Haiguse etapid. Krooniline B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsioon

Krooniline B-hepatiit (HBV-nakkus) on jätkuvalt väga pakiline meditsiiniline ja sotsiaalne probleem, mis on seotud selle väga laia leviku, maksatsirroosi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi tekke võimalusega. Ausalt öeldes tuleb märkida, et HBV-nakkuse vastu vaktsineerimise tõus andis siiski positiivse tulemuse ning ägedaid HBV-nakkuse juhtumeid avastatakse nüüd palju harvemini kui näiteks 10-15 aasta taguse perioodiga. Vaktsineerimine on aga sekkumine, mille peamine eesmärk on "uute" HBV-nakkuse juhtude kõrvaldamine. Samal ajal on ilmne, et seal on tohutul hulgal elanikkonnast, kes on mingil ajal juba nakatunud ja on esiteks potentsiaalne teiste inimeste võimaliku nakatumise allikas ja teiseks elanikkonna kontingent, kus on võrreldamatult suurem risk edasine areng maksahaigused, mis nõuavad ühiskonnalt tulevikus suuri majanduslikke ja intellektuaalseid kulusid, mis on suunatud nende võimalikule ravile. Seetõttu on praegu äärmiselt oluline välja töötada kõige tõhusam ja ohutud viisid kroonilise B-hepatiidi ravi.

Esimene ravim, mida kroonilise B-hepatiidi raviks kasutati, oli "lühike" interferoon, mis on siiani ametlikult registreeritud ravimeetod. seda haigust paljudes ametlikes rahvusvahelistele standarditele ravi; selle kasutamisega annuses 5-6 MU päevas või annuses 9 MU ülepäeviti kaasnes mõnel patsiendil alaniintransaminaaside (ALT) taseme püsiv normaliseerumine, B-hepatiidi viiruse (HBV DNA) DNA replikatsiooni pärssimine. tuvastamatule tasemele. Märgiti, et tõhusus antud ravi on seotud selliste teguritega nagu haiguse kliiniline ja laboratoorne aktiivsus, kaasuva fibroosi raskusaste ravi alguses, HBV genotüüp, samuti e-antigeeni immunoloogiline profiil (HBeAg-positiivsed või HBeAg-negatiivsed variandid). ). Praeguseks on "lühikese" interferooni kasutamisest kroonilise B-hepatiidi korral juba kogutud piisavalt kogemusi. Samal ajal on ilmnenud, et sellise ravi tulemused on seotud madala püsiva ravivastuse tasemega, madala sagedusega "e" antigeeni serokonversioon, kui me räägime HBeAg-positiivse variandi kohta. Veelgi vähem rahustavad olid tulemused "s" antigeeni konversiooni saavutamisel, kui patsiendil kadus pärast ravi HBsAg ja tekkisid selle vastased antikehad (anti-HBs). Muide, kuni viimase ajani on anti-HB-de tekkimist traditsiooniliselt seostatud "täieliku taastumisega". Viimased edusammud viroloogias, molekulaarbioloogias ja diagnostiliste meetodite täiustamisel on aga võimaldanud väita, et isegi nendel patsientidel tuvastatakse mõnel juhul jätkuvalt HBV DNA. Samal ajal sai selgeks, et viirusevastane ravi "lühikeste" interferoonidega, isegi kui see oli viiruse kineetika osas "ebaõnnestunud" (serokonversiooni puudumine, pidev HBV replikatsioon), on seotud oluliselt madalama haiguse progresseerumise määra ja positiivse histoloogilise analüüsiga. dünaamika. Ilmselgelt on vaja leida uusi ravimeid, mis oleksid tõhusad HBV-nakkuse vastu ning oleksid patsientidele ohutud ja taskukohased.

Praegu kasutatakse kroonilise B-hepatiidi raviks kahte viirusevastaste ainete klassi – nukleosiidi analooge ehk nukleotiidi analooge (sarnaselt HIV-nakkusele) ja interferoone ("lühikesed" ja pegüleeritud). Lamivudiin (Epivir TriTiC, Zeffix) oli esimene kroonilise B-hepatiidi raviks ametlikult registreeritud nukleosiidi analoogidest. Esimene kogemus kroonilise B-hepatiidi ravis selle ravimiga standardannuses 100 mg päevas inspireeris kord optimismi: katsetes in vitro ja in vivo blokeeris ravim väga kiiresti HBV polümeraasi; samas kui ravimil praktiliselt puudub mitokondriaalne toksilisus, mis on iseloomulik paljudele nukleosiidi analoogidele. Kuid järk-järgult, praktiliste kogemuste kogunemisega selle ravimi kasutamisel patsientidel, kellel on krooniline hepatiit Aastal hakkas kujunema objektiivne ettekujutus selle kliinilisest efektiivsusest. Näiteks ilmnes suhteliselt madal serokonversiooni saavutamise määr "e" antigeeni puhul – veidi üle 20% esimesel raviaastal. Ravimi pikema kasutamise korral see näitaja suurenes; kuid väga sageli (kuni 68% juhtudest) avastati lamivudiinravi algusest järgnenud viieaastase perioodi lõpuks spetsiifiliselt muteerunud HBV-YMDD variant, mis oli seotud halva replikatsioonikontrolli ja haiguse jätkuva progresseerumisega. Seoses võimalusega saavutada s-antigeeni muundumine kroonilise B-hepatiidi ravi ajal lamivudiiniga, saadi andmed, mis näitavad, et serokonversiooni määr ei ületa kontrollrühma viieaastase jälgimisperioodi näitajat. patsiendid, kellel on haiguse loomulik kulg, st ilma ravita. Märkides kroonilise B-hepatiidi ravi "plusse" lamivudiiniga, tuleks mainida selle soodsat mõju protsessi nekropõletikule. Siiski leiti, et nekropõletikulise aktiivsuse histoloogiliselt kinnitatud vähenemise kiirus on otseses korrelatsioonis HBV replikatsiooni supressiooni kiirusega; kui ilmneb HBV YMDD variant, muutub morfoloogilise paranemise saavutamine problemaatiliseks. See asjaolu oli aluseks kroonilise B-hepatiidi lamivudiinravi soovitamisel dekompenseeritud maksatsirroosi staadiumis ja siirdamisjärgsel perioodil.

Varsti pärast viiruse HBV polümeraasi lamivudiiniga blokeerimise võimaluse kinnitust ilmuvad kui mitte sadu, siis kindlasti kümneid nukleosiidi analooge, mis võivad nõuda tõhususe (ja ohutuse) liidripositsiooni HBV probleemi radikaalses lahenduses. infektsiooni ravi. Mõned teadlased on isegi hakanud rääkima uuest "interferoonivabast" kroonilise B-hepatiidi ravi ajastust. Siiski ei ole kasutatud paljusid "paljulubavaid" nukleosiidi analoogmolekule, mida võiks potentsiaalselt kasutada kroonilise B-hepatiidi ravis kasutatavates ravimites. kasutatakse mitmel põhjusel, sealhulgas kõrge mitokondriaalse toksilisuse, HBV spetsiifiliste mutantsete vormide kiire arengu, ristresistentsuse tõttu. Seega näib kroonilise B-hepatiidi ravi "interferoonivaba" ajastu tulek viibivat. Veelgi enam, viirusevastaste ravimite väljatöötamise juhtivspetsialisti hr Viki Sato arvamus, mida väljendas 2006. aastal isiklikus vestluses artikli autoriga, on suurem rõhk hepatiidi HBV polümeraasi blokeerivate ravimite väljatöötamisel. B-viirus on ilmselt omamoodi Kui mitte ummiktee, siis praeguseks on ta end kroonilise B-hepatiidi tõhusa ravi otsimisel peaaegu ammendanud. Selles mõttes võib hr Sato sõnul olla huvitav ja paljutõotav tõhusate terapeutiliste vaktsiinide, immunomoduleerivate ainete otsimine ja väljatöötamine. Siiski võtavad nimekirjas oma koha vähemalt kaks nukleosiidi analoogi. ravimid kroonilise B-hepatiidi ravis: adefoviirdipivoksiil (Gepsera) ja entekaviir (Baraklud). Esimene ravim on juba registreeritud peaaegu kogu maailmas (välja arvatud Ida-Euroopas), teine ​​on aga ametlikult registreeritud kroonilise B-hepatiidi raviks vaid USA-s ja Hiinas. Tuleb kohe märkida, et need ravimid on paljulubavad eelkõige seal, kus tekib resistentsus lamivudiini suhtes.

Adefoviirdipivoksiil (Gepsera) on ravim, mille efektiivsus ei sõltu rakusiseste kinaaside aktiivsusest. Seda iseloomustab suhteliselt madal viirusevastane toime: HBV DNA taseme langust enam kui 3logi võrra täheldatakse patsientidel keskmiselt 48 nädala möödumisel ravi algusest. Adefoviirdipivoksiil on suhteliselt hästi talutav, kuid sellel on potentsiaalne nefrotoksiline toime. Sellega seoses juba läbiviimise etapis Kliinilistes uuringutes sai selgeks, et ravimi annus ei tohi ületada 10 mg / päevas, kuna võimalik areng neerukahjustus (esialgu paigutati kaks annust - 10 ja 30 mg / päevas). HBeAg serokonversioon anti-HBe-ks adefoviirdipivoksiiliga ravi ajal on varem ravimata patsientidel madal ja ulatub veidi üle 12%, kuid pikemaid uimastitarbimise perioode seostatakse kõrgema serokonversiooni määraga, kuigi need andmed vajavad veel täpsustamist. Kui räägime "s" antigeeni serokonversioonist patsientide ravi ajal adefoviirdipivoksiiliga, tuleb märkida, et see on 5-aastase ravi jooksul vaid 5%, mis on peaaegu võrreldav spontaanse serokonversiooniga. Praeguseks on kogutud materjale adefoviirdipivoksiili positiivse mõju kohta B-hepatiidi morfoloogilistele ilmingutele selle viieaastase kasutamise ajal: on näidatud, et kroonilise B-hepatiidiga patsientidel, olenemata "e" immunoloogilisest profiilist Gepsera kasutamine on seotud sildfibroosi 50% vähenemisega ja hepatiidi nekropõletikulise komponendi raskuse vähenemisega. Lisaks tuleb märkida, et adefoviirdipivoksiili kasutamisel, eriti esimesel 2-l raviaastal, praktiliselt puudub spetsiifiline HBV mutatsioon (0-2%), kuid 4. raviaasta lõpuks tekib selline. spetsiifilist mutatsiooni täheldati 18% patsientidest (võrreldes lamivudiiniga sel ajal - kuni 70%). Kõik need Gepsera ravimi omadused määrasid selle kasutamise peamise ringi kroonilise B-hepatiidiga patsientide seas - need on patsiendid, kellel on lamivudiini suhtes kliiniline ja geneetiline resistentsus. Mis puutub puhtalt kliinilisse patsientide kategooriasse, siis need on patsiendid, kellel on peaaegu iga haiguse morfoloogiline staadium, ja patsiendid, kellele on tehtud maksa siirdamine. Vere biokeemiliste parameetrite normaliseerumine adefoviirdipivoksiili määramisel "õigesti" valitud patsientidel võib olla kuni 65% nii HBeAg-positiivsetel kui ka HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Samal ajal märgiti, et ALT taseme maksimaalne normaliseerumine täheldati patsientidel esimese 2 raviaasta jooksul; seejärel väheneb selle määr, mis on tõenäoliselt seotud adefoviirdipivoksiili poolt põhjustatud spetsiifilise HBV mutatsiooni tekkega.

Entekaviir (Baraklud) on teine ​​nukleosiidi analoog, mida ametlikult soovitatakse kroonilise B-hepatiidi raviks. Keerulise toimemehhanismiga ravim: see on nii HBV polümeraasi praimimine, negatiivse DNA ahela pöördtranskriptsioon pregenoomses RNA-s kui ka positiivse sünteesimine. DNA ahel. Varasemate ja käimasolevate kliiniliste uuringute käigus on ravim näidanud oma kliiniline efektiivsus seoses HBV "metsiku" tüvega, samuti lamivudiini suhtes resistentse tüvega. Sel juhul on ravimi annus varem ravimata patsientidel 0,5 g / päevas ja patsientidel, kellel on tekkinud lamivudiini suhtes resistentsus - 1,0 g / päevas. Entekaviiri määramisega kroonilise B-hepatiidiga patsientidel kaasneb HBV DNA replikatsiooni väga kiire pärssimine, ALT veidi aeglasem normaliseerumine. 96. ravinädalaks registreeriti HBV DNA kliirens peaaegu 80%-l HBeAg-positiivsetest patsientidest, serokonversioon e-antigeeni suhtes sel perioodil keskmiselt 32%, veel 24 nädalat jälgimist pärast ravi lõppu näitas patsientide arvu vähenemine negatiivsed testid HBV DNA tuvastamine - see arv on vähenenud 31% -ni, samas kui "e" antigeeni serokonversiooniga patsientide arv suureneb peaaegu 70% -ni. Enam kui 60% kroonilise B-hepatiidi ja lamivudiini suhtes resistentsuse tekkega patsientidest kaasneb entekaviiri määramisega ALAT taseme täielik normaliseerumine, 8-10% neist on serokonversioon ka antigeeni "e" jaoks. võimalik. Entekaviiri vaieldamatute eeliste hulka kuulub selle hea talutavus, tõsiste haiguste väike esinemissagedus kõrvalmõjud ja mis kõige tähtsam, HBV mutatsioonide madal esinemissagedus esimese 2 raviaasta jooksul, mis on veidi üle 8%. Samas tuleb muidugi arvestada, et pikema entekaviiri kasutamise kogemuse korral võivad meie ettekujutused selles küsimuses samuti muutuda (hüpoteetiliselt võib konkreetse HBV mutatsiooni esinemissageduse märkimisväärne suurenemine haiguse taustal kroonilise B-hepatiidi pikem ravi) on täiesti võimalik. Entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili farmakokineetika, farmakodünaamika ja kliinilise efektiivsuse andmed määrasid ette selle peamise kasutusvaldkonna – kroonilise B-hepatiidiga patsiendid mis tahes morfoloogilises staadiumis (eriti spetsiifilise resistentsuse tekkimisel lamivudiini suhtes). Seega võib entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili õigustatult klassifitseerida "teise" rea ravimiteks, mis on siiski kõige paremini soovitatavad patsientidele, kelle ravi lamivudiiniga on "ebaõnnestunud".

IN Hiljuti Arstide tähelepanu hakkasid taas köitma interferoonid kui rakendused kroonilise B-hepatiidi ravis, nimelt nende pegüleeritud analoogid (Pegintron, Pegasys). Huvi tagasipöördumine pegüleeritud alfa-interferoonide määramise vastu kroonilise B-hepatiidi korral, võttes arvesse nende farmakodünaamika ja farmakokineetika iseärasusi, on muutunud üsna loogiliseks. Pegüleeritud alfa-interferooni analoogide kasutamise tulemused kroonilise B-hepatiidiga patsientidel võimaldasid väita nende kõrget kliinilist efektiivsust võrreldes nukleosiidi analoogidega. Pegüleeritud interferoonidega ravi ajal on e-antigeeni serokonversioon umbes 75% ja s-antigeeni serokonversioon kuni 9% (mõnede uuringute kohaselt). Kuid võib-olla kõige olulisem argument pegüleeritud alfa-interferooni analoogide väljakirjutamise kasuks kroonilise B-hepatiidi korral on andmed protsessi morfoloogilise dünaamika kohta: juba 48. kasutusnädalal täheldati nekropõletiku aktiivsuse vähenemist enam kui 78% patsientidest. , ja fibroos - rohkem kui 60 patsiendil. Need on kõrgeimad positiivse morfoloogilise dünaamika määrad kroonilise B-hepatiidi erinevate raviskeemide taustal. Ühelgi kroonilise B-hepatiidiga patsiendil, keda raviti pegüleeritud alfa-interferooniga, ei kirjeldatud spetsiifiliste HBV mutatsioonide juhtumeid. See asjaolu oli aluseks kombineeritud ravi "pegüleeritud alfa-interferoon + nukleosiidi analoog" efektiivsuse uurimisel kroonilise B-hepatiidiga patsientidel. Tulemused valmistasid aga teadlastele pettumuse: selgus, et monoteraapia pegüleeritud alfa-interferooniga ei ole mingil juhul sobiv. madalam efektiivsus kui kombineeritud raviskeem. Pikka aega arvati, et alfa-interferoonide ja nende pegüleeritud analoogide määramine sõltus maksatsirroosi tekkest nii kroonilise B- kui ka C-hepatiidiga patsientidel. Viimasel ajal on aga üsna ilmne, et alfa-interferoonide määramine on sel juhul võimalik. , ainult on vaja kasutada nende oluliselt väiksemaid annuseid. Praeguseks on käimas vähemalt kuus mitmekeskuselist rahvusvahelist uuringut, et uurida väikestes annustes pegüleeritud alfa-interferooni ohutusprofiili ja kliinilist efektiivsust nii kroonilise C-hepatiidi kui ka kroonilise B-hepatiidi korral (90 mcg üks kord nädalas pegüleeritud alfa-2a interferoon ja 50 mcg üks kord iga nädal pegüleeritud alfa-2b interferooni puhul). Nende uuringute vahetulemused võimaldavad väita, et ligikaudu 40% patsientidest on teiseks raviaastaks võimalik saavutada mitte ainult stabiliseerumine. kliinilised sümptomid haigus, aga ka morfoloogiline regressioon.

Kroonilise B-hepatiidi viirusevastase ravi läbiviimise ratsionaalse taktika valimine jääb praktiseerivale arstile äärmiselt keeruliseks ja äärmiselt oluliseks ülesandeks. Selle otsus sõltub arsti kogemustest ja teadmistest, konkreetse ravimi kättesaadavusest piirkonnas, teadmistest kliinilised tunnused põhihaiguse kulg. Viimaste aastate biomeditsiiniliste tehnoloogiate kiire areng toob kindlasti kaasa mitte ainult uute juba tuntud ravimiklasside, vaid ka uute ravimite ilmumise. ravimite rühmad, mida ühendavad põhimõtteliselt erinevad mehhanismid, mis on loodud HBV kõrvaldamiseks. Samas on ilmne, et juba täna saadaolevate ravimitega on õige ja mõistliku retseptiga võimalik usaldusväärselt kontrollida kroonilise B-hepatiidi teket, aeglustades oluliselt selle progresseerumist ja parandades patsientide elukvaliteeti.

Kirjandusega seotud küsimustega pöörduge toimetaja poole.

I. G. Nikitin, arstiteaduste doktor, professor
RSMU, Moskva

A.S.F. Vaata, gastroenteroloogia osakond, Meditsiinikeskus Michigani ülikool,
Ann Arbor, Michigan, USA,
B.J. McMahon, Viirusliku hepatiidi programm, Alaska meditsiinikeskus ja Arktika uurimisprogramm, Anchorage, Alaska, USA

Eessõna

Need praktikajuhised on loodud selleks, et aidata arstidel ja teistel tervishoiutöötajatel diagnoosida ja ravida haigeid krooniline infektsioon põhjustatud B-hepatiidi viirusest (HBV). Need on loodud selleks, et optimeerida lähenemisviise kroonilise B-hepatiidiga patsientide ravile. Esitatud soovitused ei väida, et need on ainsad vastuvõetavad ja õiged juhised selliste patsientide ravimiseks. Arvestades ravi iseärasusi igal konkreetsel kliinilisel juhtumil, ei saa praktilised soovitused olla ainsaks vastuvõetavaks standardiks kroonilise B-hepatiidiga patsientide ravis ning neid tuleks uute andmete saamisel täiendada.

Need tavajuhised on välja töötanud ja kinnitanud asutamiskomitee praktilisi nõuandeid Ameerika maksahaiguste uurimise ühing. Neid tuleks võtta ainult soovitustena, mitte hooldusstandardina. arstiabi. Juhiste väljatöötamiseks kasutatud andmed saadi kroonilise B-hepatiidi loomulikku kulgu, diagnoosimist ja ravi käsitleva kirjanduse ülevaatest. Lisaks võeti juhised välja Riiklike Terviseinstituutide Ühenduse (USA) viimaselt sümpoosionilt. "B-hepatiidi 2000 patsientide juhtimine". Iga pakutud soovitus liigitatakse tõendite kvaliteedi järgi vastavalt tabelis 1 näidatud hindamissüsteemile.

	Definitsioon
	Tõendid pärinevad mitmest hästi kavandatud randomiseeritud kontrollitud uuringust. kliinilised uuringud, millest igaühes kasutati statistiliselt olulist valimit
	Tõendid, mis on saadud vähemalt ühest suurest, hästi kavandatud kliinilisest uuringust koos randomiseerimisega või ilma; suurtest populatsiooniuuringutest või kontrollitud analüütilistest uuringutest; või hästi organiseeritud metaanalüüsist
	Tõendid, mis põhinevad kliinilisel kogemusel või on saadud kirjeldavatest uuringutest või ekspertkomisjonide ametlikest aruannetest
	Täpsustamata allikatest saadud tõendid

Märkus. Ameerika maksaühingu tavajuhiste komitee on muutnud järgmisi tõendite kvaliteedi määratlusi Ameerika nakkushaiguste ühingu väljatöötatud kvaliteedistandarditest võetud kategooriatega.

Sissejuhatus

Praegu on maailmas 350 miljonit kroonilise HBV-infektsiooniga inimest. Ameerika Ühendriikides on 1,25 miljonit B-hepatiidi viiruse kandjat, kes on definitsiooni järgi "isikud, kelle vereseerumis tuvastatakse HBsAg rohkem kui 6 kuud". B-hepatiidi viiruse kandjad on rühm kõrge riskiga maksatsirroosi areng, maksapuudulikkus ja hepatotsellulaarne kartsinoom (HCC). Vaatamata asjaolule, et enamikul HBV-nakkusega patsientidest ei esine kroonilisele B-hepatiidile iseloomulikke tüsistusi, areneb neist 15–40% teatud eluperioodidel. rasked rikkumised maksa küljelt.

1. Kroonilise HBV infektsiooniga patsientide uurimine
2. HBV infektsiooni ennetamine
3. HCC levimuse jälgimise süsteemi roll;
4. Kroonilise B-hepatiidi ravi.

B-hepatiidi viirus

B-hepatiidi viirus kuulub hepadnaviiruste perekonda. B-hepatiidi viiruse genoom on lõdvestunud, ringikujuline, osaliselt kaheahelaline DNA molekul, mille suurus on ligikaudu 3200 aluspaari. See sisaldab 4 osaliselt kattuvat avatud lugemisraami, mis kodeerivad ümbrise antigeenide (pre-S/S), tuumvalkude või viiruse nukleokapsiidi (eeltuum/tuum), DNA polümeraasi sünteesimarkeri ja valgu X sünteesi sünteesi. Eel S/S avatud lugemisraam kodeerib suurte, keskmiste ja väikeste pinnavalkude sünteesi. Eeltuuma/tuuma avatud lugemisraam transleeritakse eeltuuma polüpeptiidiks, mida muudetakse edasi lahustuvaks valguks HBeAg (Be-hepatiidi antigeen) ja nukleokapsiidivalguks HBcAg (B-hepatiidi tuuma antigeen). On leitud, et mutatsioonid tuumapromootoris ja precore lugemisraamis põhjustavad HBeAg tootmise vähenenud või täieliku lakkamise. Polümeraas toimib pöördtranskriptaasina ja ka DNA polümeraasina. Valk X on tugev transaktivaator ja võib olla seotud maksa kantserogeneesiga.

B-hepatiidi viiruse replikatsioonitsükkel algab virioni kinnitumisega hepatotsüütide pinnale. Seejärel viiakse hepatotsüütide tuumas lõpule viiruse plussahela DNA puuduva osa süntees ja viiruse genoom muundatakse kovalentselt suletud ringikujuliseks DNA-ks (cccDNA). CccDNA on pregenoomse RNA sünteesi matriits, millest pöördtranskriptsiooni teel sünteesitakse viiruse DNA molekuli negatiivne ahel. HBV cccDNA akumuleerumisel organismis on 2 võimalikku viisi: uute viirusosakeste tungimine hepatotsüütidesse või äsja sünteesitud viiruse DNA translokatsioon hepatotsüütide tsütoplasmast. Enamik neist on seni õppinud viirusevastased ravimid kas ei mõjuta üldse kovalentselt suletud ringikujulist DNA molekuli või mõjub sellele nõrgalt. See seletab HBV DNA kiiret taasilmumist seerumis pärast viirusevastase ravi lõpetamist.

B-hepatiidi epidemioloogia

Kuigi kroonilise HBV-nakkusega inimesi esineb kõikjal maailmas, on B-hepatiidi viirus kõige levinum Aasias, Vaikse ookeani lõunaosas, Lõuna- ja Kesk-Aafrikas ning teatud polaarjoonel elavate põlisrahvaste hulgas (Alaska, Gröönimaa, Põhja-Kanada), Austraalia, Uus-Meremaa, riigid Lõuna-Ameerika ja Lähis-Idas. HBV-nakkus on laialt levinud ka teatud populatsioonide seas arenenud riikides, nagu B-hepatiidi endeemilistest piirkondadest pärit immigrandid, homoseksuaalid, intravenoossete uimastitarbijad, korratute inimeste seas. seksuaalelu. Mõnes maailma osas, näiteks Hiinas ja Lõuna-Aafrikas, on HBV infektsiooniga seotud hepatotsellulaarne kartsinoom üks juhtivaid onkoloogilised haigused meestel. Tabelis 2 on esitatud andmed HBV-nakkuse seroloogiliste markerite tuvastamise sageduse kohta nendes populatsioonirühmades, mille hulgas tuleks läbi viia HBV-nakkuse ja immunoprofülaktika massisõeluuringud, kui nende hulgas tuvastatakse seronegatiivsed isikud.

Tabel 2. HBV nakkuse seroloogiliste markerite tuvastamise sagedus populatsioonides, mille suhtes tehakse HBV nakkuse sõeluuringut

B-hepatiidi viiruse edasikandumise teed on parenteraalne, seksuaalne, perinataalne, samuti kontakt-leibkond, mis realiseerub tõenäoliselt tihedas kontaktis lahtised vigastused ja haavad ning on levinud eriti laste seas, kes elavad endeemilistes piirkondades, kus HBV-nakkus on kõrge. B-hepatiidi viirus võib kaua aega püsivad väljaspool keha ja HBeAg-positiivsed HBV infektsiooniga isikud lahtiste haavade olemasolul ja nende kokkupuutel pindadega keskkond võimelised jätma neile suure hulga (107-109) viirusosakesi. Kroonilise HBV-nakkuse tekkerisk pärast B-hepatiidi viirusega nakatumist on 90%-st HBeAg-positiivsete emade vastsündinutel kuni 25-30%-ni. imikud ja alla 5-aastastel lastel ning täiskasvanutel alla 10%. Lisaks on ägeda viirusliku B-hepatiidi krooniliseks muutumise tõenäosus inimestel palju suurem immuunpuudulikkuse seisundid.

Populatsioonid, mida tuleks HBV infektsiooni suhtes kontrollida:

B-hepatiidi viiruse kõrge levimusega endeemilistes piirkondades sündinud isikud, homoseksuaalid, intravenoossete uimastitarbijad, hemodialüüsi saavad patsiendid, HIV-nakkusega, rasedad, samuti pereliikmed, lähikontaktis elavad isikud ja isikud, kes on seksinud haigetega. HBV - infektsioon (II).

Kroonilise HBV infektsiooni terminoloogia ja loomulik kulg

Tabelis 3 on loetletud HBV-nakkuse üldtunnustatud määratlused ja diagnostilised kriteeriumid, mis võeti vastu 2000. aasta Riiklike Terviseinstituutide Ühenduse (USA) B-hepatiidi juhtimise sümpoosionil.

Tabel 3 HBV infektsiooniga seotud peamised kliinilised terminid ja määratlused

Definitsioonid
Krooniline B-hepatiit	Krooniline põletikuline-nekrootiline maksahaigus seotud püsiva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga. Krooniline B-hepatiit jaguneb HBeAg-positiivseks ja HBeAg-negatiivseks B-hepatiidiks.
"HBsAg kandja"	Maksa püsiv HBV-infektsioon ilma väljendunud põletikulis-nekrootilise protsessita.
Lahendatud B-hepatiit	Varasem HBV infektsioon ilma täiendavate viroloogiliste, biokeemiliste või histoloogiliste aktiivsuse tunnusteta viirusnakkus või patoloogiline protsess maksas.
B-hepatiidi ägenemine või kordumine	Maksa aminotransferaaside taseme perioodiline tõus rohkem kui 10 korda võrreldes normi ülempiiriga ja rohkem kui 2 korda võrreldes algtasemega.
B-hepatiidi taasaktiveerimine	Põletiku-nekrootilise protsessi taastumine maksas patsientidel, kes olid HBsAg kandja faasis või kellel oli B-hepatiit.
HBeAg eliminatsioon	HBeAg kadumine verest varem HBeAg-positiivsetel patsientidel.
HBeAg serokonversioon	HBeAg kadumine ja anti-HBe ilmumine veres varem HBeAg-positiivsetel ja anti-HBe-negatiivsetel patsientidel, millega kaasneb HBV DNA taseme langus<10 5 копий/мл.
HBeAg taastumine	HBeAg taasilmumine veres varem HBeAg-negatiivsetel ja anti-HBe-positiivsetel patsientidel.
Diagnostilised kriteeriumid
Krooniline B-hepatiit	2. Seerumi HBV DNA >105 koopiat/ml 3. Pidevalt või perioodiliselt kõrgendatud tase ALT/AST vereseerumis 4. Kroonilise hepatiidi histoloogiline pilt maksa biopsia andmete järgi (maksa põletikulise-nekrootilise protsessi aktiivsuse histoloogiline indeks ≥4) 1
"HBsAg kandja"	1. HBsAg esinemine veres üle 6 kuu 2. HBeAg puudumine veres ja anti-HBe olemasolu 3. Seerumi HBV DNA tase<10 5 копий/мл 4. ALT/AST normaalne tase vereseerumis uuesti määramisel 5. Hepatiidi histoloogilise pildi puudumine maksa biopsia järgi (maksa põletikulise-nekrootilise protsessi aktiivsuse histoloogiline indeks<4) 1
Lahendatud B-hepatiit	1. Anamneesis äge või krooniline B-hepatiit või anti-HBc ± anti-HBs esinemine veres 2. HBsAg puudumine veres 3. HBV DNA puudumine seerumis 2 4. Normaalne seerumi ALAT tase

1 Valikulised kriteeriumid
2 Väga madal HBV tase DNA-d saab määrata ülitundliku PCR abil

Kõige laialdasemalt kasutatav mõiste "HBV kandja" on järgmine: "HBsAg tuvastati patsiendi seerumis vähemalt 6 kuud". Tuleb meeles pidada, et mõnel juhul võib HBsAg organismist eemaldamise protsess pärast ägedat infektsiooni viibida ja võtta aega mitu kuud kauem, kuid HBsAg ei tohiks vereseerumis määrata juba 1 aasta möödumisel. äge HBV infektsioon. Kroonilise HBV infektsiooni tekke algstaadiumis esineb HBeAg vereseerumis ja tuvastatakse kõrge HBV DNA tase. Enamikul HBV infektsiooniga patsientidel kaob HBeAg lõpuks verest ja tekivad anti-HBeAg antikehad (anti-HBe). Enamikul patsientidel, kellel on serokonverteeritud HBeAg anti-HBe-ks, väheneb HBV DNA kontsentratsioon vereseerumis tasemeni, mida amplifikatsioonita meetoditega ei tuvastata (~10 5 koopiat / ml), alaniinaminotransferaasi (ALT) tase taastub. normaalsetele väärtustele ning vähendab põletikuliste ja nekrootiliste protsesside aktiivsust maksas. Kuid mõnel patsiendil muutub haigus püsivaks või kordub mõnda aega pärast aktiivsete ilmingute puudumist. Enamikul neist patsientidest on mutatsioonid viiruse DNA tuumpromootoris või precore piirkonnas.

Praegu on kindlaks tehtud 3 kroonilise HBV-nakkuse seroloogilist tüüpi olemasolu. Aasia ja Okeaania riikides, kus vähemalt 50% kroonilisest HBV-infektsioonist on perinataalse HBV-nakkuse tagajärg, püsib HBeAg kauem ja serokonversioon toimub enamikul patsientidel vanemas eas, pärast täiskasvanuks saamist (tüüp 1). Perinataalsel perioodil omandatud HBV infektsiooniga patsientide hulgas on suurel protsendil HBeAg-positiivsetest patsientidest kõrge HBV DNA tase vereseerumis normaalse ALAT tasemega. Neid patsiente peetakse immunoloogilise taluvuse faasis olevaks. Paljudel neist areneb HBeAg-positiivne krooniline B-hepatiit koos kõrgenenud seerumi ALAT tasemega ja neid kirjeldatakse vanemas eas serotüübina 2. Lõuna- ja Kesk-Aafrikas, Alaskal ja Vahemere piirkonnas levib B-hepatiidi viirus tavaliselt inimeselt inimesele lapsepõlves, samas kui perinataalne levik on harvem (tüüp 2). Nendes populatsioonides on enamikul HBeAg-positiivsetel lastel seerumi ALAT tõus ja HBeAg serokonversioon anti-HBe-ks toimub tavaliselt puberteedieas või vahetult pärast seda. Seroloogiline tüüp 3 esineb reeglina patsientidel, kes nakatuvad HBV-sse täiskasvanuna. See tüüp sarnaneb 2. tüübiga ja on kõige levinum arenenud riikides, kus levinuim viis on seksuaalkontakt (tüüp 3). Seroloogilise tüübi 3 iseloomulikud tunnused on praegu halvasti mõistetavad, kuid samal ajal on kindlaks tehtud, et patsientidel, kellel on kõrge HBV DNA tase vereseerumis, on reeglina maksas patoloogiline protsess.

Aasias ja Okeaanias on kõrgenenud seerumi ALAT-tasemega täiskasvanute seas, aga ka kõigis vanuserühmades lapsepõlves või täiskasvanueas omandatud HBV-nakkusega patsientide seas HBeAg organismist eritumise sagedus keskmiselt 8–12% aastas. HBeAg eliminatsiooni kiirus on Aasia lastel (kellest enamikul on normaalne seerumi ALAT tase) ja immuunpuudulikkusega inimestel palju väiksem. Suurimas Alaskal läbi viidud prospektiivses uuringus, mis hõlmas 1536 HBV-infektsiooniga last ja täiskasvanut, keda jälgiti 12 aasta jooksul, täheldati HBeAg spontaanset eliminatsiooni organismist 5 aasta pärast 45% patsientidest ja 10 aasta pärast 80% patsientidest. Taiwanis ja Itaalias läbi viidud uuringutes, mis hõlmasid kõrgenenud seerumi ALAT tasemega lapsi, kes ei saanud ravi, täheldati HBeAg spontaanset kadumist organismist 3 aasta ja 5 aasta pärast vastavalt 50% ja 70% uuritud lastest. Vanem vanus ja kõrgenenud seerumi ALAT tase ennustavad HBeAg organismist väljutamist. HBeAg kadumist organismist võib täheldada ka pärast hepatiidi ägenemist, mis väljendub ALT sisalduse suurenemises vereseerumis.

Enamik HBV-nakkusega patsiente, kellel on HBeAg serokonversioon, jääb seejärel HBeAg-negatiivseks ja anti-HBe-positiivseks normaalse seerumi ALAT tasemega ning maksa põletikuliste ja nekrootiliste protsesside puudumisega või minimaalse aktiivsusega. Seda seisundit on nimetatud "HBsAg kandmiseks". HBsAg-i kandumise kulg ja tulemus on tavaliselt, kuid mitte eranditult, healoomulised ning sõltuvad varasema kroonilise hepatiidi kestusest ja raskusastmest.

Kuna kroonilise HBV infektsiooni erinevatel perioodidel esineb ALAT taseme ja HBV DNA kontsentratsiooni kõikumisi vereseerumis, tuleks patsientidele teatud ajavahemike järel läbi viia standardsed diagnostilised testid, enne kui nad diagnoositakse. HBsAg kandjad. Kuni 20%-l HBsAg kandjatest võib tekkida hepatiidi ägenemine, mida tõendab seerumi ALAT taseme 5–10-kordne tõus võrreldes normi ülemise piiriga koos anti-HBeHBeAg reversiooniga või ilma. Viiruse korduvad ägenemised või taasaktiveerumine võivad kaasa aidata progresseeruva maksafibroosi tekkele.

HBeAg-negatiivne krooniline hepatiit, mida iseloomustab HBV DNA kõrge tase vereseerumis, mis on määratud ja põletikuliste-nekrootiliste protsesside aktiivsus maksas, esineb kõigis maailma riikides, kuid on kõige levinum Vahemere piirkond ja Aasia riigid. Enamik HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsiente on nakatunud B-hepatiidi viiruse tüvedega, millel on mutatsioonid genoomi tuumpromootoris või precore-piirkondades. Kõige tavalisem mutatsioon DNA precore piirkonnas G1896A põhjustab enneaegse terminaalse koodoni järjestuses, mis kodeerib precore antigeeni sünteesi ja blokeerib seega HBeAg tootmise. Seda mutatsiooni seostatakse tavaliselt Vahemere piirkonnas domineeriva HBV D genotüübiga ja harva HBV A genotüübiga, mis on levinud Ameerika Ühendriikides ja Loode-Euroopas. Tuuma promootori piirkonna kõige levinum mutatsioon A1762T + G1764A katkestab RNA transkriptsiooni eeltuuma DNA järjestusest ja vähendab seeläbi HBeAg tootmist. Samuti on erinevusi HBeAg-positiivse ja HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidi kliinilises pildis. HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel on tavaliselt madalam seerumi HBV DNA ja neil on tõenäolisem haiguse laineline kulg, mida iseloomustab püsivalt kõrgenenud või kõikuv seerumi ALAT tase.

HBsAg eliminatsioon verest registreeritakse igal aastal ligikaudu 0,5% HBsAg kandjatest; enamik neist serokonverdab HBsAg anti-HB-sid. Sellest hoolimata võib 50% nendest patsientidest pärast HBsAg kadumist verest tuvastada HBV DNA madalat taset, mis on määratud ainult polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) meetodil. HBV DNA väga madala taseme tuvastamise olulisus seerumis on teadmata.

Ühes populatsioonipõhises uuringus, mis hõlmas HBsAg kandjaid, leiti, et nende dekompenseeritud maksatsirroosi esinemissagedus oli 0,5 juhtu 1000 aasta kohta. Samal ajal ulatub meditsiinikeskustes täheldatud HBsAg-kandjates tsirroosi esinemissagedus 2–3% aastas, mis võib olla tingitud kaasuva kroonilise hepatiidi esinemisest neis. Maksatsirroosi arengut ennustavad tegurid on järgmised: HBeAg esinemine veres, patsiendi vanem vanus ja seerumi ALAT taseme tõus. Kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide puhul on 5- ja 10-aastane elulemus vastavalt 84% ja 68%. Dekompenseeritud tsirroosiga HBsAg kandjatel on 5-aastane elulemus vaid 14%. Maksatsirroosiga patsientide dekompensatsiooni tekke riskitegurid on: HBeAg esinemine veres ja ravivastuse puudumine interferoonravile. Kompenseeritud maksatsirroosi 5-aastane elulemus on oluliselt kõrgem HBeAg-negatiivsetel patsientidel (97%) võrreldes HBeAg-positiivsete patsientidega (72%). Spontaanselt või viirusevastase raviga seotud HBeAg kadumine verest vähendab maksapuudulikkuse riski ja suurendab patsiendi elulemust.

HCC tekke riskifaktoriteks kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel on meessugu, HCC perekonna ajalugu, vanem vanus, tsirroos ja C-hepatiidi viiruse (HCV) kaasinfektsioon. Oluline on märkida, et kuigi HCC esineb kõige sagedamini tsirroosiga patsientidel, areneb 30–50% B-hepatiidiga seotud HCC juhtudest tsirroosi puudumisel. HBsAg eliminatsioon vähendab maksapuudulikkuse riski ja võimalik, et ka HCC riski, kuid viimane võib areneda ka HBsAg-negatiivsetel patsientidel, kellel on HBsAg pikaajaline kandmine.

Intravenoossete uimastitarbijatel esineb sageli kaasinfektsiooni HCV ehk inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV). HBV ja HIV-nakkuse kombinatsiooni registreeritakse ka homoseksuaalidel. Kroonilise HBV ja HCV infektsiooniga samaaegselt nakatunud patsientidel võib maksa patoloogilise protsessi progresseerumine olla kiirem ja lisaks on neile iseloomulik suurem risk HCC tekkeks võrreldes isoleeritud HBV infektsiooniga patsientidega. HBV ja HIV-ga samaaegselt nakatunud patsiente iseloomustab kõrgem HBV DNA sisaldus vereseerumis, väiksem HBeAg spontaanse serokonversiooni sagedus anti-HBe-ks ja haiguse raskem kulg.

D-hepatiidi viirus (HDV) on satelliitviirus, mille välisümbrise valkude süntees sõltub B-hepatiidi viiruse esinemisest hepatotsüütides. HBV/HDV kaasinfektsioon on kõige levinum Vahemere piirkonnas ja mõnes Lõuna-Ameerika riigis. B-hepatiidi viiruse vastaste vaktsiinide kättesaadavus ja massilised haridusprogrammid HBV-nakkuse leviku tõkestamiseks on viimasel kümnendil viinud HDV-nakkuse levimuse olulise vähenemiseni. HDV-nakkus võib esineda kahel kujul. Üks neist on tingitud samaaegsest B- ja D-hepatiidi viirustega nakatumisest (kaasinfektsioon), mis tavaliselt põhjustab ägeda hepatiidi raskema kulgu, mille suremus on suurem kui isoleeritud ägeda B-hepatiidi korral, kuid palju harvemini põhjustab selle arengut. kroonilisest infektsioonist. Teine vorm tuleneb HDV superinfektsioonist HBV infektsiooniga patsiendil. Superinfektsioon HDV-ga võib avalduda raske "ägeda" hepatiidina varem asümptomaatilise B-hepatiidi viiruse kandjatel või avalduda olemasoleva kroonilise B-hepatiidi ägenemisena. Mõlemad viirused. Kroonilise HBV/HDV kaasinfektsiooniga patsientidel tekib maksatsirroosi, maksapuudulikkuse ja hepatotsellulaarse kartsinoomi tekke tõenäosus suurem kui isoleeritud kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel.

Kroonilise HBV infektsiooniga patsientide hindamine ja ravi

Esmane läbivaatus

Kroonilise HBV infektsiooniga patsientide esialgne hindamine peaks hõlmama põhjalikku anamneesi ja füüsilist läbivaatust, pöörates erilist tähelepanu kaasuvate infektsioonide riskitegurite väljaselgitamisele, patsiendi alkoholitarbimisele ning HBV infektsiooni ja maksavähi perekonna anamneesis. Laboratoorsed uurimismeetodid peaksid hõlmama maksa patoloogiliste protsesside olemuse hindamist, B-hepatiidi viiruse replikatsioonimarkerite määramist, samuti teste C-, D-hepatiidi ja HIV-viirusega nakatumise tuvastamiseks riskipatsientidel (tabel 4). Lisaks tuleb A-hepatiidi vaktsineerida vastavalt haiguste tõrje ja ennetamise keskuste (CDC) soovitatud ajakavadele kroonilise B-hepatiidiga inimestele. Enne vaktsineerimist on vaja kindlaks teha A-hepatiidi viiruse (kõik klassid või ainult IgG) vastaste antikehade olemasolu patsiendi veres, eeldusel, et nakkuse levimus selles populatsioonis on üle 33%.

1. kõik kroonilise B-hepatiidiga inimesed, kes ei ole A-hepatiidi vastu immuniseeritud, peaksid saama 2 A-hepatiidi vaktsiini annust 6–18-kuulise vahega.

Tabel 4. Kroonilise HBV infektsiooniga patsientide uurimine

Esmane läbivaatus Anamnees ja füüsiline läbivaatus Laboratoorsed uurimismeetodid, mis võimaldavad hinnata protsessi olemust maksas - üksikasjalik täielik vereanalüüs koos trombotsüütide arvu määramisega, maksakompleksi ensüümide aktiivsuse määramine, protrombiiniaeg Meetodid HBV replikatiivse aktiivsuse määramiseks - HBeAg / anti-HBe, HBV DNA määramine veres Uurimismeetodid maksahaiguse muude põhjuste välistamiseks - anti-HCV, anti-HDV määramine veres HCC skriinimiseks kasutatavad meetodid on alfa-fetoproteiini test; Ultraheli kõrge riskiga patsientidel Maksa biopsia aktiivsuse astme ja protsessi staadiumi määramiseks - kroonilise hepatiidi kriteeriumidele vastavatel patsientidel

Ligikaudne jälgimisplaan patsientidele, kes ei vaja ravi Patsiendid, kellel on HBeAg-positiivne krooniline B-hepatiit, HBV DNA tase veres >105 koopiat/ml ja normaalne seerumi ALAT tase ALAT taseme määramine iga 3-6 kuu järel ALT taseme tõusuga rohkem kui 1-2 korda võrreldes normi ülempiiriga - korduv ALT taseme kontroll iga 1-3 kuu järel Kui ALAT tase tõuseb 3-6 kuu jooksul rohkem kui 2 korda üle normi ülemise piiri, HBeAg esinemine veres ja HBV DNA sisaldus vereseerumis > 10 5 koopiat/ml – kaaluge maksauuringu tegemist. biopsia ja ravi määramine HCC sõeluuring riskirühmades Patsiendid HBsAg kandja faasis ALAT taseme määramine iga 6-12 kuu järel Kui ALAT tase ületab üle 1-2 korra normi ülemist piiri, määrake HBV DNA kontsentratsioon vereseerumis ja välistage muud maksahaiguse põhjused HCC skriinimine riskirühmades

Hetkel puudub optimaalne meetod HBV DNA taseme hindamiseks vereseerumis, mida saaks kasutada kroonilise HBV infektsiooniga patsiendi esmasel läbivaatusel. Valiti suvaline väärtus, mis vastab >105 DNA koopiale 1 ml-s diagnostiline kriteerium krooniline B-hepatiit viimasel Riiklike Tervishoiuinstituutide Ühenduse B-hepatiidi sümpoosionil. Siiski on selle kriteeriumi kasutamisega seotud veel mitmeid probleeme. Esiteks olemasolevad meetodid kvantifitseerimine HBV DNA ei ole hästi standardiseeritud (tabel 5). Teiseks kogevad mõned kroonilise B-hepatiidiga patsiendid seerumi HBV DNA taseme kõikumisi, mõnikord isegi kuni<10 5 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень HBV ДНК в сыворотке крови, который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени, до настоящего времени неизвестен. Количественные амплификационные методы позволяют обнаруживать содержание HBV ДНК, составляющее менее 10 2 копий/мл, однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической HBV-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие порог чувствительности, составляющий от 10 5 до 10 6 копий ДНК вируса в 1 мл.

Tabel 5. HBV DNA kvantitatiivse määramise meetodite võrdlusomadused

Meetodi nimi (tootja)	Proovi maht	Sensor- olemus 1		Lineaarsus, koopiaid/ml	Määratletud genotüübid	Variatsioonikoefitsient
		lk/ ml	Koopiaid/ml
Hargnenud DNA (Bayer)			7´10 5	7´10 5-5´10 9	A, B, C, D, E, F
hübriidne püüdmine (Degene)	30 µl 1 µl			2´10 5 -1´10 9 5´10 3 -3´10 6
vedel hübridisatsioon (abbott)				5´10 5 -1´10 10	Genotüüp D on paremini määratletud kui genotüüp A
PCR võimendi (Roche)				4'10 2 -1'10 7 Cobas: - 10 5 Taqman: -10 10	(A), B, C, D, E
Molekulaarsed majakad						5-10%

1 1 pg HBV DNA = 283 000 koopiat (~ 3´10 5 viiruse genoomi)
2 Kohandatud tuvastuslävi

Maksakahjustuse astme hindamiseks, samuti olemasoleva patoloogilise protsessi muude võimalike põhjuste välistamiseks tehakse biopsia. Rahvusvaheline ekspertide rühm tegi ettepaneku lisada kroonilise hepatiidi histoloogilisesse diagnoosimisse järgmised lõigud: haiguse etioloogia, nekrootiliste ja põletikuliste protsesside aktiivsuse määr maksas ning fibroosi raskusaste ja levimus. Välja on töötatud mitu punktisüsteemi, mis võimaldavad statistiliselt võrrelda maksa põletikulise-nekrootilise protsessi aktiivsust ja fibroosi raskusastet. Histoloogilise uuringu tulemused võivad samuti aidata määrata haiguse prognoosi. Siiski tuleb meeles pidada, et maksa histoloogia võib märkimisväärselt paraneda patsientidel, kellel on püsiv ravivastus viirusevastasele ravile, samuti patsientidel, kellel on spontaanne HBeAg serokonversioon. Teisest küljest võib maksa histoloogia korduva haiguse või hepatiidi taasaktiveerumisega patsientidel kiiresti halveneda. Maksa biopsia proove saab kasutada immunohistokeemilistes uuringutes HBsAg ja HBcAg tuvastamiseks maksakudedes.

Patsientide jälgimine, kes ei vaja viirusevastast ravi

HBeAg-positiivsed patsiendid, kellel on kõrge HBV DNA ja normaalne seerumi ALAT tase. Neid patsiente tuleb uurida üks kord iga 3–6 kuu järel (tabel 4). Üldiselt ei ole maksa biopsia vajalik, välja arvatud juhul, kui patsient saab viirusevastast ravi. Kui patsiendi seerumi ALAT tase on tõusnud, tuleb läbi viia sagedamini uuringuid. On teateid, et enne HBeAg spontaanset eemaldamist verest võib 40% patsientidest tekkida haiguse ägenemine. Patsiendid, kes jäävad HBeAg-positiivseks ja säilitavad HBV DNA tase seerumis >105 koopiat/ml pärast 3–6-kuulist kõrgenenud ALAT taset, peaksid kaaluma maksa biopsia ja viirusevastast ravi.

1. HBeAg-positiivseid patsiente, kellel on suurenenud seerumi ALAT tase, võib enne viirusevastase ravi määramist jälgida 3–6 kuud, kuna HBeAg anti-HBe (III) spontaanne serokonversioon võib tekkida.

2. Patsiente, kes vastavad kroonilise B-hepatiidi kriteeriumidele (seerumi HBV DNA >105 koopiat/ml ja maksa aminotransferaaside püsiv või perioodiline tõus), tuleb täiendavalt jälgida sõltuvalt maksa biopsia tulemustest (III).

3. Patsiente, kes on HBsAg kandjad, tuleb perioodiliselt jälgida maksas toimuva protsessi aktiivsuse biokeemiliste näitajate määramisega, kuna haigus võib minna aktiivsesse faasi ka pärast mitmeaastast passiivset seisundit (III).

Patsiendi nõustamine ja B-hepatiidi ennetamine

Kroonilise HBV-infektsiooniga patsiente tuleb nõustada oma elustiili muutmise ja viiruse teistele edasikandumise ärahoidmise osas. Praegu puuduvad spetsiifilised toitumissekkumised, mis mõjutaksid kroonilise B-hepatiidi progresseerumist. Alkoholi kuritarvitamise korral (puhta alkoholi tarbimine >40 g päevas) aga suureneb seerumi ALAT tase ja areneb maksatsirroos. Lisaks leiti, et kroonilise B-hepatiidiga inimestel, kes kuritarvitavad alkoholi, on maksatsirroosi ja HCC teket täheldatud rohkem noor vanus.

HBV-ga nakatunud isikuid tuleb teavitada viiruse teistele edasikandumise ohust. Soovitused peaksid käsitlema ettevaatusabinõusid viiruse edasikandumise vältimiseks seksuaalsed kontaktid, perinataalne tee, samuti viiruse juhuslik edasikandumine keskkonnaobjektide saastumise kaudu, kui veri nendega kokku puutub. Rühma moodustavad inimesed, kes on tihedas kontaktis HBV-nakkuse kandjatega suurenenud risk HBV-nakkuse tekkeks ja seetõttu tuleks neid vaktsineerida B-hepatiidi vastu, kuid ainult siis, kui neil on HBV-nakkuse seroloogiliste markerite testitulemused negatiivsed. Samuti tuleks teha vereanalüüs HBsAg ja anti-HBs suhtes. Positiivsed testitulemused HBcAg-vastaste antikehade olemasolu kohta ei võimalda diferentsiaaldiagnostika varasemate ja krooniliste infektsioonide vahel. Veelgi enam, valepositiivsed tulemused ei ole haruldased patsientidel, kelle veres on HBcAg-vastaseid antikehi. Samuti on tõestatud, et seksuaalpartnerite vaktsineerimine on tõhus sekkumine HBV nakkuse seksuaalse leviku tõkestamiseks. Regulaarseid seksuaalpartnereid tuleks testida ja, kui nende test on HBV seroloogiliste markerite suhtes negatiivne, tuleb neid vaktsineerida B-hepatiidi vastu. Juhuslikud seksuaalpartnerid või regulaarsed seksuaalpartnerid, kes pole olnud terviklik läbivaatus või ei ole läbinud täielikku immuniseerimiskuuri, tuleks kasutada barjäärimeetodid rasestumisvastased vahendid. HBsAg-positiivseid rasedaid tuleb hoiatada, et nende lastele võidakse kohe pärast sündi anda spetsiifilist immunoglobuliini ja B-hepatiidi vaktsiini. Lisaks tuleb neid teavitada, et nende lapsed peavad olema täielikult vaktsineeritud vastavalt olemasolevatele B-hepatiidi immuniseerimiskavadele ja 1-aastaselt tuleb neid täiendavalt uurida HBV seroloogiliste markerite suhtes. On tõestatud, et HBV infektsiooni perinataalse edasikandumise ennetamise efektiivsus, mis viiakse läbi kohe pärast sündi spetsiifilise immunoglobuliini ja B-hepatiidi vaktsiini samaaegse manustamisega, on 95%. HBV-nakkusega inimesi tuleb soovitada hoida lahtised haavad ja kriimud, eemaldage kasutades desinfektsioonivahendid veretilgad, mis on langenud keskkonnaobjektidele, kuna viirus võib neil püsida vähemalt 1 nädala. Tuleb märkida, et HBV infektsiooniga patsiendid, kellel on kõrge tase Seerumi HBV DNA on nakkavam, mida tõendab viiruse edasikandumine sellistelt emadelt lastele. Mitmed uuringud on näidanud ka infektsiooni edasikandumise võimalust harvadel üksikjuhtudel tervishoiutöötajate tööülesannete täitmisel. Tervishoiutöötajate HBV-nakkusega patsientidele annab CDC järgmised soovitused: HBeAg-positiivsed isikud ei tohiks teha invasiivseid protseduure ilma eelneva konsulteerimise ja ekspertrühma otsuseta, mille kohaselt on neil lubatud neid protseduure teha ainult teatud tingimused. Nende tingimuste hulka kuulub patsientide teavitamine enne protseduuri, et arstil on HBV infektsioon.

1. HBV infektsiooniga patsiente tuleb nõustada, kuidas vältida viiruse edasikandumist teistele (I).
2. Isikud, kes olid seksuaalses ja lähedases suhtes kodune kontakt HBV-nakkuse kandjatega tuleb kontrollida HBV-nakkuse seroloogiliste markerite (HBsAg ja anti-HBs) olemasolu ning negatiivsete tulemustega läbida täielik B-hepatiidi vaktsineerimiskuur (II).
3. HBV-nakkusega emadele sündinud vastsündinutele tuleb kohe pärast sündi saada spetsiifiline immunoglobuliini ja B-hepatiidi vaktsiin ning seejärel läbida kogu vaktsineerimiskuur vastavalt olemasolevatele immuniseerimiskavadele (I).
4. Isikuid, kellel on HBV-nakkuse oht isegi pärast vaktsineerimist, sealhulgas HBsAg-positiivsete emade imikuid, tervishoiutöötajaid ja hemodialüüsi saavatel patsientidel, tuleb uurida, et määrata anti-HBs tiiter vereseerumis. HBV-nakkusega emadele sündinud lapsi tuleks uurida 3–9 kuu pärast ja tervishoiutöötajaid 1–6 kuud pärast vaktsineerimist; hemodialüüsi saavatel patsientidel tuleb igal aastal läbi vaadata (I).
5. HBV-nakkusega isikutel on soovitatav alkoholitarbimisest täielikult loobuda või piirata (III).

Perioodiline hepatotsellulaarse kartsinoomi sõeluuring

Pikaajalistes perspektiivsetes kliinilistes uuringutes on veenvalt tõestatud, et HBV-nakkusega patsientidel on suurenenud risk hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkeks. Hepatotsellulaarsel kartsinoomil võib olla pikk asümptomaatiline periood kuni 2 aastat või kauem. Enamikul patsientidest algab maksavähk üksiku kasvajana, mis on sageli kapseldatud. Kliinilistes uuringutes on leitud, et periood, mille jooksul HCC suureneb 2 korda, on 2 kuni 12 kuud, keskmiselt 4 kuud. Nüüd on olemas kindlad tõendid selle kohta, et HBV-d saab varajases staadiumis tuvastada, kui HBV- või HCV-nakkusega patsiente perioodiliselt sõelutakse. Avaldatud on 4 HBV infektsiooniga patsientide populatsioonipõhise sõeluuringu tulemused, milles kasutati alfa-fetoproteiini testi. Kolm neist viidi läbi patsientide perioodilise läbivaatuse ja üks - ühe massilise sõeluuringu. Kasutades sõelumismeetodina AFP-testi, leiti 37–59%-l HCC-ga patsientidest väikesed hepatotsellulaarsed kartsinoomid, mis defineeriti alla 5 cm läbimõõduga kasvajatena, kes kasutasid alfafetoproteiini testi ja ultraheliuuringud, tuvastati väikesed kasvajad vastavalt 57% ja 83% HCC-ga patsientidest. Tõhus meditsiinilised meetmed väikese HCC korral viisid need kasvaja eduka radikaalse eemaldamiseni ja kasvajavaba elulemuse perioodi pikenemiseni.

Kaks populatsioonipõhist uuringut näitavad, et ellujäämine patsientidel, keda skriiniti väikese HCC suhtes AFP testiga ja seejärel eemaldati kirurgiliselt, jäi vahemikku 5 kuni 10 aastat. Kasvajavaba elulemuse perioodi kestus üle 5 aasta näitab in kasuks et määravaks teguriks on suure tõenäosusega aeg kasvaja avastamise hetkest kuni ravi alguseni. Üks nendest uuringutest, milles kasutati sõelumismeetodina ainult alfa-fetoproteiini testi ning võrreldi samasse populatsiooni kuuluvate sõeluuringu- ja kontrollpatsientide elulemust, näitas 5- ja 10-aastase elulemuse olulist tõusu esimeses patsientide rühmas. Teised kontrollimata kliinilised uuringud on näidanud pikaajalist elulemust patsientidel, kellel pärast väikese HCC diagnoosimist tehti operatsioon või keda raviti perkutaansete etanoolisüstidega otse kartsinoomi.

Vaatamata veenvate tõendite olemasolule seose kohta mõne väikese HCC-ga patsiendi pika elulemusperioodi ja õigeaegse vahel. kirurgiline ravi Siiani ei ole läbi viidud randomiseeritud kliinilisi uuringuid, milles oleks võrreldud HBV infektsiooniga patsiente, keda HCC suhtes sõeluti ja mida ei olnud. Lisaks tuleb märkida, et valede suur sagedus positiivseid tulemusi alfa-fetoproteiini testimine HBV-nakkuse ja kroonilise hepatiidi või tsirroosiga patsientidel põhjustab selliste kallite protseduuride, nagu radiograafiline uuring või maksa biopsia, maksumuse tõusu.

Kuigi ülalkirjeldatud HCC riskitegurite teadmiste põhjal on lihtne kindlaks teha HBV infektsiooniga patsientide rühmi, keda tuleks esmajärjekorras HCC suhtes skriinida (näiteks üle 45-aastased mehed, HBV infektsiooniga patsiendid ja tsirroosiga patsiendid, kelle perekonnas on esinenud HCC), võib HCC areneda igas vanuses HBV infektsiooniga patsientidel, sealhulgas neil, kellel on asümptomaatiline kulg, normaalne seerumi ALAT tase ja maksa patoloogilise protsessi aktiivsus puudub või on minimaalne. Alaskal tehtud uuring näitas, et HCC diagnoosiga noorematel patsientidel oli suurem elulemus, kellest enamikul ei olnud tsirroosi. Siiski tuleb meeles pidada, et enamikul kroonilise HBV infektsiooniga patsientide HCC juhtudest areneb see mitu aastakümmet pärast nakatumist. Seetõttu jääb HCC sõeluuringu alustamise optimaalne vanus teadmata.

HBV-nakkusega patsientidega on läbi viidud mitmeid prospektiivseid sõeluuringuid, kasutades laboratoorseid ja radiograafilisi meetodeid. Kõigist laborimeetoditest on alfa-fetoproteiini määramise testid kõige hoolikamalt uuritud. Meetodi tundlikkus sõltub kasutatavatest piirväärtustest. Alfa-fetoproteiini normaalne sisaldus veres on alla 8-12 ng/ml. Kui murdepunktina kasutatakse kontsentratsiooni 20 ng/ml, jääb selle meetodi tundlikkus väikese HCC tuvastamiseks vahemikku 50–75%. AFP testi spetsiifilisus on üle 90% uuringutes, mis hõlmavad mitte ainult kroonilise hepatiidi või tsirroosiga patsiente, vaid ka HBsAg kandjaid. Selle testi negatiivse tulemuse prognoositav väärtus on 99%. Saadud positiivsete tulemuste usaldusväärsus on aga üsna madal ja jääb vahemikku 9-30%. Alfa-fetoproteiini taseme järkjärguline tõus veres on tugev kinnitus HCC olemasolule ja patsientidele, kellel on püsivalt mõõdukalt kõrgenenud verekontsentratsioon (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня . В других исследованиях в качестве маркеров для выявления ГЦК малых размеров использовались дес--карбоксипротромбин (DCP), фракция II сывороточной -глютамилтранспептидазы, альфа-L-фукозидаза . Только в отношении DCP были проведены проспективные исследования. В нескольких исследованиях было показано, что несмотря на то, что концентрация DCP может увеличиваться при ГЦК малых размерах, метод, основанный на определении DCP в крови, обладает меньшей чувствительностью, чем тест на альфа-фетопротеин . Однако в двух последних исследованиях, проведенных с использованием более чувствительных методов, было установлено, что сочетанное использование тестов на определение концентрации в сыворотке крови DCP и альфа-фетопротеина, обладает более высокой чувствительностью, чем применение каждого из этих методов в отдельности . В настоящее время методы, основанные на определении содержания DCP в крови, недоступны для применения в США, и пока не могут рассматриваться в качестве инструмента для проведения скрининга пациентов.

Ainus pildistamismeetod, mida on tulevastes kliinilistes uuringutes uuritud HCC levimuse jälgimise pildistamisviisina, on ultraheli (ultraheli). Kliinilistes uuringutes saadud andmete kohaselt on ultrahelimeetodi tundlikkus väikese HCC tuvastamisel vahemikus 68–87% ja valepositiivsete tulemuste protsent on 28–82%. Valepositiivsete tulemuste kõige levinum põhjus on tsirroosiga patsientidel maksas leitud sõlmed. Ultraheli on oluliselt kallim kui AFP test ja enamikus arenenud riikides on selle tegemiseks vaja radioloogi. Ultraheli tundlikkus väikese HCC tuvastamisel varieerub sõltuvalt praktiseerija kogemusest. Pealegi raskendab patsiendi suur kehaehitus maksa visualiseerimist. Teatud raskusi tekitab ka väikeste kasvajate tuvastamine maksatsirroosis. Ultrahelimeetodil on aga väikese HCC tuvastamiseks suurem tundlikkus kui alfa-fetoproteiini testil. Selgus, et alfa-fetoproteiini testi ja ultraheli kombinatsioon oli kõigi nende meetodite suhtes tundlikkuse poolest parem. Seni on aga läbi viidud ainult üks randomiseeritud kliiniline uuring, milles on uuritud mõlema meetodi kombineeritud kasutamise tundlikkust ning juhtude arv ja vaatluse kestus (36 kuud) ei olnud piisavad, et usaldusväärselt kindlaks teha erinevuste olemasolu. nende meetodite tundlikkus, kui neid kasutatakse HCC varajaseks diagnoosimiseks. Samuti puuduvad randomiseeritud uuringud, mis uuriksid optimaalset testimissagedust HCC tuvastamiseks HBV infektsiooniga patsientidel (või teiste maksahaigustega patsientidel, kellel on HCC risk). Kuid 6 kliinilise uuringu tulemused, milles kasutati alfa-fetoproteiini testi ja ultraheliuuringut, sealhulgas 140–1069 HBV- või HCV-nakkuse tüsistusena arenenud maksatsirroosiga patsienti, näitasid, et iga 6 kuu järel on sõeluuringul eelis. väike HCC. Selgus, et sõeluuringu tulemuste vahel ei ole vahet iga 3 või 6 kuu tagant.

HBV-nakkusega patsientide perioodilise sõeluuringu süsteemi uurimiseks HCC suhtes on läbi viidud mitmeid farmakoökonoomilisi uuringuid. Ühes Hongkongis (kus on rahvatervise süsteem) läbi viidud kliinilises uuringus, kasutades AFP testi ja ultraheli kõigi patsientide skriinimiseks, samuti kompuutertomograafiat patsientidel, kelle AFP kontsentratsioon oli üle 20 ng/ml, arvutati see välja. et ühe avastatud kasvaja maksumus on 1667 USA dollarit. Selles uuringus, kasutades alfa-fetoproteiini testi, oli tuvastatud HCC toimiv 61% juhtudest.

Teistes uuringutes jäi ühe tuvastatud kasvaja maksumus vahemikku 11 800–25 000 USA dollarit. Alaskal läbi viidud kliinilistes uuringutes jäi ravi tõttu säästetud elukvaliteedi aasta maksumus vahemikku 10 000 kuni 15 000 USA dollarit ning see oli tunduvalt alla laialdaselt aktsepteeritud 50 000 USA dollari piirmäära, mis on säästetud elukvaliteedi osas. Siiski tuleks enne HCC kontrolli spetsiifiliste juhiste väljatöötamist läbi viia tulevased uuringud, mis uurivad kulutõhususe suhet ja HCC levimuse kontrolli mõju patsiendi ellujäämisele.

Kokkuvõttes on kokku võetud praegu kättesaadavad tõendid, mis toetavad vajadust kontrollida HCC levimust:

1. Patsientide perioodiline läbivaatus näitab enam kui 50% juhtudest HCC-d operatiivses staadiumis.
2. Mõnel HBV infektsiooniga patsiendil on pärast väikese HCC resektsiooni pikk elulemusperiood.
3. Ainult AFP testi kasutades saab sõeluuring tuvastada varase HCC mõnel endeemilistest piirkondadest pärit HBV infektsiooniga patsientidel, kus on suur perinataalse või varases lapsepõlves nakatumise oht. Ühes populatsioonipõhises uuringus, peamiselt ilma tsirroosita HBV infektsiooniga patsientidel, täheldati 10-aastast kasvajavaba elulemust 27% juhtudest.
4. Ultrasonograafia, kuigi kallim, on leitud olevat tundlikum meetod HCC tuvastamiseks kui AFP test. Mõlema meetodi kombineeritud kasutamine on kõige optimaalsem diagnostiline lähenemisviis.
5. Kuigi AFP test on vähem tundlik kui ultraheli, on selle kõrge spetsiifilisus 99% madala HCC riskiga patsientidel, mis viitab sellele, et seda saab kasutada esmase sõeltestina patsientidel, kellel ei ole tsirroosi.madala riskiga maks.
6. Lisaks kõrge riskiga patsientidele on kõigil HBV-infektsiooniga patsientidel soovitatav läbida perioodiline kontroll alfa-fetoproteiini testiga. Vanus, millest alates tuleks madala riskiga HBV-patsientide testimist alustada, ja testimise sagedus on teadmata. Praegu kättesaadavad tõendid näitavad, et madala riskiga HCC tekkeriskiga patsiendid vajavad ainult AFP-testi, samas kui kõrge riskiga patsiendid peaksid läbima AFP-testi ja ultraheliuuringu.
7. Vanus, mil patsiente tuleks HCC suhtes skriinida, on teadmata.
8. HCC uuringu optimaalne sagedus on 1 kord 6 kuu jooksul. Täpsed andmed HCC tekke riski kohta mitteendeemilistes populatsioonides, nagu täiskasvanueas arenenud riikides elavad HBV-ga nakatunud valged patsiendid, ei ole kättesaadavad ja seetõttu jääb HCC sõeluuringu roll nendes populatsioonides teadmata.

HBV-infektsiooniga patsiente, kellel on kõrge risk HCC tekkeks, sealhulgas üle 45-aastaseid mehi, tsirroosiga patsiente ja patsiente, kelle perekonnas on esinenud HCC, tuleb perioodiliselt hinnata, sealhulgas alfafetoproteiini testida ja ultraheliuuringut (III).

Ebapiisavate tõendite tõttu ei ole võimalik anda täpseid soovitusi HCC skriinimiseks madala riskiga kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel. Samal ajal tuleks kaaluda HCC perioodilist testimist alfa-fetoproteiini testimise teel endeemilistest piirkondadest (III) pärit HBV infektsiooniga patsientidel.

Kroonilise B-hepatiidi ravi

Kroonilise B-hepatiidi ravi eesmärk on saavutada püsiv viiruse replikatsiooni pärssimine ja kroonilise B-hepatiidi remissioon. Ravi efektiivsuse hindamise kriteeriumid on järgmised: ALT taseme normaliseerimine vereseerumis, HBV DNA puudumine. vereseerumis, määratud, HBeAg kadumine, maksa histoloogiliste piltide paranemine. Erinevate ravivastuse kriteeriumide ebaühtlus, standardiseeritud HBV DNA kvantifitseerimismeetodite puudumine ja patsientide heterogeensus erinevates rühmades ei võimalda kliinilistes uuringutes ravi efektiivsust adekvaatselt võrrelda. USA riiklike tervishoiuinstituutide assotsiatsiooni (USA) viimasel sümpoosionil "Hepatiit B 2000 juhtimine" tehti ettepanek jagada viirusevastasele ravile reageerimine järgmistesse kategooriatesse: biokeemiline vastus (CR), viroloogiline vastus (VR), ja histoloogiline reaktsioon (HO); ja ka kategooriatesse sõltuvalt hindamise ajastusest: ravivastus ravi ajal ja püsiv ravivastus pärast ravi lõppu (tabel 6).

Tabel 6. Kroonilise B-hepatiidi viirusevastase ravi vastuste tüübid

Tüüp
Biokeemiline (BO)	ALT taseme langus vereseerumis normaalsetele väärtustele
Viroloogiline (VO)	Seerumi HBV DNA kontsentratsiooni langus tasemeni, mis ei ole amplifikatsioonita meetoditega tuvastatav (<10 5 копий/мл) и исчезновение из крови HBeAg у ранее HBeAg-позитивных пациентов
Histoloogiline (GO)	Histoloogilise aktiivsuse indeksi vähenemine vähemalt 2 punkti võrra võrreldes indeksiga enne ravi
Täis (PO)	Biokeemilise ja viroloogilise vastuse kriteeriumide järgimine ning HBsAg puudumine veres
Hindamisperioodi järgi
Teraapia taustal	Ravi ajal
Teraapia ajal	Säilitatakse kogu ravikuuri vältel
Teraapia lõpus	Teatud ravikuuri lõpus
Püsiv	Pärast ravi lõpetamist
Püsiv (SO-6)	6 kuud pärast ravi lõpetamist
Püsiv (SO-12)	12 kuud pärast ravi lõpetamist

Praegu on USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt kroonilise B-hepatiidi raviks heaks kiidetud kaks ravimit.

Tabel 7. Vastus viirusevastasele ravile interferooni ja lamivudiiniga patsientidel, kellel on HBeAg-positiivne krooniline B-hepatiit

	Interferoon		Lamivudiin
	12-24 nädalat	Kontroll Grupp	52 nädalat	Kontrollgrupp
HBV DNA kadumine verest
HBeAg kadumine verest
HBeAg serokonversioon	Erinevus on 18%
HBsAg kaotus verest
ALT taseme normaliseerimine Maksa histoloogilise pildi paranemine	Erinevus on 23%

Interferoon

Interferoonidel (IFN) on viirusevastane, kasvajavastane ja immunomoduleeriv toime. Leiti, et interferoon alfa (IFN-alfa) pärsib tõhusalt B-hepatiidi viiruse replikatsiooni ja viib haiguse remissioonini. Selle ulatust piirab aga suhteliselt väike patsientide arv, kes vastavad selle ravimiga ravi saamise kriteeriumidele.

IFN-alfa efektiivsus erinevates patsientide kategooriates.

1. HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsiendid

A. Pidevalt või vahelduvalt kõrgenenud seerumi ALAT tase. Need näitajad on iseloomulikud kroonilise B-hepatiidi tüüpilise kulgemisega patsientidele. 15 randomiseeritud kontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüs, milles osales 837 täiskasvanud patsienti, näitas, et alfa-interferooniga ravitud patsientidel täheldati viroloogilist reaktsiooni oluliselt suurem juhtude protsent võrreldes ravimata patsientidega (tabel 7). Kõige olulisemad IFN-alfa-ravi vastuse ennustajad on kõrge ravieelne ALAT ja madal seerumi HBV DNA.

b. Normaalne seerumi ALAT tase. Neid näitajaid täheldatakse reeglina perinataalselt omandatud HBV-infektsiooniga lastel ja noortel. Viroloogiline vastus ravile registreeritakse vähem kui 10% nendest patsientidest.

V. Aasia patsiendid. Aasia kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsiente, leiti, et normaalse seerumi ALAT tasemega isikutel oli ravivastus ebarahuldav, samas kui kõrgenenud ALAT tasemega patsiendid reageerisid ravile sarnaselt valgete omadega.

d. Lapsed. Ravi efektiivsus lastel on sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes leiti, et kõrgendatud seerumi ALAT tasemega lastel täheldati HBeAg eliminatsiooni IFN-alfa ravis 30% juhtudest, võrreldes 10% kontrollrühma patsientidega. Samal ajal täheldati HBeAg eliminatsiooni vähem kui 10% lastest, kes said IFN-alfa-ravi ja kellel oli normaalne seerumi ALAT tase. 240 lapsega hõlmatud uuringute metaanalüüs näitas, et IFN-alfa ravi suurendas HBV DNA eliminatsiooni sagedust (koefitsientide suhe - 2,2), HBeAg eliminatsiooni sagedust (koefitsientide suhe - 2,2) ja ALT taseme normaliseerumist (tõenäosusuhe - 2,2). 2.2) 3) võrreldes töötlemata kontrollidega. olid sarnased täiskasvanud patsientide omadega.

2. HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsiendid

HBeAg kadumine või selle serokonversioon selles patsientide rühmas ei saa olla ravivastuse hindamise kriteeriumiks. Seoses selle ravivastusega võetakse arvesse HBV DNA kadumist vereseerumis mitteamplifikatsioonimeetodite abil ja ALAT taseme normaliseerumist. Kliiniliste uuringute tulemuste analüüsi IFN-alfa ravi efektiivsuse kohta kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-negatiivsete patsientide puhul ei takista mitte ainult haiguse kliinilise pildi, vaid ka viiruse heterogeensus ja selle ülesehitus. õpingud ise. Nelja randomiseeritud kontrollitud kliinilise uuringu tulemuste kohaselt, milles osales kokku 86 IFN-alfaga ravitud patsienti ja 84 kontrollrühma, täheldati ravi lõpus ravivastust 38–90%-l ravitud patsientidest, võrreldes 0–37%-ga. kontrollrühmas. Püsiva ravivastuse sagedus, mis registreeriti 12 kuud pärast ravi lõppu, oli ravi saanud patsientide seas 10% kuni 47% (keskmine 24%), võrreldes 0%ga kontrollrühma patsientide seas. Ei ravieelsed tegurid ega IFN-alfa annus ei ennustanud ravivastust. Pikemad ravikuurid (12 kuud vs 6 kuud) tagavad aga 2 korda suurema püsiva ravivastuse. Peamine probleem IFN-alfa ravis HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel on haiguse kordumine. Ligikaudu 50% patsientidest, kes reageerivad ravile pärast ravi lõppu, on haiguse retsidiivid. Kroonilise B-hepatiidi kordumist võib täheldada veel 5 aastat pärast ravi lõppu. Siiski on 15–25% juhtudest võimalik saavutada püsiv ravivastus ja pikaajaline jälgimine on näidanud, et 15–30% patsientidest, kellel on püsiv ravivastus, on HBsAg organismist elimineeritud.

3. Patsiendid, kellel puudub ravivastus IFN-alfa-ravile

Paljud kliinilised uuringud on näidanud IFN-alfa korduvate ravikuuride madalat efektiivsust patsientidel, kellel ei ole mõju varasemale IFN-alfa-ravile. Hiljutine uuring näitas aga 33% HBeAg kliirensi määra patsientidel, keda raviti korduva IFN-alfaga, võrreldes 10%ga ravimata patsientidel. Kirjeldatud uuringus osales aga patsiente, keda varem raviti IFN-alfa suboptimaalsete annustega, ja seetõttu on oht, et alfa-IFN-ravi korduvate kuuride määramisest saadavat kasu ülehinnatakse.

4. Maksatsirroosiga HBV DNA-positiivsed patsiendid

Ligikaudu 20–40% HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidest esineb IFN-alfa-ravi ajal järsult ALAT taseme tõus vereseerumis („tsütolüütiline kriis“). Eeldatakse, et ALAT taseme tõus ravi ajal peegeldab interferooni poolt indutseeritud nakatunud hepatotsüütide immunoloogiliselt vahendatud hävimist ja on ravivastuse ennustaja. Maksatsirroosiga patsientidel võib tsütolüütilise kriisiga kaasneda maksapuudulikkuse teke. Kahes kliinilises uuringus, milles hinnati IFN-alfa ravi efektiivsust B ja C raskusastmesse (Child-Pugh histoloogiline indeks) kuuluvate maksatsirroosiga patsientidel, ei leitud ravist mingit kasu. Lisaks tekkis patsientidel bakteriaalse infektsiooni lisandumise ja patoloogilise protsessi ägenemise tõttu tõsiseid ravimi kõrvaltoimeid, mida täheldati isegi IFN-alfa väikeste annuste kasutamisel (3 miljonit RÜ päevas ülepäeviti). IFN-alfa on siiski ohutu ravim ja seda saab tõhusalt kasutada kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel. Seega oli kuni 60% uuringusse kaasatud HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidest histoloogiliselt kinnitatud maksatsirroos, samal ajal kui vähem kui 1% patsientidest, kes said standardseid IFN-alfa annuseid, tekkis maksapuudulikkus.

Annustamisrežiim

IFN-alfat manustatakse subkutaanse süstina. Soovitatav annus täiskasvanutele on 5 miljonit RÜ ööpäevas või 10 miljonit RÜ 3 korda nädalas ja 6 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas lastele (maksimaalne üksikannus on 10 miljonit RÜ). HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientide soovitatav ravi kestus on 16 kuni 24 nädalat. Praegu on vähe andmeid pikemate ravikuuride tõhususe kohta HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel. Ühes kliinilises uuringus leiti, et 12- ja 24-nädalase ravikuuri järel olid patsientide vastused IFN-alfa-ravile samad. Teises kliinilises uuringus oli patsientidel, kellel pärast 16-nädalast IFN-alfa-ravi lõppu oli püsiv HBeAg veres ja kes randomiseeriti jätkama ravi kokku 32 nädalaks, HBeAg eliminatsiooni kiirus oluliselt suurem võrreldes patsientidega, kes katkestasid ravi. Praegu kättesaadavad andmed näitavad, et HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientide ravi kestus peaks olema vähemalt 12 kuud, kuid jääb ebaselgeks, kas pikemad ravikuurid suurendavad püsivate ravivastuste saavutamise määra.

Eeltöötlemine glükokortikoididega (prednisolooni praimimine)

Glükokortikoidide kuuri koos järkjärgulise annuse vähendamisega (“prednisolooni praimimine”) määramine enne viirusevastase ravi alustamist on põhjendatud sellega, et immuunsüsteemi talitluse taastumine, mis tekib pärast kortikosteroidide ärajätmist, võib omada täiendavat mõju, eriti kui see langeb kokku aeg IFN-alfa ravi algusest. 7 randomiseeritud kliinilise uuringu metaanalüüs IFN-alfa monoteraapia ning IFN-alfa-ravi ja prednisolooniga eelravi kombinatsiooni efektiivsuse kohta 376 HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsiendil ei kinnitanud, et ravieelsest ravist oleks täiendavaid eeliseid. - glükokortikoidide manustamine. Kuid hilisem uuring, mis hõlmas 200 patsienti, näitas, et patsientide seas, kes said prednisolooniga praimimist, oli HBeAg serokonversiooni esinemissagedus oluliselt suurem. Sellele vaatamata tuleb meeles pidada, et "prednisolooniga praimimisel" on täiendav toime vaid väikese arvu patsientide ravis, samas kui kaasuva maksatsirroosiga patsientidel on oht tõsiste ägenemiste tekkeks. Sellega seoses ei soovitata kroonilise B-hepatiidi esmase ravina kasutada prednisolooni eelravi.

Ravimi kõrvaltoimed

IFN-alfa-ravi iseloomustab suur hulk ravimi kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad neist on gripilaadne sündroom, üldine nõrkus, leukopeenia ja depressioon. Kuigi enamikul patsientidel taanduvad gripilaadsed sümptomid esimese ravinädala jooksul, võivad sellised sümptomid nagu nõrkus, anoreksia, juuste väljalangemine ja emotsionaalne labiilsus, sealhulgas ärevus, ärrituvus ja depressioon, püsida kogu ravikuuri jooksul ja ka mitu nädalat. pärast selle valmimist. IFN-alfa-ravi võib samuti kaasa aidata kaasuvate autoimmuunhaiguste ägenemiste tekkele. 9 randomiseeritud kontrollitud kliinilise uuringu (n=552) analüüs näitas, et 35% IFN-alfa ravi saanud patsientidest tuli ravimi annust vähendada ja 5% juhtudest katkestati ravi varakult.

Ravivastuse kestus ja pikaajalised tulemused IFN-alfaga ravitud patsientidel

Pikaajaliste kliiniliste uuringute tulemuste kohaselt registreeriti 4–8-aastase jälgimisperioodi jooksul HBeAg puudumine veres pärast ravi IFN-alfaga 80–90% patsientidest. Kuid HBV DNA seerumitasemed jäid paljudel neist patsientidest PCR-ga määratud tasemele. 5 Euroopas ja USA-s läbi viidud kliinilises uuringus täheldati HBsAg hilinenud eliminatsiooni, mida täheldati 12-65% patsientidest, HBeAg-negatiivne viimase 5 aasta jooksul; samas kui kahes teises Hiinas tehtud uuringus ei täheldatud HBsAg kliirensi viivitusi. Stabiilse viroloogilise ravivastuse saavutamisega kaasneb tavaliselt maksa põletikuliste ja nekrootiliste protsesside aktiivsuse vähenemine, kuid üsna sageli jäävad maksa jääkmuutused alles. Mitmed kliinilised uuringud teatasid, et üldine 5-aastane HBeAg eliminatsioonimäär oli ravitud ja kontrollpatsientidel sarnane, kuid IFN-alfaga ravitud patsientidel oli seerumi ALAT normaalse taseme ja HBsAg kliirensi protsent suurem. Need tulemused viitavad sellele, et IFN-alfa peamine roll on lühendada maksas toimuva protsessi aktiivsuse perioodi, kiirendades organismi vabanemist viirusest. Andmete hulk IFN-alfa ravi toime kestuse kohta on väga piiratud, kuna krooniline B-hepatiit on "salakaval" haigus ja sellised kõrvalnähud nagu tsirroosiks muutumine, maksapuudulikkuse või HCC teke ei pruugi olla neil on kliinilised ilmingud mitu aastakümmet. Peale selle antakse patsientidele, kes algselt randomiseeriti kontrollrühma, pärast kliinilise uuringu lõpetamist viirusevastast ravi. Praegu on ainult üks kliiniline uuring, milles võrreldi ravitud ja kontrollpatsientide haigustulemusi.

Taiwanis läbi viidud kontrollitud kliinilises IFN-alfa-ravi efektiivsuse uuringus osalenud meespatsientide (n=101) 8-aastase jälgimise tulemused näitasid, et ravi saanud patsientidel oli HCC esinemissagedus väiksem (1,5%). vs 12%, p=0,04) ja kõrgem elulemus (98% vs 57%, p=0,02). Teistes kliinilistes uuringutes ei ole IFN-alfa-ravi usaldusväärselt kinnitatud, et see vähendaks HCC esinemissagedust Euroopa ja Põhja-Ameerika patsientidel, mis on tõenäoliselt tingitud HCC vähesest levimusest ravimata isikutel. Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi haigustulemusi patsientidel, kes saavutasid ravivastuse, ja patsientidel, kes ei reageerinud ravile, leiti, et HBeAg-negatiivsetel patsientidel oli üldiselt kõrgem elulemus ja eriti maksapuudulikkuseta elulemus.

Praegu on vähe andmeid pikaajaliste kliiniliste tulemuste kohta HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga ravitud patsientidel. Kliiniliste uuringute tulemuste kohaselt täheldati 20% patsientidest, kellel oli stabiilne ravivastus, HBsAg eliminatsiooni 5 aastat pärast ravi lõppu. Lisaks näis, et neil, kellel on püsiv ravivastus, on vähenenud risk HCC tekkeks ja surmaks mitmesuguste maksahaiguste tõttu.

Lamivudiin (Epivir-HBV, 3TC)

Lamivudiin on 2'-3'dideoksü-3'-tiatsütidiini (-) enantiomeer. Aktiivse trifosfaadi (3TC-TP) kaasamine kasvavatesse DNA ahelatesse viib replikatsiooni enneaegse lõpetamiseni ja seega pärsib HBV DNA sünteesi.

Lamivudiini efektiivsus erinevatel täiskasvanud patsientide kategooriatel.

1. HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsiendid

A. Pidevalt või vahelduvalt kõrgenenud seerumi ALAT tase. Kolmes kliinilises uuringus, mis hõlmasid 730 varem ravimata patsienti, keda raviti lamivudiiniga 1 aasta, täheldati HBeAg serokonversiooni (määratletud kui HBeAg puudumist, anti-HBe esinemist veres ja seerumi HBV DNA puudumist, mis määrati amplifikatsioonita meetoditega). 16-18% juhtudest võrreldes 4-6%-ga kontrollrühmas (tabel 7). Maksa histoloogilise pildi paranemist, mis on määratletud kui nekrootiliste ja põletikuliste protsesside aktiivsuse indeksi langust rohkem kui 2 punkti võrra, täheldati 49–56% ravitud patsientidest ja 23–25% kontrollrühma patsientidest. Grupp. Aasias läbiviidud mitmekeskuselise kliinilise uuringu tulemused näitasid, et HBeAg serokonversiooni määr suurenes paralleelselt ravi kestusega 17%-lt 1-aastase ravi korral 27%-ni, 33%-ni ja 47%-ni 2-, 3- ja 4-aastase ravi korral. vastavalt . Kas suurenenud HBeAg serokonversiooni määr on lamivudiinravi pikenemise tagajärg, jääb ebaselgeks. Selle põhjuseks on asjaolu, et paljud platseeborühma randomiseeritud patsiendid läksid uuringu teisel aastal üle lamivudiinile.

On leitud, et seerumi ALAT tase enne ravi on ravivastuse kõige olulisem ennustaja. Mitmete kliiniliste uuringute tulemused, mis hõlmasid 406 patsienti, kes said lamivudiini 100 mg päevas 1 aasta jooksul, näitasid, et HBeAg serokonversiooni täheldati 2%, 9%, 21% ja 47% patsientidest, kellel oli enne ravi algust normaalne seerumi ALAT tase. vastavalt 1-2 korda, 2-5 korda ja rohkem kui 5 korda. 196 patsiendil platseeborühmas olid samad määrad vastavalt 0%, 5%, 11% ja 14%.

b. Normaalne seerumi ALAT tase. HBeAg serokonversiooni täheldati vähem kui 10%-l patsientidest, kelle seerumi ALAT tase oli enne ravi alustamist normist vähem kui 2 korda kõrgem.

V. Aasia patsiendid. Aasia patsientide ravivastuse muster lamivudiinravile on sarnane valgete patsientide omaga.

d. Lapsed. Praegu on lamivudiini kasutamise kogemus lastel piiratud. Ühes kontrollitud kliinilises uuringus osales 286 last vanuses 2–17 aastat, kelle seerumi ALAT tase ületas 1,3 korda normaalsest. Kõik lapsed randomiseeriti 2:1 suhtega kahte rühma, millest üks sai lamivudiini annuses 3 mg/kg/päevas kuni 100 mg/päevas 52 nädala jooksul, teine ​​rühm oli kontrollrühm, kus lapsed said platseebo. Selle uuringu esialgsed tulemused näitasid, et ravitud lastel oli HBeAg serokonversiooni määr oluliselt kõrgem (23%) võrreldes 13%-ga kontrollrühmas. Sarnaselt täiskasvanutele oli HBeAg serokonversiooni sagedus kõrgem nendel lastel, kelle ALAT tase vereseerumis ületas enne ravi algust normaalväärtusi enam kui 2 korda (34% vs. 16%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ja iseloom olid mõlemas rühmas sarnased. Need andmed viitavad sellele, et lamivudiin on ohutu ja tõhus ravim laste raviks, kuid selle kasutamisest saadavat võimalikku kasu tuleb hoolikalt kaaluda ravimiresistentsete mutantsete viirustüvede valimise riskiga. Selles uuringus eraldati lamivudiiniresistentsed B-hepatiidi viiruse tüved 18%-l ravimit saanud lastest.

2. HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsiendid.

Kliinilistes uuringutes on lamivudiin osutunud efektiivseks HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel. Ühes kliinilises uuringus saavutati viroloogiline ja biokeemiline reaktsioon 34-l patsiendil 54-st (63%), keda raviti lamivudiiniga 24 nädala jooksul, võrreldes 3 patsiendiga 53-st (6%) kontrollrühmas (p<0,001). Из 54 пациентов, которые получали терапию ламивудином в течение 1 года, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови достигла уровня, не определяемого методом Branched DNA у 65%, и методом ПЦР у 39% пациентов, при этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось в 60% случаев . Другие исследования сообщают о сходной частоте ответа (70%) у пациентов, получавших лечение в течение 1 года . Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения терапии возникали рецидивы заболевания .

3. Patsiendid, kellel puudub ravivastus IFN-alfa-ravile.

Ühes mitmekeskuselises kliinilises uuringus randomiseeriti 238 patsienti, kellel IFN-alfa-ravile ei reageerinud, kolme rühma, millest ühte raviti 52 nädala jooksul lamivudiini monoteraapiaga ja teist 8 nädala jooksul lamivudiiniga. Lamivudiin ja IFN-ravi läksid üle kombinatsioonravile. alfa järgmise 16 nädala jooksul, kolmandas rühmas said patsiendid platseebot. Lamivudiini monoteraapiat saanud patsientidel oli kõrgeim HBeAg serokonversiooni määr 18%, võrreldes vastavalt 12% ja 13%-ga kahes teises rühmas, kuid erinevused ei olnud statistiliselt olulised. Need andmed viitavad sellele, et patsientidel, kellel IFN-alfa-ravile ei reageeritud, oli lamivudiinravi suhtes samasugune ravivastus kui varem ravimata patsientidel ning korduvad IFN-alfa ja lamivudiini ravikuurid ei ole paremad kui täiendavad lamivudiini monoteraapiad.

4. Maksatsirroosiga HBsAg-positiivsed patsiendid.

Uuringud lamivudiinravi efektiivsuse kohta dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel on näidanud, et ravim on hästi talutav ja parandab paljudel patsientidel haiguse kulgu, kuid ravi alustamise optimaalne ajastus ja patsientide kategooria, kellel see on kõige tugevam. saavutatav mõju jääb teadmata. Ühes kliinilises uuringus, mis hõlmas 35 patsienti (10 patsienti klassifitseeriti Child-Pugh kategooria C ja 25 B kategooriasse), täheldati haiguse paranemist, mis defineeriti Child-Pugh tsirroosi raskuse skoori vähenemisena rohkem kui 2 punkti võrra 22-l 23-st. patsiendid, kes on läbinud vähemalt 6-kuulise ravikuuri. Sellest hoolimata muutus haigus 7 patsiendil progresseeruvaks, mis nõudis maksasiirdamist ja viis esimese 6 kuu jooksul surmani. Peamine ravi varajase alustamisega seotud probleem on lamivudiini suhtes resistentsete viiruse mutantsete tüvede valik. Ülalmainitud uuringus tekkis 3 patsiendil ravi ajal infektsiooni ägenemine.

Hoolimata asjaolust, et kõigil kolmel juhul jäid patsiendid kliiniliselt stabiilseks, on vaja läbi viia uuringud, mis määravad kindlaks maksatsirroosiga ja lamivudiini suhtes resistentsuse väljakujunenud patsientide pikaajaliste tulemuste olemuse, samuti haigestumise riski. B-hepatiidi kordumine nendes ja spetsiifilise immunoglobuliini kasutamise efektiivsus B-hepatiidi vastu, et vältida maksasiirdamise järgset retsidiivi.

Ravimi kõrvaltoimed

Üldiselt on lamivudiin hästi talutav. Lamivudiiniga ravitud patsientidel täheldati mitmesuguseid kõrvaltoimeid, sealhulgas mõõdukat (2...3 korda) seerumi ALAT taseme tõusu, kuid kontrollrühma patsientidel täheldati neid reaktsioone sama sagedusega.

Ravile reageerimise kestus

Hetkel on vähe andmeid HBeAg serokonversiooni kestuse kohta pärast lamivudiinravi katkestamist. Lamivudiini efektiivsuse II või III faasi kliinilistes uuringutes positiivse dünaamikaga patsientide uuringu esialgsete andmete põhjal oli 42-st HBeAg serokonversiooniga patsiendist 34-l (81%) pikaajaline ravivastus pärast 21-kuulist jälgimist. -ülesperiood (vahemikus 0 kuni 30 kuud). Normaalset ALAT taset täheldati 28 patsiendil (65%). Lisaks oli 9 patsiendil (21%) HBsAg serokonversioon. Kahes Aasias läbi viidud kliinilises uuringus oli aga pikaajalise ravivastuse määr madalam, vahemikus 38% kuni 73%. Korea uuringus muutis 34 patsienti HBeAg serokonversiooni pärast ravikuuri läbimist, mis kestis keskmiselt 9,3 ± 3,0 kuud. Haiguse kordumise üldine esinemissagedus 1 ja 2 aastat pärast ravi lõppu oli vastavalt 38% ja 49%. Enamikul juhtudel (12 patsiendil 16-st) tekkisid haiguse retsidiivid esimese 12 kuu jooksul pärast ravi katkestamist. Mitmekordses analüüsis leiti, et pärast HBeAg serokonversiooni lamivudiinravi täiendavate kuuride kestus ja seerumi HBV DNA tase on sõltumatud haiguse kordumise ennustajad pärast ravi lõppu.

resistentsus lamivudiini suhtes

Lamivudiini suhtes resistentsete tüvede valimine on lamivudiinravi peamine probleem. Kõige tavalisem on B-hepatiidi viiruse (M204V / I või vana klassifikatsiooni M552V / I) DNA polümeraasi kodeeriva piirkonna YMDD mutatsioon. Selle mutatsiooniga kaasneb sageli L180M mutatsioon (vana klassifikatsioon L528M). Resistentsus lamivudiini suhtes avaldub tavaliselt infektsiooni ägenemisena ravi ajal, mida defineeritakse kui HBV DNA uuesti tuvastamist seerumis amplifikatsioonita meetoditega, mis registreeritakse 2 või enam korda pärast selle esialgset kadumist. Kuid ägenemine lamivudiinravi ajal võib olla ka patsiendi vähese ravisoostumuse tagajärg. Genotüübiliselt määratud resistentsust saab tuvastada 14-32% patsientidest 1 aasta pärast ravi lõppu. Aasia uuringus tõusis genotüübiline resistentsus, mis oli 1 aasta pärast ravi 14%, vastavalt 38%, 49% ja 66% 2, 3 ja 4 aastat pärast ravi. Haiguse kliiniline kulg lamivudiiniresistentsete tüvede põhjustatud HBV infektsiooniga patsientidel on mitmekesine ning ravi pikaajaliste tulemuste uurimine nõuab täiendavaid uuringuid. Mõnedel patsientidel võib lamivudiini suhtes resistentsete viirustüvede ilmnemisega kaasneda maksa patoloogilise protsessi ägenemine ja harvadel juhtudel maksapuudulikkuse areng.

Sellest hoolimata on enamikul patsientidest, kes jätkavad lamivudiinravi, seerumi HBV DNA ja ALAT tase madalamad kui ravieelsed väärtused. Ravi jätkuv efektiivsus võib olla tingitud lamivudiini pärssivast toimest organismis säilinud metsiktüüpi viirusele ja viiruse mutantsete tüvede vähenenud võimest replitseerida. Lisaks on HBeAg serokonversioonist teatatud ligikaudu 25% patsientidest, kes jätkasid ravi pärast lamivudiini suhtes resistentsete viirusetüvede eraldamist.

Kliinilised uuringud on näidanud, et HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga ravitud patsientidel on viiruse lamivudiini suhtes resistentsuse levimus suur kõikumine (0...27% 1 aasta pärast ravi katkestamist ja 10...56% 2 aasta pärast). Määrata lamivudiini suhtes resistentsete viirustüvede levimus HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel ja teha kindlaks kliinilised tulemused patsientidel, kellel tekib "infektsiooni ägenemine lamivudiinravi ajal".

Annustamisrežiim

Soovitatav annus täiskasvanutele, kellel on säilinud neerufunktsioon (kreatiniini kliirens üle 50 ml/min) ja kellel ei ole HIV-infektsiooni, on 100 mg ööpäevas. Soovitatav annus lastele on 3 mg/kg/päevas (maksimaalne ööpäevane annus on 100 mg/päevas). Neerupuudulikkusega patsientidel on vaja annust vähendada. HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid peavad saama lamivudiini 150 mg kaks korda päevas kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

HBeAg-positiivsete patsientide ravi lõppeesmärk on saavutada HBeAg serokonversioon. Üldjuhul tuleb lamivudiini võtta 1 aasta, kuna lühem ravi kestus on seotud madalama HBeAg serokonversiooni määraga. Ravi tuleb lõpetada nendel patsientidel, kes on läbinud üheaastase ravi ja kellel on püsiv HBeAg serokonversioon (mitte HBeAg, anti-HBe esinemine veres ja HBV DNA puudumine seerumis, nagu on kindlaks tehtud, mitmes läbi viidud uuringus intervalliga 2-3 kuud).

Eeldatavasti saavutatakse stabiilne ravivastus pärast ravi lõppu 70–80% juhtudest. Lahtiseks jääb küsimus, kas lamivudiinravi saab lõpetada nendel patsientidel, kes on saanud üheaastase ravi ja kellel on püsiv HBeAg puudumine veres ja anti-HBe puudumine. Koreas läbi viidud uuringu tulemuste põhjal leiti, et varajase HBeAg serokonversiooniga patsientidele ei ole sobiv määrata ravi alla 1 aasta.

Kuna HBeAg serokonversioon võib tekkida ravi kestuse pikenemisega, võib ravi lamivudiiniga jätkata patsientidel, kellel ei ole HBeAg serokonversioon saavutatud ja kellel ei esine "infektsiooni ägenemise ravi ajal" sümptomeid. Siiski ei ole täielikult uuritud võimalust pikendada ravi kestust üle 1 aasta ja selle kasulikkust tuleks hoolikalt kaaluda resistentsete viirusetüvede väljavalimise võimaliku riski suhtes.

Patsiendid, kellel tekib lamivudiiniresistentsete viirustüvede tõttu lamivudiini ägenemine, võivad ravi jätkata seni, kuni selle kasulikud omadused säilivad (efektiivsust hinnatakse kliiniliste andmete, ALAT ja HBV DNA taseme määramise põhjal vereseerumis). Patsiendid, kellel areneb lamivudiini suhtes resistentsete viirustüvede põhjustatud maksahaigus, tuleb kaasata kliinilistesse uuringutesse päästva ravi saamiseks teiste nukleosiidide/nukleotiidide analoogidega, nagu adefoviirdipivoksiil ja entekaviir.

Pärast lamivudiinravi katkestamist võivad tekkida kroonilise hepatiidi ägenemised koos maksapuudulikkusega või ilma. Ägenemised võivad tekkida isegi patsientidel, kellel on saavutatud HBeAg serokonversioon ja neid võib täheldada kuni 1 aasta (keskmiselt 4 kuud) pärast ravi lõppu. Seetõttu tuleb kõiki patsiente pärast ravi lõppu jälgida vähemalt 1 aasta. Korduvad lamivudiinravi kuurid on tavaliselt efektiivsed kroonilise B-hepatiidi ägenemiste kontrolli all hoidmisel patsientidel, kellel pole anamneesis "ravi ägenemisi", kellel ravi lamivudiiniga võib kaasa aidata järgnevale HBeAg serokonversioonile. Patsientidel, kellel tekivad lamivudiinravi ajal ägenemised, on korduva lamivudiinravi mõju lühiajaline, kuna pärast ravimi ärajätmist toimub resistentsete viirustüvede kiire valik.

HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientide ravi efektiivsuse hindamise kriteeriume ei ole lõplikult kindlaks tehtud. Haiguse retsidiivid võivad pärast ravi lõppu areneda isegi patsientidel, kelle vereseerumis on PCR-ga määramata HBV DNA tase. Kuna patsientidel, kes reageerivad ravile pärast 12-kuulist ravi, on suur kordumise määr, võib osutuda vajalikuks pikemad ravikuurid. Siiski ei ole veel määratletud kriteeriume ravi lõpetamiseks ja lamivudiiniresistentsete tüvede kliiniline tähtsus patsientidel, kellel on mutatsioonid HBV DNA tuumapromootori/precore piirkondades, jääb ebaselgeks.

Muud ravimid

Famtsükloviir on eelravim, mille toimeaineks on pentsükloviir. Kliinilistes uuringutes on näidatud, et famtsükloviir on hästi talutav ja pärsib tõhusalt B-hepatiidi viiruse replikatsiooni, kuid selle viirusevastane toime on madalam kui lamivudiinil. III faasi kliinilises uuringus, mis hõlmas 417 HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsienti, registreeriti kontrollrühmaga võrreldes kõrgem HBeAg serokonversiooni määr (9% vs 3%). Mõnedes uuringutes on tuvastatud viiruse resistentsus famtsükloviiri suhtes L180M mutatsiooni tõttu (vana klassifikatsiooni L528M järgi). Arvestades ravimi madalat efektiivsust, mis tingib vajaduse manustada kolm ravimiannust päeva jooksul, ja ristresistentsust lamivudiiniga, on ebatõenäoline, et famtsükloviir mängib kroonilise B-hepatiidi ravis suurt rolli.

Adefoviirdipivoksiil on eelravim, mille toimeaineks on adefoviir. Ravimi I ja II faasi kliinilised uuringud on näidanud, et adefoviir vähendab HBV DNA taset vereseerumis 100-10 000 korda. Suurtes annustes on adefoviir nefrotoksiline. Praegu on käimas III faasi kliinilised uuringud, et uurida väikeses annuses adefoviiri ohutust ja efektiivsust. In vitro andmed ja kliiniliste uuringute esialgsed tulemused näitavad, et adefoviir inhibeerib tõhusalt lamivudiiniresistentsete HBV tüvede replikatsiooni.

Muud viirusevastased ravimid.

Muud viirusevastased ravimid, mis on kliinilistes uuringutes näidanud julgustavaid tulemusi, hõlmavad emtritsitabiin(FTC) ja entekaviir. In vitro uuringud on näidanud, et entekaviir toimib lamivudiini suhtes resistentsete HBV tüvede vastu, kuid praegu puuduvad andmed selle efektiivsuse kohta in vivo patsientidel, kellel on "infektsiooni ägenemine lamivudiinravi ajal", mille on põhjustanud viiruse mutantsed tüved.

tümosiin. On teada, et tüümuse komponentidest saadud peptiidid võivad stimuleerida T-raku immuunsust. Kliinilistes uuringutes on tümosiini hästi talutav, kuid andmed selle efektiivsuse kohta on endiselt väga vastuolulised. Seega on enne tümosiini soovitamist kroonilise B-hepatiidi raviks vaja teha rohkem kliinilisi uuringuid.

Kombineeritud teraapia

Kombineeritud ravi võib pakkuda aditiivset või sünergistlikku viirusevastast toimet, samuti vähendada või pärssida ravimiresistentsust. Kombineeritud ravi on osutunud tõhusamaks kroonilise HCV-nakkuse ja HIV-nakkusega patsientide ravis. Kombineeritud ravi puudusteks on kõrgem hind, suurenenud toksilisus ja ravimite koostoime omadused.

IFN-alfa ja lamivudiini kombinatsioon. IFN-alfa ja lamivudiini kombineeritud ravi efektiivsust hinnati kahes kliinilises uuringus. Ühes uuringus randomiseeriti 226 varem ravimata patsienti 3 rühma, millest üks sai lamivudiini monoteraapiat 52 nädalat, teine ​​IFN-alfa monoteraapiat 16 nädalat ja kolmas lamivudiini monoteraapiat 8 nädalat, millele järgnes üleminek ravimile. lamivudiini ja IFN-alfa kombinatsiooni veel 16 nädala jooksul. Pärast 52 nädala möödumist ravi algusest olid HBeAg serokonversiooni määrad patsientide rühmades vastavalt 18%, 19% ja 29%, kuid erinevused rühmade vahel ei olnud statistiliselt olulised. Need tulemused näitavad, et üheaastane lamivudiini monoteraapia kuur on sama efektiivne kui 16-nädalane IFN-alfa kuur ning et kombinatsioonravi lamivudiini ja IFN-alfaga ei anna täiendavat kasu. Sarnased tulemused saadi ka teises uuringus, milles hinnati erinevate raviskeemide tõhusust kroonilise B-hepatiidiga patsientidel, kes ei olnud varem ravile allunud. Kuid nende kahe uuringu kujunduslikud vead olid seotud rühma suuruse, lamivudiinravi lühema kestusega (24 nädalat võrreldes 52-ga) kombinatsioonrühmas ja korduva maksa biopsia ajastusega (28 nädalat pärast ravi lõppu võrreldes biopsiaga ravi ajal). ) ei võimalda teha lõplikku järeldust lamivudiini ja IFN-alfa kombineeritud ravi efektiivsuse kohta. Praegu on käimas uuringud, milles kasutatakse teisi raviskeeme. Seetõttu ei saa kroonilise B-hepatiidiga patsientide raviks soovitada kombineeritud ravi IFN-alfa ja lamivudiiniga enne, kui on saadud piisavaid tõendeid.

Lamivudiini ja famtsükloviiri kombinatsioon. Põhja-Ameerika metsnugadega läbi viidud in vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et lamivudiini ja famtsükloviiri kombinatsioonil on aditiivne või sünergistlik viirusevastane toime. Ühes pilootuuringus leiti, et lühikesel kombineeritud ravikuuril lamivudiini ja famtsükloviiriga on aditiivne viirusevastane toime. Küsimus, kas see toime suurendab viirusevastasele ravile stabiilse vastuse saavutamise sagedust või vähendab resistentsuse teket, vajab täiendavat uurimist.

Kombineeritud viirushepatiit B ja D

Ravi esialgne eesmärk on HDV replikatsiooni pärssimine, millega tavaliselt kaasneb seerumi ALAT taseme normaliseerumine ning maksabiopsial tuvastatud põletikuliste ja nekrootiliste protsesside aktiivsuse vähenemine. Paljudes riikides on kroonilise D-hepatiidi raviks heaks kiidetud ainus ravim IFN-alfa. Praegu on IFN-alfa efektiivsuse kohta kroonilise D-hepatiidi ravis väga vähe andmeid. Ühes kliinilises uuringus (n=61), milles võrreldi IFN-alfaga annuses 3-5 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas 12 kuu jooksul ravitud patsientide ravi tulemusi kontrollrühma patsientidega, kes ei saanud ravi, ei leitud. ei erinenud viroloogilise vastuse kestus nende rühmade vahel ja ainult ühel patsiendil oli püsiv biokeemiline vastus viirusevastasele ravile. Teises kliinilises uuringus (n=42) leiti, et patsientidel, kes said suuri IFN-alfa annuseid (9 miljonit RÜ 3 korda nädalas), esines viirusevastasele ravile sagedamini nii viroloogilist kui ka biokeemilist ja histoloogilist vastust. Hoolimata asjaolust, et enamikul patsientidest, keda raviti IFN-alfa suurte annustega, tekkisid hiljem viroloogilised retsidiivid, püsis maksa histoloogilise pildi paranemine 10 aastat pärast ravi lõppu.

Kliinilistes uuringutes väikese arvu patsientidega ei leitud, et lamivudiinil oleks D-hepatiidi viiruse replikatsiooni pärssivat toimet.

Seega võime saadud andmete põhjal väita, et IFN-alfa suurte annuste (9 miljonit RÜ 3 korda nädalas) kasutamisel 1 aasta jooksul on kroonilise D-hepatiidiga patsientidele pikaajaline kasulik toime. Kroonilise HDV-nakkusega D-hepatiidi vähese levimusega patsiendid tuleb suunata ravile spetsialiseeritud keskustesse.

Soovitused kroonilise B-hepatiidi raviks: keda ja kuidas ravida (tabel 8).

Kroonilise B-hepatiidi praegusel ravil on piiratud efektiivsuse kestus. Seega tuleb enne ravivajaduse üle otsustamist hoolikalt kaaluda selliseid tegureid nagu patsiendi vanus, haiguse tõsidus, ravivastuse saavutamise tõenäosus, võimalikud kõrvaltoimed ja tüsistused. Kõigil patsientidel, välja arvatud dekompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid, võib esmase ravina kasutada IFN-alfat või lamivudiini. IFN-alfa eelised hõlmavad lühemat ravi kestust ja resistentsuse tekke riski puudumist.

Ravimi puudused on selle kõrge hind ja ravimi kõrvaltoimete kõrge sagedus. Lamivudiin on võrreldes IFN-alfaga kuluefektiivsem ravim (kui ravikuur on 1 aasta) ja hästi talutav, kuid ravivastuse kestus ja resistentsete viirustüvede moodustumise kliiniline tähtsus. jääda ebakindlaks.

1. HBeAg-positiivsed kroonilise B-hepatiidiga patsiendid

A. ALAT tase vereseerumis ületab normaalväärtusi 2 või enam korda või maksa biopsia järgi mõõduka/raske hepatiidi korral. Selle rühma patsiendid vajavad ravi. Ravi võib viia viroloogilise, biokeemilise ja histoloogilise vastuse saavutamiseni (I) ja parandada kliinilist tulemust (II). Ravi võib alustada nii lamivudiini kui ka IFN-alfaga, kuna mõlemal ravimil on sama tõhusus.

b. Normaalne seerumi ALAT tase või minimaalne tõus (vähem kui 2 korda normaalsetest väärtustest). Need patsiendid ei vaja ravi, välja arvatud juhul, kui maksa biopsia näitab põletikuliste ja nekrootiliste protsesside kõrget aktiivsust (II).

Koos. Lapsed, kelle seerumi ALAT tase on üle 2 korra normist kõrgem. Selle rühma patsiendid vajavad ravi (II). Kroonilise B-hepatiidiga laste raviks on heaks kiidetud kaks ravimit: IFN-alfa ja lamivudiin.

2. HBeAg-negatiivsed kroonilise B-hepatiidiga patsiendid(seerumi HBV DNA > 10 5 koopiat/ml, ALAT üle 2 korra normist, mõõdukas/raske hepatiit maksa biopsial) vajavad ravi. Ravi võib alustada lamivudiini või IFN-alfa (II)ga.

3. Patsiendid, kellel ei ole mõju varasemale IFN-alfa-ravile, võib määrata täiendava ravikuuri lamivudiiniga, kui need vastavad ülalkirjeldatud kriteeriumidele (II).

4. Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid vajavad ravi (III). Ravi tuleb kooskõlastada maksa siirdamise keskustega. Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel ei tohi IFN-alfa (II) kasutada.

5. "HBsAg kandjad" viirusevastane ravi ei ole näidustatud.

Annustamisrežiimid

1. IFN-alfat manustatakse subkutaanse süstena.

2. Lamivudiini võetakse suu kaudu.

V. Kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsete patsientide soovitatav ravi kestus on 1 aasta. Ravi kestust võib pikendada patsientidel, kes ei ole kogenud HBeAg serokonversiooni, ja ravi jätkamisest saadavat kasu tuleb hoolikalt kaaluda võimaliku ravimiresistentsuse tekke riskiga. Patsientidel, kellel tekivad lamivudiinile resistentsete viirustüvede poolt põhjustatud "lamivudiinist põhjustatud infektsioonide ägenemised", võib ravi jätkata seni, kuni säilib selle kasulikkus (saavutatud efektiivsust hinnatakse kliiniliste andmete, taseme määramise põhjal ALT ja HBV DNA sisaldust vereseerumis).

	HBV DNA 1		Ravi taktika
			Ravi IFN-alfa või lamivudiiniga. Patsientidel, kes ei allu IFN-alfa-ravile ja patsientidele, kellel on IFN-alfa vastunäidustused, on valikravimiks lamivudiin.
		Rohkem kui 2 korda tavalisest kõrgem	Ravi IFN-alfa või lamivudiiniga. Vajalik on pikk ravikuur.
		Vähem kui 2 korda tavalisest kõrgem	Ravi pole vaja
		Maksatsirroos	Kompenseeritud: ravi IFN-alfaga (vajab hoolikat jälgimist) või lamivudiiniga Dekompenseeritud: lamivudiinravi. Optimaalset ravi kestust ei ole kindlaks tehtud. Näidatud maksa siirdamine.
		Maksatsirroos	Kompenseeritud: patsiendi jälgimine

1 HBV kontsentratsioon DNA >10 5 koopiat/ml. See väärtus on meelevaldne ja võib olla madalam HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidi ja dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel.

Kirjandus

1. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofnagle J.H. B-hepatiidi juhtimine 2000, töötoa kokkuvõte. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

2. Gross P.A., Barrett T.L., Dellinger E.P., Krause P.J., Martone W.J., McGowan J.E., Sweet R.L. jt. Infectious Diseases Society of America kvaliteedistandardid nakkushaigustele: nakkushaiguste kvaliteedistandardite eesmärk/ Clin Infect Dis 1994;18:421.

3. Lee W. B-hepatiidi viirusnakkus. N Engl. J Med. 1997;337:1733-45.

4. McQuillan G.M., Townsend T.R., Fields H.A., Carrol M., Leahy M., Polk B.F. B-hepatiidi viirusnakkuse seroepidemioloogia Ameerika Ühendriikides. Am J Med. 1989; 87 (suppl 3A): 5S-10S.

5. CDC. B-hepatiidi viirus: kõikehõlmav strateegia leviku piiramiseks Ameerika Ühendriikides universaalse lapseea vaktsineerimise kaudu. Immuniseerimistavade nõuandekomitee (ACIP) soovitused. MMWR 1991;40:RR-13:1-25.

6. Beasley R.P. B-hepatiidi viirus: hepatotsellulaarse kartsinoomi peamine etioloogia. Cancer 1988;61:1942-56.

7. McMahon B.J. Hepatotsellulaarne kartsinoom ja viirushepatiit. In: Wilson R.A., toim. viiruslik hepatiit. New York: Marcel Dekker 1997;315-330.

8. Seeger C., Mason W.S. B-hepatiidi viiruse bioloogia. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64:51-68.

9. Ganem D., Schneider R.J. Hepadnaviridae ja nende paljunemine. In: Knipe D.M., Howlev P.M., Chanock R.M., Monath T.P., Roizman B., Straus S.E., toim. Viroloogia valdkonnad. 4. väljaanne Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001: 2703-37.

10. Scaglioni P.P., Melegari M., Wands J.R. B-hepatiidi viiruse genoomide bioloogilised omadused koos mutatsioonidega precore promootoris ja precore avatud lugemisraamis. Virology 1997;233:374-81.

11. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M., Yen T.S., Ou J.H. B-hepatiidi viiruse põhituuma promootori looduslikult esineva mutatsiooni mõju precore geeniekspressioonile ja viiruse replikatsioonile. J Virol 1996;70:5845-51.

12. Locarnini S., Birch C. Viirusevastane kemoteraapia kroonilise B-hepatiidi infektsiooni korral: HIV-nakkusega patsientide ravimisel saadud õppetunnid. J. Hepatol, 1999;30:536-50.

13. Maynard J.E. B-hepatiit: ülemaailmne tähtsus ja kontrolli vajadus. Vaccine 1990; 8 (Suppl): S18-S20.

14. Mast E.E., Alter M.J., Margolis H.S. B- ja C-hepatiidi viirusnakkuste ennetamise ja tõrje strateegiad: globaalne perspektiiv. Vaccine 1999;17:1730-33.

15. Margolis H.S., Alter M.J., Hadler S.C. B-hepatiit: arenev epidemioloogia ja mõju kontrollile. Semin Liver Dis 1991;11:84-92.

16. CDC. Soovitused viirusliku hepatiidi eest kaitsmiseks. Immuniseerimistavade nõuandekomitee (ACIP) soovitused. MMWR 1985;34:313-35.

17. CDC. B-hepatiidi viiruse perinataalse edasikandumise ennetamine: kõigi rasedate naiste sünnieelne sõeluuring B-hepatiidi pinnaantigeeni suhtes. Immuniseerimistavade nõuandekomitee (ACIP) soovitused. MMWR 1988;37:341-6.

18. Scharschmidt B.F., Held M.J., Hollander H.H., Read A.E., Lavine J.E., Veereman G., McGuire R.F. jt. B-hepatiit HIV-nakkusega patsientidel: AIDSi ja patsiendi ellujäämise seos. Ann Intern. Med. 1992; 117:837-8.

19. Rodriguez-Mendez M.L., Gonzalez-Quintela A., Aguilera A, Barrio E. B-hepatiidi viirusinfektsiooni esinemissagedus, mustrid ja kulg HIV-1 infektsiooniga intravenoossete uimastitarbijate seas. Am. J. Gastroenterol, 2000;95:1316-22.

20. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J., Gravelle C.R., Eben J.W., Maynard J.E. B-hepatiidi viiruse ellujäämine pärast kuivatamist ja ühenädalast säilitamist. Lancet 1981;1:550-1.

21. Petersen N.J., Barrett D.H., Bond W.W., Berquist K.R., Favero M.S., Bender T.R., Maynard J.E. B-hepatiidi pinnaantigeen süljes, impetiginoossed kahjustused ja keskkond kahes kauges Alaska külas. Applied Environ Microbiol, 1976:32:572-4.

22. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C.Y., Lin C.C., Roan C.H., Huang F.Y., Chen C.L. Perinataalselt levivate B-hepatiidi viirusnakkuste ennetamine B-hepatiidi immuunglobuliini ja B-hepatiidi vaktsiiniga. Lancet 1983;1:1099-1102.

23. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Leu M.L., Stevens C.E., Szmuness W., Chen K.P. B-hepatiidi viiruse esinemissagedus Taiwani koolieelikutel. J Infect Dis 1982;146:198-204.

24. Corsaget P., Yvonnet B., Chotard J., Vincelot P., Sarr M., Diouf C., Chiron J. P. jt. Vanuse ja sooga seotud uuring B-hepatiidi viiruse kroonilise kandja seisundi kohta endeemilisest piirkonnast (Senegal) pärit imikutel. J Med Virol 1987;22:1-5.

25. McMahon B.J., Alward W.L.M., Hall D.B., Heyward W.L., Bender T.R., Francis D.P., Maynard J.E. Äge B-hepatiidi viirusinfektsioon: vanuse seos haiguse kliinilise väljenduse ja sellele järgneva kandjaseisundi arenguga. J Infect Dis 1985;151:599-603.

26. Tassopoulos N.C., Papaevangelou G.J., Sjogren M.H., Roumeliotou-Karayannis A., Gerin J.L., Purcell R.H. Ägeda B-hepatiidi pinnaantigeen-positiivse hepatiidi loomulik ajalugu Kreeka täiskasvanutel. Gastroenterology 1987;92:1844-50.

27. Horvath J., Raffanti S.P. Inimese immuunpuudulikkuse viiruse ja hepatotroopsete viiruste vaheliste koostoimete kliinilised aspektid. Clin Infect Dis 1994;18:339-47.

28. Bodsworth N., Donovan B., Nightingale B.N. Inimese immuunpuudulikkuse viiruse samaaegse infektsiooni mõju kroonilisele B-hepatiidile: uuring 150 homoseksuaalse mehega. J Infect Dis 1989;160:577-82.

29. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Wagoner J.G., Bales Z.B. Serokonversioon B-hepatiidi antigeenist antikehaks kroonilise B-tüüpi hepatiidi korral. Ann Intern Med 1981;94:744-8.

30. Viola L.A., Harrison I.G., Coleman J.C., Paradinal F.J., Fluker J.L., Evans B.A., Murray-Lyon I.M. Maksahaiguse loomulik ajalugu kroonilise B-hepatiidi pinnaantigeeni kandjatel: 100 Suurbritannia patsiendi uuring. Lancet 1981;2:1156-9.

31. Liaw Y.F., Chu C.M., Su I.J., Huang M.J., Lin D.Y., Chang-Chien C.S. B-hepatiidi antigeeni serokonversioonile eelnevad kliinilised ja histoloogilised sündmused kroonilise B-tüüpi hepatiidi korral. Gastroenterology 1983;84:216-9.

32. Fattovich G., Rugge M., Brollo L., Pontisso P., Noventa F., Guido M., Alberti A. jt. Kliiniline, viroloogiline ja histoloogiline tulemus pärast serokonversiooni HBeAg-lt anti-HBe-ks kroonilise B-tüüpi hepatiidi korral. Hepatology 1986;6:167-72.

33. Lok A.S.F., Lai C.L., Wu P.C., Leung E.K.Y., Lam T.S. Spontaanse hepatiidi e antigeen antikeha serokonversioon ja taastumine kroonilise B-hepatiidi viirusinfektsiooniga Hiina patsientidel. Gastroenterology 1987;92:1839-43.

34. Lok A.S., Lai C.L. Asümptomaatilise B-hepatiidi pinnaantigeen-positiivsete Hiina laste pikisuunaline jälgimine. Hepatology 1988.8:1130-3.

35. Chang M.H., Hsu H.Y., Hsu H.C., Ni Y.H., Chen J.S., Chen D.S. E-hepatiidi antigeeni spontaanse serokonversiooni tähtsus lapsepõlves: erilise rõhuasetusega hepatiit e antigeeni kliirensile enne 3. eluaastat. Hepatology 1995;22:1387-92.

36. Lee P.I., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.Y., Chen J.S., Chen P.J., Chen D.S. Seerumi B-hepatiidi DNA ja aminotransferaasi taseme muutused kroonilise B-hepatiidi viirusinfektsiooni käigus lastel. Hepatology 1990;12:657-60.

37 Lok A.S.K., Lai C.L. Kroonilise B-hepatiidi (HBV) viirusinfektsiooniga Hiina patsientide ägedad ägenemised: esinemissagedus, eelsoodumuslikud tegurid ja etioloogia. J. Hepatol, 1990;10:29-34.

38. Dusheiko G.M., Brink B.A., Conradie J.D., Marimuthu T., Sher R. B-hepatiidi, Delta ja inimese immuunpuudulikkuse viirusinfektsiooni piirkondlik levimus Lõuna-Aafrikas: suur elanikkonna uuring. Am. J. Epidemiol, 1989; 129:138-45.

39. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C., Guido M., Rugge M., Noventa F., Calzia R. jt. Kroonilise B-tüüpi hepatiidi pikaajaline tulemus patsientidel, kes omandavad B-hepatiidi infektsiooni lapsepõlves. Gastroenterology 1990;99:805-10,

40. Moreno M.R., Otero M., Millan A., Castillo I., Cabrerizo M., Jimenez F.J., Oliva H. jt. Kliiniline ja histoloogiline tulemus pärast B-hepatiidi antigeeni serokonversiooni antikehaks kroonilise B-hepatiidiga lastel. Hepatology 1999;29:572-5.

41. Stroffolini T., Mele A., Tosti M. E., Gallo G., Balocchini E., Ragni P., Santonastasi F. jt. B-hepatiidi massilise immuniseerimise kampaania mõju ägeda B-hepatiidi esinemissagedusele ja riskiteguritele Itaalias. J. Hepatol, 2000;33:980-5.

42. de Franchis R., Meucci G., Vecchi M., Tatarella M., Colombo M., Del Ninno E., Rumi N. G. jt. Asümptomaatilise B-hepatiidi pinnaantigeeni kandjate loomulik ajalugu. Ann Intern Med 1993;118:191-4.

43. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. 1536 krooniliselt B-hepatiidi viirusega nakatunud Alaska põliselaniku seroloogilised ja kliinilised tulemused. Ann Int Med 2001;.135:759-68.

44. Colin J.F., Cazals-Hatem D., Loriot M.A., Martinot-Peignoux M, Pham B.N., Auperin A., Degott C. jt. Inimese immuunpuudulikkuse viiruse nakkuse mõju kroonilisele B-hepatiidile homoseksuaalsetel meestel. Hepatology 1999;29:1306-10.

45. Dragosics B., Ferenci P., Hitchman E., Denk H. Sümptomaatiliste HBsAg-positiivsete vabatahtlike veredoonorite pikaajaline järeluuring Austrias: 242 juhtumi kliiniline ja histoloogiline hindamine. Hepatology 1987;7:302-6.

46 Davis G.L., Hoofnagle J.H., Wagoner J.G. Kroonilise B-hepatiidi viirusinfektsiooni spontaanne taasaktiveerimine. Gastroenterology 1984;86:230-5.

47. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M., Pao C.C., Chen T.J. Kroonilise B-tüüpi hepatiidi äge ägenemine: HBeAg ja antikeha-positiivsete patsientide võrdlus. Hepatology 1987;7:20-3.

48. Fattovich G., Brollo L., Alberti A., Pontisso P., Giustina G., Realdi G. Anti-HBe-positiivse kroonilise aktiivse B-hepatiidi pikaajaline jälgimine. Hepatology 1988;8:1651-4 .

49. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M., Wong M.L., Lok A.S.F. B-hepatiit antigeennegatiivne krooniline B-hepatiit Hongkongis. Hepatology 2000;31:763-8.

50. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G., Criscuolo D., Chiaberge E., Capalbo M., David E. jt. Loomulik kulg ja reaktsioon B-hepatiidi interteroonile, millega kaasneb B-hepatiidi antigeeni vastane antikeha. Hepatology 1989;10:198-202.

51. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotüübid, nt 1858 variandid ja B-hepatiidi viiruse geograafiline päritolu – laiaulatuslik analüüs uue genotüpiseerimismeetodi abil. J Infect Dis 1997;175:1285-93.

52. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. B-hepatiidi viiruse precore geeni translatsiooni initsiatsioonimutatsioonide esinemissagedus ja kliiniline tähtsus e antigeennegatiivsetel patsientidel. J Viral Hepatitis 1998;5:241-8.

53. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T., Jung M.C., Miska S., Pape G.R., Will H. Precore mutant B-hepatiidi viirusinfektsioon ja maksahaigus. Gastroenterology 1992:102:538-43.

54. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. B-hepatiidi viiruse infektsioon: precore mutandid ja selle seos viiruse genotüüpide ja tuummutatsioonidega. Hepatology 1995;22:1641-7. .

55. Tu H., Xiong S.D., Trepo C., Wen Y.M. B-hepatiidi viiruse e-miinus mutantide esinemissagedus on Hiina eri piirkondadest pärit patsientide vahel erinev. J Med Virol 1997;51:85-9.

56. Shindo M., Hamada K., Koya S., Sokawa Y., Okuno T. Tuumpromootori ja precore mutatsioonide kliiniline tähtsus loomuliku kulgemise ja interferoonravi ajal kroonilise B-hepatiidiga patsientidel Am J Gastroenterol 1999;94: 237-45.

57. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M., Lutz J.M., Bouche C., Rais A. Anti-HBe-positiivse ja HBe-antigeen-positiivse kroonilise B-hepatiidi võrdlus Prantsusmaal. Prantsuse mitmekeskuseline grupp. J. Hepatol, 1994; 20; 636-40.

58. Gray A.H., Fang J.W., Davis G.L., Mizokami M., Wu P.C., Williams R., Schuster S.M. jt. B-hepatiidi viiruse põhigeenijärjestuse variatsioonid kroonilise B-hepatiidi viirusinfektsiooniga lääne patsientidel. J Viral Hepatitis 1997;4:371-8.

59. Grandjacques C., Pradat P., Stuyver L., Chevallier M., Chevallier P., Pichoud C., Maisonnas M. jt. Genotüüpide ja mutatsioonide kiire tuvastamine tuumaeelses promootoris ja B-hepatiidi viiruse genoomi pre-core piirkonnas: korrelatsioon viiruse püsivuse ja haiguse tõsidusega. J Hepatol 2000;33:430-9.

60. Hadziyannis S. Hepatiit B e antigeennegatiivne krooniline B-hepatiit: kliinilisest äratundmisest patogeneesi ja ravini. Viiruslik hepatiit Rev 1995;1:7-36.

61. Di Marco V., Camma C., Vaccaro A., Giunta M., Martorana G., Fuschi P., Almasio P. jt. Kroonilise B-hepatiidi pikaajaline kulg. Hepatology 1999;30:257-64.

62. Brunetto M.R, Giarin M.M., Oliveri F., Chiaberge E., Baldi M., Alfarano A., Serra A. jt. Metsikut tüüpi ja e-antigeeni miinus B-hepatiidi viirused ja kroonilise hepatiidi kulg. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:4186-90.

63. Chu C.M., Yeh C.T., Chiu C.T., Sheen I.S., Liaw Y.F. B-hepatiidi viiruse precore mutant domineerib ägedate ja krooniliste infektsioonide korral piirkonnas, kus B-hepatiit on endeemiline. J. Clin. Microbiol. 1996;34:1815-8.

64. Kramvis A., Kew M.C., Bukofzer S. B-hepatiidi viiruse precore mutandid hepatotsellulaarse kartsinoomiga Lõuna-Aafrika mustanahaliste seerumis ja maksas. J. Hepatol, 1998;28:132-41.

65. Lok A.S., Akarca U., Greene S. Mutatsioonid B-hepatiidi viiruse tuumaeelses piirkonnas suurendavad genoomi-eelse kapseldamise signaali sekundaarstruktuuri stabiilsust. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4077-81.

66. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S., Karayiannis P., McGarvey M.J., Makris A., Thomas H.C. Mutatsioon, mis takistab B-hepatiidi antigeeni moodustumist kroonilise B-hepatiidi infektsiooniga patsientidel. Lancet 1989;2:588-91.

67. Okamoto H., Tsuda F., Akahane Y., Sugai Y., Yoshiba M., Moriyama K., Tanaka T. jt. B-hepatiidi viirus mutatsioonidega e-antigeennegatiivse fenotüübi tuumapromootoris e-antigeeni antikehaga kandjatel. J Virol 1994;68:8102-10.

68. Magnius L.O., Norder H. B-hepatiidi viiruse alatüübid, genotüübid ja molekulaarne epidemioloogia, mis kajastub S-geeni järjestuse varieeruvuses. Intervirology 1995;38:24-34.

69. Adachi J., Kaneko S., Matsushita E., Inagaki Y., Unoura M., Kobayashi K. HBsAg kliirens seitsmel kroonilise hepatiidiga patsiendil. Hepatology 1992;16:1334-7.

70. LiawY.F., Sheen I.S., Chen T.J., Chu C.M., Pao C.C. Seerumi HBsAg hilinenud kliirensi esinemissagedus, määrajad ja olulisus kroonilise B-hepatiidi viirusinfektsiooni korral: perspektiivuuring. Hepatology 1991;13:627-31.

71. Gandhi M.J., Yang G.G., McMahon B., Vyas G. Pre-S1 domeeni antikehadega eraldatud B-hepatiidi virionid paljastavad polümeraasi ahelreaktsiooni abil varjatud vireemia pinnaantigeennegatiivsetes/antikeha-positiivsetes kandjates. Transfusioon 2000:40:910-6.

72. Yu M.W., Hsu F.C., Sheen I.S., Chu C.M., Lin D.Y., Chen C.J., Liaw Y.F. Hepatotsellulaarse kartsinoomi ja maksatsirroosi perspektiivne uuring asümptomaatilise kroonilise B-hepatiidi viiruse kandjatel. Am. J. Epidemiol, 1997; 145:1039-47.

Viiruslik B-hepatiit (B) võib põhjustada infektsiooni kroonilist kulgu või edasikandumist. See viirus seab inimesele suure riski surra tsirroosi või maksavähki. Seetõttu viitab see seisunditele, mis võivad olla eluohtlikud ja kujutavad endast tõsist ohtu tervisele.

B-hepatiidi viirus (HBV) sisaldab oma struktuuris DNA-d. Kuulub hepadnaviridae perekonda. Sellel on mitme kestaga kera kuju.

Viiruse välimises ümbrises on pinnaantigeeni HBsAg molekulid (ing. Surface - pind). Sisemine kest, mis "elab" hepatotsüütide tuumas, sisaldab tuuma antigeeni HBcAg (Eng. Core - tuum) ja HBeAg. Membraanide sees on HBV genoom (DNA) ja ensüümid.

Praeguseks on teada 8 HBV genotüüpi, mis määravad viiruse mutatsioonivõime.

HBV levimus

WHO andmetel on maailmas sellesse viirusesse nakatunud umbes kaks miljardit inimest. Enam kui kolmandikul miljardist inimesest on krooniline maksahaigus ja nad on B-hepatiidi viiruse kandjad. Igal aastal sureb HBV mõjude tõttu ligikaudu pool miljonit inimest.

Viiruslik B-hepatiit on maailmas üsna laialt levinud. Suurim arv nakatunuid elab Aafrikas, Kagu-Aasias ja Lähis-Idas.

Miks on HBV ohtlik?

Viirus on äärmiselt nakkav (nakkav) ja seda leidub peaaegu kõigis inimkeha bioloogilistes vedelikes: veri, sülg, seemnevedelik, tupe- ja emakakaela sekreet jne.

Mida veel peate selle haiguse kohta teadma:

1. Viirus on ohtlik, kuna sellel on väliskeskkonnas äärmiselt kõrge ellujäämisvõime.
2. Alla esimese eluaasta lapsed on nakkustele vastuvõtlikumad.
3. HBV-d esineb meestel palju sagedamini.
4. Kõige sagedamini haigestuvad noored vanuses 15–35 aastat.
5. Pärast täielikku paranemist moodustub stabiilne immuunsus.

HBV mõju maksale

Viiruse DNA replikatsioon DNA polümeraasi ensüümi osalusel toimub hepatotsüütides. Haiguse tüüpilise kulgemise korral ei avalda viirus otsest tsütolüütilist toimet maksarakkudele, ei hävita neid otseselt.

Heptotsüütide kahjustus on organismi normaalse immuunvastuse tagajärg HBV antigeenidele.

Kui viiruse DNA sisestatakse struktuurse maksaraku genoomi, omandab viirushepatiit B kulgemise ebatüüpilise vormi – inimesest saab HBV kandja. See seisund võib põhjustada hepatotsellulaarse maksavähi arengut.

Haigus esineb ägeda (AHB) ja kroonilise viirusliku B-hepatiidi (CHB) vormis. Täiskasvanutel esineb kroonilisust ligikaudu 5–6% juhtudest ja alla 5-aastastel lastel üle 50–80%.

Kuidas saate HBV-sse nakatuda?

B-hepatiidi viirus kandub sageli parenteraalselt – vere kaudu. Nakkuse allikas on B-hepatiidi või HBV kandja inimene.

Peamine HBV leviku riskirühm on narkomaanid, kes süstivad narkootikume.

Lisaks võite nakatuda salongiprotseduuride (maniküür, pediküür), tätoveeringute tegemisel, augustamise, nõelravi ja muude manipulatsioonide tegemisel, kus instrumentide korduvkasutamisel või ebapiisava steriliseerimise korral on võimalik kokkupuude viirusega nakatunud verega. Seda juhtub ka arstiabi osutamisel, näiteks hambaravis.

Nakatumine on võimalik testimata vereülekande tulemusena. Varem oli see viiruse levinuim viis, kuid nüüdseks on vereülekandega nakatumise sagedus vähenenud, kuigi risk on endiselt olemas.

Seksuaalne tee mängib meie aja jooksul nakkuse edasikandumises olulist rolli. Viiruslikku B-hepatiiti võib nakatuda peaaegu igat liiki kaitsmata seksuaalse kontakti kaudu. Eriti ohtlik on anaalseks.

Laps võib HBV-sse nakatuda nakatunud emalt raseduse ajal (vertikaalne ülekanne) ja sünnituse ajal.

On olemas ka kodune nakkuse edasikandumise viis – patsiendiga jagatud raseerijate, hambaharjade, nõude jms kasutamisel. Sellisel juhul on iga naha või limaskestade mikrotrauma ohtlik.

Teoreetiline võimalus on nakatuda HBV-sse verdimevate putukate, näiteks sääskede hammustustest.

Riskirühma kuuluvad ka tervishoiutöötajad, kes puutuvad sageli kokku vere ja selle komponentidega – HBV leviku kutsealal.

Äge viirushepatiit B

Määrake haiguse tüüpiline ja ebatüüpiline kulg. Haiguse tüüpiline või ikteriline vorm esineb tsütolüütiliste või kolestaatiliste sündroomide ülekaaluga. Teisisõnu põhjustab see hepatotsüütide hävitamist või sapi tootmise ja eemaldamise rikkumist.

Viirusliku B-hepatiidi ebatüüpiline kulg on võimalik kustutatud, anikteriliste või varjatud vormide kujul. See raskendab sageli õigeaegset diagnoosimist.

Patogenees - areng, sümptomid

Haiguse kulg on tinglikult jagatud mitmeks perioodiks: inkubatsioon, prodromaalne, ikteriline ja taastumine või taastumine.

Inkubatsiooniperiood kestab keskmiselt poolteist kuud. Kuid mõnikord võib inkubatsiooniperiood olla üks kuu kuni kuus kuud.

Prodromaalne ehk preikteriline periood on mitu nädalat – ühest neljani. Sel juhul ilmnevad düspeptilise sündroomi ilmingud (seedehäired, iiveldus, puhitus, frustratsioon), kerge valu maksas. Astenovegetatiivse sündroomi sümptomid ühinevad väsimuse, nõrkuse, peavalude kujul. Enamikul patsientidest tõuseb sel perioodil kehatemperatuur subfebriilini, mõnikord palavikuni. Kuid mõnel juhul võib temperatuur jääda normaalseks.

Samuti on sel perioodil võimalikud valud liigestes, lihastes, mitmesugused nahalööbed, hingamisteede ilmingud, mida võib segi ajada teiste hepatiidiga mitteseotud haigustega.

Haiguse kõrgperiood ehk ikterik kestab mitmest päevast mitme kuuni. Keskmiselt ulatub see kahest nädalast pooleteise kuuni.

Naha ja limaskestade kollasus areneb tavaliselt järk-järgult, kuid mõnikord ootamatult. Kollatõvega kaasneb tume uriin ja hele väljaheide. Naha sügelus on üsna haruldane, peamiselt kolestaatilise kursuse variandiga. Düspeptilised ilmingud sel perioodil intensiivistuvad ja püsivad kuni taastumisperioodi alguseni.

Võib esineda hemorraagilisi ilminguid (erinevat tüüpi verejooksud), närvisüsteemi kahjustuse sümptomeid (peavalud, unehäired), pankreatiidi ägenemist ja muid ekstrahepaatilisi ilminguid.

Kollatõve langusperiood on pikem kui suurenemine. Maksa normaalne funktsioon taastub järk-järgult, toimub kõigi haiguse sümptomite taandareng. Laboratoorsed näitajad normaliseeruvad aja jooksul.

Taastumis- või taastumisperiood kestab mõnikord kuni kuus kuud. Keskmiselt kestab see kaks kuni kolm kuud.

Patoloogiliste kõrvalekallete püsimine vereanalüüsi tulemustes, isegi kliiniliste ilmingute puudumisel, näitab tavaliselt haiguse muutumist B-hepatiidi krooniliseks vormiks.

Krooniline B-hepatiit

Haiguse kroonilise kulgemise korral võib inimene olla asümptomaatiline B-hepatiidi viiruse kandja. Sellises olukorras ei pruugi viirus organismi talitlust mõjutada, kuid üsna suurel osal kandjatest tekib maksakahjustus siiski. edeneb. Statistiliselt moodustub see haiguse kulgu vorm meestel mõnevõrra sagedamini.

Haiguse spetsiifilised sümptomid puuduvad. See võib kulgeda minimaalsete ilmingutega isegi viiruse kõrge aktiivsuse korral.

Astenovegetatiivse sündroomi kõige levinumad ilmingud: tugev nõrkus, suurenenud väsimus, jõudluse järsk langus.

Enamik patsiente kurdavad erineva intensiivsusega valu paremas hüpohondriumis ja düspeptilisi ilminguid.

Ainult kolmandikul patsientidest haiguse ägenemise perioodidel on kollatõbi, sügelus.

Mõnikord ilmnevad hepatiidi ekstrahepaatilised ilmingud: nodoosne periarteriit, liigeste kahjustus artalgiast polüartriidini, neerukahjustus (glomerulonefriit), südamekahjustus (müokardi düstroofia).

Diagnostika

OGV-ga on peaaegu kõigil patsientidel hepatomegaalia ja kolmandikul suureneb paralleelselt ka põrn.

CHB-ga avastatakse sageli ka nn maksanähud: ämblikveenid, palmi erüteem jne.

Laboratoorsed uuringud

OGV-ga muutub maksa transaminaaside aktiivsus ja bilirubiini kontsentratsioon veres (eriti kollatõve korral) normaalsest oluliselt kõrgemaks. Tümooli test jääb haiguse alguses normi piiridesse.

CHB puhul näitavad uuringute tulemused valgusisalduse vähenemist veres koos valgufraktsioonide suhte rikkumisega. Tümoolitesti tase ja maksa transaminaaside aktiivsus määratakse üle normi. Remissiooniperioodidel reeglina indikaatorid täieliku normi juurde ei taastu.

Samuti puudub seos näitajate taseme ja patoloogilise protsessi raskuse vahel.

Spetsiifiline diagnoos

Patsiendi kehas toodetud antigeenid (viiruse või DNA osad) ja nende vastased antikehad tuvastatakse veres. Vereseerumi (seroloogilistes) uuringutes mõõdetakse antikehade analüüsi tulemust alati kvantitatiivses suhtes ja antigeene - kvalitatiivses ja kvantitatiivses mõttes.

Viirusliku B-hepatiidi seroloogilised markerid ilmuvad veres tavaliselt 2-3 nädala jooksul pärast nakatumist.

• Prodromaalperioodil ja kollatõve alguses määratakse HBsAg, HBeAg, HBV-DNA (kvantitatiivne tulemus) ja anti-HBc IgM.
• Haiguse kõrgperioodil tuvastatakse IgM anti-HBc, HBsAg, HBeAg ja HBV-DNA.
• Taastumisperioodil diagnoositakse IgM anti-HBc, anti-HBe, hiljem - anti-HBc (kokku) ja IgG anti-HBc.
• HBeAg esinemine anti-HBe puudumisel tähendab haiguse üleminekut krooniliseks B-hepatiidiks.

Kroonilise B-hepatiidi korral tuvastatakse alati HBsAg, IgM anti-HB-d (kvantitatiivses analüüsis kõrge tiitriga). HBeAg ja/või IgM anti-HBc, HBV DNA tuvastamine veres on HBV aktiivsuse näitaja. Anti-HBe ja HBV DNA puudumine näitavad soodsat tulemust.

HBV sõeluuringu tulemus, HBs pinnaantigeen, võib mõnikord olla valepositiivne. Valepositiivsed tulemused võivad ilmneda ka teiste markerite tulemuste määramisel. See on võimalik vigade tõttu laboris uurimiseks kasutatava materjali proovide võtmisel. Raseduse ajal ilmnevad valepositiivsed tulemused naise keha raskete immuunreaktsioonide tõttu.

Peaksite teadma, et HBV kandjatel võib tavaliselt olla valepositiivsed tulemused alfa-fetoproteiini määramisel maksavähi diagnoosimisel.

Ravi

B-hepatiiti saab ravida, kui pöördute varakult arsti poole ja saate õige ravi.

Patsiente ravitakse nakkushaiglas. On ette nähtud range dieet - tabel number 5.

Samaaegselt viiakse läbi mitu ravisuunda: detoksikatsioon, maksafunktsiooni kahjustuse ja ekstrahepaatiliste ilmingute korrigeerimine. Ravi aluseks on viirusevastane ravi. B-hepatiidi täielikuks ravimiseks võite vajada pikaajalist ravi, järgides rangelt kõiki arsti ettekirjutusi.

Asümptomaatilise B-hepatiidi viiruse kandjaid ei ravita alati ravimitega. Režiimi ja dieedi järgimine, maksa toetavad ravimid on ette nähtud.

Viirusliku B-hepatiidi ennetamine

B-hepatiidi ennetamine seisneb isikliku ja üldhügieeni reeglite järgimises, turvaseksis, steriilsete instrumentide ja süstlanõelte kasutamises.

Spetsiifiline ennetus on vaktsineerimine. Paljudes riikides on HBV vaktsineerimine lastele ja riskirühmadele, näiteks tervishoiutöötajatele, kohustuslik. Selle tõhusust hinnatakse anti-HBs kvantitatiivse tulemuse järgi.

Lisaks on spetsiifiline immunoglobuliin. Selle kasutamine on efektiivne hiljemalt 48 tunni jooksul alates tõenäolise nakatumise hetkest.

Kui kaua inimesed elavad B-hepatiidiga?

B-hepatiiti saab ravida ja võita õigeaegse diagnoosimise ja õige raviga dieediga.

20–30%-l B-hepatiidi viiruse kroonilistest kandjatest areneb välja tsirroos või maksavähk. Kui neid tüsistusi ei ole madala sissetuleku tõttu võimalik ravida, elavad patsiendid pärast diagnoosimist mitu kuud. Kui on läbi viidud täisväärtuslik ravi, järgitakse dieeti ja kõiki arsti soovitusi, võib selline patsient elada normaalset elu. Mõned alkoholi ja teatud toitude tarbimise keelud ja piirangud jäävad aga eluks ajaks kehtima. Samuti on perioodiliselt vaja säilitada maksa tervist, läbi viia ennetav ravi, võtta teste ja jälgida elundi seisundit.

Umbes 5% nakkuse kandjatest on tõendeid viiruse iseenesliku kõrvaldamise kohta.

Kui patsient on HBV kandja ilma viiruse aktiivse paljunemiseta, on vajalik kinni pidada arsti määratud režiimist, dieedist ja toetavast ravist. Sellise elustiiliga elavad patsiendid aastakümneid, kui nad ei jäta tähelepanuta arstide soovitusi.

Pärast B-hepatiidi viiruse kehasse sisenemist läbib haigus järjest mitut etappi: infektsioon, inkubatsiooniperiood, äge ja lõpuks krooniline hepatiit. Tuleb märkida, et mitte kõigil nakatunud inimestel ei teki ägedat hepatiiti või haigus muutub krooniliseks.

Inkubatsiooniperiood

ja haigust ei saa tuvastada isegi vereanalüüside abil.

Äge B-hepatiit

Ägeda hepatiidi sümptomiteks on halb enesetunne, nõrkus, iiveldus, liigesevalu, palavik, kollatõbi. Need ei pruugi olla väljendunud või puuduvad üldse, kollatõbi ei pruugi olla, mistõttu hepatiidi ägedat faasi alati ei diagnoosita. Sel perioodil avastatakse analüüsis viiruse DNA, infektsiooni ägeda faasi näitajad (viiruse antigeenid ja mõned antikehad), maksaensüümide aktiivsus on oluliselt tõusnud (vt tabel 1).

90-95%-l täiskasvanueas B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidest kaovad haiguse sümptomid iseenesest, biokeemilised analüüsid normaliseeruvad, tekib kaitseimmuunsus (vt graafik 1). Lastel juhtub seda palju harvemini: 13-aastaselt ei parane 25–50% neist ise, tekib krooniline B-hepatiidi viiruse kandmine.

Krooniline HBV infektsioon

Krooniline B-hepatiidi viirusega nakatumine võib kesta aastaid. Selle kõige raskemad tagajärjed on tsirroosi ja maksavähi teke. Mugavuse huvides nimetatakse seda muidu HBV infektsiooniks (HBV on ingliskeelne lühend "Hepatitis B Virus", mis tähendab "B-hepatiidi viirust").

Praegu on kroonilisel HBV infektsioonil 4 faasi (vt ka tabel 1, mis kajastab nendele faasidele iseloomulikke testitulemuste kombinatsioone).

• Immuuntolerantsuse staadium
• Kroonilise HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidi staadium
• Kroonilise HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidi staadium
• B-hepatiidi viiruse inaktiivse kandmise staadium

Immuuntolerantsuse staadium

Seda iseloomustab kõrge viiruse paljunemise aktiivsus, analüüsides määratakse HBeAg, ALT on normi piires (joonis 2), maksa biopsias põletik ja fibroos puuduvad. See haigus esineb kõige sagedamini nakatunud emadelt sündinud lastel (kuni 85% neist).

Kroonilise B-hepatiidi staadium (HBeAg-positiivne ja HBeAg-negatiivne).

Võtmefaktor, mis eristab kroonilise hepatiidi staadiumi kroonilise HBV infektsiooni teistest staadiumidest, on maksapõletik, st. tegelik hepatiit. Kaudne märk põletiku esinemisest maksakoes on ALAT ja / või AST suurenemine ning kõige usaldusväärsemad on maksakoe uuringu tulemused.

Krooniline HBeAg-positiivne on kroonilise HBV-nakkuse varasem staadium ja HBeAg-negatiivne on hilisem staadium. Haiguse progresseerumisel B-hepatiidi viirus pidevalt muteerub (s.t. muutub selle geneetiline struktuur) ja immuunsüsteemi survel valitakse välja viiruse variandid, mis HBeAg-d ei tooda. Seetõttu muutub HBeAg-positiivne krooniline B-hepatiit pärast mitu aastat (ja võib-olla isegi aastakümneid) HBeAg-negatiivseks.

Seega määratakse patsientidel kroonilise hepatiidi staadiumis maksapõletiku nähud, maksaensüümide aktiivsus on tõusnud ja viiruse paljunemise näitajad (joonis 3). Pikaajalise kroonilise infektsiooni tagajärjel võib tekkida maksafibroos.

B-hepatiidi viiruse krooniline inaktiivne kandmine

See on eriline seisund, mille puhul on viiruse esinemise tunnused veres, kuid biokeemilised testid on normaalsed ja maksakahjustus on minimaalne (graafik 4).

Tuleb meeles pidada, et krooniline HBV-infektsioon on dünaamiline protsess. Seda eristab suhteliselt kiire muutus haiguse etappides. Sellega seoses on vajalik laboratoorsete ja kliiniliste parameetrite pidev jälgimine.

HBV-nakkus on kõige levinum nakkus maailmas. Maailma Terviseorganisatsiooni andmetel on maailmas 200 miljonit B-hepatiidi viiruse kandjat ja igal aastal teatatakse 2 miljonist HBV-nakkusega patsientide surmast.

Otsustavaks teguriks viirusliku B-hepatiidi alaste ideede laienemisel oli B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni HBsAg avastamine 1963. aastal. Blumberg jt, uurides vereseerumi valkude polümorfismi, leidsid, et kahel hemofiiliaga patsiendil reageerib see Austraalia aborigeeni seerumiga ja samal ajal tekivad sademejooned. Selle isiku seerumis sisalduv antigeen ei olnud identne ühegi uuritud valguga ja seda nimetati "Austraalia antigeeniks". Maailma eri paigus läbi viidud ulatuslikud uuringud on näidanud, et selle antigeeni tuvastamise sagedus on erinev. Seda leiti sageli hemoblastooside ja Downi sündroomi korral. Otsustava tähtsusega olid uuringud, mis tõestasid, et see antigeen on viirusliku B-hepatiidi marker.

HBsAg eksisteerib erinevate struktuuride kujul: ümarate HBV osakeste kestana läbimõõduga 42 nm (Dane'i osakesed) 27 nm elektrontiheda südamikuga; ümarate ja torukujuliste moodustistena läbimõõduga 20 nm. Kaks viimast tüüpi osakesi ei ole nakkusohtlikud, need koosnevad ainult HBsAg-valgust ja on HBV-ga nakatunud maksarakkude poolt üleprodutseeritud materjal.

Pärast rakkude nakatumist viirusega liidetakse osa HBV genoomist peremeesraku genoomi. Sisseehitatud HBV DNA vastutab HBsAg determinante kandva valgu sünteesi eest. HBsAg väikeste osakeste plasmakontsentratsioon ägeda B-hepatiidi alguses on palju suurem kui tervete viiruseosakeste kontsentratsioon. Teiste HBV-nakkuse vormide puhul on HBsAg väikeste osakeste kontsentratsioon samuti palju suurem kui viiruse kontsentratsioon. HBsAg väikeste osakeste kontsentratsioonid plasmas on enamikul juhtudel nii kõrged, et HBsAg-d saab tuvastada madala tundlikkusega meetoditega, nagu Ouchterlony geelisadestamise test.

Identifitseerimismeetodid. Praegu tuvastatakse HBsAg seerumis rutiinselt ensüümi immuunanalüüsi abil. See võimaldab määrata HBsAg süljes, spermas ja teistes inimese bioloogilistes vedelikes, milles HBsAg kontsentratsioon on palju madalam kui seerumis. Tundmatut sadestamisreaktsiooni kasutatakse endiselt seerumite testimiseks. WIEF-test on umbes 10 korda tundlikum kui Ouchterlony test. VIEF-testis kasutatakse asjaolu, et HBsAg on nagu alfa-2-globuliin katoodi suunas liikuv, st agaroosis anoodi suunas liikuvate antikehade suunas.

HBsAg saab määrata immunofluorestsentsi abil hepatotsüütide tsütoplasmas ja rakumembraanis, aga ka teistes kudedes (veresoonte seinad, neerude glomerulaarsilmused).

Immuunreaktsioon B-hepatiidile. Kõik kolm mainitud antigeeni kutsuvad esile vastavate antikehade sünteesi, mida saab tuvastada tundlike meetoditega ja millel on suur kliiniline tähtsus.

HBsAg-vastased antikehad ilmnevad peaaegu kõigil ägedast B-hepatiidist taastumise juhtudel. Tavaliselt tuvastatakse need mitu nädalat pärast transaminaaside normaliseerumist ja HBsAg kadumist (seroloogiline "aken"). Anti-HB-de olemasolu näitab HBV infektsioonist taastumist, immuunsust ja nakkavuse puudumist. Anti-HB-de olemasolu välistab HBV edasise replikatsiooni ja kroonilise B-hepatiidi diagnoosimise või edasise progresseerumise krooniliseks hepatiidiks. Anti-HB-d võivad ilmneda järgmistes olukordades:

Pärast eelnevat HBV-nakkust, kõige sagedamini ägedat, aga ka pärast kroonilist püsivat hepatiiti, mis lõpeb paranemisega;

Pärast spontaanset immuniseerimist ilma infektsioonita haigusseisund, mis erineb seroloogiliselt eelmisest selle poolest, et puuduvad anti-HB-d;

Pärast passiivset või aktiivset immuniseerimist.

Vaktsineerimise eesmärk on toota organismis neid kaitsvaid antikehi. Vaktsiin koosneb puhastatud HBsAg osakestest, mis saadakse tervete HBsAg kandjate plasmast (esimene põlvkond) või geenitehnoloogia abil toodetud materjalist (teine ​​põlvkond). Kuigi HBsAg on nõrk antigeen, on 96% vaktsineeritutest võimalik saavutada immuunvastus, kui manustada ainult 5 μg ravimit. Antikehade kvantitatiivne määramine, võrreldes WHO standardiga rahvusvahelistes ühikutes, on ainus kriteerium erinevate vaktsiinide ja nende annuste ning immuniseerimiskavade hindamisel.

Anti-HB-d mängivad immuunkomplekside moodustamise kaudu eeldatavalt vahendatud patogeneetilist rolli. Kuigi neid tuvastatakse plasmas alles pärast HBsAg kadumist, algab nende süntees juba inkubatsiooniperioodil. Ainult märkimisväärne antigeeni liig takistab antikehade seroloogilist tuvastamist. Antigeeni liig on seletatav HBsAg sünteesiga maksarakkudes inkubatsiooniperioodi 2. poolel. HBsAg-d sisaldavad ringlevad immuunkompleksid tuvastatakse inkubatsiooniperioodi viimastel nädalatel ja haiguse ägeda faasi esimestel päevadel. Need IC-d põhjustavad seerumihaiguse sümptomite (artriit, müalgia, sügelus, urtikaaria, Quincke ödeem, palavik, leuko- ja trombotsütopeenia jne) sagedase esinemise haiguse sel perioodil. Samad immuunkompleksid põhjustavad HBV infektsiooni haruldaste ja hilises staadiumis ekstrahepaatiliste ilmingute (glomerulonefriit, vaskuliit) tekkimist. IC-d ei mängi maksarakkude kahjustuste tekitamisel rolli; nende kontsentratsiooni suurenemisega vereringes kaasneb üldkomplemendi ehk C4 sisalduse vähenemine.

Rakuline immuunvastus HBsAg-le määratakse leukotsüütide migratsiooni ja blasttransformatsiooni inhibeerimise reaktsiooni käigus, samuti tsütotoksilistes uuringutes. HBsAg-le suunatud rakuline immuunvastus vahendab hepatotsüütide tsütolüüsi protsessi, mille membraani HBsAg on integreeritud, ning osaleb ka B-hepatiidi viiruse eliminatsioonis. Tüüpiline on selle immuunvastuse puudumine tervetel HBsAg kandjatel. Kroonilise B-hepatiidiga patsientidel on rakulise immuunvastuse raskusaste oluliselt vähenenud.

Niisiis vahendab T-rakuline immuunvastus viiruse eemaldamist maksast ja humoraalne vastus (anti-HBs) vahendab viiruse eemaldamist verest.

B-hepatiidi erinevate vormide kõige olulisemad immunoloogilised parameetrid. Ägeda B-hepatiidi korral tuvastatakse HBsAg prodromaalperioodil ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni paar päeva enne ensüümi aktiivsuse suurenemist. Antigeneemia ei ole korrelatsioonis haiguse tõsidusega. HBs tüsistusteta kulgemise korral kaob Ag seerumist 10 nädala jooksul.

90–95% juhtudest toimub taastumine, mille puhul seerumis esineb kolme tüüpi antikehi (ainult IgG klass). Mõnikord ei tuvastata teatud tüüpi antikeha mõne aja pärast. Paljudel juhtudel kulgeb äge faas subkliiniliselt ja sageli ei mäleta ägeda B-hepatiidi seroloogilise pildiga inimesed, et nad kunagi seda haigust põdesid.

Kliiniliste ja eelkõige histoloogiliste parameetrite järgi erineb krooniline aktiivne hepatiit kroonilisest püsivast B-hepatiidist; Siiski ei ole nende haigusvormide vahel iseloomulikke seroloogilisi erinevusi, kuigi reeglina tuvastatakse esimesel juhul HBsAg sagedamini, HBsAg kontsentratsioon ja transaminaaside väärtused on kõrgemad, anti-HBd tuvastatakse kõrgema tiitriga ja kuuluvad IgM klassi. Mõnikord ei tuvastata kroonilise aktiivse hepatiidi korral HBsAg seerumis ja HBV etioloogilist tähtsust sellistel patsientidel saab aimata ainult anti-HBc tuvastamise teel. Mõnel juhul areneb krooniline aktiivne hepatiit tsirroosiks või hepatotsellulaarseks kartsinoomiks. Nendel HBV infektsiooni kliinilistel vormidel on ligikaudu sama seroloogiline pilt kui kroonilisel aktiivsel hepatiidil, kuid kõigi immunoloogiliste reaktsioonide raskusaste on mittespetsiifiliselt vähenenud. 2/3 kroonilise B-hepatiidi (sealhulgas maksatsirroosi) juhtudest jääb infektsiooni esialgne äge faas märkamatuks, mistõttu ainult immunoloogilised tunnused (eriti anti-HBc) võimaldavad neid juhtumeid käsitleda ägeda viirushepatiidi tagajärjena. Seroloogilised tõendid näitavad, et peaaegu kõik kroonilise püsiva hepatiidi juhtumid ja enamik kroonilise aktiivse hepatiidi juhtudest on viirusinfektsiooni tagajärg. Mitteviirusliku etioloogiaga krooniline aktiivne hepatiit kulgeb erineva kliinilise pildiga. Kroonilise hepatiidi (sealhulgas tsirroosi) esinemissagedus korreleerub HBV-nakkuse levimusega: haigus esineb sagedamini seal, kus HBV-nakkus on endeemiline, näiteks Kaug-Idas.

Mainida tuleb asümptomaatilise HBsAg kandjate seroloogilist mustrit, mida leidub Kesk-Euroopas 0,1% elanikkonnast. HBsAg kandmisel tuvastatakse anti-HBc (IgG klass) ja mõnikord anti-HBe. Need markerid näitavad põhimõtteliselt protsessi progresseerumise puudumist. Dane osakesi ei tuvastata. On teada, et asümptomaatiliste kandjate veri võib põhjustada transfusioonihepatiidi teket ja 1/3 neist näitavad selle haiguse histoloogilisi tunnuseid või transaminaaside aktiivsuse mõningast suurenemist. Lisaks sellele, et 0,1% elanikkonnast on HBsAg-positiivsed, on Kesk-Euroopas 4–8% varasema infektsiooni tunnuseid – anti-HBs ja/või anti-HBc. Vaktsineeritud inimestel tuvastatakse plasmas muidugi ainult üks marker – anti-HBs.

HBV-nakkuse spetsiifiline kulg areneb immuunsupressiooniga inimestel, näiteks narkomaanidel, hemodialüüsi või siirdamist saavatel patsientidel, samuti pahaloomulise hemopaatia või lümfoproliferatiivsete haiguste korral. Jutt on pikaajalisest hepatiidist, millel on mitmed ägenemised ja remissioonid, muutuv histoloogiline pilt ja suhteliselt mõõdukas aktiivsus. Arvatakse, et selle seisundi arengu põhjuseks on rakulise immuunsuse vähenemine. HBV-nakkus on nendes rühmades suhteliselt levinud vere kaudu nõelavahetuse või vereülekande kaudu.

Teised riskirühmad on homoseksuaalid, hemofiiliahaiged, VIII ja IX verefaktorit saavad patsiendid, vaimselt alaarenenud patsiendid raviasutustes (eriti 21. trisoomiaga, kelle immuunkaitse on nõrgenenud). Riskirühma kuuluvad ka meditsiinitöötajad ja arstid, kes puutuvad kokku inimverega. Euroopas on seerumi hepatiit ühekordselt kasutatavate nõelte ja materjalide kasutamise tõttu tänaseks praktiliselt kadunud ning seda registreeritakse peamiselt nimetatud riskirühmades; B-hepatiidi juhuslikud juhtumid isikutel, kes ei kuulu riskirühmadesse, on haruldased. Mujal maailmas, eriti Kaug-Idas, ei piirdu HBV-nakkus ainult riskirühmadega; umbes 10% selle piirkonna elanikkonnast on HBsAg kandjad.

Kuigi üleminekut ägedalt hepatiidilt kroonilisele seletatakse mitterahuldava T-rakulise immuunvastusega HBsAg-le, pole siiani selge, millistel juhtudel on krooniline maksarakkude kahjustus “püsiv” ja millistel “aktiivne”, s.t. kulgeb põletikulise infiltratsiooni ja septi hävitamisega. Spetsiifiline T-rakuline immuunvastus HBsAg-le kroonilise aktiivse hepatiidi korral on mõnevõrra nõrgem kui kroonilise püsiva hepatiidi korral, kuigi see erinevus ei ole piisav, et selgitada olulisi histoloogilisi ja prognostilisi erinevusi kahe haigusvormi vahel.

Kuigi mõnel HDV-ga superinfektsiooniga inimestel (asümptomaatilised HBsAg kandjad) on tüsistusteta hepatiit ja nad suudavad viirusest vabaneda, tekib enamikul krooniline aktiivne hepatiit. Retrospektiivses seroloogilises uuringus määrati HDV markerid (antigeen ja antikehad) kroonilise aktiivse hepatiidiga HBV-ga nakatunud patsientide seerumiproovides sagedamini kui healoomulise kuluga. On oletatud, et HDV-nakkus võib mängida rolli kroonilise aktiivse hepatiidi tekkes. Üldiselt halvendab HDV-nakkus haiguse prognoosi.

Esineb ka kroonilise aktiivse B-hepatiidi juhtumeid ilma HDV infektsiooni tunnusteta; sellistel isikutel jäävad selle haiguse arengu põhjused ebaselgeks. Muudel senitundmatutel kaasuvatel infektsioonidel võib olla täiendav tähtsus. Lisaks on teada hüpoteesid autoimmuunmehhanismi olemasolu kohta HBV ja maksaantigeenide ristreaktsioonide ilmnemisel, samuti spetsiifilise puudulikkuse kohta npe-S2 antigeeni vastaste antikehade tootmises.

Hepatiidi ravi. Ägeda hepatiidi ravi, olgu see siis A- või B-hepatiit, ei ole välja töötatud. Viirusliku kroonilise hepatiidi jaoks puudub tõhus ravi. Kliinilised uuringud võimaldavad järeldada, et viirusevastaste ravimite, eriti interferooni kasutamine kroonilises aktiivses vormis on õigustatud, steroidid ja immunosupressiivne ravi on vastunäidustatud. Healoomulise A-hepatiidi korral ei ole tõhusate ravimite puudumine probleemiks. HBV-nakkuse puhul rõhutab see asjaolu ennetusmeetmete, eriti aktiivse immuniseerimise tähtsust. A- ega B-nakkuse ennetamiseks võib soovitada mõistlikku vaoshoitust vereülekannete suhtes.