sel perioodil on veel vara koormata vanemaid kogu haiguse kohta käiva teabega, sest nende uute ja keerukate mõistete omaksvõtt võtab aega.

Ärge proovige ennustada. On mõttetu püüda ühegi lapse tulevikku täpselt ennustada. Vanad müüdid nagu "ta vähemalt armastab ja naudib muusikat alati" on andestamatud. Oluline on märkida, et iga lapse võimed arenevad individuaalselt.

Downi sündroomiga laste arstiabi on mitmetahuline ja mittespetsiifiline. Kaasasündinud südamerikked kõrvaldatakse kiiresti. Üldtugevdavat ravi tehakse pidevalt. Toit peab olema täielik. Haige lapse jaoks on vaja hoolikat hooldust, kaitset kahjulike keskkonnategurite (nohu, infektsioonid) eest. Paljud 21 trisoomiaga patsiendid on nüüd võimelised iseseisvalt elama, omandama lihtsaid elukutseid, looma perekondi.

3. PEATÜKK. EDWARDSI SÜNDROOM – TRISOMY 18

Tsütogeneetiline uuring näitab tavaliselt regulaarset trisoomiat18. Nagu Downi sündroomi puhul, on trisoomia18 esinemissageduse ja ema vanuse vahel seos. Enamasti on lisakromosoom ema päritolu. Umbes 10% trisoomiast 18 on tingitud mosaiikilisusest või tasakaalustamata ümberkorraldustest, sagedamini Robertsoni translokatsioonidest.

Riis. 7 Karüotüüp Trisoomia 18

Tsütogeneetiliselt erinevate trisoomia vormide vahel ei ole kliinilisi erinevusi.

Edwardsi sündroomi esinemissagedus on 1:5000-1:7000 vastsündinut. Poiste ja tüdrukute suhe on 1:3. Haigete tüdrukute ülekaalu põhjused on siiani ebaselged.

Edwardsi sündroomi korral on sünnieelses arengus märgatav viivitus kogu raseduse ajal (sünniaeg). Joonisel fig. 8-9 on esitatud Edwardsi sündroomile iseloomulikud väärarengud. Esiteks on need kolju näoosa, südame, luustiku ja suguelundite mitmekordsed kaasasündinud väärarengud.

Riis. 8 Vastsündinu koos joonisega. 9 Edwardsi sündroomile iseloomulik. Edwardsi sündroom Prominentne kuklakühm; mikrogeeniuse sõrmede asend; painutaja (lapse vanus 2 kuud) käte asend

Kolju on dolichocephalic; alalõualuu ja suuava väike; palpebraalsed lõhed kitsad ja lühikesed; kõrvaklapid deformeerunud ja asuvad madalal. Muudeks välisteks tunnusteks on käte painutaja asend, ebanormaalselt arenenud jalg (kand väljaulatub, vajub konsolideeritult), esimene varvas on teisest lühem. Lülisamba song ja huulelõhe esinevad harva (5% Edwardsi sündroomi juhtudest).

Edwardsi sündroomi erinevad sümptomid ilmnevad igal patsiendil ainult osaliselt. Üksikute kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on toodud tabelis. 3.

Tabel3. Edwardsi sündroomi peamised kaasasündinud väärarengud (G. I. Lazyuki järgi)

Mõjutatud süsteem ja kruustang (märk)	Suhteline sagedus, %
Aju kolju ja nägu	100,0
mikrogeenia	96,6
	95,6
dolichotsefaalia	89,8
kõrge suulae	78,1
suulaelõhe	15,5
mikrostoomia	71,3
Lihas-skeleti süsteem	98,1
käte painutaja asend	91,4
esimese sõrme distaalne asukoht	28,6
esimese sõrme hüpoplaasia ja aplaasia	13,6
lühike ja lai esimene varvas	79,6
kiik jalg	76,2
jalgade nahasündaktiilia	49,5
lampjalgsus	34,9
lühike rinnaku	76,2
KNS	20,4
kollakeha hüpoplaasia ja aplaasia	8,2
väikeaju hüpoplaasia	6,8
Silmad (mikroftalmia)	13,6
Kardiovaskulaarsüsteem	90,8
vatsakeste vaheseina defektid	77,2
	65,4
kodade vaheseina defektid	25,2
sealhulgas need, mis sisalduvad kombineeritud kruustangides	23,8
ühe kopsuklapi aplaasia	18,4
aordiklapi ühe voldiku aplaasia	15,5
Seedeelundid	54,9
Meckeli divertikulaar	30,6
soole mittetäielik pöörlemine	16,5
söögitoru atreesia	9,7
sapipõie ja sapiteede atreesia	6,8
emakaväline pankrease kude	6.8
kuseteede süsteem	56.9
neerude liitmine	27,2
neerude ja kusejuha kahekordistumine	14.6
neeru tsüstid	12,6
hüdro- ja megaloureter	9,7
Suguelundid	43,5
krüptorhidism	28,6
hüpospadias	9,7
kliitori hüpertroofia	16,6

Nagu tabelist näha. 3, Edwardsi sündroomi diagnoosimisel on kõige olulisemad muutused aju koljus ja näos, luu-lihassüsteemis, südame-veresoonkonna süsteemi väärarengud.

Edwardsi sündroomiga lapsed surevad varases eas (90% - enne 1 aastat) kaasasündinud väärarengute (asfiksia, kopsupõletik, soolesulgus, kardiovaskulaarne puudulikkus) põhjustatud tüsistustesse. Edwardsi sündroomi kliiniline ja isegi patoanatoomiline diferentsiaaldiagnostika on keeruline. Kõikidel juhtudel on näidustatud tsütogeneetiline uuring. Edwardsi sündroomi diagnoosimine on eriti raske raseduse ajal, hoolimata sellise tõhusa looteanomaaliate diagnoosimise meetodi olemasolust nagu ultraheli. Ultraheli kaudsed tunnused, mis viitavad Edwardsi sündroomile lootel, võivad olla väike platsenta, nabaväädi ühe nabaarteri vähearenenud või puudumine. Varajases staadiumis ei tuvasta ultraheli Edwardsi sündroomi korral suuri arenguanomaaliaid. Selle diagnostiliste raskuste kombinatsiooni tõttu ei teki tavaliselt raseduse õigeaegse katkestamise küsimust ja naised kannavad selliseid lapsi lõpuni. Edwardsi sündroomi ei saa ravida.

4. PEATÜKK. PATHAU SÜNDROOM – TRISOMY 13

Patau sündroom tõsteti iseseisva nosoloogilise vormina esile 1960. aastal kaasasündinud väärarengutega lastel läbi viidud geeniuuringu tulemusena. Patau sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1:5000-1:7000. Selle sündroomi tsügogeneetilised variandid on järgmised. Lihtne täielik trisoomia 13, mis on tingitud kromosoomide mittelahkumisest ühel vanemal (peamiselt emal), esineb 80–85% patsientidest. Ülejäänud juhtumid on peamiselt tingitud täiendava kromosoomi (täpsemalt selle pika käe) ülekandmisest D/13 ja G/13 tüüpi Robertsoni translokatsioonides. On leitud ka teisi tsütogeneetilisi variante (mosaiikism, isokromosoom, mitte-Robertsoni translokatsioonid), kuid need on äärmiselt haruldased. Lihtsate trisoomiliste vormide ja translokatsioonivormide kliiniline ja patoanatoomiline pilt ei erine.

Riis. 10 Karüotüüp Trisoomia 13

Sugude suhe Patau sündroomi korral on 1:1 lähedal. Patau sündroomiga lapsed sünnivad tõelise sünnieelse hüpoplaasiaga (25-30% alla keskmise), mida ei saa seletada vähese enneaegsega (keskmine rasedusaeg 38,3 nädalat). Patau sündroomiga loote kandmisel on raseduse iseloomulik tüsistus polühüdramnion: see esineb peaaegu 50% Patau sündroomi juhtudest.

Patau sündroomi iseloomustavad mitmed kaasasündinud väärarengud ajus ja näos (joonis 11).

See on patogeneetiliselt üksik rühm varaseid (ja seega raskeid) häireid aju, silmamunade, aju ja kolju näoosa moodustumisel. Tavaliselt väheneb kolju ümbermõõt ja tekib trigonotsefaalia. Otsmik kaldus, madal; silmalõhed on kitsad, ninasild vajunud, kõrvad madalad ja deformeerunud.

Patau sündroomi tüüpiline sümptom on lõhed ülahuul ja suulae (tavaliselt kahepoolne). Mitmete siseorganite defekte leitakse alati erinevates kombinatsioonides: südame vaheseinte defektid, soolestiku mittetäielik pöörlemine, neerutsüstid, sisemiste suguelundite anomaaliad, kõhunäärme defektid. Reeglina täheldatakse polüdaktüüliat (sagedamini kahepoolset ja kätel) ja käte painutamist. Erinevate sümptomite esinemissagedus Patau sündroomiga lastel on esitatud tabelis. neli.

Riis. 11 Patau sündroomiga vastsündinu. trigonotsefaalia (b); kahepoolne huule- ja suulaelõhe (b); kitsad palpebraalsed lõhed (b); madalad (b) ja deformeerunud (a) kõrvad; mikrogeenia (a); käte painutaja asend

Patau sündroomi kliiniline diagnoos põhineb iseloomulike väärarengute kombinatsioonil. Patau sündroomi kahtluse korral on näidustatud kõigi siseorganite ultraheliuuring.

Raskete kaasasündinud väärarengute tõttu sureb enamik Patau sündroomiga lapsi esimestel nädalatel või kuudel (95% enne esimest aastat). Mõned patsiendid elavad aga mitu aastat. Pealegi on arenenud riikides tendents pikendada Patau sündroomiga patsientide eluiga kuni 5 aastani (umbes 15% lastest) ja isegi kuni 10 aastani (2-3% lastest).

Tabel4. Patau sündroomi peamised kaasasündinud väärarengud (G. I. Lazyuki järgi)

Mõjutatud süsteem ja pahe	Suhteline sagedus, %
Nägu ja aju kolju	96,5
madalal asetsevad ja/või deformeerunud kõrvaklapid	80,7
huule- ja suulaelõhe	68,7
sealhulgas ainult suulae	10,0
mikrogeenia	32,8
peanaha defekt	30,8
Lihas-skeleti süsteem	92,6
käsi polüdaktiilia	49,0
jala polüdaktiilia	35,7
käte painutaja asend	44,4
kiik jalg	30,3
KNS	83,3
arünentsefaalia	63,4
sealhulgas holoprosentsefaalia	14,5
mikrotsefaalia	58,7
kollakeha aplaasia ja hüpoplaasia	19,3
väikeaju hüpoplaasia	18,6
sealhulgas vermise hüpoplaasia ja aplaasia	11,7
nägemisnärvide ja -teede aplaasia ja hüpoplaasia	17,2
Silmamuna	77,1
mikroftalmia	70,5
iirise koloboomi	35,3
katarakt	25,9
anoftalmia	7,5
Kardiovaskulaarsüsteem	79,4
vatsakeste vaheseina defekt	49,3
sealhulgas kombineeritud defekti komponent	44,8

Patau sündroomiga laste arstiabi on mittespetsiifiline: kaasasündinud väärarengute operatsioonid (eluliste näidustuste järgi), taastav ravi, hoolikas hooldus, külmetus- ja nakkushaiguste ennetamine. Patau sündroomiga lastel on peaaegu alati sügav idiootsus.

5. PEATÜKK VARKANIE SÜNDROOM – TRISOMY 8

Trisoomia 8 sündroomi kliinilist pilti kirjeldasid erinevad autorid esmakordselt 1962. ja 1963. aastal. vaimse alaarenguga, põlvekedra puudumise ja muude kaasasündinud väärarengutega lastel. Tsütogeneetiliselt tuvastati C- või O-rühma kromosoomi mosaiiklikkus, kuna sel ajal ei olnud kromosoomide individuaalset identifitseerimist. Täielik trisoomia 8 on tavaliselt surmav. Neid leidub sageli sünnieelselt surnud embrüotel ja lootel. Vastsündinutel esineb trisoomia 8 sagedusega mitte üle 1:5000, ülekaalus on haiged poisid (poiste ja tüdrukute suhe on 5:2). Suurem osa kirjeldatud juhtudest (umbes 90%) on seotud mosaiikvormidega. Järeldus täieliku trisoomia kohta 10% patsientidest põhines ühe koe uurimisel, millest kitsas mõttes ei piisa mosaiiksuse välistamiseks.

Riis. 12 Trisoomia 8 (mosaiiklus). Tagurpidi alahuul; epikantne; ebanormaalne kõrvaklapp

Trisoomia 8 on blastula varases staadiumis äsja esinenud mutatsiooni (kromosoomide mittelahkumine) tulemus, välja arvatud harvad juhud, kui gametogeneesis esineb uus mutatsioon. Täielike ja mosaiikvormide kliinilises pildis ei olnud erinevusi. Kliinilise pildi raskusaste on väga erinev. Nende erinevuste põhjused pole teada. Haiguse tõsiduse ja trisoomsete rakkude osakaalu vahel seoseid ei leitud.

8. trisoomiaga imikud sünnivad täiseaks. Vanemate vanust üldvalimist ei eristata

Haigusele on kõige iseloomulikumad kõrvalekalded näo struktuuris, luu-lihaskonna ja kuseteede defektid (joon. 12-14). Kliinilisel läbivaatusel avastatakse väljaulatuv otsmik, kõõrdsilmsus, epikantsus, sügaval asetsevad silmad, silmade ja nibude hüpertelorism, kõrge suulae (mõnikord lõheline), paksud huuled, kumerdunud alahuul, suured jämeda labaga kõrvakesed, liigeste kontraktuurid, kamptodaktiilia, aplaasia põlvekedrast, sõrmedevaheliste padjandite vahel sügavad vaod, neljasõrmevolt, pärakuanomaaliad. Ultraheli abil tuvastatakse lülisamba anomaaliad (lisalülid, seljaaju kanali mittetäielik sulgumine), ribide kuju ja asendi kõrvalekalded või lisaribid. Tabelis. 5.6 võtab kokku 8. trisoomia üksikute sümptomite (või defektide) esinemissageduse.

Vastsündinutel on 5–15 või enam sümptomit.

Trisoomia 8 korral on füüsilise, vaimse arengu ja eluea prognoos ebasoodne, kuigi on kirjeldatud 17-aastaseid patsiente. Aja jooksul tekivad patsientidel vaimne alaareng, vesipea, kubemesong, uued kontraktuurid, kollakeha aplaasia, uued luustiku muutused (küfoos, skolioos, anomaaliad puusaliiges, kitsas vaagen, kitsad õlad).

Spetsiifilisi ravimeetodeid ei ole. Kirurgilised sekkumised viiakse läbi vastavalt elulistele näidustustele.

Tabel4. Trisoomia 8 peamised tunnused (G. I. Lazyuki järgi)

Vice (märk)	Suhteline sagedus, %
Vaimne alaareng	97,5
Väljaulatuv otsmik	72,1
iseloomulik nägu	83,6
Strabismus	55,3
epikant	50,7
Kõrge suulae (või lõhe)	70,9
Tagurpidi alahuul	80,4
Mikrognatia	79,2
Kõrvad koos anomaaliate labadega	77,6
Lühike ja/või kortsus kael	57.9
Skeleti anomaaliad	90.7
Roide anomaaliad	82.5
kontraktuurid	74,0
Camptodaktiliselt	74,2
Pikad sõrmed	71,4
klinodaktiliselt	61,4
Skolioos	74,0
kitsad õlad	64,1
kitsas vaagen	76,3
Patella aplaasia (hüpoplaasia).	60,7
Puusaliigese anomaaliad	62,5
Anomaaliad varvaste asukohas	84,1
Sügavad vaod sõrmedevaheliste padjandite vahel	85,5
Labajalg	32,2
Kubemesong	51,0
krüptorhidism	73,2

6. PEATÜKK TRISOMY X (47, XXX)

Trisoomia-X. Trisoomia-X kirjeldasid esmakordselt P. Jacobs et al. 1959. aastal. Vastsündinud tüdrukute seas on sündroomi esinemissagedus 1:1000 (0,1%) ja vaimselt alaarenenud inimestel - 0,59%. Naistel, kelle karüotüüp on täis- või mosaiikkujul 47, XXX, on põhimõtteliselt normaalne füüsiline ja vaimne areng. Enamasti avastatakse sellised isikud uuringu käigus juhuslikult. Seda seletatakse asjaoluga, et rakkudes on heterokromatiniseeritud kaks X-kromosoomi (kaks sugukromatiini keha) ja ainult üks, nagu tavalisel naisel, toimib. Täiendav X-kromosoom kahekordistab riski haigestuda vanusega mingisugusesse psühhoosi. Reeglina ei esine XXX karüotüübiga naisel sugulises arengus kõrvalekaldeid, sellistel isikutel on normaalne viljakus, kuigi järglaste kromosoomianomaaliate ja spontaansete abortide oht on suurenenud. Intellektuaalne areng on normaalne või normi alumisel piiril. Ainult mõnedel X-trisoomiaga naistel on reproduktiivhäired (sekundaarne amenorröa, düsmenorröa, varajane menopaus jne). Väliste suguelundite arengu kõrvalekalded (düsembrügeneesi tunnused) avastatakse ainult põhjaliku uurimisega, need ei ole eriti väljendunud ega ole seetõttu naiste arsti külastamise põhjuseks.

Trisoomia X-ga lapse saamise risk on vanematel emadel suurem. Viljakate naiste puhul, kelle karüotüüp on 47,XXX, on sama karüotüübiga lapse saamise oht väike. Tundub, et on olemas kaitsemehhanism, mis takistab aneuploidsete sugurakkude või sügootide teket või ellujäämist.

X-polüsoomia sündroomi variandid ilma Y-kromosoomita, mille arv on suurem kui 3, on haruldased. Täiendavate X-kromosoomide arvu suurenemisega suureneb normist kõrvalekaldumise määr. Tetrasoomia ja pentasoomiaga naistel kirjeldatakse kõrvalekaldeid vaimses arengus, kraniofatsiaalset düsmorfiat, hammaste, luustiku ja suguelundite anomaaliaid, kuid isegi X-kromosoomi tetrasoomiga naistel on järglased.

Riis. 16 Trisoomia X sündroomiga naise kariotüüp

JÄRELDUSED

Esitatud töös käsitleti trisoomia sündroome: Downi sündroom - trisoomia 21, Edwardsi sündroom - trisoomia 18, Patau sündroom - trisoomia 13, Varkani sündroom - trisoomia 8 ja trisoomia X sündroom. Kirjeldatud on nende kliinilised ja geneetilised ilmingud, võimalikud riskid.

· Vastsündinutel on enim levinud 21. kromosoomi trisoomia ehk Downi sündroom (2n + 1 = 47). See anomaalia, mis sai nime 1866. aastal seda esimest korda kirjeldanud arsti järgi, on põhjustatud 21. kromosoomi lahknemisest.

Trisoomia 16 on inimestel tavaline (rohkem kui üks protsent rasedustest). Selle trisoomia tagajärg on aga spontaanne raseduse katkemine esimesel trimestril.

· Downi sündroom ja sarnased kromosoomianomaaliad esinevad sagedamini vanematel naistel sündinud lastel. Selle täpne põhjus pole teada, kuid see näib olevat seotud ema munarakkude vanusega.

· Edwardsi sündroom: regulaarne trisoomia leitakse tavaliselt tsütogeneetilisel uuringul18. Umbes 10% trisoomiast 18 on tingitud mosaiikilisusest või tasakaalustamata ümberkorraldustest, sagedamini Robertsoni translokatsioonidest.

· Patau sündroom: lihtne täielik trisoomia 13, mis on tingitud kromosoomide mittelahkumisest meioosi ajal ühel vanemal.

Teised juhtumid on peamiselt tingitud täiendava kromosoomi (täpsemalt selle pika käe) ülekandumisest Robertsoni translokatsioonides.Leitud on ka teisi tsütogeneetilisi variante (mosaiik, isokromosoom, mitte-Robertsoni translokatsioonid), kuid need on äärmiselt haruldased.

Varkani sündroom: 8. trisoomia sündroomi kliinilist pilti kirjeldasid erinevad autorid esmakordselt 1962. ja 1963. aastal. vaimse alaarenguga, põlvekedra puudumise ja muude kaasasündinud väärarengutega lastel. 8. kromosoomi mosaiiklikkus oli tsütogeneetiliselt märgitud.

· Fenotüüpsete tunnusteta naise trisoomia XXX sündroom, 75%-l on erineva raskusastmega vaimne alaareng, alaalia.

KASUTATUD KIRJANDUSE LOETELU

1. Bokov N. P. Kliiniline geneetika: õpik. - 2. väljaanne läbi vaadatud ja täiendav - M .: GEOTAR-MED, 2002 - 448 .: ill. - (XXI sajand)

2. Ginter E.K. Meditsiiniline geneetika: õpik. - M .: Meditsiin, 2003 - 448 lk: ill. (Õppekirjandus meditsiiniülikoolide üliõpilastele)

Z. Geneetika. Õpik ülikoolidele / Toim. Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia akadeemik V.I. Ivanov. - M .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 lk.: ill.

4. Vogel F., Motulski A. Inimese geneetika: 3 köites: Per. inglise keelest. - M .: Mir, 1989., ill.

5. Limarenko M.P. Pärilikud haigused ja kaasasündinud südamedefektid lastel // Vracheb. harjutada. - 2005. - nr 5. - Lk 4-7.

6. Ševtšenko V.A. Inimese geneetika: õpik ülikoolidele / V.A. Ševtšenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinskaja. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N. Üldine ja meditsiiniline geneetika. M.: Akadeemia, 2003. 256c.

8. M.P. Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Artyukh Donetski Riiklik Meditsiiniülikool. M. Gorki "Atrioventrikulaarne suhtlus kui levinum kaasasündinud südamehaigus Downi sündroomiga lastel". Juurdepääsurežiim: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. N.A. Skrjabin, T.D. Pavlova, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Teave sugukromosoomide patoloogiaga seotud sündroomidega patsientide kohta" 2007-2(18)-lk 48-52. Juurdepääsurežiim: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.S. - Vaimse arengu patoloogia. Kromosomaalsetest kõrvalekalletest tingitud sündroomid. Juurdepääsurežiim: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Geneetilised haigused: Downi sündroom". Juurdepääsurežiim: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Suur tervise teatmeteos. Edwardsi sündroom. Juurdepääsurežiim: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Suur tervise teatmeteos. Patau sündroom. Juurdepääsurežiim: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Sündroom (haigus) Down (SD). Veebisait "Inimese bioloogia". Juurdepääsurežiim: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trisoomia 8. Trisoomia sündroomi kliiniline pilt 8. Trisoomia peamised tunnused 8. Juurdepääsurežiim: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. Inimese kromosoomi 21 täielik järjestus ja geenikataloog. Nature 405, 921-923 (2000). Juurdepääsurežiim: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglüüfid meditsiinilistes häiretes. Springer-Verlag, New York, 1976

LISA

Dermatoglüüfid ja sündroomid

Riis. 1 Dermatoglüüfid Downi sündroomi korral

1. Küünarluu aasade ülekaal sõrmedel, sageli 10 silmust, kõrged silmused tähe L kujul;

2. radiaalsed silmused 4-5 sõrmel;

3. suured küünarluu silmused hüpotenari piirkonnas seoses punktiga (4);

4. kõrged aksiaalsed kolmraadiused;

5. siisarmustrite sageduse suurenemine;

7. mustrite vähenenud sagedus (esinemine) 4. sõrmedevahelisel padjal;

8. peamiste palmijoonte põikisuunaline orientatsioon;

9. peopesa põhijoone "D" ots väljal 11 või peopesa radiaalsel serval;

10. peamine peopesajoon "C" moodustab 3. sõrmedevahelisel padjal silmuse;

11. sageli peamise palmijoone "C" või selle katkendliku variandi (X) puudumine;

12. peopesa ühekordne painutusvolt;

13. Sydney paindevolt;

14. Väikese sõrme ainus painutuskorts;

15. Fibulaarne aas jalal;

16. sääreluu kaare konfiguratsioon suure varba kuulil; (äärmiselt harv märk normis);

17. distaalne silmus madala skooriga (kitsas silmus) ühe sõrme kuulil;

18. jalga (tavaliselt on sellel silmusel suur harjade arv);

19. distaalne silmus jalalaba 4. sõrmedevahelisel padjal;

20. kammkarpide dissotsiatsioon.

Riis. 2 Patau sündroomi dermatoglüüfi (trisoomia 13)

1. Kaare sageduse suurenemine;

2. radiaalsete silmuste suurenenud sagedus;

3. mustri suurenenud sagedus 3. sõrmedevahelisel padjal;

4. mustrite sagedus 4. sõrmedevahelisel padjal;

5. peopesa kõrge aksiaalne triraadius;

6. sagedased mustrid thenari piirkonnas;

7. kolmikraadiuse "a" radiaalne nihe, mis on seotud punktiga (8);

8. suurenenud kammi hind "a-b";

9. peamiste palmijoonte radiaalne lõpp;

10. väga levinud on peopesade ainus painutusvolt;

11. sagedased mustrid nagu fibulaarvõlv ja S-kujuline fibulaarvõlv jalal;

12 harjade dissotsiatsioon.

Riis. 3 dermatoglüüfi "trisoomia 8 mosaiikismi" sündroomis

1. suurenenud kaaresagedus;

2. lokid on vähem levinud, kuid sageli esinevad samaaegselt kaaremustrite olemasoluga sõrmedel;

3. suurendas mustrite sagedust thenaril;

4. hüpotenari mustrite sageduse vähenemine;

5. mustrite suurenenud sagedus 2. sõrmedevahelisel padjal;

6. mustrite suurenenud sagedus 3. sõrmedevahelisel padjal;

7. mustrite suurenenud sagedus 4. sõrmedevahelisel padjal;

8. peopesa ainus painutusvolt;

9. sagenenud kaared 1 varbal;

10. sagenenud lokkide sagedus ühe varba pall;

11. jalamustrite suurenenud keerukus;

12 sügavat jalalaba pikisuunalist paindevolti.

ÜLDKÜSIMUSED

Kromosomaalsed haigused on suur hulk pärilikke haigusi, millel on palju kaasasündinud väärarenguid. Need põhinevad kromosomaalsetel või genoomilistel mutatsioonidel. Neid kahte erinevat tüüpi mutatsioone nimetatakse lühiduse mõttes ühiselt "kromosomaalseteks kõrvalekalleteks".

Vähemalt kolme kromosomaalse haiguse nosoloogiline identifitseerimine kaasasündinud arenguhäirete kliiniliste sündroomidena tehti enne nende kromosomaalse olemuse kindlakstegemist.

Kõige tavalisemat haigust, trisoomiat 21, kirjeldas kliiniliselt 1866. aastal inglise lastearst L. Down ja seda nimetati "Downi sündroomiks". Tulevikus allutati sündroomi põhjusele korduvalt geneetiline analüüs. Tehti ettepanekuid domineeriva mutatsiooni, kaasasündinud infektsiooni, kromosomaalse olemuse kohta.

X-kromosoomi monosoomi sündroomi kui haiguse eraldiseisva vormi esimese kliinilise kirjelduse tegi vene arst N.A. 1925. aastal Shereshevsky ja 1938. aastal kirjeldas seda sündroomi ka G. Turner. Nende teadlaste nime järgi nimetatakse X-kromosoomi monosoomiat Shereshevsky-Turneri sündroomiks. Väliskirjanduses kasutatakse peamiselt nimetust "Turneri sündroom", kuigi keegi ei vaidlusta N.A. Šereševski.

Anomaaliad sugukromosoomisüsteemis meestel (trisoomia XXY) as kliiniline sündroom esmakordselt kirjeldas G. Klinefelter 1942. aastal

Need haigused said 1959. aastal läbiviidud esimeste kliiniliste ja tsütogeneetiliste uuringute objektiks. Downi sündroomi etioloogiat dešifreerides avasid Shereshevsky-Turner ja Klinefelter meditsiinis uue peatüki – kromosomaalsed haigused.

XX sajandi 60ndatel. Tänu tsütogeneetiliste uuringute laialdasele kasutuselevõtule kliinikus on kliiniline tsütogeneetika erialana täielikult välja kujunenud. Krooni roll

* Parandatud ja täiendatud dr Biol. Teadused I.N. Lebedev.

mosomaalsed ja genoomsed mutatsioonid inimese patoloogias, on lahtimõeldud paljude kaasasündinud väärarengute sündroomide kromosomaalne etioloogia, kindlaks tehtud kromosomaalsete haiguste esinemissagedus vastsündinutel ja spontaansed abortid.

Koos kromosomaalsete haiguste kui kaasasündinud seisundite uurimisega algasid onkoloogias, eriti leukeemias, intensiivsed tsütogeneetilised uuringud. Kromosomaalsete muutuste roll kasvaja kasvus osutus väga oluliseks.

Tsütogeneetiliste meetodite, eriti näiteks diferentsiaalvärvimise ja molekulaarse tsütogeneetika täiustamisega on avanenud uued võimalused varem kirjeldamata kromosomaalsete sündroomide tuvastamiseks ning karüotüübi ja fenotüübi vahelise seose loomiseks kromosoomide väikeste muutustega.

Inimese kromosoomide ja kromosoomihaiguste intensiivse uurimise tulemusena 45-50 aastat on välja kujunenud kromosoomipatoloogia doktriin, millel on tänapäeva meditsiinis suur tähtsus. See suund meditsiinis ei hõlma mitte ainult kromosomaalseid haigusi, vaid ka sünnieelset patoloogiat (spontaansed abordid, raseduse katkemised), aga ka somaatilist patoloogiat (leukeemia, kiiritushaigus). Kirjeldatud tüüpi kromosoomianomaaliate arv läheneb 1000-le, millest mitmesajal vormil on kliiniliselt määratletud pilt ja neid nimetatakse sündroomideks. Kromosoomianomaaliate diagnoosimine on vajalik erinevate erialade arstide (geneetik, sünnitusarst-günekoloog, lastearst, neuropatoloog, endokrinoloog jt) praktikas. Kõikides arenenud riikide multidistsiplinaarsetes kaasaegsetes haiglates (üle 1000 voodikohaga) on tsütogeneetilised laborid.

Kromosomaalse patoloogia kliinilist tähtsust saab hinnata tabelis esitatud anomaaliate sageduse järgi. 5.1 ja 5.2.

Tabel 5.1. Kromosomaalsete kõrvalekalletega vastsündinute ligikaudne esinemissagedus

Tabel 5.2. Sünnitulemused 10 000 raseduse kohta

Nagu tabelitest näha, moodustavad tsütogeneetilised sündroomid suure osa reproduktiivkaotustest (50% esimese trimestri spontaansetest abortidest), kaasasündinud väärarengutest ja vaimsest alaarengust. Üldjuhul esineb kromosoomianomaaliaid 0,7-0,8% elussündidest ja naistel, kes sünnitavad pärast 35 aastat, suureneb kromosoomipatoloogiaga lapse saamise tõenäosus 2%ni.

ETIOLOOGIA JA KLASSIFIKATSIOON

Kromosomaalse patoloogia etioloogilised tegurid on igat tüüpi kromosomaalsed mutatsioonid ja mõned genoomsed mutatsioonid. Kuigi genoomsed mutatsioonid loomade ja taimede maailmas on mitmekesised, on inimestel leitud ainult 3 tüüpi genoomseid mutatsioone: tetraploidsus, triploidsus ja aneuploidsus. Kõigist aneuploidsuse variantidest leitakse ainult autosoomide trisoomia, sugukromosoomide polüsoomia (tri-, tetra- ja pentasoomia) ning monosoomiast tekib ainult monosoomia X.

Mis puudutab kromosomaalseid mutatsioone, siis inimestel on leitud kõiki nende tüüpe (deletsioonid, dubleerimised, inversioonid, translokatsioonid). Kliinilisest ja tsütogeneetilisest vaatepunktist kustutamineühes homoloogses kromosoomis tähendab selle koha puudumist või osalist monosoomiat ja dubleerimine- liigne või osaline trisoomia. Kaasaegsed molekulaarse tsütogeneetika meetodid võimaldavad tuvastada väikseid deletsioone geeni tasemel.

Vastastikune(vastastikune) translokatsioon ilma selles osalevate kromosoomide osade kadumiseta nimetatakse tasakaalustatud. Nagu inversioon, ei põhjusta see kandjas patoloogilisi ilminguid. Kuid

kromosoomide ristumise ja arvu vähenemise keeruliste mehhanismide tulemusena sugurakkude moodustumisel võivad tekkida tasakaalustatud translokatsioonide ja inversioonide kandjad. tasakaalustamata sugurakud, need. osalise disoomiaga või osalise nullisoomiaga sugurakud (tavaliselt on iga sugurakud monosoomilised).

Translokatsioon kahe akrotsentrilise kromosoomi vahel koos nende lühikeste käte kaotamisega põhjustab kahe akrotsentrilise kromosoomi asemel ühe meta- või submetatsentrilise kromosoomi moodustumise. Selliseid translokatsioone nimetatakse Robertsonian. Formaalselt on nende kandjatel monosoomia kahe akrotsentrilise kromosoomi lühikestel harudel. Sellised kandjad on aga terved, sest kahe akrotsentrilise kromosoomi lühikeste õlavarre kaotuse kompenseerib samade geenide töö ülejäänud 8 akrotsentrilises kromosoomis. Robertsoni translokatsioonide kandjad võivad moodustada 6 tüüpi sugurakke (joonis 5.1), kuid nullisoomsed sugurakud peaksid viima sügooti autosoomide monosoomia ja sellised sügootid ei arene.

Riis. 5.1. Sugurakkude tüübid Robertsoni translokatsiooni kandjatel 21/14: 1 - monosoomia 14 ja 21 (normaalne); 2 - monosoomia 14 ja 21 Robertsoni translokatsiooniga; 3 - disoomia 14 ja monosoomia 21; 4 - disoomia 21, monosoomia 14; 5 - nullisoomia 21; 6 - nullisoomia 14

Akrotsentriliste kromosoomide trisoomia lihtsate ja translokatsioonivormide kliiniline pilt on sama.

Terminaalsete deletsioonide korral kromosoomi mõlemas harus, rõnga kromosoom. Inimesel, kes pärib rõngaskromosoomi ühelt vanemalt, on kromosoomi kahes otsas osaline monosoomia.

Riis. 5.2. Isokromosoomid X piki pikka ja lühikest kätt

Mõnikord läbib tsentromeeri kromosoomi purunemine. Igal käel, mis on pärast replikatsiooni katkestatud, on kaks sõsarkromatiidi, mis on ühendatud ülejäänud tsentromeeriga. Sama õla õdekromatiididest saavad sama krono harud

mosoomid (joon. 5.2). Järgmisest mitoosist hakkab see kromosoom paljunema ja kandub rakust rakku iseseisva üksusena koos ülejäänud kromosoomide komplektiga. Selliseid kromosoome nimetatakse isokromosoomid. Neil on samad geenide õlad. Olenemata isokromosoomide moodustumise mehhanismist (see pole veel täielikult välja selgitatud), põhjustab nende olemasolu kromosomaalset patoloogiat, kuna see on nii osaline monosoomia (puuduva käe puhul) kui ka osaline trisoomia (praeguse käe puhul).

Kromosomaalse patoloogia klassifikatsioon põhineb 3 põhimõttel, mis võimaldavad täpselt iseloomustada kromosoompatoloogia vormi ja selle variante uuritavas.

Esimene põhimõte on kromosomaalse või genoomse mutatsiooni iseloomustus(triploidsus, lihtne trisoomia 21. kromosoomil, osaline monosoomia jne), võttes arvesse konkreetset kromosoomi. Seda põhimõtet võib nimetada etioloogiliseks.

Kromosomaalse patoloogia kliinilise pildi määrab ühelt poolt genoomse või kromosomaalse mutatsiooni tüüp ja ühelt poolt

individuaalne kromosoom teiselt poolt. Kromosomaalse patoloogia nosoloogiline alajaotus põhineb seega etioloogilisel ja patogeneetilisel põhimõttel: iga kromosoomipatoloogia vormi puhul tehakse kindlaks, milline struktuur osaleb patoloogilises protsessis (kromosoom, segment) ja millest see koosneb. geneetiline häire(kromosomaalse materjali puudumine või liig). Kromosomaalse patoloogia diferentseerumine kliinilise pildi alusel ei ole oluline, kuna erinevatele kromosoomianomaaliatele on iseloomulik suur arenguhäirete ühisosa.

Teine põhimõte on rakkude tüübi määramine, milles mutatsioon on toimunud(sugurakkudes või sügootides). Gameeetilised mutatsioonid põhjustavad kromosomaalsete haiguste täielikke vorme. Sellistel inimestel on kõik rakud sugurakust päritud kromosoomianomaaliaid.

Kui sigootis või lõhustumise varases staadiumis esineb kromosoomianomaalia (sellisi mutatsioone nimetatakse somaatilisteks, erinevalt gameetilistest), siis areneb organism erineva kromosoomilise koostisega (kahte või enama tüüpi) rakkudega. Selliseid kromosomaalsete haiguste vorme nimetatakse mosaiik.

Mosaiikvormide ilmnemiseks, mis langevad kokku kliinilise pildi täisvormidega, on vaja vähemalt 10% ebanormaalse komplektiga rakkudest.

Kolmas põhimõte on põlvkonna tuvastamine, kus mutatsioon toimus: see tekkis uuesti tervete vanemate sugurakkudes (juhud juhuslikud) või oli vanematel juba selline anomaalia (pärilikud ehk perekondlikud vormid).

O pärilikud kromosomaalsed haigused nad ütlevad, kui mutatsioon esineb vanemarakkudes, sealhulgas sugunäärmetes. Tegemist võib olla ka trisoomiaga. Näiteks Downi sündroomi ja triplo-X-iga isikud toodavad normaalseid ja disoomilisi sugurakke. See disoomiliste sugurakkude päritolu on sekundaarse mittedisjunktsiooni tagajärg, st. kromosoomi mittedisjunktsioon trisoomiaga indiviidil. Enamik pärilikke kromosomaalsete haiguste juhtumeid on seotud Robertsoni translokatsioonidega, tasakaalustatud vastastikuste translokatsioonidega kahe (harva rohkema) kromosoomi vahel ja inversioonidega tervetel vanematel. Nendel juhtudel tekkisid kliiniliselt olulised kromosoomianomaaliad seoses kromosoomide keeruliste ümberkorraldustega meioosi ajal (konjugatsioon, ristumine).

Seega on kromosomaalse haiguse täpseks diagnoosimiseks vaja kindlaks teha:

Mutatsiooni tüüp;

Protsessis osalev kromosoom;

Vorm (täis või mosaiik);

Esinemine sugupuus on juhuslik või pärilik.

Selline diagnoos on võimalik ainult patsiendi ja mõnikord ka tema vanemate ja õdede-vendade tsütogeneetilise uuringuga.

KROMOSOOMIANOMAALIATE MÕJUD ONTOGENEESI

Kromosoomianomaaliad põhjustavad iga liigi evolutsiooni käigus välja kujunenud üldise geneetilise tasakaalu, geenide töö koordinatsiooni ja süsteemse regulatsiooni rikkumist. Pole üllatav, et kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide patoloogilised mõjud avalduvad ontogeneesi kõigil etappidel ja võib-olla isegi sugurakkude tasemel, mõjutades nende moodustumist (eriti meestel).

Inimesi iseloomustab kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide tõttu sagedased reproduktiivkaotused implantatsioonijärgse arengu varases staadiumis. Üksikasjalikku teavet inimese embrüonaalse arengu tsütogeneetika kohta leiate raamatust V.S. Baranova ja T.V. Kuznetsova (vt soovitatavat kirjandust) või artiklis I.N. Lebedev "Inimese embrüonaalse arengu tsütogeneetika: ajaloolised aspektid ja kaasaegne kontseptsioon" CD-l.

Kromosomaalsete kõrvalekallete esmaste mõjude uurimine algas 1960. aastate alguses vahetult pärast kromosoomihaiguste avastamist ja jätkub tänapäevani. Kromosoomianomaaliate peamised tagajärjed avalduvad kahes omavahel seotud variandis: letaalsus ja kaasasündinud väärarengud.

Suremus

On veenvaid tõendeid selle kohta, et kromosoomianomaaliate patoloogilised tagajärjed hakkavad ilmnema juba sügoodi staadiumis, olles üks peamisi emakasisese surma tegureid, mis inimestel on üsna kõrge.

Kromosomaalsete kõrvalekallete kvantitatiivset panust sigootide ja blastotsüstide surmasse (esimesed 2 nädalat pärast viljastamist) on raske täielikult kindlaks teha, kuna sel perioodil ei diagnoosita rasedust ei kliiniliselt ega laboratoorselt. Teavet kromosomaalsete häirete mitmekesisuse kohta embrüonaalse arengu kõige varasemates staadiumides saab aga kunstliku viljastamise protseduuride raames läbi viidud kromosoomihaiguste implantatsioonieelse geneetilise diagnoosimise tulemustest. Molekulaartsütogeneetiliste analüüsimeetodite abil näidati, et arvuliste kromosoomihäirete esinemissagedus implantatsioonieelsetel embrüotel varieerub 60-85% piires olenevalt uuritud patsientide rühmadest, nende vanusest, diagnoosimise näidustustest ja analüüsitud kromosoomide arvust. fluorestsentshübridisatsioon. kohapeal(FISH) üksikute blastomeeride interfaasilistes tuumades. Kuni 60% 8-rakulise morula staadiumis olevatest embrüotest on mosaiikkromosoomilise konstitutsiooniga ja 8–17% embrüotest on võrdleva genoomse hübridisatsiooni (CGH) järgi kaootilise karüotüübiga: sellistes embrüodes esinevad erinevad blastomeerid kannavad erinevaid variante. arvuliste kromosoomihäirete korral. Implantatsioonieelsete embrüote kromosomaalsete kõrvalekallete, autosoomide trisoomia, monosoomia ja isegi nullosoomia hulgas ilmnesid kõik võimalikud sugukromosoomide arvu rikkumiste variandid, samuti tri- ja tetraploidsuse juhtumid.

Nii kõrge kariotüübi anomaaliate tase ja nende mitmekesisus mõjutavad loomulikult negatiivselt ontogeneesi implantatsioonieelsete etappide edukust, häirides peamisi morfogeneetilisi protsesse. Umbes 65% kromosoomianomaaliatega embrüotest peatab oma arengu juba morula tihenemise staadiumis.

Selliseid varajase arenguseisaku juhtumeid võib seletada asjaoluga, et mingi kindla kromosoomianomaalia vormi väljakujunemisest tingitud genoomse tasakaalu rikkumine põhjustab geenide sisse- ja väljalülitamise koordinatsioonihäireid vastavas arengufaasis (ajafaktor). ) või blastotsüsti vastavas kohas (ruumifaktor). See on täiesti arusaadav: kuna varases staadiumis osaleb arenguprotsessides umbes 1000 kõigis kromosoomides lokaliseeritud geeni, tekib kromosoomianomaalia.

Malia häirib geenide interaktsiooni ja inaktiveerib mõned spetsiifilised arenguprotsessid (rakkudevahelised interaktsioonid, rakkude diferentseerumine jne).

Arvukad spontaansete abortide, nurisünnituste ja surnultsündide materjali tsütogeneetilised uuringud võimaldavad objektiivselt hinnata erinevat tüüpi kromosoomianomaaliate mõju individuaalse arengu sünnieelsel perioodil. Kromosoomianomaaliate surmav või düsmorfogeneetiline toime ilmneb emakasisese ontogeneesi kõigil etappidel (implantatsioon, embrüogenees, organogenees, loote kasv ja areng). Kromosomaalsete kõrvalekallete kogupanus emakasisesesse surma (pärast implanteerimist) inimestel on 45%. Veelgi enam, mida varem rasedus katkeb, seda tõenäolisemalt on selle põhjuseks kromosoomide tasakaalustamatusest põhjustatud kõrvalekalded embrüo arengus. 2-4 nädala vanuste abortide puhul (embrüo ja selle membraanid) leitakse kromosoomianomaaliaid 60-70% juhtudest. Raseduse esimesel trimestril esineb kromosoomianomaaliaid 50% abortidest. II trimestri raseduse katkemise loodetel leitakse selliseid kõrvalekaldeid 25-30% juhtudest ja pärast 20. rasedusnädalat surnud loodetel 7% juhtudest.

Perinataalselt surnud loodete hulgas on kromosoomianomaaliate esinemissagedus 6%.

Kromosoomide tasakaalustamatuse kõige raskemad vormid leitakse varajases raseduse katkemises. Need on polüploidiad (25%), autosoomide täielikud trisoomiad (50%). Mõnede autosoomide (1; 5; 6; 11; 19) trisoomiad on äärmiselt haruldased isegi elimineeritud embrüote ja loodete puhul, mis viitab geenide suurele morfogeneetilisele tähtsusele nendes autosoomides. Need anomaaliad katkestavad arengu implantatsioonieelsel perioodil või häirivad gametogeneesi.

Autosoomide kõrge morfogeneetiline tähtsus on veelgi enam väljendunud täieliku autosomaalse monosoomia korral. Viimaseid leidub harva isegi varajase spontaansete abortide materjalis sellise tasakaalustamatuse surmava mõju tõttu.

Kaasasündinud väärarengud

Kui kromosoomianomaalia ei anna arengu varases staadiumis surmavat mõju, siis avalduvad selle tagajärjed kaasasündinud väärarengutena. Peaaegu kõik kromosoomianomaaliad (välja arvatud tasakaalustatud) põhjustavad kaasasündinud väärarenguid

areng, mille kombinatsioone tuntakse kromosomaalsete haiguste ja sündroomide nosoloogiliste vormidena (Downi sündroom, Wolf-Hirshhorni sündroom, kassi nutt jne).

Uniparental disoomide põhjustatud mõjudega saab täpsemalt tutvuda CD-l S.A. artiklis. Nazarenko "Uniparentaalsete disoomide poolt määratud pärilikud haigused ja nende molekulaardiagnostika".

Kromosomaalsete kõrvalekallete mõju somaatilistes rakkudes

Kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide roll ei piirdu nende mõjuga patoloogiliste protsesside arengule varased perioodid ontogenees (mitte viljastumine, spontaanne abort, surnult sünd, kromosoomihaigus). Nende mõju on võimalik jälgida kogu elu jooksul.

Sünnijärgsel perioodil somaatilistes rakkudes esinevad kromosoomianomaaliad võivad põhjustada erinevaid tagajärgi: jääda raku jaoks neutraalseks, põhjustada rakusurma, aktiveerida rakkude jagunemist, muuta funktsiooni. Kromosoomianomaaliaid esineb somaatilistes rakkudes pidevalt madala sagedusega (umbes 2%). Tavaliselt elimineerib immuunsüsteem sellised rakud, kui need ilmnevad võõrastena. Kuid mõnel juhul (onkogeenide aktiveerimine translokatsioonide, deletsioonide ajal) põhjustavad kromosoomianomaaliad pahaloomulist kasvu. Näiteks kromosoomide 9 ja 22 vaheline translokatsioon põhjustab müelogeenset leukeemiat. Kiiritus ja keemilised mutageenid kutsuvad esile kromosoomaberratsioone. Sellised rakud surevad, mis koos muude tegurite toimega aitab kaasa kiiritushaiguse ja luuüdi aplaasia tekkele. On eksperimentaalseid tõendeid kromosoomaberratsioonidega rakkude kuhjumise kohta vananemise ajal.

PATOGENEES

Vaatamata headele teadmistele kromosoomihaiguste kliinikust ja tsütogeneetikast, nende patogeneesist, isegi üldiselt endiselt ebaselge. Üldist skeemi kromosoomianomaaliatest põhjustatud keeruliste patoloogiliste protsesside arendamiseks, mis viivad kromosoomihaiguste kõige keerukamate fenotüüpide ilmnemiseni, ei ole välja töötatud. Võtmelüli kromosomaalsete haiguste arengus mis tahes

vormi ei leitud. Mõned autorid viitavad sellele, et see seos on genotüübi tasakaalustamatus või üldise geenitasakaalu rikkumine. Selline määratlus ei anna aga midagi konstruktiivset. Genotüübi tasakaalustamatus on seisund, mitte lüli patogeneesis; see peab realiseeruma teatud spetsiifiliste biokeemiliste või rakuliste mehhanismide kaudu haiguse fenotüübiks (kliiniliseks pildiks).

Kromosomaalsete haiguste häirete mehhanismide andmete süstematiseerimine näitab, et iga trisoomia ja osalise monosoomia korral saab eristada 3 tüüpi geneetilisi mõjusid: spetsiifiline, poolspetsiifiline ja mittespetsiifiline.

Konkreetne mõju tuleks seostada valgusünteesi kodeerivate struktuurgeenide arvu muutumisega (trisoomiaga nende arv suureneb, monosoomiaga väheneb). Arvukad katsed leida spetsiifilisi biokeemilisi mõjusid on seda seisukohta kinnitanud vaid mõne geeni või nende produktide puhul. Tihti ei toimu numbriliste kromosomaalsete häirete korral rangelt proportsionaalset muutust geeniekspressiooni tasemes, mis on seletatav keeruliste regulatsiooniprotsesside tasakaalustamatusega rakus. Seega võimaldasid Downi sündroomiga patsientide uuringud tuvastada 3 geenirühma, mis paiknesid kromosoomil 21, sõltuvalt nende aktiivsuse taseme muutustest trisoomia ajal. Esimesse rühma kuulusid geenid, mille ekspressioonitase ületab oluliselt disoomsete rakkude aktiivsuse taset. Eeldatakse, et just need geenid määravad Downi sündroomi peamiste kliiniliste tunnuste moodustumise, mis on registreeritud peaaegu kõigil patsientidel. Teine rühm koosnes geenidest, mille ekspressioonitase kattub osaliselt normaalse kariotüübi ekspressioonitasemega. Arvatakse, et need geenid määravad sündroomi muutuvate tunnuste moodustumise, mida kõigil patsientidel ei täheldata. Lõpuks kuulusid kolmandasse rühma geenid, mille ekspressioonitase disoomilistes ja trisoomilistes rakkudes oli praktiliselt sama. Ilmselt on need geenid kõige vähem tõenäoliselt seotud Downi sündroomi kliiniliste tunnuste kujunemisega. Tuleb märkida, et ainult 60% 21. kromosoomil lokaliseeritud ja lümfotsüütides ekspresseeritud geenidest ning 69% fibroblastides ekspresseeritud geenidest kuulusid kahte esimesse rühma. Mõned näited sellistest geenidest on toodud tabelis. 5.3.

Tabel 5.3. Annusest sõltuvad geenid, mis määravad Downi sündroomi kliiniliste tunnuste moodustumise trisoomias 21

Tabeli lõpp 5.3

Kromosoomihaiguste fenotüübi biokeemiline uurimine ei ole veel viinud mõistmiseni kromosoomianomaaliatest tulenevate kaasasündinud morfogeneesihäirete patogeneesi radadest selle sõna laiemas tähenduses. Avastatud biokeemilisi kõrvalekaldeid on endiselt raske seostada haiguste fenotüübiliste omadustega elundi ja süsteemi tasandil. Geeni alleelide arvu muutus ei põhjusta alati proportsionaalset muutust vastava valgu tootmises. Kromosomaalse haiguse korral muutub alati oluliselt teiste ensüümide aktiivsus või valkude hulk, mille geenid paiknevad kromosoomidel, mis ei ole tasakaaluhäirega seotud. Mitte mingil juhul ei leitud kromosomaalsete haiguste puhul markervalku.

Poolspetsiifilised efektid kromosomaalsete haiguste korral võivad need olla tingitud muutustest geenide arvus, mida tavaliselt esitatakse arvukate koopiatena. Need geenid hõlmavad rRNA ja tRNA geene, histooni ja ribosomaalseid valke, kontraktiilseid valke, aktiini ja tubuliini. Need valgud kontrollivad tavaliselt rakkude metabolismi, rakkude jagunemisprotsesside ja rakkudevaheliste interaktsioonide põhietappe. Millised on selle tasakaalustamatuse fenotüübilised mõjud

geenide rühmad, kuidas nende puudujääki või ülejääki kompenseeritakse, pole siiani teada.

Mittespetsiifilised mõjud kromosoomianomaaliaid seostatakse heterokromatiini muutustega rakus. Heterokromatiini oluline roll rakkude jagunemisel, rakkude kasvus ja muudes bioloogilistes funktsioonides on väljaspool kahtlust. Seega toovad mittespetsiifilised ja osaliselt poolspetsiifilised mõjud meid lähemale patogeneesi rakulistele mehhanismidele, millel on kindlasti oluline roll kaasasündinud väärarengute puhul.

Suur hulk faktilist materjali võimaldab võrrelda haiguse kliinilist fenotüüpi tsütogeneetiliste muutustega (fenokarüotüüpsed korrelatsioonid).

Kõigile kromosomaalsete haiguste vormidele on omane kahjustuste paljusus. Need on kraniofatsiaalsed düsmorfiad, sise- ja välisorganite kaasasündinud väärarengud, aeglane emakasisene ja postnataalne kasv ja areng, vaimne alaareng, närvi-, endokriin- ja immuunsüsteemi talitlushäired. Iga kromosomaalsete haiguste vormi puhul täheldatakse 30-80 erinevat kõrvalekallet, mis osaliselt kattuvad (kattuvad) erinevate sündroomidega. Ainult väike osa kromosoomihaigusi avaldub rangelt määratletud arenguanomaaliate kombinatsioonina, mida kasutatakse kliinilises ja patoloogilis-anatoomilises diagnostikas.

Kromosomaalsete haiguste patogenees areneb varases sünnieelses perioodis ja jätkub sünnitusjärgsel perioodil. Mitmed kaasasündinud väärarengud kui kromosomaalsete haiguste peamine fenotüübiline ilming tekivad varases embrüogeneesis, seetõttu on postnataalse ontogeneesi perioodiks kõik suuremad väärarengud juba olemas (v.a suguelundite väärarengud). Varajane ja mitmekordne kehasüsteemide kahjustus seletab erinevate kromosomaalsete haiguste kliinilise pildi mõningast ühisosa.

Kromosoomianomaaliate fenotüübiline ilming, s.o. Kliinilise pildi kujunemine sõltub järgmistest peamistest teguritest:

Anomaaliaga seotud kromosoomi või selle lõigu individuaalsus (konkreetne geenide komplekt);

anomaalia tüüp (trisoomia, monosoomia; täielik, osaline);

Puuduva (kustutusega) või liigse (osalise trisoomiaga) materjali suurus;

Keha mosaiiksuse aste aberrantsetes rakkudes;

Organismi genotüüp;

Keskkonnatingimused (emakasisene või postnataalne).

Organismi arengu kõrvalekallete määr sõltub päriliku kromosoomianomaalia kvalitatiivsetest ja kvantitatiivsetest omadustest. Inimeste kliiniliste andmete uurimisel leiab täielikult kinnitust kromosoomide heterokromaatiliste piirkondade suhteliselt madal bioloogiline väärtus, mis on tõestatud teiste liikide puhul. Täielikke trisoomiaid elussündinutel täheldatakse ainult heterokromatiinirikastes autosoomides (8; 9; 13; 18; 21). See seletab ka polüsoomiat (kuni pentasoomiani) sugukromosoomidel, mille puhul Y-kromosoomil on vähe geene ja täiendavad X-kromosoomid on heterokromatiniseeritud.

Haiguse terviklike ja mosaiiksete vormide kliiniline võrdlus näitab, et mosaiikvormid on keskmiselt lihtsamad. Ilmselt on see tingitud normaalsete rakkude olemasolust, mis osaliselt kompenseerivad geneetilist tasakaalutust. Individuaalses prognoosis puudub otsene seos haiguse kulgu raskuse ning ebanormaalsete ja normaalsete kloonide suhte vahel.

Kuna feno- ja karüotüüpseid korrelatsioone uuritakse kromosomaalse mutatsiooni erineva pikkusega, siis selgub, et konkreetse sündroomi puhul on kõige spetsiifilisemad ilmingud tingitud kõrvalekalletest kromosoomide suhteliselt väikeste segmentide sisus. Märkimisväärse koguse kromosomaalse materjali tasakaalustamatus muudab kliinilise pildi mittespetsiifilisemaks. Jah, spetsiifiline kliinilised sümptomid Downi sündroom avaldub trisoomiana piki kromosoomi 21q22.1 pika õla segmenti. "Cat's cry" sündroomi tekkeks autosoomi 5 lühikese käe deletsioonides on segmendi keskmine osa (5p15) kõige olulisem. Edwardsi sündroomi iseloomulikud tunnused on seotud 18q11 kromosoomi segmendi trisoomiaga.

Iga kromosomaalset haigust iseloomustab kliiniline polümorfism, mis on tingitud organismi genotüübist ja keskkonnatingimustest. Patoloogia ilmingute variatsioonid võivad olla väga suured: surmavast mõjust kuni väikeste arenguhäireteni. Niisiis lõpeb 60–70% trisoomia 21 juhtudest sünnieelsel perioodil surmaga, 30% juhtudest sünnivad lapsed Downi sündroomiga, millel on erinevad kliinilised ilmingud. Monosoomia X-kromosoomil vastsündinutel (Shereshevsky-

Turner) - see on 10% kõigist monosoomilistest X-kromosoomi embrüotest (ülejäänud surevad) ja kui võtta arvesse X0 sügootide implantatsioonieelset surma, moodustavad Shereshevsky-Turneri sündroomiga elussünnid vaid 1%.

Hoolimata kromosoomhaiguste patogeneesi mustrite ebapiisavast mõistmisest üldiselt, on üksikute vormide kujunemise üldises sündmusteahelas mõned lülid juba teada ja nende arv kasvab pidevalt.

enimlevinud KROMOSOOMHAIGUSTE KLIINILISED JA TSÜTOGENEETILISED OMADUSED

Downi sündroom

Downi sündroom, trisoomia 21, on enim uuritud kromosomaalne haigus. Downi sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1:700-1:800, sellel ei ole ajalist, etnilist ega geograafilist erinevust vanemate sama vanusega. Downi sündroomiga laste sünnisagedus sõltub ema vanusest ja vähemal määral isa vanusest (joonis 5.3).

Vanusega suureneb Downi sündroomiga laste saamise tõenäosus märkimisväärselt. Nii et 45-aastastel naistel on see umbes 3%. Downi sündroomiga laste kõrge sagedus (umbes 2%) on täheldatud naistel, kes sünnitavad varakult (kuni 18-aastased). Seetõttu on Downi sündroomiga laste sündimuse populatsiooni võrdlemisel vaja arvestada sünnitajate jaotust vanuse järgi (pärast 30-35. eluaastat sünnitavate naiste osakaal naiste koguarvust sünnitamine). See jaotus muutub mõnikord sama elanikkonna puhul 2–3 aasta jooksul (näiteks riigi majandusliku olukorra järsu muutumisega). Teada on Downi sündroomi esinemissageduse suurenemine koos ema vanuse suurenemisega, kuid enamik Downi sündroomiga lapsi sünnib siiski alla 30-aastastele emadele. Selle põhjuseks on suurem raseduste arv selles vanuserühmas võrreldes vanemate naistega.

Riis. 5.3. Downi sündroomiga laste sünnisageduse sõltuvus ema vanusest

Kirjanduses kirjeldatakse mõnes riigis (linnas, provintsis) Downi sündroomiga laste sündi teatud ajavahemike järel. Neid juhtumeid saab rohkem seletada kromosoomide spontaanse mitteeraldumise taseme stohhastiliste kõikumiste kui oletatavate etioloogiliste tegurite (viirusnakkus, väikesed kiirgusdoosid, klorofoss) mõjuga.

Downi sündroomi tsütogeneetilised variandid on mitmekesised. Enamik (kuni 95%) on siiski täieliku trisoomia 21 juhtumid, mis on tingitud kromosoomide mitteeraldamisest meioosi ajal. Ema ebaühtluse panus nendesse haiguse gameetilistesse vormidesse on 85–90%, samas kui isal on see vaid 10–15%. Samal ajal esineb ligikaudu 75% rikkumistest ema meioosi esimeses jagunemises ja ainult 25% - teises. Umbes 2% Downi sündroomiga lastest on 21. trisoomia mosaiikvormid (47, + 21/46). Ligikaudu 3-4% patsientidest esineb trisoomia translokatsioonivorm vastavalt Robertsoni translokatsioonide tüübile akrotsentriliste vahel (D/21 ja G/21). Umbes 1/4 translokatsioonivormidest on päritud kandja vanematelt, samas kui 3/4 translokatsioonidest toimub de novo. Downi sündroomi korral leitud kromosomaalsete häirete peamised tüübid on esitatud tabelis. 5.4.

Tabel 5.4. Downi sündroomi kromosomaalsete kõrvalekallete peamised tüübid

Downi sündroomiga poiste ja tüdrukute suhe on 1:1.

Kliinilised sümptomid Downi sündroom on mitmekesine: need on kaasasündinud väärarengud, närvisüsteemi sünnijärgse arengu häired ja sekundaarne immuunpuudulikkus jne. Downi sündroomiga lapsed sünnivad enneaegselt, kuid mõõdukalt raske sünnieelse hüpoplaasiaga (8–10% alla keskmise). Paljud Downi sündroomi sümptomid on märgatavad juba sündides ja muutuvad hiljem selgemaks. Kvalifitseeritud lastearst paneb sünnitusmajas Downi sündroomi õige diagnoosi vähemalt 90% juhtudest. Kraniofaciaalsetest düsmorfiatest on täheldatud mongoloidset silmade sisselõiget (sellel põhjusel on Downi sündroomi pikka aega nimetatud mongoloidismiks), brahütsefaaliat, ümmargust lapik nägu, lamedat nina tagakülge, epikantust, suurt (tavaliselt väljaulatuvat) keelt. , ja deformeerunud kõrvad (joon. 5.4). Lihase hüpoto-

Riis. 5.4.Downi sündroomile iseloomulike tunnustega erinevas vanuses lapsed (brahütsefaalia, ümar nägu, makroglossia ja avatud suu, epikant, hüpertelorism, lai ninasild, karpkala suu, strabismus)

nia on kombineeritud liigeste lõtvumisega (joon. 5.5). Sageli esinevad kaasasündinud südamehaigused, klinodaktiilia, tüüpilised dermatoglüüfide muutused (nelja sõrme ehk "ahv", volt peopesas (joon. 5.6), väikesel sõrmel kolme asemel kaks nahavolti, kolmraadiuse kõrge asend, jne.). Seedetrakti häired on haruldased.

Riis. 5.5.Tõsine hüpotensioon Downi sündroomiga patsiendil

Riis. 5.6.Downi sündroomiga täiskasvanud mehe peopesad (suurenenud kortsumine, vasakul käel neljasõrm ehk “ahv”, volt)

Downi sündroomi diagnoosimine põhineb mitme sümptomi kombinatsioonil. Diagnoosi püstitamiseks on kõige olulisemad järgmised 10 märki, millest 4-5 olemasolu viitab tugevalt Downi sündroomile:

Näoprofiili tasandamine (90%);

Imemisrefleksi puudumine (85%);

lihaste hüpotensioon (80%);

Palpebraallõhede mongoloidne sisselõige (80%);

Liigne nahk kaelal (80%);

lahtised liigesed (80%);

Düsplastiline vaagen (70%);

Düsplastilised (deformeerunud) kõrvad (60%);

väikese sõrme klinodaktiilia (60%);

Peopesa nelja sõrme painutusvolt (ristjoon) (45%).

Diagnoosimisel on suur tähtsus lapse füüsilise ja vaimse arengu dünaamikal - Downi sündroomiga on see hilinenud. Täiskasvanud patsientide pikkus on 20 cm alla keskmise. Vaimne alaareng võib ilma spetsiaalsete treeningmeetoditeta jõuda imbetsiilsuse tasemeni. Downi sündroomiga lapsed on südamlikud, tähelepanelikud, kuulekad, õppimises kannatlikud. IQ (IQ) erinevatel lastel võib see olla 25 kuni 75.

Downi sündroomiga laste reaktsioon keskkonnamõjudele on sageli patoloogiline nõrga rakulise ja humoraalse immuunsuse, vähenenud DNA parandamise, seedeensüümide ebapiisava tootmise ja kõigi süsteemide piiratud kompenseerivate võimete tõttu. Sel põhjusel põevad Downi sündroomiga lapsed sageli kopsupõletikku ja neil on raske taluda lapseea nakkusi. Neil on kehamassi puudumine, väljendub hüpovitaminoos.

Siseorganite kaasasündinud väärarengud, Downi sündroomiga laste vähenenud kohanemisvõime põhjustavad sageli surma esimese 5 aasta jooksul. Muutunud immuunsuse ja parandussüsteemide puudulikkuse (kahjustatud DNA puhul) tagajärjeks on leukeemia, mis esineb sageli Downi sündroomiga patsientidel.

Diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi kaasasündinud hüpotüreoidismi, muude kromosoomianomaaliate vormide korral. Laste tsütogeneetiline uuring on näidustatud mitte ainult Downi sündroomi kahtluse korral, vaid ka kliiniliselt kindlaks tehtud diagnoosi korral, kuna patsiendi tsütogeneetilised omadused on vajalikud vanemate ja nende sugulaste tulevaste laste tervise ennustamiseks.

Downi sündroomi eetilised probleemid on mitmetahulised. Vaatamata suurenenud riskile saada Downi sündroomiga ja teiste kromosomaalsete sündroomidega laps, peaks arst vältima otseseid soovitusi.

soovitused piirata vanemas vanuserühmas naiste viljastamist, kuna risk vanuse järgi jääb üsna madalaks, eriti arvestades sünnieelse diagnoosimise võimalusi.

Vanemate rahulolematust põhjustab sageli see, kuidas arst on teatanud Downi sündroomi diagnoosimisest lapsel. Tavaliselt on Downi sündroomi fenotüüpsete tunnuste järgi võimalik diagnoosida kohe pärast sünnitust. Arst, kes üritab enne karüotüübi uurimist keelduda diagnoosi panemast, võib kaotada lapse sugulaste austuse. Oluline on rääkida vanematele võimalikult kiiresti pärast lapse sündi vähemalt oma kahtlustest, kuid te ei tohiks lapse vanemaid diagnoosist täielikult teavitada. Piisavalt infot tuleks anda kohestele küsimustele vastates ja vanematega kontakteerudes kuni päevani, mil saab võimalikuks täpsem arutelu. Vahetu teave peaks sisaldama sündroomi etioloogia selgitust, et vältida abikaasade süüdistamist, ning lapse tervise täielikuks hindamiseks vajalike uuringute ja protseduuride kirjeldust.

Täielik diagnoosi arutamine peaks toimuma niipea, kui sünnitaja on sünnitusjärgsest stressist enam-vähem taastunud, tavaliselt esimesel sünnitusjärgsel päeval. Selleks ajaks on emadel palju küsimusi, millele tuleb täpselt ja kindlalt vastata. Oluline on teha kõik endast oleneva, et sellel koosolekul oleksid kohal mõlemad vanemad. Laps muutub kohese arutelu objektiks. Sel perioodil on vara lapsevanemaid kogu haiguse kohta käiva teabega koormata, kuna uute ja keerukate mõistete mõistmine võtab aega.

Ärge proovige ennustada. On mõttetu püüda ühegi lapse tulevikku täpselt ennustada. Iidsed müüdid nagu "Vähemalt armastab ja naudib ta alati muusikat" on andestamatud. Esitada tuleb laia joonega maalitud pilt ja arvestada, et iga lapse võimed arenevad individuaalselt.

85% Venemaal sündinud Downi sündroomiga lastest (Moskvas - 30%) on vanemate poolt riigi hoolde jäetud. Vanemad (ja sageli ka lastearstid) ei tea, et korraliku väljaõppe korral võivad sellistest lastest saada täieõiguslikud pereliikmed.

Downi sündroomiga laste arstiabi on mitmetahuline ja mittespetsiifiline. Kaasasündinud südamerikked kõrvaldatakse kiiresti.

Üldtugevdavat ravi tehakse pidevalt. Toit peab olema täielik. Haige lapse jaoks on vaja hoolikat hooldust, kaitset kahjulike keskkonnategurite (nohu, infektsioonid) eest. Suuri edu Downi sündroomiga laste elude päästmisel ja nende arendamisel annavad spetsiaalsed õpetamismeetodid, füüsilise tervise tugevdamine varasest lapsepõlvest, mõned vormid. ravimteraapia mille eesmärk on parandada kesknärvisüsteemi funktsioone. Paljud 21 trisoomiaga patsiendid on nüüd võimelised iseseisvalt elama, omandama lihtsaid elukutseid, looma perekondi. Selliste patsientide keskmine eluiga on tööstusriikides 50–60 aastat.

Patau sündroom (trisoomia 13)

Patau sündroom tõsteti iseseisva nosoloogilise vormina esile 1960. aastal kaasasündinud väärarengutega laste tsütogeneetilise uuringu tulemusena. Patau sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1: 5000-7000. Selle sündroomi tsütogeneetilised variandid on olemas. Lihtne täielik trisoomia 13, mis on tingitud kromosoomide mittelahkumisest ühel vanemal (peamiselt emal), esineb 80–85% patsientidest. Ülejäänud juhtumid on peamiselt tingitud täiendava kromosoomi (täpsemalt selle pika käe) ülekandmisest D/13 ja G/13 tüüpi Robertsoni translokatsioonides. On leitud ka teisi tsütogeneetilisi variante (mosaiikism, isokromosoom, mitte-Robertsoni translokatsioonid), kuid need on äärmiselt haruldased. Lihtsate trisoomiliste vormide ja translokatsioonivormide kliiniline ja patoloogilis-anatoomiline pilt ei erine.

Sugude suhe Patau sündroomi korral on ligilähedane 1:1. Patau sündroomiga lapsed sünnivad tõelise sünnieelse hüpoplaasiaga (25-30% alla keskmise), mida ei saa seletada vähese enneaegsega (keskmine rasedusaeg 38,3 nädalat). Patau sündroomiga loote kandmisel on raseduse iseloomulik tüsistus polühüdramnion: see esineb peaaegu 50% juhtudest. Patau sündroomiga kaasnevad mitmed kaasasündinud aju ja näo väärarengud (joon. 5.7). See on patogeneetiliselt üks rühm varaseid (ja seetõttu raskeid) häireid aju, silmamunade, ajuluude ja kolju näoosade moodustumisel. Tavaliselt väheneb kolju ümbermõõt ja tekib trigonotsefaalia. Otsmik kaldus, madal; palpebraalsed lõhed on kitsad, ninasild on vajunud, kõrvad madalad ja deformeerunud.

Riis. 5.7. Patau sündroomiga vastsündinud (trigonotsefaalia (b); kahepoolne huule- ja suulaelõhe (b); kitsad palpebraalsed lõhed (b); madalad (b) ja deformeerunud (a) kõrvad; mikrogeenid (a); käte painutaja asend)

sõjakas. Patau sündroomi tüüpiline sümptom on huule- ja suulaelõhe (tavaliselt kahepoolne). Mitmete siseorganite defekte leitakse alati erinevates kombinatsioonides: südame vaheseinte defektid, soolestiku mittetäielik pöörlemine, neerutsüstid, sisemiste suguelundite anomaaliad, kõhunäärme defektid. Reeglina täheldatakse polüdaktüüliat (sagedamini kahepoolset ja kätel) ja käte painutamist. Patau sündroomiga laste erinevate sümptomite esinemissagedus süsteemide järgi on järgmine: näo ja aju koljuosa - 96,5%, lihasluukonna süsteem - 92,6%, kesknärvisüsteem - 83,3%, silmamuna - 77,1%, kardiovaskulaarsüsteem - 79,4%. , seedeelundid - 50,6%, kuseteede süsteem - 60,6%, suguelundid - 73,2%.

Patau sündroomi kliiniline diagnoos põhineb iseloomulike väärarengute kombinatsioonil. Patau sündroomi kahtluse korral on näidustatud kõigi siseorganite ultraheliuuring.

Raskete kaasasündinud väärarengute tõttu sureb enamik Patau sündroomiga lapsi esimestel elunädalatel või -kuudel (95% sureb enne 1 aastat). Mõned patsiendid elavad aga mitu aastat. Pealegi on arenenud riikides tendents pikendada Patau sündroomiga patsientide eluiga kuni 5 aastani (umbes 15% patsientidest) ja isegi kuni 10 aastani (2–3% patsientidest).

Teised kaasasündinud väärarengute sündroomid (Meckeli ja Mohri sündroomid, Opitzi trigonotsefaalia) langevad mõnes mõttes kokku Patau sündroomiga. Diagnoosimisel on otsustav tegur kromosoomide uurimine. Tsütogeneetiline uuring on näidustatud kõigil juhtudel, sealhulgas surnud lastel. Pere tulevaste laste tervise ennustamiseks on vajalik täpne tsütogeneetiline diagnoos.

Patau sündroomiga laste raviabi on mittespetsiifiline: kaasasündinud väärarengute operatsioonid (vastavalt elulistele näidustustele), taastav ravi, hoolikas hooldus, külmetus- ja nakkushaiguste ennetamine. Patau sündroomiga lapsed on peaaegu alati sügavad idioodid.

Edwardsi sündroom (18. trisoomia)

Peaaegu kõigil juhtudel põhjustab Edwardsi sündroomi lihtne trisoomiline vorm (ühe vanema gameetiline mutatsioon). Esineb ka mosaiikvorme (purustamise algfaasis mittedisjunktsioon). Translokatsioonivormid on äärmiselt haruldased ja reeglina on need pigem osalised kui täielikud trisoomiad. Tsütogeneetiliselt erinevate trisoomia vormide vahel ei ole kliinilisi erinevusi.

Edwardsi sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1:5000-1:7000. Poiste ja tüdrukute suhe on 1: 3. Tüdrukute ülekaalu põhjused patsientide seas on siiani ebaselged.

Edwardsi sündroomi korral esineb sünnieelses arengus märgatav viivitus normaalse raseduse kestusega (sünniaeg). Joonisel fig. 5.8-5.11 näitab Edwardsi sündroomi defekte. Need on kolju näoosa, südame, luustiku ja suguelundite mitmed kaasasündinud väärarengud. Kolju on dolichocephalic; alalõualuu ja suuava väike; palpebraalsed lõhed kitsad ja lühikesed; kõrvaklapid deformeerunud ja asuvad madalal. Muudeks välisteks tunnusteks on käte painutaja asend, ebanormaalne jalg (kand eendub, kaar langeb), esimene varvas on teisest varvas lühem. selgroog

Riis. 5.8. Edwardsi sündroomiga vastsündinu (väljaulatuv kuklaluu, mikrogeenid, käe painutaja asend)

Riis. 5.9. Edwardsi sündroomile iseloomulik sõrmede asend (lapse vanus 2 kuud)

Riis. 5.10. Kiik jalg (konts torkab välja, kaar langeb)

Riis. 5.11. Hüpogenitalism poisil (krüptorhidism, hüpospadiad)

song ja huulelõhe esinevad harva (5% Edwardsi sündroomi juhtudest).

Edwardsi sündroomi erinevad sümptomid ilmnevad igal patsiendil ainult osaliselt: kolju nägu ja ajuosa - 100%, lihas-skeleti süsteem - 98,1%, kesknärvisüsteem - 20,4%, silmad - 13,61%, kardiovaskulaarsüsteem - 90 ,8%, seedeelundid - 54,9%, kuseteede süsteem - 56,9%, suguelundid - 43,5%.

Esitatud andmetest nähtub, et kõige olulisemad muutused Edwardsi sündroomi diagnoosimisel on muutused peaaju koljus ja näos, lihasluukonnas ning südame-veresoonkonna väärarengud.

Edwardsi sündroomiga lapsed surevad varajases eas (90% enne 1 aastat) kaasasündinud väärarengute põhjustatud tüsistustesse (asfiksia, kopsupõletik, soolesulgus, südame-veresoonkonna puudulikkus). Edwardsi sündroomi kliiniline ja isegi patoloogiline-anatoomiline diferentsiaaldiagnostika on keeruline, seetõttu on kõigil juhtudel näidustatud tsütogeneetiline uuring. Selle näidustused on samad, mis trisoomia 13 puhul (vt eespool).

Trisoomia 8

Trisoomia 8 sündroomi kliinilist pilti kirjeldasid erinevad autorid esmakordselt 1962. ja 1963. aastal. vaimse alaarenguga, põlvekedra puudumise ja muude kaasasündinud väärarengutega lastel. Tsütogeneetiliselt tuvastati C- või D-rühma kromosoomi mosaiiklus, kuna sel ajal ei olnud kromosoomide individuaalset identifitseerimist. Täielik trisoomia 8 on tavaliselt surmav. Seda leidub sageli sünnieelselt surnud embrüotel ja loodetel. Vastsündinutel esineb trisoomia 8 sagedusega mitte rohkem kui 1: 5000, ülekaalus on poisid (poiste ja tüdrukute suhe on 5: 2). Suurem osa kirjeldatud juhtudest (umbes 90%) on seotud mosaiikvormidega. Järeldus täieliku trisoomia kohta 10% patsientidest põhines ühe koe uurimisel, millest kitsas mõttes ei piisa mosaiiksuse välistamiseks.

Trisoomia 8 on blastula varases staadiumis äsja esinenud mutatsiooni (kromosoomide mittelahkumine) tulemus, välja arvatud harvad juhud, kui gametogeneesis esineb uus mutatsioon.

Täielike ja mosaiikvormide kliinilises pildis ei olnud erinevusi. Kliinilise pildi raskusaste on väga erinev.

Riis. 5.12. Trisoomia 8 (mosaiikism) (ümberpööratud alahuul, epikantus, ebanormaalne huul)

Riis. 5.13. 10-aastane poiss, kellel on trisoomia 8 (vaimne puudulikkus, suured väljaulatuvad lihtsustatud mustriga kõrvad)

Riis. 5.14. Interfalangeaalsete liigeste kontraktsioonid trisoomia 8 korral

Nende erinevuste põhjused pole teada. Haiguse tõsiduse ja trisoomsete rakkude osakaalu vahel seoseid ei leitud.

8. trisoomiaga imikud sünnivad täiseaks. Vanemate vanust üldvalimist ei eristata.

Haigusele on kõige iseloomulikumad kõrvalekalded näo struktuuris, luu-lihaskonna ja kuseteede defektid (joon. 5.12-5.14). Need on väljaulatuv otsmik (72%), strabismus, epikantus, sügaval asetsevad silmad, silmade ja nibude hüpertelorism, kõrge suulae (mõnikord lõhe), paksud huuled, väljapoole kaldus alahuul (80,4%), suured jämeda labaga kõrvaklapid, liigeste kontraktuurid (74%), kamptodaktiilia, põlvekedra aplaasia (60,7%), sõrmedevaheliste padjandite vahelised sügavad sooned (85,5%), neljasõrmevolt, päraku anomaaliad. Ultraheli abil tuvastatakse lülisamba anomaaliad (lisalülid, seljaaju kanali mittetäielik sulgumine), ribide kuju ja asendi kõrvalekalded või lisaribid.

Sümptomite arv vastsündinutel on vahemikus 5 kuni 15 või rohkem.

Trisoomia 8 korral on füüsilise, vaimse arengu ja eluea prognoos ebasoodne, kuigi on kirjeldatud 17-aastaseid patsiente. Aja jooksul tekivad patsientidel vaimne alaareng, vesipea, kubemesong, uued kontraktuurid, jäsemekeha aplaasia, küfoos, skolioos, puusaliigese anomaaliad, kitsas vaagen, kitsad õlad.

Spetsiifilisi ravimeetodeid ei ole. Kirurgilised sekkumised viiakse läbi vastavalt elutähtsatele näidustustele.

Polüsoomia sugukromosoomidel

See on suur rühm kromosomaalseid haigusi, mida esindavad mitmesugused täiendavate X- või Y-kromosoomide kombinatsioonid ning mosaiiksuse korral erinevate kloonide kombinatsioonid. Üldine polüsoomia esinemissagedus vastsündinutel X- või Y-kromosoomides on 1,5: 1000-2: 1000. Põhimõtteliselt on need polüsoomid XXX, XXY ja XYY. Mosaiikvormid moodustavad ligikaudu 25%. Tabelis 5.5 on näidatud polüsoomide tüübid sugukromosoomide kaupa.

Tabel 5.5. Inimeste sugukromosoomide polüsoomide tüübid

Kokkuvõtlikud andmed sugukromosoomide kõrvalekalletega laste esinemissageduse kohta on esitatud tabelis. 5.6.

Tabel 5.6. Sugukromosoomide kõrvalekalletega laste ligikaudne esinemissagedus

Triplo-X sündroom (47, XXX)

Vastsündinud tüdrukute seas on sündroomi esinemissagedus 1: 1000. Naistel, kellel on XXX karüotüüp täis- või mosaiikvormis, on põhimõtteliselt normaalne füüsiline ja vaimne areng, nad avastatakse tavaliselt juhuslikult läbivaatuse käigus. Seda seletatakse asjaoluga, et rakkudes on kaks X-kromosoomi heterokromatiniseeritud (kaks sugukromatiini keha) ja ainult üks toimib nagu tavalisel naisel. Reeglina ei esine XXX karüotüübiga naisel sugulises arengus kõrvalekaldeid, tal on normaalne viljakus, kuigi järglaste kromosoomianomaaliate ja spontaansete abortide tekkerisk on suurenenud.

Intellektuaalne areng on normaalne või normi alumisel piiril. Ainult mõnedel triplo-X-ga naistel on reproduktiivhäired (sekundaarne amenorröa, düsmenorröa, varajane menopaus jne). Väliste suguelundite arengu kõrvalekalded (düsembrügeneesi tunnused) tuvastatakse alles põhjaliku uurimisega, need on ebaoluliselt väljendunud ja ei ole põhjus arstiga konsulteerimiseks.

X-polüsoomi sündroomi variandid ilma Y-kromosoomita, millel on rohkem kui 3 X-kromosoomi, on haruldased. Täiendavate X-kromosoomide arvu suurenemisega suurenevad kõrvalekalded normist. Tetra- ja pentasoomiaga naistel kirjeldatakse vaimset alaarengut, kraniofaciaalset düsmorfiat, hammaste, luustiku ja suguelundite anomaaliaid. Naistel, isegi X-kromosoomi tetrasoomiga, on aga järglased. Tõsi, sellistel naistel on suurem risk sünnitada triplo-X-iga tüdruk või Klinefelteri sündroomiga poiss, sest triploidsed oogooniad moodustavad monosoomseid ja disoomseid rakke.

Klinefelteri sündroom

Hõlmab sugukromosoomi polüsoomia juhtumeid, kus on vähemalt kaks X-kromosoomi ja vähemalt üks Y-kromosoom. Kõige tavalisem ja tüüpilisem kliiniline sündroom on Klinefelteri sündroom, mille kogum on 47,XXY. Seda sündroomi (täis- ja mosaiikversioonides) esineb sagedusega 1: 500–750 vastsündinud poissi. Polüsoomia variandid suure hulga X- ja Y-kromosoomidega (vt tabel 5.6) on haruldased. Kliiniliselt nimetatakse neid ka Klinefelteri sündroomiks.

Y-kromosoomi olemasolu määrab meessoo kujunemise. Enne puberteeti arenevad poisid peaaegu normaalselt, vaimses arengus on vaid väike mahajäämus. Täiendavast X-kromosoomist tingitud geneetiline tasakaalustamatus avaldub kliiniliselt puberteedieas munandite vähearenenud ja meeste sekundaarsete seksuaalomaduste kujul.

Patsiendid on pikad, naissoost kehaehitusega, günekomastia, nõrgad näokarvad, kaenlaalused ja pubis (joon. 5.15). Munandid on vähenenud, histoloogiliselt tuvastatakse iduepiteeli degeneratsioon ja spermatiliste nööride hüalinoos. Patsiendid on viljatud (asoospermia, oligospermia).

Disoomia sündroom

Y-kromosoomil (47, XYY)

Seda esineb sagedusega 1:1000 vastsündinud poissi. Enamik selle kromosoomikomplektiga mehi erineb füüsilise ja vaimse arengu poolest veidi normaalse kromosoomikomplektiga meestest. Nad on keskmisest veidi pikemad, vaimselt arenenud, mitte düsmorfsed. Enamikul XYY-indiviididel ei ole märgatavaid kõrvalekaldeid ei seksuaalses arengus, hormonaalses seisundis ega viljakuses. XYY indiviididel ei ole suurenenud risk saada kromosomaalselt ebanormaalseid lapsi. Ligi pooled XYY 47-aastastest poistest vajavad täiendavat pedagoogilist abi kõnearengu, lugemis- ja hääldusraskuste tõttu. IQ (IQ) on keskmiselt 10-15 punkti madalam. Käitumistunnustest märgitakse tähelepanupuudulikkust, hüperaktiivsust ja impulsiivsust, kuid ilma tõsise agressiooni või psühhopatoloogilise käitumiseta. 1960ndatel ja 70ndatel toodi välja, et vanglates ja psühhiaatriahaiglates, eriti pikkade seas, suurendatakse XYY meeste osakaalu. Neid eeldusi peetakse praegu ebaõigeks. Siiski, võimatus

Riis. 5.15. Klinefelteri sündroom. Pikka kasvu, günekomastia, naise tüüpi häbemekarvad

Arengutulemuste ennustamine üksikjuhtudel muudab XYY loote tuvastamise sünnieelse diagnoosimise geneetilise nõustamise üheks kõige keerulisemaks ülesandeks.

Shereshevsky-Turneri sündroom (45, X)

See on ainus elussündide monosoomia vorm. Vähemalt 90% 45,X karüotüübiga viljastumist katkeb spontaanselt. Monosoomia X moodustab 15–20% kõigist ebanormaalsetest abortide karüotüüpidest.

Shereshevsky-Turneri sündroomi esinemissagedus on 1: 2000-5000 vastsündinud tüdrukut. Sündroomi tsütogeneetika on mitmekesine. Lisaks tõelisele monosoomiale kõikides rakkudes (45, X) esineb sugukromosoomides ka muid kromosoomianomaaliate vorme. Need on X-kromosoomi lühikese või pika käe deletsioonid, isokromosoomid, rõngaskromosoomid, aga ka erinevat tüüpi mosaiiklus. Ainult 50-60% Shereshevsky-Turneri sündroomiga patsientidest on lihtne täielik monosoomia (45,X). Ainus X-kromosoom on 80-85% juhtudest ema päritolu ja ainult 15-20% isa päritolu.

Muudel juhtudel on sündroomi põhjuseks mitmesugused mosaiigid (üldiselt 30–40%) ja deletsioonide, isokromosoomide ja ringkromosoomide haruldasemad variandid.

Hüpogonadism, suguelundite ja sekundaarsete seksuaalomaduste alaareng;

Kaasasündinud väärarengud;

Väike tõus.

Reproduktiivsüsteemist esineb sugunäärmete puudus (gonadaalne agenees), emaka ja munajuhade hüpoplaasia, primaarne amenorröa, kehv häbeme- ja kaenlaaluste karvakasv, piimanäärmete väheareng, östrogeenipuudus ja liigne hüpofüüsi gonadotropiinid. Shereshevsky-Turneri sündroomiga lastel esineb sageli (kuni 25% juhtudest) mitmesuguseid kaasasündinud südame- ja neerukahjustusi.

Patsientide välimus on üsna omapärane (kuigi mitte alati). Vastsündinutel ja imikutel on lühike kael koos liigse naha ja pterigoidsete voldikutega, jalgade lümfiturse (joonis 5.16), säärtel, kätel ja käsivartel. Koolis ja eriti noorukieas ilmneb kasvupeetus, in

Riis. 5.16. Shereshevsky-Turneri sündroomiga vastsündinu jala lümfödeem. Väikesed väljaulatuvad küüned

Riis. 5.17. Shereshevsky-Turneri sündroomiga tüdruk (emakakaela pterigoidsed voldid, laialdaselt paiknevad ja vähearenenud piimanäärmete nibud)

sekundaarsete seksuaalomaduste kujunemine (joon. 5.17). Täiskasvanutel skeletihaigused, näo-kraniofatsiaalsed düsmorfiad, põlve- ja küünarliigeste valgushälve, kämbla- ja pöialuude lühenemine, osteoporoos, rindkere tünn, vähene karvakasv kaelal, antimongoloidne sisselõige palpebraallõhedesse, ptoos, epikantus, retrogeensus , kõrvakarpide madal asend. Täiskasvanud patsientide kasv on 20-30 cm alla keskmise. Kliiniliste (fenotüüpsete) ilmingute raskusaste sõltub paljudest seni teadmata teguritest, sealhulgas kromosomaalse patoloogia tüübist (monosoomia, deletsioon, isokromosoom). Haiguse mosaiikvormid on reeglina nõrgema ilminguga, sõltuvalt kloonide suhtest 46XX:45X.

Tabelis 5.7 on esitatud andmed Shereshevsky-Turneri sündroomi peamiste sümptomite esinemissageduse kohta.

Tabel 5.7. Shereshevsky-Turneri sündroomi kliinilised sümptomid ja nende esinemine

Shereshevsky-Turneri sündroomiga patsientide ravi on keeruline:

Taastav kirurgia (siseorganite kaasasündinud väärarengud);

Plastiline kirurgia (pterigoidsete voldikute eemaldamine jne);

Hormonaalne ravi (östrogeen, kasvuhormoon);

Psühhoteraapia.

Kõigi ravimeetodite õigeaegne kasutamine, sealhulgas geneetiliselt muundatud kasvuhormooni kasutamine, annab patsientidele võimaluse saavutada vastuvõetav kasv ja elada täisväärtuslikku elu.

Osalise aneuploidsuse sündroomid

See suur sündroomide rühm on põhjustatud kromosomaalsetest mutatsioonidest. Ükskõik, mis tüüpi kromosomaalne mutatsioon algselt oli (inversioon, translokatsioon, dubleerimine, deletsioon), määrab kliinilise kromosomaalse sündroomi esinemise kas geneetilise materjali liig (osaline trisoomia) või defitsiit (osaline monosoomia) või mõlemad mõju. kromosoomikomplekti erinevatest muudetud osadest. Praeguseks on avastatud umbes 1000 erinevat kromosomaalsete mutatsioonide varianti, mis on päritud vanematelt või tekkinud varases embrüogeneesis. Kromosomaalsete sündroomide kliinilisteks vormideks loetakse aga ainult neid ümberkorraldusi (neid on umbes 100), mille kohaselt

Tsütogeneetiliste muutuste olemuse ja kliinilise pildi (kariotüübi ja fenotüübi korrelatsioon) vahel on kirjeldatud mitut proovi.

Osalised aneuploidsused tekivad peamiselt kromosoomide ebatäpse ristumise tagajärjel inversioonide või translokatsioonidega. Vaid vähestel juhtudel on võimalik esmane deletsioonide esinemine sugurakkudes või rakus lõhustumise varases staadiumis.

Osaline aneuploidsus, nagu ka täielik aneuploidsus, põhjustab arengus teravaid kõrvalekaldeid, seetõttu kuuluvad nad kromosomaalsete haiguste hulka. Enamik osalise trisoomia ja monosoomia vorme ei korda täielike aneuploidiate kliinilist pilti. Need on iseseisvad nosoloogilised vormid. Ainult vähesel arvul patsientidel langeb osalise aneuploidsuse kliiniline fenotüüp kokku täielike vormide omaga (Shereshevsky-Turneri sündroom, Edwardsi sündroom, Downi sündroom). Nendel juhtudel räägime osalisest aneuploidsusest kromosoomide nn piirkondades, mis on sündroomi tekkeks kriitilised.

Kromosomaalse sündroomi kliinilise pildi raskusaste ei sõltu osalise aneuploidsuse vormist ega individuaalsest kromosoomist. Ümberkorraldusega seotud kromosoomiosa suurus võib olla oluline, kuid sedalaadi juhtumeid (väiksemaid või pikemaid) tuleks käsitleda erinevate sündroomidena. Üldisi korrelatsioonimustreid kliinilise pildi ja kromosomaalsete mutatsioonide olemuse vahel on raske tuvastada, kuna embrüonaalses perioodis elimineeritakse paljud osalise aneuploidsuse vormid.

Kõikide autosomaalsete deletsioonisündroomide fenotüübilised ilmingud koosnevad kahest kõrvalekallete rühmast: mittespetsiifilised leiud, mis on ühised paljude erinevate osalise autosomaalse aneuploidsuse vormide jaoks (sünnieelne arengupeetus, mikrotsefaalia, hüpertelorism, epikantus, märgatavalt madalal asetsevad kõrvad, mikrognaatia, klinodatia jne .); sündroomile tüüpiliste leidude kombinatsioonid. Kõige sobivam selgitus mittespetsiifiliste leidude põhjuste kohta (millest enamik ei oma kliinilist tähtsust) on pigem autosomaalse tasakaalustamatuse mittespetsiifilised mõjud per se, mitte konkreetsete lookuste deletsioonide või dubleerimise tulemused.

Osalisest aneuploidsusest põhjustatud kromosomaalsetel sündroomidel on kõigi kromosomaalsete haiguste ühised omadused:

kaasasündinud morfogeneesi häired (kaasasündinud väärarengud, düsmorfiad), postnataalse ontogeneesi kahjustus, kliinilise pildi tõsidus, eluea lühenemine.

Sündroom "kassi nutt"

See on osaline monosoomia 5. kromosoomi lühikesel käel (5p-). Monosoomia 5p-sündroom oli esimene kirjeldatud sündroom, mille põhjustas kromosomaalne mutatsioon (deletsioon). Selle avastuse tegi J. Lejeune 1963. aastal.

Selle kromosoomianomaaliaga lastel on ebatavaline nutt, mis meenutab kassi nõudlikku mjäu või nuttu. Sel põhjusel on sündroomi nimetatud "nutva kassi sündroomiks". Sündroomi esinemissagedus on deletsiooni sündroomide puhul üsna kõrge - 1: 45 000. Kirjeldatud on mitusada patsienti, seega on selle sündroomi tsütogeneetika ja kliiniline pilt hästi uuritud.

Tsütogeneetiliselt tuvastatakse enamikul juhtudel deletsioon 1/3 kuni 1/2 kromosoomi 5 lühikese õla pikkusest. Harva esineb kogu lühikese õla või, vastupidi, ebaolulise ala kaotust. 5p sündroomi kliinilise pildi kujunemisel ei ole oluline mitte kaotatud ala suurus, vaid kromosoomi konkreetne fragment. Täieliku sündroomi väljakujunemise eest vastutab vaid väike piirkond 5. kromosoomi lühikeses käes (5p15.1-15.2). Lisaks lihtsale deletsioonile leiti selles sündroomis ka teisi tsütogeneetilisi variante: 5. ringkromosoom (loomulikult koos lühikese käe vastava lõigu deletsiooniga); mosaiikism kustutamise teel; kromosoomi 5 lühikese õla (kriitilise piirkonna kaotusega) vastastikune translokatsioon teise kromosoomiga.

5p-sündroomi kliiniline pilt on üksikute patsientide puhul elundite kaasasündinud väärarengute kombinatsiooni osas üsna erinev. Kõige iseloomulikum märk - "kassi nutt" - on tingitud kõri muutusest (ahenemine, kõhre pehmus, epiglottise vähenemine, limaskesta ebatavaline voltimine). Peaaegu kõigil patsientidel on teatud muutused kolju ja näo ajuosas: kuukujuline nägu, mikrotsefaalia, hüpertelorism, mikrogeenid, epikantus, mongoliidivastane silmade sisselõige, kõrge suulae, lame ninaselg (joon. 5.18). , 5.19). Kõrvad on deformeerunud ja asuvad madalal. Lisaks on kaasasündinud südamerikked ja mõned

Riis. 5.18. Laps, kellel on väljendunud "kassi nutu" sündroomi tunnused (mikrotsefaalia, kuukujuline nägu, epikantus, hüpertelorism, lai lame ninasild, madalad kõrvad)

Riis. 5.19. Laps, kellel on kerged "kassi nutu" sündroomi tunnused

muud siseorganid, muutused lihasluukonnas (käppade sündaktiilsus, viienda sõrme klinodaktüülia, lampjalgsus). Avastage lihaste hüpotensioon ja mõnikord ka kõhu sirglihaste diastaas.

Üksikute tunnuste raskusaste ja kliiniline pilt tervikuna muutub vanusega. Niisiis, "kassi nutt", lihaste hüpotensioon, kuukujuline nägu kaovad vanusega peaaegu täielikult ja mikrotsefaalia tuleb selgemalt päevavalgele, psühhomotoorne alaareng, strabismus muutuvad märgatavamaks. 5p-sündroomiga patsientide oodatav eluiga sõltub siseorganite (eriti südame) kaasasündinud väärarengute raskusastmest, kliinilise pildi kui terviku tõsidusest, tasemest. arstiabi ja igapäevaelu. Enamik patsiente sureb esimestel aastatel, umbes 10% patsientidest jõuab 10-aastaseks. 50-aastaste ja vanemate patsientide kirjeldused on üksikud.

Kõigil juhtudel tehakse patsientidele ja nende vanematele tsütogeneetiline uuring, kuna ühel vanemal võib olla vastastikune tasakaalustatud translokatsioon, mis meioosi staadiumi läbimisel võib põhjustada saidi deletsiooni.

5r15,1-15,2.

Wolf-Hirschhorni sündroom (osaline monosoomia 4p-)

Selle põhjuseks on 4. kromosoomi lühikese käe segmendi deletsioon. Kliiniliselt väljendub Wolf-Hirshhorni sündroom paljudes kaasasündinud väärarengutes, millele järgneb füüsilise ja psühhomotoorse arengu järsk hilinemine. Juba emakas on täheldatud loote hüpoplaasiat. Laste keskmine kehakaal sünnil täisrasedusest on ca 2000 g, s.o. sünnieelne hüpoplaasia on rohkem väljendunud kui teiste osaliste monosoomide korral. Wolff-Hirschhorni sündroomiga lastel on järgmised nähud (sümptomid): mikrotsefaalia, korakoidne nina, hüpertelorism, epikantus, ebanormaalsed kõrvad (sageli preaurikulaarsete voldikutega), huule- ja suulaelõhe, silmamunade anomaaliad, mongoloidivastane silmade sisselõige, väike

Riis. 5.20. Wolff-Hirschhorni sündroomiga lapsed (mikrotsefaalia, hüpertelorism, epikantus, ebanormaalsed kõrvad, strabismus, mikrogeenia, ptoos)

kii suu, hüpospadiad, krüptorhidism, sakraalne lohk, jalgade deformatsioon jne (joonis 5.20). Koos välisorganite väärarengutega esineb üle 50% lastest siseorganite (süda, neerud, seedetrakt) väärarenguid.

Laste elujõulisus on järsult vähenenud, enamik sureb enne 1-aastaseks saamist. Kirjeldatud on ainult ühte 25-aastast patsienti.

Sündroomi tsütogeneetika on üsna iseloomulik, nagu paljudel deletsioonisündroomidel. Umbes 80% juhtudest on probandis deletsioon 4. kromosoomi lühikesest käest ja vanematel on normaalsed karüotüübid. Ülejäänud juhtumid on tingitud trvõi tsükli kromosoomidest, kuid alati on 4p16 fragmendi kadu.

Patsiendi ja tema vanemate tsütogeneetiline uuring on näidustatud tulevaste laste diagnoosi ja terviseprognoosi selgitamiseks, kuna vanematel võivad olla tasakaalustatud translokatsioonid. Wolff-Hirschhorni sündroomiga laste sünnisagedus on madal (1: 100 000).

9. kromosoomi lühikese õla osalise trisoomia sündroom (9p+)

See on osalise trisoomia kõige levinum vorm (selliste patsientide kohta on avaldatud umbes 200 teadet).

Kliiniline pilt on mitmekesine ja hõlmab emakasiseseid ja sünnijärgseid arenguhäireid: kasvupeetus, vaimne alaareng, mikrobrahütsefaalia, antimongoloidne silmapilu, enoftalmos (sügaval asetsevad silmad), hüpertelorism, ümar ninaots, alanenud suunurgad, madal -lamava mustriga väljaulatuvad kõrvad, küünte hüpoplaasia (mõnikord düsplaasia) (joon. 5.21). Kaasasündinud südamerikkeid leiti 25% patsientidest.

Vähem levinud on muud kaasasündinud anomaaliad, mis on omased kõikidele kromosoomihaigustele: epikants, strabismus, mikrognaatia, kõrge kaarjas suulae, ristluu siinus, sündaktiilia.

9p+ sündroomiga patsiendid sünnivad tähtaegselt. Sünnieelne hüpoplaasia on mõõdukalt väljendunud (vastsündinute keskmine kehakaal on 2900-3000 g). Eluprognoos on suhteliselt soodne. Patsiendid elavad vana ja kõrge vanuseni.

9p+ sündroomi tsütogeneetika on mitmekesine. Enamik juhtumeid on tasakaalustamata translokatsioonide (perekondlik või juhuslik) tagajärg. Samuti on kirjeldatud lihtsaid dubleerimist, isokromosoome 9p.

Riis. 5.21. Trisoomia 9p+ sündroom (hüpertelorism, ptoos, epikantus, sibulakujuline nina, lühike filter, suured, madalal asetsevad kõrvad, paksud huuled, lühike kael): a - 3-aastane laps; b - naine 21 aastat vana

Sündroomi kliinilised ilmingud on erinevates tsütogeneetilistes variantides ühesugused, mis on täiesti arusaadav, kuna kõigil juhtudel on 9. kromosoomi lühikese õla osa jaoks olemas kolmekordne geenide komplekt.

Kromosoomide mikrostruktuurilistest kõrvalekalletest tingitud sündroomid

Sellesse rühma kuuluvad sündroomid, mis on põhjustatud väikestest, kuni 5 miljoni aluspaari suurusest, rangelt määratletud kromosoomiosade deletsioonidest või dubleerimisest. Sellest lähtuvalt nimetatakse neid mikrodeletsiooni ja mikroduplikatsiooni sündroomideks. Paljusid neist sündroomidest kirjeldati algselt domineerivate haigustena (punktmutatsioonid), kuid hiljem, kasutades tänapäevaseid kõrge eraldusvõimega tsütogeneetilisi meetodeid (eriti molekulaarset tsütogeneetikat), tehti kindlaks nende haiguste tõeline etioloogia. CGH kasutamisega mikrokiipides sai võimalikuks kuni ühe geeni kromosoomide deletsioonide ja dubleerimise tuvastamine külgnevate piirkondadega, mis võimaldas mitte ainult oluliselt laiendada mikrodeletsiooni ja mikroduplikatsiooni sündroomide loetelu, vaid ka läheneda.

genofenotüüpiliste korrelatsioonide mõistmine kromosoomide mikrostruktuuriliste aberratsioonidega patsientidel.

Just nende sündroomide tekkemehhanismide dešifreerimise näitel võib näha tsütogeneetiliste meetodite vastastikust tungimist geenianalüüsi, molekulaargeneetiliste meetodite tungimist kliinilisse tsütogeneetikasse. See võimaldab lahti mõtestada varem arusaamatute pärilike haiguste olemust, aga ka selgitada geenidevahelisi funktsionaalseid seoseid. Ilmselgelt põhineb mikrodeletsiooni ja mikroduplikatsiooni sündroomide kujunemine ümberkorraldusest mõjutatud kromosoomi piirkonna geenide annuse muutustel. Siiski ei ole veel kindlaks tehtud, mis täpselt moodustab aluse enamiku nende sündroomide tekkeks – spetsiifilise struktuurgeeni või mitut geeni sisaldava laiendatud piirkonna puudumine. Haigusi, mis tekivad mitut geenilookust sisaldava kromosoomipiirkonna mikrodeletsioonide tulemusena, soovitatakse nimetada külgnevate geenide sündroomideks. Selle haigusrühma kliinilise pildi kujunemiseks on põhimõtteliselt oluline mitmete mikrodeletsioonist mõjutatud geenide produkti puudumine. Oma olemuselt asuvad külgnevad geenisündroomid Mendeli monogeensete haiguste ja kromosomaalsete haiguste piiril (joonis 5.22).

Riis. 5.22. Genoomiliste ümberkorralduste suurused erinevat tüüpi geneetilistes haigustes. (Stankiewicz P., Lupski J.R. järgi Genoomi arhitektuur, ümberkorraldused ja genoomilised häired // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Sellise haiguse tüüpiline näide on Prader-Willi sündroom, mis tuleneb 4 miljoni aluspaari suurusest mikrodeletsioonist. isa päritolu 15. kromosoomi piirkonnas q11-q13. Prader-Willi sündroomi mikrodeletsioon mõjutab 12 trükitud geeni (SNRPN, NDN, MAGEL2 ja mitmed teised), mida tavaliselt ekspresseeritakse ainult isa kromosoomist.

Samuti jääb ebaselgeks, kuidas lokuse seisund homoloogses kromosoomis mõjutab mikrodeletsiooni sündroomide kliinilist ilmingut. Ilmselt on erinevate sündroomide kliiniliste ilmingute olemus erinev. Mõnes neist areneb patoloogiline protsess kasvaja supressorite (retinoblastoom, Wilmsi kasvajad) inaktiveerimise kaudu, teiste sündroomide kliinik on tingitud mitte ainult deletsioonidest kui sellistest, vaid ka kromosomaalse jäljendi ja uniparentaalsete disoomiate nähtustest (Prader-Willi). , Angelmani, Beckwith-Wiedemanni sündroomid). Mikrodeletsiooni sündroomide kliinilisi ja tsütogeneetilisi omadusi täiustatakse pidevalt. Tabelis 5.8 on toodud näited mõnedest sündroomidest, mis on põhjustatud kromosoomide väikeste fragmentide mikrodeletsioonidest või mikroduplikatsioonidest.

Tabel 5.8.Ülevaade kromosoomipiirkondade mikrodeletsioonidest või mikroduplikatsioonidest tingitud sündroomidest

Tabeli 5.8 jätk

Tabeli lõpp 5.8

Enamik mikrodeletsiooni/mikroduplikatsiooni sündroome on haruldased (1:50 000-100 000 vastsündinut). Nende kliiniline pilt on tavaliselt selge. Diagnoosi saab teha sümptomite kombinatsiooni abil. Küll aga seoses perre tulevaste laste, sh sugulaste tervise prognoosiga

Riis. 5.23. Langer-Gideoni sündroom. Mitu eksostoosi

Riis. 5.24. Prader-Willi sündroomiga poiss

Riis. 5.25. Angelmani sündroomiga tüdruk

Riis. 5.26. DiGeorge'i sündroomiga laps

probandi vanemad, on vaja läbi viia kõrge eraldusvõimega probandi ja selle vanemate tsütogeneetiline uuring.

Riis. 5.27. Põiki sälgud kõrvanibul - tüüpiline sümptom Beckwith-Wiedemanni sündroomiga (tähistatud noolega)

Sündroomide kliinilised ilmingud on väga erinevad nii deletsiooni või dubleerimise erineva ulatuse kui ka mikroümberkorralduse vanemliku kuuluvuse tõttu – olgu see siis päritud isalt või emalt. Viimasel juhul räägime kromosoomitasandil imprintingust. See nähtus avastati kahe kliiniliselt erineva sündroomi (Prader-Willi ja Angelman) tsütogeneetilises uuringus. Mõlemal juhul täheldatakse mikrodeletsiooni kromosoomis 15 (jaotis q11-q13). Ainult molekulaarsed tsütogeneetilised meetodid on kindlaks teinud sündroomide tõelise olemuse (vt tabel 5.8). q11-q13 piirkond 15. kromosoomil annab nii selgelt väljendunud efekti

jäljendamine, et sündroome võivad põhjustada uniparentaalsed disoomiad (joon. 5.28) või jäljendiefektiga mutatsioonid.

Nagu näha joonisel fig. 5.28, ema disoomia 15 põhjustab Prader-Willi sündroomi (kuna isa kromosoomi q11-q13 piirkond puudub). Sama efekti tekitab sama koha deletsioon või normaalse (kaheparentaalse) karüotüübiga isakromosoomi mutatsioon. Angelmani sündroomi puhul täheldatakse täpselt vastupidist olukorda.

Täpsemat teavet genoomi arhitektuuri ja kromosoomide mikrostruktuurihäiretest põhjustatud pärilike haiguste kohta leiate S.A. samanimelisest artiklist. Nazarenko CD-l.

Riis. 5.28. Prader-Willi sündroomi (PWV) ja (SA) Angelmani kolm mutatsioonide klassi: M - ema; O - isa; ORD – uniparental disoomia

KROMOSOOMIHAIGUSTEGA LASTE SÜNNITUSE SUURENDATUD RISKITEGURID

Viimastel aastakümnetel on paljud teadlased pöördunud kromosoomihaiguste põhjuste poole. Polnud kahtlust, et kromosomaalsete anomaaliate (nii kromosomaalsete kui ka genoomsete mutatsioonide) teke toimub spontaanselt. Eksperimentaalse geneetika tulemused ekstrapoleeriti ja eeldati indutseeritud mutageneesi inimestel (ioniseeriv kiirgus, keemilised mutageenid, viirused). Siiski ei ole sugurakkudes või embrüo arengu varases staadiumis kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide esinemise tegelikke põhjuseid veel dešifreeritud.

Testiti palju hüpoteese kromosoomide mittelahutamise kohta (hooajalisus, rassiline ja etniline päritolu, ema ja isa vanus, viljastumise hilinemine, sünnijärjekord, perekondlike kogunemine, meditsiiniline ravi emad, halvad harjumused, mittehormonaalsed ja hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, fluridiinid, viirushaigused naiste seas). Enamasti need hüpoteesid kinnitust ei leidnud, kuid välistatud pole ka geneetiline eelsoodumus haigusele. Kuigi enamikul juhtudel on kromosoomide mitteeraldamine inimestel juhuslik, võib eeldada, et see on mingil määral geneetiliselt määratud. Seda kinnitavad järgmised faktid:

Trisoomiaga järglased ilmuvad samadel naistel korduvalt sagedusega vähemalt 1%;

Trisoomia 21 või muu aneuploidsusega probandi sugulastel on aneuploidse lapse saamise risk veidi suurem;

Vanemate sugulus võib suurendada trisoomia riski järglastel;

Topeltaneuploidsusega rasestumiste sagedus võib vastavalt individuaalse aneuploidsuse sagedusele olla prognoositust suurem.

Ema vanus on üks bioloogilisi tegureid, mis suurendab kromosoomide lahknemise riski, kuigi selle nähtuse mehhanismid on ebaselged (tabel 5.9, joonis 5.29). Nagu tabelist näha. 5.9, suureneb aneuploidsusest tingitud kromosoomihaigusega lapse saamise risk järk-järgult ema vanusega, kuid eriti järsult 35 aasta pärast. Üle 45-aastastel naistel lõpeb iga 5. rasedus kromosoomihaigusega lapse sünniga. Vanussõltuvus avaldub kõige selgemalt triso-

Riis. 5.29. Kromosoomianomaaliate esinemissageduse sõltuvus ema vanusest: 1 - spontaansed abordid registreeritud raseduste korral; 2 - kromosomaalsete kõrvalekallete üldine sagedus II trimestril; 3 - Downi sündroom II trimestril; 4 - Downi sündroom elussündide seas

mi 21 (Downi tõbi). Sugukromosoomide aneuploidide puhul ei oma vanemate vanus üldse tähtsust või on selle roll väga ebaoluline.

Tabel 5.9. Kromosoomihaigustega laste sünnisageduse sõltuvus ema vanusest

Joonisel fig. 5.29 näitab, et vanuse kasvades suureneb ka spontaansete abortide sagedus, mis 45. eluaastaks suureneb 3 korda või enamgi. Sellist olukorda võib seletada asjaoluga, et spontaansed abordid on suuresti (kuni 40-45%) tingitud kromosoomianomaaliatest, mille esinemissagedus sõltub vanusest.

Eespool käsitletud tegurid suurenenud risk karüotüüpselt normaalsete vanemate laste aneuploidsus. Tegelikult on paljudest oletatavatest teguritest ainult kaks raseduse planeerimise seisukohast olulised või pigem on need tugevad näidustused sünnieelseks diagnoosimiseks. See on autosoomse aneuploidsusega lapse sünd ja ema vanus üle 35 aasta.

Abielupaaride tsütogeneetiline uuring paljastab karüotüüpsed riskifaktorid: aneuploidsus (peamiselt mosaiikvormis), Robertsoni translokatsioonid, tasakaalustatud vastastikused translokatsioonid, ringkromosoomid, inversioonid. Suurenenud risk sõltub anomaalia tüübist (1 kuni 100%): näiteks kui ühel vanematest on homoloogsed kromosoomid, mis on seotud Robertsoni translokatsiooniga (13.13., 14.14., 15.15., 21.21., 22/22), siis ei saa selliste ümberkorralduste kandjal terveid järglasi saada. Rasedused lõppevad kas spontaansete abortidega (kõikidel translokatsioonidel 14.14., 15.15., 22.22. ja osaliselt ka trans-

asukohad 13/13, 21/21) või Patau sündroomiga (13/13) või Downi sündroomiga (21/21) laste sünd.

Empiirilised riskitabelid koostati, et arvutada kromosoomihaigusega lapse saamise risk vanemate ebanormaalse karüotüübi korral. Nüüd pole nende järele peaaegu mingit vajadust. Sünnieelse tsütogeneetilise diagnostika meetodid võimaldasid liikuda riskihindamiselt embrüo või loote diagnoosi seadmisele.

PÕHISÕNAD JA MÕISTED

isokromosoomid

Imprinting kromosomaalsel tasemel

Kromosomaalsete haiguste avastamise ajalugu

Kromosomaalsete haiguste klassifikatsioon

Rõnga kromosoomid

Feno- ja karüotüübi korrelatsioon

Mikrodeletsiooni sündroomid

Kromosomaalsete haiguste ühised kliinilised tunnused

Uniparentaalsed disoomiad

Kromosomaalsete haiguste patogenees

Näidustused tsütogeneetiliseks diagnoosimiseks

Robertsoni translokatsioonid

Tasakaalustatud vastastikused translokatsioonid

Kromosomaalsete ja genoomsete mutatsioonide tüübid

Kromosomaalsete haiguste riskifaktorid

Kromosoomianomaaliad ja spontaansed abordid

Osaline monosoomia

Osaline trisoomia

Kromosomaalsete haiguste esinemissagedus

Kromosomaalsete kõrvalekallete tagajärjed

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Inimese embrüonaalse arengu tsütogeneetika: teaduslikud ja praktilised aspektid. - Peterburi: Teaduskirjandus, 2007. - 640 lk.

Ginter E.K. Meditsiiniline geneetika. - M.: Meditsiin, 2003. -

445 lk.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Pärilikud sündroomid ja meditsiiniline geneetiline nõustamine: atlase käsiraamat. - 3. väljaanne, lisa. ja ümber töödeldud. - M.: KMK teaduspublikatsioonide T-in; Autoriakadeemia, 2007. - 448 lk.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Kromosoomide varieeruvus ja inimese areng. - Tomsk: Tomski Riikliku Ülikooli kirjastus, 1993. -

200 s.

Prokofjeva-Belgovskaja A.A. Inimese tsütogeneetika alused. - M.: Meditsiin, 1969. - 544 lk.

Puzõrev V.P., Stepanov V.A. Inimese genoomi patoloogiline anatoomia. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 lk.

Smirnov V.G. Tsütogeneetika. - M.: Kõrgkool, 1991. - 247 lk.