שלבי המחלה. זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B (HBV).

דלקת כבד כרונית B (זיהום HBV) ממשיכה להוות בעיה רפואית וחברתית דחופה מאוד, הקשורה לתפוצה רחבה מאוד שלה, אפשרות לפתח שחמת כבד וקרצינומה כבדית. למען ההגינות יש לציין שהשיעורים הגדלים של החיסון האוניברסלי נגד זיהום HBV עדיין נתנו תוצאה חיובית, ומקרים של זיהום HBV חריף מתגלים כיום בתדירות נמוכה בהרבה בהשוואה למשל לתקופה של לפני 10-15 שנים. עם זאת, חיסון הוא התערבות שמטרתה בעיקר ביטול מקרים "חדשים" של זיהום HBV. יחד עם זאת, ברור שיש אוכלוסייה עצומה של האוכלוסייה שכבר נדבקה מתישהו והיא, ראשית, מקור פוטנציאלי להידבקות אפשרית של אנשים אחרים, ושנית, קבוצת האוכלוסייה שבה יש מהווה סיכון גבוה מאין כמותו פיתוח עתידימחלות כבד, שידרשו מהחברה עלויות כלכליות ואינטלקטואליות עצומות בעתיד, שמטרתן ריפוי אפשרי שלהן. לכן עכשיו חשוב ביותר לפתח את היעיל והכי דרכים בטוחותטיפול בהפטיטיס B כרוני.

התרופה הראשונה ששימשה לטיפול בהפטיטיס B כרונית הייתה אינטרפרון "קצר", שהוא עדיין טיפול רשום רשמית. המחלה הזובהרבה רשמיים סטנדרטים בינלאומייםיַחַס; השימוש בו במינון של 5-6 MU מדי יום או במינון של 9 MU כל יומיים היה מלווה בחלק מהחולים בנורמליזציה מתמשכת של רמת האלנין טרנסמינאז (ALT), דיכוי שכפול DNA של נגיף הפטיטיס B (HBV DNA) לרמה בלתי ניתנת לזיהוי. צוין כי היעילות ניתן טיפולקשור לגורמים כגון פעילות קלינית ומעבדתית של המחלה, חומרת הפיברוזיס הנלווה בתחילת הטיפול, הגנוטיפ HBV, כמו גם הפרופיל האימונולוגי של האנטיגן "e" (גרסאות HBeAg-חיוביות או HBeAg-שליליות ). עד כה, כבר נצבר ניסיון מספיק בשימוש באינטרפרון "קצר" בהפטיטיס B כרונית. יחד עם זאת, התברר כי תוצאות טיפול כזה קשורות לרמה נמוכה של תגובה מתמשכת, תדירות נמוכה של המרת סרוק לאנטיגן "e", אם אנחנו מדבריםלגבי הגרסה החיובית של HBeAg. עוד פחות מרגיעות היו התוצאות של השגת המרה לאנטיגן "s", כאשר המטופל לאחר הטיפול נעלם HBsAg והופיעו נוגדנים אליו (אנטי-HBs). אגב, עד לאחרונה, הופעתם של אנטי-HBs הייתה קשורה באופן מסורתי ל"החלמה מלאה". עם זאת, ההתקדמות האחרונה בווירולוגיה, ביולוגיה מולקולרית ושיפור שיטות האבחון אפשרו לקבוע את העובדה שגם בחולים אלו, במקרים מסוימים, ממשיך להתגלות DNA HBV. יחד עם זאת, התברר כי הטיפול האנטי-ויראלי באינטרפרונים "קצרים", גם אם "לא מוצלח" מבחינת קינטיקה ויראלית (היעדר המרה סרוקית, שכפול מתמשך של HBV), קשור לשיעורים נמוכים משמעותית של התקדמות המחלה והיסטולוגית חיובית. דִינָמִיקָה. ברור שיש צורך למצוא תרופות חדשות היעילות נגד זיהום HBV, כמו גם בטוחות ובמחיר סביר לחולים.

נכון לעכשיו, שני סוגים של תרופות אנטי-ויראליות משמשות לטיפול בהפטיטיס B כרונית - אנלוגים של נוקלאוזידים, או אנלוגים של נוקלאוטידים (בדומה לזיהום ב-HIV), ואינטרפרונים ("קצרים" ופגילטים). Lamivudine (Epivir TriTiC, Zeffix) היה הראשון מבין האנלוגים הנוקלאוזידים שנרשמו רשמית לטיפול בהפטיטיס B כרונית. הניסיון הראשון בטיפול בהפטיטיס B כרונית עם תרופה זו במינון סטנדרטי של 100 מ"ג ליום עורר פעם אופטימיות: בניסויים במבחנה וב-Vivo, התרופה חסמה מהר מאוד את HBV פולימראז; בעוד שהתרופה כמעט נטולת רעילות מיטוכונדריה, האופיינית להרבה אנלוגים של נוקלאוזידים. אבל בהדרגה, עם הצטברות של ניסיון מעשי בשימוש בתרופה זו בחולים עם דלקת כבד כרוניתלאחר מכן, החל להיווצר רעיון אובייקטיבי לגבי היעילות הקלינית שלו. כך למשל, התברר שיעור נמוך יחסית של השגת המרת סירו לאנטיגן "e" - קצת יותר מ-20% בשנה הראשונה לטיפול. עם שימוש ארוך יותר בתרופה, נתון זה גדל; עם זאת, לעתים קרובות מאוד (עד 68% מהמקרים) עד סוף תקופת חמש השנים מתחילת הטיפול ב-lamivudine, זוהתה וריאנט HBV-YMDD שעבר מוטציה ספציפית, הקשורה לשליטה לקויה בשכפול ולהתקדמות מתמשכת של המחלה. בכל הנוגע לאפשרות להגיע להמרה לאנטיגן "s" במהלך הטיפול בהפטיטיס B כרונית עם למיווודין, התקבלו נתונים המראים ששיעור ההמרה הסרוקית אינו עולה על זה במהלך תקופת מעקב של חמש שנים בקבוצת הביקורת בקרב חולים עם מהלך "טבעי" של המחלה, כלומר ללא טיפול. בשים לב ל"יתרונות" של הטיפול בהפטיטיס B כרונית עם lamivudine, יש להזכיר את השפעתו החיובית על הפעילות הנקרו-דלקתית של התהליך. עם זאת, שיעור ההפחתה המאושרת היסטולוגית בפעילות הנמקית נמצאה בקורלציה ישירה לשיעור הדיכוי של שכפול HBV; כאשר מופיעה וריאנט YMDD של HBV, השגת שיפור מורפולוגי הופכת לבעייתית. נסיבות אלו שימשו בסיס להמלצה על טיפול בלמיודין עבור הפטיטיס B כרונית בשלב של שחמת כבד מנותקת ובתקופה שלאחר ההשתלה.

זמן קצר לאחר אישור האפשרות לחסום את פולימראז HBV של הנגיף עם למיווודין, אם לא מאות, אז בהחלט מופיעים עשרות אנלוגים של נוקלאוזידים, העלולים לטעון להובלה מבחינת יעילות (ובטיחות) בפתרון רדיקלי לבעיית HBV טיפול בזיהום. כמה חוקרים אפילו התחילו לדבר על עידן חדש "ללא אינטרפרון" של טיפול בהפטיטיס B כרונית. עם זאת, רבות מהמולקולות האנלוגיות "המבטיחות" של נוקלאוזיד שיכולות לשמש בתרופות לטיפול בהפטיטיס B כרונית לא היו. משמש מסיבות רבות, כולל עקב רעילות מיטוכונדריה גבוהה, התפתחות מהירה של צורות מוטנטיות ספציפיות של HBV, עמידות צולבת. לפיכך, נראה כי הופעת העידן "ללא אינטרפרון" של טיפול כרוני בהפטיטיס B מתעכב. יתרה מכך, לדעתו של מר ויקי סאטו, המומחה המוביל בפיתוח תרופות אנטי-ויראליות, שהתבטאה בשנת 2006 בשיחה אישית עם כותב המאמר, דגש נוסף על פיתוח תרופות החוסמות את הפולימראז HBV של הפטיטיס. וירוס B, ככל הנראה, הוא סוג של אם לא מבוי סתום, אז עד עכשיו הוא כמעט מיצה את עצמו בחיפוש אחר טיפול יעיל בהפטיטיס B כרונית. מעניין ומבטיח במובן הזה, לפי מר סאטו, עשוי להיות חיפוש ופיתוח של חיסונים טיפוליים יעילים, חומרים אימונומודולטים. עם זאת לפחות שני אנלוגים של נוקלאוזידים יתפסו את מקומם ברשימה. תרופותבטיפול בהפטיטיס B כרונית: adefovir dipivoxil (Gepsera) ו-entecavir (Baraklud). התרופה הראשונה כבר נרשמה כמעט בכל העולם (למעט מזרח אירופה), ואילו השנייה רשומה רשמית לטיפול בהפטיטיס B כרונית רק בארה"ב ובסין. יש לציין מיד כי תרופות אלה מבטיחות, קודם כל, כאשר מתפתחת עמידות ל-lamivudine.

Adefovir dipivoxil (Gepsera) היא תרופה שיעילותה אינה תלויה בפעילות של קינאזות תוך תאיות. הוא מאופיין בפעילות אנטי-ויראלית נמוכה יחסית: ירידה ברמת HBV DNA של יותר מ-3 לוג נצפית בחולים לאחר 48 שבועות בממוצע מתחילת הטיפול. Adefovir dipivoxil נסבל היטב יחסית אך יש לו אפקט נפרוטוקסי פוטנציאלי. בהקשר זה, כבר בשלב הביצוע ניסויים קלינייםהתברר כי המינון של התרופה לא יעלה על 10 מ"ג ליום עקב פיתוח אפשרינזק לכליות (בתחילה הוצבו שתי מנות - 10 ו-30 מ"ג ליום). המרה סרוקית של HBeAg לאנטי-HBe במהלך הטיפול באדפוביר דיפווקסיל נמוכה בחולים שלא טופלו בעבר ומסתכמת בקצת יותר מ-12%, אך תקופות ארוכות יותר של שימוש בתרופות קשורות לשיעור המרה סרוקית גבוה יותר, אם כי נתונים אלו עדיין צריכים להתברר. אם מדברים על המרה סרוקית לאנטיגן "s" במהלך הטיפול בחולים עם אדפוביר דיפוקסיל, יש לציין כי מדובר ב-5% בלבד במהלך 5 שנות טיפול, דבר שכמעט דומה להמרה סרוקית ספונטנית. עד כה, הצטבר חומר על ההשפעה החיובית של אדפוביר דיפווקסיל על הביטויים המורפולוגיים של הפטיטיס B במהלך השימוש בו במשך חמש שנים: הוכח כי בחולים עם הפטיטיס B כרונית, ללא קשר לפרופיל האימונולוגי של ה-"e" אנטיגן, השימוש בגפסרה קשור להפחתה של 50% בגישור פיברוזיס וירידה בחומרת המרכיב הנמק-דלקתי של הפטיטיס. בנוסף, יש לציין כי בעת שימוש באדפוביר דיפווקסיל, במיוחד בשנתיים הראשונות לטיפול, אין כמעט מוטציה ספציפית של HBV (0-2%), אולם עד סוף שנת הטיפול הרביעית, כגון מוטציה ספציפית נצפתה ב-18% מהחולים (בהשוואה ל-lamivudine בשלב זה - עד 70%). כל התכונות הללו של תרופת גפסרה קבעו את המעגל העיקרי ליישומה בקרב חולים עם הפטיטיס B כרונית - אלו חולים עם עמידות קלינית וגנטית ללימוודין. לגבי הקטגוריה הקלינית הטהורה של חולים, מדובר בחולים עם כמעט כל שלב מורפולוגי של המחלה ובחולים שעברו השתלת כבד. נורמליזציה של הפרמטרים הביוכימיים בדם בעת מתן מרשם ל-adefovir dipivoxil בחולים שנבחרו בצורה "נכונה" יכולה להיות עד 65% בחולים בעלי HBeAg ו-HBeAg שליליים. יחד עם זאת, צוין כי הנורמליזציה המקסימלית של רמת ה-ALT נצפתה בחולים ב-2 השנים הראשונות לטיפול; לאחר מכן, שיעורו הופך נמוך יותר, מה שקשור כנראה להתפתחות של מוטציית HBV ספציפית הנגרמת על ידי אדפוביר דיפוקסיל.

Entecavir (Baraklud) הוא אנלוגי נוקלאוזיד נוסף המומלץ רשמית לטיפול בהפטיטיס B כרונית. תרופה בעלת מנגנון פעולה מורכב: היא גם תחול פולימראז של HBV, שעתוק הפוך של גדיל ה-DNA השלילי ב-RNA הפרגנומי וגם סינתזה של החיובי. גדיל DNA. במהלך ניסויים קליניים קודמים ומתמשכים, התרופה הוכיחה את זה יעילות קליניתביחס לזן ה"פראי" של HBV, וכן זן עמיד ללימוודין. במקרה זה, המינון של התרופה בחולים שלא טופלו בעבר הוא 0.5 גרם ליום, ובחולים עם התפתחות עמידות ל-lamivudine - 1.0 גרם ליום. מינוי של Entecavir בחולים עם הפטיטיס B כרונית מלווה בדיכוי מהיר מאוד של שכפול ה-HBV DNA, נורמליזציה מעט איטית יותר של ALT. עד השבוע ה-96 לטיפול, פינוי DNA של HBV נרשם בכמעט 80% מהמטופלים החיוביים ל-HBeAg, המרה סרוקית לאנטיגן "e" במהלך תקופה זו עומדת על 32% בממוצע, 24 שבועות נוספים של מעקב לאחר סיום הטיפול הראו כי ירידה במספר החולים עם בדיקות שליליותזיהוי של HBV DNA - נתון זה ירד ל-31%, בעוד שמספר החולים עם המרת סרוק לאנטיגן "e" עולה לכמעט 70%. בלמעלה מ-60% מהחולים עם הפטיטיס B כרונית ופיתוח עמידות ל-lamivudine, המינוי של אנטקאביר מלווה בנורמליזציה מלאה של רמת ה-ALT, אצל 8-10% מהם גם המרה סרוקית לאנטיגן "e" אפשרי. היתרונות הבלתי מעורערים של אנטקאביר כוללים את הסבילות הטובה שלו, שכיחות נמוכה של חמורים תופעות לוואיוהכי חשוב, השכיחות הנמוכה של מוטציות HBV בשנתיים הראשונות לטיפול, שהיא מעט יותר מ-8%. יחד עם זאת, כמובן, יש לקחת בחשבון שעם ניסיון ארוך יותר בשימוש ב-entecavir, גם הרעיונות שלנו בעניין זה עשויים להשתנות (באופן היפותטי, עלייה משמעותית בתדירות של מוטציית HBV ספציפית על רקע של טיפול ארוך יותר עבור הפטיטיס כרונית B) אפשרי בהחלט. מאפיינים של פרמקוקינטיקה, פרמקודינמיקה ונתונים על היעילות הקלינית של אנטקאביר ושל אדפוביר דיפווקסיל קבעו מראש את תחום השימוש העיקרי בו - חולים עם הפטיטיס B כרונית בכל שלב מורפולוגי (במיוחד כאשר מתפתחת עמידות ספציפית ללימוודין). לפיכך, ניתן לסווג באופן לגיטימי אנטקאביר ואדפוביר דיפווקסיל כתרופות "שני", שעדיין מומלצות ביותר לחולים ש"נכשלו" בטיפול בלמיוודין.

בְּ בתקופה האחרונהתשומת הלב של הרופאים החלה שוב למשוך אינטרפרונים כיישום לטיפול בהפטיטיס B כרונית, כלומר האנלוגים הפגיליים שלהם (Pegintron, Pegasys). החזרת העניין במינוי אינטרפרונים אלפא pegylated בהפטיטיס B כרונית, תוך התחשבות במוזרויות הפרמקודינמיקה והפרמקוקינטיקה שלהם, הפכה הגיונית למדי. התוצאות שהתקבלו של השימוש באנלוגים של אינטרפרון אלפא pegylated בחולים עם הפטיטיס B כרונית אפשרו לציין את היעילות הקלינית הגבוהה שלהם בהשוואה לאנלוגים של נוקלאוזידים. המרת סרוק לאנטיגן "e" במהלך טיפול באינטרפרונים pegylated היא כ-75%, והמרת סרוק לאנטיגן "s" היא עד 9% (על פי מחקרים מסוימים). אבל אולי הטיעון החשוב ביותר בעד רישום אנלוגים של אינטרפרון אלפא פגילי בהפטיטיס B כרוני הוא נתונים על הדינמיקה המורפולוגית של התהליך: כבר בשבוע ה-48 לשימוש, נרשמה ירידה בפעילות הנקרו-דלקתית ביותר מ-78% מהחולים. ופיברוזיס - בלמעלה מ-60 חולים.%. אלו הם השיעורים הגבוהים ביותר של דינמיקה מורפולוגית חיובית על רקע משטרי טיפול שונים בהפטיטיס B כרונית. לא תוארו מקרים של מוטציות HBV ספציפיות באף מטופל עם הפטיטיס B כרונית שטופל באינטרפרונים אלפא pegylated. נסיבות אלה שימשו כבסיס לחקר היעילות של טיפול משולב "אינטרפרון אלפא פגיל + נוקלאוזיד אנלוגי" בחולים עם הפטיטיס B כרונית. התוצאות, לעומת זאת, אכזבו את החוקרים: הוכח שמונותרפיה עם אינטרפרון אלפא פגיל אינה בשום אופן נחותה ביעילות ממשטר הטיפול המשולב. במשך זמן רבהאמינו כי המינוי של אינטרפרונים אלפא והאנלוגים הפגיליים שלהם תלוי בהתפתחות שחמת הכבד בשני חולים עם דלקת כבד כרונית B והפטיטיס C. עם זאת, לאחרונה הפך ברור למדי כי מינוי אלפא אינטרפרונים אפשרי במקרה זה , רק יש צורך להשתמש באופן משמעותי במינונים הנמוכים שלהם. נכון להיום, לפחות שישה מחקרים בינלאומיים רב-מרכזיים נערכים לחקור את פרופיל הבטיחות והיעילות הקלינית של אינטרפרון אלפא במינון נמוך הן בדלקת כבד C כרונית והן בצהבת B כרונית (90 מק"ג פעם בשבוע עבור אינטרפרון אלפא-2a פגיל ו-50 מק"ג פעם אחת מדי שבוע עבור אינטרפרון אלפא-2b פגיל). תוצאות הביניים של מחקרים אלו מאפשרות לנו לקבוע כי בכ-40% מהמטופלים, עד שנת הטיפול השנייה, ניתן להגיע לא רק לייצוב תסמינים קלינייםמחלה, אבל גם רגרסיה מורפולוגית.

הבחירה בטקטיקות רציונליות לביצוע טיפול אנטי ויראלי בהפטיטיס B כרונית נותרה משימה קשה ביותר וחשובה ביותר עבור רופא מטפל. החלטתו תלויה בניסיון ובידע של הרופא, בזמינות של תרופה מסוימת באזור, בידע מאפיינים קלינייםמהלך המחלה הבסיסית. ההתפתחות המהירה של טכנולוגיות ביו-רפואיות בשנים האחרונות בהחלט תוביל להופעתם של לא רק תרופות חדשות של קבוצות ידועות כבר של תרופות, אלא גם חדשות. קבוצות רפואיות, מאוחדים על ידי מנגנונים שונים מהותית שנועדו לחסל HBV. יחד עם זאת, ניכר כי התרופות הקיימות כבר היום, עם מרשם נכון והגיוני, יכולות לשלוט בצורה מהימנה על התפתחות הפטיטיס B כרונית, להאט משמעותית את קצב התקדמותה ולשפר את איכות החיים של החולים.

לשאלות ספרות נא לפנות לעורך.

I. G. Nikitin, דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור
RSMU, מוסקבה

א.ס.פ. לוק, המחלקה לגסטרואנטרולוגיה, מרכז רפואיאוניברסיטת מישיגן,
אן ארבור, מישיגן, ארה"ב,
ב J. מקמהן, תוכנית הפטיטיס נגיפית, המרכז הרפואי של אלסקה ותוכנית המחקר הארקטי, אנקורג', אלסקה, ארה"ב

הַקדָמָה

הנחיות תרגול אלו נוצרו כדי לסייע לרופאים ואנשי מקצוע אחרים בתחום הבריאות באבחון וניהול של חולים עם זיהום כרונינגרמת על ידי וירוס הפטיטיס B (HBV). הם נועדו לייעל גישות לטיפול בחולים עם הפטיטיס כרוני B. ההמלצות שהוצגו אינן מתיימרות להיות המדריך המקובל והנכון היחיד לטיפול וטיפול בחולים כאלה. בשל המוזרויות של הטיפול בכל מקרה קליני מסוים, המלצות מעשיות אינן יכולות להיות הסטנדרט המקובל היחיד לטיפול בחולים עם הפטיטיס B כרונית ויש לשפר אותם ככל שנתונים חדשים יהיו זמינים.

הנחיות תרגול אלו פותחו ואושרו על ידי הוועדה לממסד עצות מעשיותהאגודה האמריקאית לחקר מחלות כבד. יש להתייחס אליהם כהמלצות בלבד ולא כסטנדרט של טיפול. טיפול רפואי. הנתונים ששימשו לפיתוח ההנחיות התקבלו מסקירת הספרות על המהלך הטבעי, האבחון והטיפול בהפטיטיס כרונית B. יתרה מכך, ההנחיות נשאבו מסימפוזיון האחרון של איגוד המכון הלאומי לבריאות (ארה"ב). "ניהול חולים עם הפטיטיס B 2000". כל המלצה מוצעת מסווגת לפי איכות הראיות, לפי שיטת הדירוג המופיעה בטבלה 1.

	הַגדָרָה
	עדויות מגיעות מכמה ניסויים מבוקרים אקראיים מתוכננים היטב. מחקר קליני, שבכל אחד מהם נעשה שימוש במדגם מובהק סטטיסטית
	עדויות שהתקבלו לפחות מניסוי קליני אחד גדול ומתוכנן היטב עם או בלי אקראי; ממחקרי אוכלוסייה גדולים או מחקרים אנליטיים מבוקרים; או ממטה-אנליזה מאורגנת היטב
	עדויות המבוססות על ניסיון קליני או נגזרות ממחקרים תיאוריים או דוחות רשמיים מוועדות מומחים
	עדויות שהתקבלו ממקורות לא ברורים

הערה: ההגדרות הבאות של איכות הראיות השתנו על ידי ועדת ההנחיות לתרגול של חברת הכבד של אמריקה עם קטגוריות שנלקחו מתקני האיכות שפותחו על ידי האגודה למחלות זיהומיות של אמריקה.

מבוא

יש כיום 350 מיליון אנשים ברחבי העולם עם זיהום HBV כרוני. ישנם 1.25 מיליון נשאים של נגיף הפטיטיס B בארצות הברית, שהם, בהגדרה, "אנשים שאצלם מתגלה HBsAg בסרום הדם במשך יותר מ-6 חודשים". נשאי וירוס הפטיטיס B הם קבוצה סיכון גבוההתפתחות שחמת הכבד, כשל בכבדוקרצינומה כבדית (HCC). למרות העובדה שרוב החולים עם זיהום HBV אינם חווים סיבוכים האופייניים להפטיטיס B כרונית, עם זאת, 15-40% מהם מתפתחים בתקופות מסוימות של החיים הפרות חמורותמהצד של הכבד.

1. בדיקת חולים עם זיהום HBV כרוני
2. מניעת זיהום HBV
3. תפקידה של המערכת לניטור שכיחות HCC;
4. טיפול בהפטיטיס B כרונית.

וירוס הפטיטיס B

נגיף ההפטיטיס B שייך למשפחת ה-hepadnavirus. גנום נגיף הפטיטיס B הוא מולקולת DNA רגועה, מעגלית, דו-גדילית חלקית בגודל של כ-3200 זוגות בסיסים. הוא מכיל 4 מסגרות קריאה פתוחות חופפות חלקית המקודדות לסינתזה של אנטיגנים מעטפת (pre S/S), חלבוני ליבה או נוקלאוקפסיד ויראלי (precore/core), סמן סינתזה של DNA פולימראז וסינתזת חלבון X. מסגרת הקריאה הפתוחה S/S מקודדת לסינתזה של חלבוני משטח גדולים, בינוניים וקטנים. מסגרת הקריאה הפתוחה/ליבה פתוחה מתורגמת לפוליפפטיד טרום-ליבה, אשר משתנה עוד יותר לחלבון מסיס, HBeAg (אנטיגן הפטיטיס B e), וחלבון נוקלאוקפסיד, HBcAg (אנטיגן ליבת הפטיטיס B). נמצא כי מוטציות במקדם הליבה ובמסגרת הקריאה הקדם-קורית גורמות להפחתה או הפסקה מוחלטת של ייצור HBeAg. הפולימראז מתפקד כ- transcriptase הפוכה וגם כ- DNA פולימראז. חלבון X הוא טרנסאקטיביטור חזק ועשוי להיות מעורב בקרצינוגנזה בכבד.

מחזור השכפול של וירוס הפטיטיס B מתחיל בהצמדת הנגיף אל פני השטח של הפטוציט. לאחר מכן, בתוך הגרעין של הפטוציט, מסתיימת הסינתזה של החלק החסר מה-DNA פלוס-גדיל של הנגיף, והגנום הנגיפי הופך ל-DNA מעגלי סגור קוולנטית (cccDNA). CccDNA היא תבנית לסינתזה של RNA פרגנומי, שממנה מסונתז הגדיל השלילי של מולקולת ה-DNA הנגיפית על ידי שעתוק הפוך. ישנן 2 דרכים אפשריות להצטברות HBV cccDNA בגוף: חדירה של חלקיקים ויראליים חדשים להפטוציט או טרנסלוקציה של DNA של וירוס חדש שסונתז מהציטופלזמה של הפטוציט. רוב אלו שנלמדו עד כה תרופות אנטי-ויראליותאו שאינם משפיעים כלל על מולקולת ה-DNA המעגלית הסגורה קוולנטית או שיש להם השפעה חלשה עליה. זה מסביר את ההופעה המהירה של HBV DNA בסרום לאחר הפסקת הטיפול האנטי-ויראלי.

אפידמיולוגיה של הפטיטיס B

למרות שאנשים עם זיהום HBV כרוני מתרחשים בכל חלקי העולם, נגיף הפטיטיס B נפוץ ביותר באסיה, בדרום האוקיינוס ​​השקט, בדרום ובמרכז אפריקה, בקרב אוכלוסיות מקומיות מסוימות החיות בחוג הארקטי (אלסקה, גרינלנד, צפון קנדה). אוסטרליה, ניו זילנד, מדינות דרום אמריקהוהמזרח התיכון. זיהום HBV נפוץ גם בקרב אוכלוסיות מסוימות במדינות מפותחות, כגון מהגרים מאזורים אנדמיים בהפטיטיס B, הומוסקסואלים, משתמשי סמים תוך ורידי, הפרעות חיי מין. בחלקים מסוימים של העולם, כמו סין ודרום אפריקה, קרצינומה כבדית הקשורה לזיהום HBV היא אחת המובילות מחלות אונקולוגיותאצל גברים. טבלה 2 מציגה נתונים על תדירות הגילוי של סמנים סרולוגיים של זיהום HBV באותן קבוצות אוכלוסייה שיש לעבור סקר המונית לזיהום HBV ואימונופרופילקסיה אם מזוהים אנשים סרונ-נגטיביים ביניהם.

טבלה 2. תדירות גילוי סמנים סרולוגיים של זיהום ב-HBV באוכלוסיות הנתונות לסריקה לזיהום ב-HBV

דרכי ההעברה של נגיף ההפטיטיס B הם פרנטרליים, מיניים, סב-לידתיים וכן מגע-בית, מה שמתממש כנראה באמצעות מגע קרוב עם פציעות פתוחותופצעים, והוא נפוץ במיוחד בקרב ילדים החיים באזורים אנדמיים עם שכיחות גבוהה של זיהום HBV. וירוס הפטיטיס B יכול הרבה זמןנמשכים מחוץ לגוף, ואנשים חיוביים ל-HBeAg עם זיהום HBV בנוכחות פצעים פתוחים ומגע שלהם עם משטחים סביבהמסוגלים להשאיר עליהם מספר רב (107-109) של חלקיקים ויראליים. הסיכון לפתח זיהום HBV כרוני לאחר הידבקות בנגיף הפטיטיס B נע בין 90% בילודים שנולדו לאמהות חיוביות ל-HBeAg ועד 25-30% ב תינוקותוילדים מתחת לגיל 5, והוא פחות מ-10% במבוגרים. בנוסף, הסבירות להפיכת דלקת כבד ויראלית חריפה B לכרונית גבוהה בהרבה אצל אנשים עם מצבי כשל חיסוני.

אוכלוסיות שיש לבדוק לאיתור זיהום HBV:

אנשים שנולדו באזורים אנדמיים עם שכיחות גבוהה של נגיף הפטיטיס B, הומוסקסואלים, משתמשי סמים תוך ורידי, חולים בהמודיאליזה, נגועים ב-HIV, נשים בהריון, כמו גם בני משפחה, אנשים החיים במגע קרוב ואנשים שקיימו יחסי מין עם חולים עם HBV -זיהום (II).

טרמינולוגיה ומהלך טבעי של זיהום HBV כרוני

טבלה 3 מפרטת את ההגדרות המקובלות והקריטריונים האבחוניים לזיהום HBV שאומצו בסימפוזיון לניהול הפטיטיס B בשנת 2000 של איגוד המכונים הלאומיים לבריאות (ארה"ב).

טבלה 3 מונחים והגדרות מפתח קליניים הקשורים לזיהום HBV

הגדרות
הפטיטיס B כרוני	דלקת כרונית-נמקית מחלת כבדקשור לזיהום מתמשך בנגיף הפטיטיס B. הפטיטיס B כרוני מתחלק ל-HBeAg חיובי ו-HBeAg שלילי הפטיטיס B.
"נשא HBsAg"	זיהום HBV מתמשך בכבד ללא תהליך דלקתי-נמקומי בולט.
נפתרה הפטיטיס B	זיהום HBV קודם ללא עדות וירולוגית, ביוכימית או היסטולוגית נוספת לפעילות זיהום ויראליאוֹ תהליך פתולוגיבכבד.
החמרה או הישנות של הפטיטיס B	עלייה תקופתית ברמת האמינוטרנספראזות בכבד ביותר מפי 10 בהשוואה לגבול העליון של הנורמה ויותר מפי 2 בהשוואה לרמה ההתחלתית.
הפעלה מחדש של הפטיטיס B	התפתחות מחדש של התהליך הדלקתי-נמק בכבד בחולים שהיו בשלב נשא HBsAg או שסבלו מהפטיטיס B.
חיסול HBeAg	היעלמות של HBeAg מהדם בחולים שהיו בעבר HBeAg חיוביים.
המרה סרוקית של HBeAg	היעלמות HBeAg והופעת אנטי-HBe בדם בחולים שהיו בעבר HBeAg-חיוביים ואנטי-HBe-שליליים, מלווה בירידה ברמת ה-HBV DNA<10 5 копий/мл.
החזרה של HBeAg	הופעה חוזרת של HBeAg בדם בחולים שהיו בעבר HBeAg-שליליים ואנטי-HBe-חיוביים.
קריטריונים לאבחון
הפטיטיס B כרוני	2. DNA HBV בסרום >105 עותקים/מ"ל 3. כל הזמן או מעת לעת רמה מוגבהת ALT/AST בסרום הדם 4. תמונה היסטולוגית של דלקת כבד כרונית על פי נתוני ביופסיית כבד (מדד היסטולוגי של פעילות התהליך הדלקתי-נמק בכבד ≥4) 1
"נשא HBsAg"	1. נוכחות של HBsAg בדם במשך יותר מ-6 חודשים 2. היעדר HBeAg בדם ונוכחות אנטי-HBe 3. רמת DNA HBV בסרום<10 5 копий/мл 4. רמה תקינה של ALT/AST בסרום הדם כאשר נקבעה מחדש 5. היעדר תמונה היסטולוגית של הפטיטיס לפי ביופסיית כבד (מדד היסטולוגי של פעילות התהליך הדלקתי-נמקומי בכבד<4) 1
נפתרה הפטיטיס B	1. היסטוריה של הפטיטיס B חריפה או כרונית או נוכחות של אנטי-HBc ± אנטי-HBs בדם 2. היעדר HBsAg בדם 3. היעדר HBV DNA בסרום 2 4. רמות ALT תקינות בסרום

1 קריטריונים אופציונליים
2 רמות HBV נמוכות מאודניתן לקבוע DNA על ידי PCR רגיש במיוחד

ההגדרה הנפוצה ביותר למונח "נשא HBV" היא: "HBsAg זוהה בסרום של המטופל במשך 6 חודשים לפחות". יש לזכור שבמקרים מסוימים תהליך סילוק HBsAg מהגוף לאחר זיהום חריף עלול להתעכב ולקחת פרק זמן של מספר חודשים יותר, אולם אין לקבוע HBsAg בסרום הדם כבר שנה לאחר מכן. זיהום HBV חריף. בשלב הראשוני של התפתחות זיהום HBV כרוני, HBeAg קיים בסרום הדם ומתגלות רמות גבוהות של HBV DNA. ברוב החולים עם זיהום HBV, HBeAg נעלם בסופו של דבר מהדם ומתפתחים נוגדנים אנטי-HBeAg (אנטי-HBe). ברוב המטופלים שהמירו HBeAg בסרו לאנטי-HBe, ריכוז ה-HBV DNA בסרום הדם יורד לרמה שאינה מזוהה בשיטות ללא הגברה (~10 5 עותקים/מ"ל), רמת האלנין אמינוטרנספראז (ALT) חוזרת לערכים תקינים, ומפחית פעילות של תהליכים דלקתיים ונמקיים בכבד. עם זאת, בחלק מהחולים, המחלה מתמשכת או חוזרת זמן מה לאחר תקופה ללא ביטויים פעילים. לרוב החולים הללו יש מוטציות במקדם הליבה או באזור הפרה-קור של ה-DNA הנגיפי.

נכון לעכשיו, הוכח קיומם של 3 סוגים סרולוגיים של זיהום HBV כרוני. במדינות באסיה ואוקיאניה, שבהן לפחות 50% מהזיהום הכרוני ב-HBV הוא תוצאה של זיהום HBV סביב הלידה, HBeAg נמשך זמן רב יותר והמרת סרוק מתרחשת ברוב החולים בגיל מבוגר יותר, לאחר שהגיעו לבגרות (סוג 1). מבין אלו עם זיהום HBV שנרכש בתקופה הסב-לידתית, לאחוז גדול מהמטופלים החיוביים ל-HBeAg יש רמות גבוהות של HBV DNA בסרום הדם עם רמות ALT תקינות. חולים אלו נחשבים בשלב "סובלנות אימונולוגית". רבים מהם ממשיכים לפתח צהבת כרונית חיובית ל-HBeAg עם רמות ALT גבוהות בסרום ומתוארים כסרוטיפ 2 בגיל מבוגר יותר. בדרום ומרכז אפריקה, באלסקה ובאזור הים התיכון, העברת נגיף הפטיטיס B היא בדרך כלל מאדם לאדם במהלך הילדות, בעוד שהעברה סביב הלידה פחות שכיחה (סוג 2). באוכלוסיות אלו, לרוב הילדים החיוביים ל-HBeAg יש ALT מוגבר בסרום, והמרת סרוק HBeAg לאנטי-HBe מתרחשת בדרך כלל בזמן גיל ההתבגרות או זמן קצר לאחר מכן. סוג סרולוגי 3 מופיע, ככלל, בחולים שנדבקים ב-HBV כמבוגרים. סוג זה דומה לסוג 2 והוא נפוץ ביותר במדינות מפותחות בהן מגע מיני הוא אופן ההעברה השולט (סוג 3). המאפיינים האופייניים של סוג 3 סרולוגי אינם מובנים כיום, אך יחד עם זאת, הוכח כי לחולים עם רמה גבוהה של HBV DNA בסרום הדם, ככלל, יש תהליך פתולוגי בכבד.

באסיה ואוקיאניה, בקרב מבוגרים עם רמות גבוהות של ALT בסרום, כמו גם בקרב חולים בכל קבוצות הגיל עם זיהום HBV שנרכש בילדות או בבגרות, תדירות סילוק HBeAg מהגוף נעה בממוצע בין 8% ל-12% בשנה. קצב סילוק ה-HBeAg נמוך בהרבה בילדים אסייתים (שלרובם יש רמות ALT תקינות בסרום) ובאנשים עם דכאות חיסונית. במחקר הפרוספקטיבי הגדול ביותר שנערך באלסקה, שכלל 1536 ילדים ומבוגרים עם זיהום ב-HBV שאחריו במשך 12 שנים, נצפתה סילוק ספונטני של HBeAg מהגוף ב-45% מהחולים לאחר 5 שנים וב-80% לאחר 10 שנים. במחקרים שנערכו בטייוואן ובאיטליה, שכללו ילדים עם רמות ALT גבוהות בסרום שלא קיבלו טיפול, נצפתה היעלמות ספונטנית של HBeAg מהגוף לאחר 3 שנים ו-5 שנים ב-50% ו-70% מהילדים שנחקרו, בהתאמה. גיל מבוגר ורמות ALT גבוהות בסרום הם מנבאים של סילוק HBeAg מהגוף. ניתן להבחין בהיעלמות של HBeAg מהגוף גם לאחר החמרה של הפטיטיס, המתבטאת בעלייה בתכולת ALT בסרום הדם.

רוב החולים עם זיהום HBV שיש להם HBeAg seroconversion נשארים לאחר מכן HBeAg-שליליים ואנטי-HBe-חיוביים עם רמות ALT תקינות בסרום והיעדר או פעילות מינימלית של תהליכים דלקתיים ונמקיים בכבד. מצב זה כונה "הובלת HBsAg". המהלך והתוצאה של נשיאת HBsAg הם בדרך כלל, אך לא בלי יוצא מן הכלל, שפירים ותלויים במשך וחומרת הפטיטיס כרונית קודמת.

בשל העובדה שבתקופות שונות של זיהום כרוני ב-HBV, קיימות תנודות ברמת ה-ALT ובריכוז ה-HBV-DNA בסרום הדם, יש לבצע בדיקות אבחון סטנדרטיות במרווח מסוים בחולים לפני זיהוים כ. נשאים של HBsAg. עד 20% מנשאי HBsAg עלולים לפתח החמרה של הפטיטיס, כפי שמעידה עלייה של פי 5 עד פי 10 ברמות ALT בסרום בהשוואה לגבול העליון של נורמה עם או בלי אנטי-HBeHBeAg reversion. הישנות חוזרות או הפעלה מחדש של הנגיף עשויים לתרום להתפתחות של פיברוזיס בכבד מתקדם.

דלקת כבד כרונית שלילית HBeAg, המאופיינת ברמה גבוהה של HBV DNA בסרום הדם, הנקבעת בשיטות ללא הגברה ופעילות של תהליכים דלקתיים-נקרוטיים בכבד, מופיעה בכל מדינות העולם, אך נפוצה ביותר ב אזור הים התיכון ומדינות אסיה. רוב החולים עם HBeAg שלילי הפטיטיס B נגועים בזנים של נגיף הפטיטיס B שיש להם מוטציות במקדם הליבה או באזורי הקדם-קור של הגנום. המוטציה השכיחה ביותר באזור ה-Precore של ה-DNA, G1896A, גורמת לקודון טרמינלי מוקדם ברצף המקודד לסינתזה של האנטיגן הקדם-קורי ובכך חוסמת את ייצור HBeAg. מוטציה זו קשורה בדרך כלל לגנוטיפ HBV D, השולט באזור הים התיכון, ולעיתים רחוקות קשורה לגנוטיפ HBV A, הנפוץ בארצות הברית ובצפון מערב אירופה. המוטציה השכיחה ביותר באזור פרומטור הליבה, A1762T + G1764A, משבשת את השעתוק של RNA מרצף ה-DNA Precore, ובכך מפחיתה את הייצור של HBeAg. ישנם גם הבדלים בהצגה הקלינית של הפטיטיס B כרונית חיובית ל-HBeAg ו-HBeAg-שלילית. מטופלים עם הפטיטיס כרונית B שלילית ל-HBeAg נוטים להיות בעלי DNA HBV נמוך יותר בנסיוב ויש סיכוי גבוה יותר לקבל מהלך גלי של המחלה המאופיין ברמות ALT מוגברות או תנודות מתמשכות.

סילוק HBsAg מהדם נרשם מדי שנה בכ-0.5% מהנשאים של HBsAg; רובם Seroconvert HBsAg anti-HBs. למרות זאת, ב-50% מהחולים הללו, לאחר היעלמות ה-HBsAg בדם, ניתן לזהות רמות נמוכות של HBV DNA, שנקבעות רק בשיטת תגובת שרשרת הפולימראז (PCR). המשמעות של זיהוי רמות נמוכות מאוד של HBV DNA בנסיוב נותרה לא ידועה.

מחקר אחד המבוסס על אוכלוסייה שכלל נשאי HBsAg מצא ששכיחותם של שחמת כבד לא מפוצה הייתה 0.5 מקרים לכל 1000 שנים. יחד עם זאת, בנשאי HBsAg שנצפו במרכזים רפואיים, השכיחות של שחמת הכבד מגיעה ל-2-3% בשנה, מה שעשוי לנבוע מנוכחות דלקת כבד כרונית נלווית בהם. גורמים פרוגנוסטיים להתפתחות שחמת כבד כוללים: נוכחות של HBeAg בדם, גילו המבוגר של המטופל ורמות ALT מוגברות בסרום. עבור חולים עם שחמת כבד מפוצה, שיעורי ההישרדות ל-5 ו-10 שנים הם 84% ו-68%, בהתאמה. בנשאי HBsAg עם שחמת מנותקת, שיעור ההישרדות ל-5 שנים הוא 14% בלבד. גורמי סיכון להתפתחות דקומפנסציה בחולים עם שחמת כבד הם: נוכחות HBeAg בדם וחוסר תגובה לטיפול באינטרפרון. שיעורי ההישרדות ל-5 שנים עבור שחמת כבד מפוצה גבוהים משמעותית בחולים שלילי HBeAg (97%) בהשוואה לחולים חיוביים ל-HBeAg (72%). היעלמות HBeAg מהדם, ספונטנית או קשורה לטיפול אנטי-ויראלי, מפחיתה את הסיכון לאי ספיקת כבד ומגבירה את הישרדות החולה.

גורמי הסיכון להתפתחות HCC בחולים עם זיהום כרוני ב-HBV כוללים מין זכר, היסטוריה משפחתית של HCC, גיל מבוגר, שחמת, וזיהום משותף של וירוס הפטיטיס C (HCV). חשוב לציין שלמרות ש-HCC נפוץ בעיקר בחולים עם שחמת, 30-50% מהמקרים של HCC הקשור להפטיטיס B מתפתחים בהיעדר שחמת. סילוק HBsAg מפחית את הסיכון לאי ספיקת כבד ואולי גם את הסיכון ל-HCC, אך האחרון יכול להתפתח גם בחולים שליליים HBsAg עם נשיאה ארוכת טווח של HBsAg.

זיהום משותף עם HCV, או נגיף כשל חיסוני אנושי (HIV), נמצא בדרך כלל אצל משתמשי סמים תוך ורידי. השילוב של זיהום HBV ו- HIV מתועד גם אצל הומוסקסואלים. לחולים עם זיהום משותף עם זיהום כרוני HBV ו-HCV עשויה להיות התקדמות מהירה יותר של התהליך הפתולוגי בכבד, ובנוסף, הם מאופיינים בסיכון גבוה יותר לפתח HCC בהשוואה לחולים עם זיהום HBV מבודד. חולים שנדבקו במקביל ב-HBV וב-HIV מאופיינים בתכולה גבוהה יותר של HBV DNA בנסיוב הדם, תדירות נמוכה יותר של המרה ספונטנית של HBeAg לאנטי-HBe ומהלך חמור יותר של המחלה.

נגיף הפטיטיס D (HDV) הוא נגיף לווין שהסינתזה של חלבוני המעטפת החיצונית שלו תלויה בנוכחות נגיף הפטיטיס B בהפטוציטים. זיהום משותף של HBV/HDV הוא הנפוץ ביותר באזור הים התיכון ובכמה מדינות בדרום אמריקה. הזמינות של חיסונים נגד נגיף הפטיטיס B, כמו גם תוכניות חינוכיות המוניות למניעת העברת זיהום HBV, הובילו לירידה משמעותית בשכיחות זיהום HDV בעשור האחרון. זיהום HDV יכול להתרחש ב-2 צורות. אחד מהם נובע מהדבקה בו-זמנית בנגיפים של הפטיטיס B ו-D (קו-זיהום), מה שמוביל בדרך כלל למהלך חמור יותר של צהבת חריפה עם שיעור תמותה גבוה יותר בהשוואה לצהבת חריפה B בודדת, אך הרבה פחות גורם להתפתחות. של זיהום כרוני. צורה נוספת נובעת מזיהום-על של HDV בחולה עם זיהום HBV. זיהום-על ב-HDV יכול להתבטא כהפטיטיס "חריפה" חמורה בנשאים אסימפטומטיים בעבר של נגיף הפטיטיס B או להתבטא כהחמרה של הפטיטיס כרונית B. שני הנגיפים. מטופלים עם זיהום כרוני של HBV/HDV נוטים יותר לחולים עם זיהום כרוני מבודד לפתח שחמת כבד, אי ספיקת כבד וקרצינומה כבדית.

הערכה וניהול של חולים עם זיהום HBV כרוני

בדיקה ראשונית

ההערכה הראשונית של חולים עם זיהום כרוני ב-HBV צריכה לכלול היסטוריה יסודית ובדיקה גופנית, תוך תשומת לב מיוחדת לזיהוי גורמי סיכון לזיהום משותף, שימוש באלכוהול של חולים והיסטוריה משפחתית של זיהום HBV וסרטן הכבד. שיטות מחקר מעבדתיות צריכות לכלול הערכה של אופי התהליכים הפתולוגיים בכבד, קביעת סמני שכפול וירוס הפטיטיס B, וכן בדיקות לאיתור זיהום משותף עם נגיפי הפטיטיס C, D ו-HIV בחולים בסיכון (טבלה 4). בנוסף, יש לתת חיסון נגד צהבת A לפי לוחות הזמנים המומלצים על ידי המרכז לבקרת מחלות ומניעתן (CDC) עבור אנשים עם הפטיטיס B כרונית. לפני החיסון יש צורך לקבוע בדם החולה נוגדנים לנגיף הפטיטיס A (כל המחלקות או רק IgG), בתנאי ששכיחות ההדבקה באוכלוסייה זו היא מעל 33%.

1. כל האנשים עם הפטיטיס B כרונית שאינם מחוסנים נגד הפטיטיס A צריכים לקבל 2 מנות חיסון נגד הפטיטיס A בהפרש של 6 עד 18 חודשים.

טבלה 4. בדיקת חולים עם זיהום כרוני ב-HBV

בדיקה ראשונית היסטוריה ובדיקה גופנית שיטות מחקר מעבדתי המאפשרות להעריך את אופי התהליך בכבד - ספירת דם מלאה מפורטת עם קביעת מספר טסיות הדם, קביעת פעילות אנזימים של קומפלקס הכבד, זמן פרוטרומבין. שיטות לקביעת הפעילות הרפליקטיבית של HBV - קביעת HBeAg / anti-HBe, HBV DNA בדם שיטות בדיקה לשלילת גורמים אחרים למחלת כבד - קביעת אנטי-HCV, אנטי-HDV בדם השיטות המשמשות לסינון HCC הן בדיקת אלפא-פטופרוטאין; אולטרסאונד בחולים בסיכון גבוה ביופסיית כבד לקביעת מידת הפעילות ושלב התהליך - בחולים העומדים בקריטריונים להפטיטיס כרונית

תוכנית מעקב משוערת למטופלים שאינם זקוקים לטיפול חולים עם הפטיטיס כרונית B חיובית ל-HBeAg, רמות דם של HBV DNA >10 5 עותקים/מ"ל ורמות ALT תקינות בסרום קביעת רמות ALT כל 3-6 חודשים עם עלייה ברמת ה-ALT ביותר מפי 1-2 בהשוואה לגבול העליון של הנורמה - בקרה חוזרת על רמת ה-ALT כל 1-3 חודשים אם רמת ה-ALT עולה יותר מפי 2 מהגבול העליון של הנורמה תוך 3-6 חודשים, נוכחות HBeAg בדם ותכולת HBV DNA בסרום הדם > 10 5 עותקים/מ"ל - שקול לבצע כבד ביופסיה וטיפול מרשם בדיקת HCC בקבוצות סיכון חולים בשלב נשא HBsAg קביעת רמות ALT כל 6-12 חודשים אם רמות ה-ALT הן יותר מפי 1-2 מהגבול העליון של הנורמה, קבעו את ריכוז ה-HBV DNA בנסיוב הדם והדירו גורמים אחרים למחלות כבד בדיקת HCC בקבוצות סיכון

נכון להיום, אין שיטה אופטימלית להערכת רמת ה-HBV DNA בסרום הדם, שיכולה לשמש בבדיקה ראשונית של חולה עם זיהום כרוני ב-HBV. ערך שרירותי המתאים ליותר מ-10 5 עותקי DNA ב-1 מ"ל נבחר כ קריטריון אבחוןהפטיטיס B כרוני בסימפוזיון האחרון של איגוד המכונים הלאומיים לבריאות הפטיטיס B. עם זאת, עדיין קיימות מספר בעיות הקשורות לשימוש בקריטריון זה. ראשית, שיטות קיימות קְבִיעַת כָּמוּת HBV DNA אינו מתוקנן היטב (טבלה 5). שנית, חלק מהחולים עם הפטיטיס B כרוני חווים תנודות ברמות ה-HBV DNA בסרום, לפעמים נמוכות כמו<10 5 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень HBV ДНК в сыворотке крови, который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени, до настоящего времени неизвестен. Количественные амплификационные методы позволяют обнаруживать содержание HBV ДНК, составляющее менее 10 2 копий/мл, однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической HBV-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие порог чувствительности, составляющий от 10 5 до 10 6 копий ДНК вируса в 1 мл.

טבלה 5. מאפיינים השוואתיים של שיטות לקביעה כמותית של HBV DNA

שם השיטה (יַצרָן)	נפח לדוגמא	חיישן- ness 1		ליניאריות, עותקים/מ"ל	גנוטיפים מוגדרים	מקדם השונות
		עמוד/ ml	עותקים/מ"ל
DNA מסועף (באייר)			7'10 5	7'10 5 -5'10 9	א ב ג ד ה ו
לכידה היברידית (דג'ן)	30 μl 1 μl			2´10 5 -1´10 9 5'10 3 -3'10 6
הכלאה נוזלית (אבוט)				5'10 5 -1'10 10	גנוטיפ D מוגדר טוב יותר מגנוטיפ A
PCR Amplicor (Roche)				4´10 2 -1´10 7 קובאס: - 10 5 תקמן:-10 10	(אבגדה
משואות מולקולריות						5-10%

1 1 pg HBV DNA = 283,000 עותקים (~3'10 5 גנומים ויראליים)
2 סף זיהוי מותאם

ביופסיה מתבצעת כדי להעריך את מידת הנזק לכבד, כמו גם כדי לשלול גורמים אפשריים אחרים לתהליך הפתולוגי הקיים. קבוצת מומחים בינלאומית הציעה לכלול את הסעיפים הבאים באבחון ההיסטולוגי של הפטיטיס כרונית: האטיולוגיה של המחלה, מידת הפעילות של תהליכים נמקיים ודלקתיים בכבד וחומרת הפיברוזיס ושכיחותה. פותחו מספר מערכות ניקוד המאפשרות השוואה סטטיסטית של פעילות התהליך הדלקתי-נמק בכבד וחומרת הפיברוזיס. תוצאות הבדיקה ההיסטולוגית עשויות לסייע גם בקביעת הפרוגנוזה של המחלה. עם זאת, יש צורך להיות מודע לכך שהיסטולוגיה של הכבד עשויה להשתפר באופן משמעותי בחולים עם תגובה מתמשכת לטיפול אנטי-ויראלי, כמו גם בחולים עם המרת סרוק HBeAg ספונטנית. מצד שני, היסטולוגיה של הכבד עלולה להידרדר במהירות בחולים עם מחלה חוזרת או הפעלה מחדש של הפטיטיס. ניתן להשתמש בדגימות ביופסיית כבד למחקרים אימונוהיסטוכימיים לזיהוי HBsAg ו-HBcAg ברקמות הכבד.

מעקב אחר חולים שאינם זקוקים לטיפול אנטי ויראלי

חולים חיוביים ל-HBeAg עם HBV DNA גבוה ורמות ALT תקינות בסרום. חולים אלו צריכים להיבדק אחת ל-3-6 חודשים (טבלה 4). באופן כללי, ביופסיית כבד אינה נחוצה, אלא אם כן המטופל צפוי לקבל טיפול אנטי ויראלי. יש לבצע בדיקה תכופה יותר אם למטופל יש עלייה ברמות ALT בסרום. ישנם דיווחים שלפני סילוק ספונטני של HBeAg מהדם, 40% מהחולים עלולים לפתח החמרה במחלה. חולים שנשארו חיוביים ל-HBeAg ושומרים על רמת HBV DNA בנסיוב מעל 105 עותקים/מ"ל לאחר תקופה של רמות ALT מוגברות של 3 עד 6 חודשים צריכים לשקול ביופסיית כבד וטיפול אנטי-ויראלי.

1. חולים חיוביים ל-HBeAg עם רמות גבוהות של ALT בסרום עשויים להיראות במשך 3-6 חודשים לפני שנקבע להם טיפול אנטי-ויראלי, עקב האפשרות של המרת סרוק ספונטנית של HBeAg אנטי-HBe (III).

2. יש לעקוב אחר מטופלים העומדים בקריטריונים להפטיטיס B כרונית (Serum HBV DNA >105 עותקים/mL וריכוזי אמינוטרנספראזות בכבד מתמשכות או מוגברות) בהתאם לתוצאות ביופסיית כבד (III).

3. יש לעקוב אחר חולים נשאים של HBsAg תוך קביעה תקופתית של מדדים ביוכימיים לפעילות התהליך בכבד בשל העובדה שהמחלה יכולה לעבור לשלב הפעיל גם לאחר שנים רבות של מצב לא פעיל (III).

ייעוץ לחולים ומניעת הפטיטיס B

יש לייעץ לחולים עם זיהום HBV כרוני לגבי שינוי אורח חייהם ומניעת העברה של הנגיף לאחרים. נכון לעכשיו, אין התערבויות תזונתיות ספציפיות שתהיה להן השפעה כלשהי על התקדמות הפטיטיס B כרונית. עם זאת, עם שימוש לרעה באלכוהול (צריכה של מעל 40 גרם ליום במונחים של אלכוהול טהור), עלייה ברמות ALT בסרום והתפתחות של שחמת הכבד. יתרה מכך, נמצא כי התפתחות של שחמת כבד ו-HCC בקרב אנשים עם הפטיטיס B כרונית המתעללים באלכוהול נצפתה יותר. גיל צעיר.

יש לייעץ לאנשים הנגועים ב-HBV לגבי הסיכון של העברת הנגיף לאחרים. ההמלצות צריכות להתייחס לאמצעי זהירות למניעת העברת הנגיף במהלך מגעים מיניים, דרך סב-לידתית, כמו גם העברה מקרית של הנגיף על ידי זיהום של חפצים סביבתיים כאשר דם בא איתם במגע. אנשים החיים במגע קרוב עם נשאים של זיהום HBV מהווים קבוצה סיכון מוגדללפיתוח זיהום HBV, ולכן יש לחסן אותם נגד הפטיטיס B, אך רק אם יש להם תוצאות בדיקה שליליות לסמנים סרולוגיים של זיהום HBV. כמו כן, יש לבצע בדיקת דם לאיתור HBsAg ואנטי-HBs. תוצאות בדיקה חיוביות לנוכחות נוגדנים ל-HBcAg אינן מאפשרות אבחנה מבדלתבין זיהומים בעבר לכרוניים. יתרה מכך, תוצאות חיוביות כוזבות אינן נדירות בחולים עם נוגדנים נגד HBcAg בדמם. כמו כן, הוכח כי חיסון של בני זוג מיניים הוא התערבות יעילה למניעת העברה מינית של זיהום HBV. יש לבדוק פרטנרים מיניים קבועים, ואם הם נבחנים שליליים עבור סמנים סרולוגיים של HBV, לחסן נגד הפטיטיס B. פרטנרים מיניים מזדמנים או פרטנרים מיניים קבועים שלא היו בחינה מקיפהאו שלא השלימו קורס מלא של חיסון, צריך להשתמש שיטות מחסוםמְנִיעַת הֵרָיוֹן. יש להזהיר נשים הרות עם HBsAg שילדיהן עשויים לקבל חיסון ספציפי של אימונוגלובולין וצהבת B מיד לאחר הלידה. יתרה מכך, יש ליידע אותם שילדיהם צריכים לקבל חיסון מלא לפי לוחות הזמנים הקיימים של חיסונים נגד הפטיטיס B ולהיבדק בנוסף לסמנים סרולוגיים של HBV בגיל שנה. הוכח כי היעילות של מניעת העברה סב-לידתית של זיהום HBV, המתבצעת מיד לאחר הלידה על ידי מתן סימולטני של חיסון אימונוגלובולין ספציפי וחיסון הפטיטיס B, היא 95%. יש לייעץ לאנשים עם זיהום HBV לשמור פצעים פתוחיםושריטות, להסיר באמצעות חומרי חיטויטיפות דם שנפלו על חפצים סביבתיים, מכיוון שהנגיף יכול להימשך עליהם לפחות שבוע. יש לציין כי חולים עם זיהום HBV שיש להם רמה גבוהה DNA HBV בנסיוב מדבק יותר, כפי שמעידה העברת הנגיף מאמהות כאלה לילדים. מספר מחקרים הראו גם אפשרות של העברת זיהום במקרים בודדים נדירים בביצוע עובדי בריאות בתפקידם המקצועי. עבור חולים עם זיהום HBV שהם עובדי בריאות, ה-CDC נותן את ההמלצות הבאות: אנשים בעלי HBeAg לא צריכים לבצע הליכים פולשניים ללא התייעצות מוקדמת והחלטה של ​​פאנל מומחים, לפיהם הם רשאים לבצע הליכים אלה רק תחת תנאים מסויימים. מצבים אלה כוללים ליידע את המטופלים לפני ההליך כי לרופא יש זיהום HBV.

1. יש לייעץ לחולים עם זיהום HBV כיצד למנוע את העברת הנגיף לאחרים (I).
2. אנשים שהיו במין וקרוב קשר ביתיעם נשאים של זיהום HBV יש לבדוק את נוכחותם של סמנים סרולוגיים של זיהום HBV (HBsAg ואנטי-HBs), ואם שלילי, להשלים קורס מלא של חיסון נגד הפטיטיס B (II).
3. יילודים שנולדו לאמהות עם זיהום HBV צריכים לקבל חיסון ספציפי של אימונוגלובולין והפטיטיס B מיד לאחר הלידה ולאחר מכן להשלים את מהלך החיסון המלא בהתאם ללוחות החיסון הקיימים (I).
4. אנשים הנמצאים בסיכון לזיהום HBV גם לאחר חיסון, הכוללים תינוקות שנולדו לאמהות חיוביות ל-HBsAg, עובדי שירותי בריאות ומטופלים בהמודיאליזה, צריכים להיבדק כדי לקבוע את הטיטר של נוגדי HBs בסרום הדם. ילדים שנולדו לאמהות הנושאות זיהום HBV צריכים להיבדק לאחר 3-9 חודשים, ועובדי בריאות - לאחר 1-6 חודשים לאחר החיסון; מטופלים המודיאליזה צריכים להיבדק מדי שנה (I).
5. עבור אנשים עם זיהום HBV, הימנעות מוחלטת או הגבלת צריכת אלכוהול מומלצת (III).

בדיקה תקופתית לגילוי קרצינומה של הכבד

במחקרים קליניים פרוספקטיביים ארוכי טווח, הוכח באופן משכנע שלמטופלים עם זיהום HBV יש סיכון מוגבר לפתח קרצינומה הפטוצלולרית. לקרצינומה של הכבד עשויה להיות תקופה אסימפטומטית ארוכה של עד שנתיים או יותר. ברוב החולים, סרטן הכבד מתחיל כגידול בודד, לעתים קרובות מובלע. במחקרים קליניים נמצא כי התקופה שבה ה-HCC עולה פי 2 נעה בין חודשיים ל-12 חודשים, בממוצע 4 חודשים. יש כיום עדויות חזקות לכך שניתן לזהות HCC בשלב מוקדם אם חולים עם זיהום HBV או HCV עוברים בדיקה תקופתית. פורסמו תוצאות של 4 מחקרי סקר מבוססי אוכלוסייה של חולים עם זיהום HBV באמצעות בדיקת אלפא-פטופרוטאין. שלושה מהם ערכו בדיקה תקופתית של חולים, ואחד - בדיקה המונית בודדת. בשימוש בבדיקת AFP כשיטת סקר, 37-59% מהחולים עם HCC נמצאו עם קרצינומות כבדות קטנות, המוגדרות כגידולים בקוטר של פחות מ-5 ס"מ. שהשתמשו בבדיקת אלפא-פטופרוטאין ו הליך אולטרסאונד, גידולים קטנים זוהו ב-57% ו-83% מהחולים עם HCC, בהתאמה. יָעִיל אמצעים רפואייםבמקרה של HCC קטן, הם הובילו להסרה רדיקלית מוצלחת של הגידול ולעלייה בתקופת ההישרדות ללא הגידול.

שני מחקרים מבוססי אוכלוסייה מדווחים כי הישרדות בחולים שנבדקו לאיתור HCC קטן עם בדיקת AFP ולאחר מכן הוסרו בניתוח, נע בין 5 ל-10 שנים. משך תקופת ההישרדות ללא גידולים של יותר מ-5 שנים מעיד על ב לטובתשהגורם המכריע הוא ככל הנראה הזמן מרגע גילוי הגידול ועד תחילת הטיפול. אחד מהמחקרים הללו, תוך שימוש רק בבדיקת אלפא-פטופרוטאין כשיטת סקר והשוואת ההישרדות של חולי בדיקה וביקורת מאותה אוכלוסייה, הראה עלייה משמעותית בהישרדות של 5 ו-10 שנים בקבוצת החולים הראשונה. מחקרים קליניים לא מבוקרים אחרים דיווחו על הישרדות ארוכת טווח בחולים אשר לאחר שאובחנו עם HCC קטן, עברו ניתוח או טופלו בזריקות אתנול מלעור ישירות לקרצינומה.

עם זאת, למרות קיומן של עדויות משכנעות לקשר בין תקופת הישרדות ארוכה אצל חלק מהחולים עם HCC קטן לבין זמן קצר. טיפול כירורגיעד כה, לא היו ניסויים קליניים אקראיים שהשוו מטופלים עם זיהום HBV שנבדקו ולא נבדקו לאיתור HCC. יתר על כן, יש לציין כי תדירות גבוהה של שקר תוצאות חיוביותבדיקת אלפא-פטופרוטאין בחולים עם זיהום HBV ודלקת כבד כרונית או שחמת הכבד מובילה לעלייה בעלות של הליכים יקרים כמו בדיקת רנטגן או ביופסיית כבד.

למרות שמבוסס על הידע של גורמי הסיכון ל-HCC שתוארו לעיל, קל לזהות קבוצות של חולים עם זיהום HBV אשר צריכות להיבדק עבור HCC מלכתחילה (לדוגמה, גברים מעל גיל 45, חולים עם זיהום HBV ו חולי שחמת עם היסטוריה משפחתית של HCC), חולים עם זיהום HBV בכל גיל, כולל אלו עם מהלך אסימפטומטי, רמות ALT תקינות בסרום וללא או מינימלית של התהליך הפתולוגי בכבד, יכולים לפתח HCC. מחקר באלסקה הראה הישרדות גבוהה יותר בחולים צעירים יותר שאובחנו עם HCC, שרובם לא סבלו משחמת. עם זאת, יש לזכור שברוב המקרים של HCC בחולים עם זיהום כרוני ב-HBV, הוא מתפתח מספר עשורים לאחר ההדבקה. לכן, הגיל האופטימלי שבו להתחיל בדיקת HCC נותר לא ידוע.

היו מספר מחקרי סקר פרוספקטיביים של חולים עם זיהום HBV תוך שימוש בשיטות מעבדה ורנטגן. מכל שיטות המעבדה, הבדיקה לקביעת אלפא-פטופרוטאין נחקרה בקפידה ביותר. רגישות השיטה תלויה בערכי הגבול המשמשים. רמות תקינות בדם של אלפא-פטופרוטאין הן פחות מ-8-12 ננוגרם/מ"ל. אם ריכוז של 20 ng/ml משמש כנקודת שבירה, אזי הרגישות של שיטה זו לאיתור HCC קטן נעה בין 50% ל-75%. הספציפיות של בדיקת AFP היא מעל 90% במחקרים הכוללים לא רק חולים עם הפטיטיס כרונית או שחמת, אלא גם נשאי HBsAg. הערך הניבוי של תוצאה שלילית של בדיקה זו הוא 99%. עם זאת, האמינות של התוצאות החיוביות שהתקבלו נמוכה למדי ונעה בין 9-30%. עלייה דרגתית ברמות הדם של אלפא-פטופרוטאין היא אישור חזק לנוכחות HCC ולמטופלים עם ריכוז גבוה מתמשך בדם (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня . В других исследованиях в качестве маркеров для выявления ГЦК малых размеров использовались дес--карбоксипротромбин (DCP), фракция II сывороточной -глютамилтранспептидазы, альфа-L-фукозидаза . Только в отношении DCP были проведены проспективные исследования. В нескольких исследованиях было показано, что несмотря на то, что концентрация DCP может увеличиваться при ГЦК малых размерах, метод, основанный на определении DCP в крови, обладает меньшей чувствительностью, чем тест на альфа-фетопротеин . Однако в двух последних исследованиях, проведенных с использованием более чувствительных методов, было установлено, что сочетанное использование тестов на определение концентрации в сыворотке крови DCP и альфа-фетопротеина, обладает более высокой чувствительностью, чем применение каждого из этих методов в отдельности . В настоящее время методы, основанные на определении содержания DCP в крови, недоступны для применения в США, и пока не могут рассматриваться в качестве инструмента для проведения скрининга пациентов.

שיטת ההדמיה היחידה שנחקרה בניסויים קליניים פרוספקטיביים כאמצעי הדמיה לניטור שכיחות HCC היא אולטרסאונד (אולטרסאונד). על פי נתונים שהתקבלו במחקרים קליניים, הרגישות של שיטת האולטרסאונד ביחס לאיתור HCC קטן נעה בין 68% ל-87%, ואחוז התוצאות החיוביות השגויות עומד על 28-82%. הסיבה השכיחה ביותר לתוצאות חיוביות כוזבות היא גושים שנמצאו בכבד בחולים עם שחמת. אולטרסאונד יקר משמעותית מבדיקת AFP וברוב המדינות המפותחות נדרש רדיולוג לביצועה. רגישות האולטרסאונד באיתור HCC קטן משתנה בהתאם לניסיון של המטפל. יתרה מכך, מבנה הגוף הגדול של המטופל מקשה על חזות הכבד. קשיים מסוימים מוצגים גם על ידי זיהוי של גידולים קטנים בשחמת הכבד. עם זאת, לשיטת האולטרסאונד רגישות גבוהה יותר לגילוי HCC קטן מאשר לבדיקת אלפא-פטופרוטאין. התברר שהשילוב של בדיקת אלפא-פטופרוטאין ואולטרסאונד היה עדין ברגישות לכל אחת מהשיטות הללו בנפרד. עם זאת, נערך עד כה רק ניסוי קליני אקראי אחד שבדק את רגישות השימוש המשולב בשתי השיטות, ומספר המקרים ומשך התצפית (36 חודשים) לא הספיקו כדי לבסס באופן מהימן את קיומם של הבדלים כלשהם ב- הרגישות של שיטות אלו כאשר משתמשים בהן לאבחון מוקדם של HCC. כמו כן, אין מחקרים אקראיים החוקרים את תדירות הבדיקות האופטימלית לאיתור HCC בחולים עם זיהום HBV (או אלו עם מחלות כבד אחרות הנמצאות בסיכון ל-HCC). עם זאת, תוצאות 6 מחקרים קליניים באמצעות בדיקת אלפא-פטופרוטאין ואולטרסאונד, כולל 140 עד 1069 חולים עם שחמת שהתפתחו כסיבוך של זיהום HBV או HCV, הראו שלסקר כל 6 חודשים יש יתרון לפני הבדיקה השנתית לאיתור HCC קטן. התברר שאין הבדל בין תוצאות המיון כל 3 או כל 6 חודשים.

מספר מחקרים פרמקו-כלכליים נערכו כדי לחקור מערכת לבדיקה תקופתית של חולים עם זיהום HBV לאיתור HCC. במחקר קליני אחד שנערך בהונג קונג (שיש לה מערכת בריאות ציבורית), באמצעות בדיקת AFP ואולטרסאונד לבדיקת כל החולים, כמו גם טומוגרפיה ממוחשבת בחולים עם ריכוז AFP של יותר מ-20 ננוגרם/מ"ל, זה חושב שהעלות של גידול אחד שזוהה היא 1667 דולר אמריקאי. במחקר זה, באמצעות בדיקת אלפא-פטופרוטאין, ה-HCC שזוהה היה ניתן להפעלה ב-61% מהמקרים.

במחקרים אחרים, העלות של גידול אחד שזוהה נעה בין 11,800 ל-25,000 דולר אמריקאי. בניסויים קליניים שנערכו באלסקה, העלות של שנת איכות חיים שנחסכה עקב טיפול נעה בין 10,000 ל-15,000 דולר ארה"ב והייתה הרבה מתחת לגבול המקובל של 50,000 דולר ארה"ב עבור איכות חיים שנחסכה. עם זאת, יש לערוך מחקרים פרוספקטיביים הבוחנים את יחס העלות-תועלת ואת ההשפעה של בקרת שכיחות HCC על הישרדות החולה לפני שניתן יהיה לפתח הנחיות ספציפיות לבקרת HCC.

לסיכום, הראיות הזמינות כיום התומכות בצורך לשלוט בשכיחות של HCC מסוכמות:

1. בדיקה תקופתית של חולים מגלה HCC בשלב הניתוח ביותר מ-50% מהמקרים.
2. לחלק מהחולים עם זיהום HBV, לאחר כריתה של HCC קטן, יש תקופת הישרדות ארוכה.
3. סקר באמצעות בדיקת AFP בלבד יכולה לזהות HCC מוקדם בחלק מהחולים עם זיהום HBV מאזורים אנדמיים שבהם קיים סיכון גבוה לזיהום סביב הלידה או בילדות המוקדמת. במחקר אחד המבוסס על אוכלוסייה, בעיקר בחולים עם זיהום HBV ללא שחמת, נצפתה הישרדות ללא גידולים של 10 שנים ב-27% מהמקרים.
4. בדיקת אולטרסאונד, אם כי יקרה יותר, נמצאה כשיטה רגישה יותר לגילוי HCC מאשר בדיקת AFP. השימוש המשולב בשתי השיטות הוא גישת האבחון האופטימלית ביותר.
5. למרות שבדיקת ה-AFP פחות רגישה מבדיקת אולטרסאונד, יש לה סגוליות גבוהה של 99% בחולים בסיכון נמוך ל-HCC, מה שמצביע על כך שניתן להשתמש בה כבדיקת סקר ראשונית בחולים ללא שחמת כבד בסיכון נמוך.
6. בנוסף לחולים בסיכון גבוה, רצוי לכל החולים עם זיהום HBV לעבור בדיקה תקופתית בבדיקת אלפא-פטופרוטאין. הגיל שבו יש להתחיל את הבדיקה בחולי HBV בסיכון נמוך ותדירות הבדיקות נותרו לא ידועות. העדויות הקיימות כיום מצביעות על כך שחולים בסיכון נמוך לפתח HCC זקוקים רק לבדיקת AFP, בעוד שחולים בסיכון גבוה צריכים לעבור בדיקת AFP ואולטרסאונד.
7. הגיל שבו מטופלים צריכים להיבדק לאיתור HCC עדיין לא ידוע.
8. התדירות האופטימלית של בדיקת HCC היא פעם אחת ב-6 חודשים. נתונים מדויקים על הסיכון לפתח HCC באוכלוסיות לא אנדמיות, כגון חולים לבנים הנגועים ב-HBV החיים במדינות מפותחות בבגרות, אינם זמינים, ולכן תפקידה של בדיקת HCC באוכלוסיות אלו נותר לא ידוע.

חולים עם זיהום HBV בסיכון גבוה לפתח HCC, הכוללים גברים מעל גיל 45, חולים עם שחמת וחולים עם היסטוריה משפחתית של HCC, צריכים לעבור הערכה תקופתית, כולל בדיקת אלפא-פטופרוטאין ואולטרסאונד (III).

לא ניתן לתת המלצות מדויקות לבדיקת HCC בחולים עם זיהום כרוני ב-HBV בסיכון נמוך עקב אין מספיק ראיות. במקביל, יש לשקול בדיקה תקופתית ל-HCC על ידי בדיקת אלפא-פטופרוטאין בחולים עם זיהום HBV מאזורים אנדמיים (III).

טיפול בהפטיטיס B כרונית

מטרות הטיפול בהפטיטיס B כרונית הן להשיג דיכוי מתמשך של שכפול ויראלי והפוגה של הפטיטיס כרונית B. הקריטריונים המשמשים להערכת יעילות הטיפול הם: נורמליזציה של רמת ALT בסרום הדם, היעדר HBV DNA בסרום הדם, שנקבע בשיטות ללא הגברה, היעלמות HBeAg, שיפור בתמונות היסטולוגיות של הכבד. חוסר העקביות של קריטריונים שונים לתגובה לטיפול, היעדר שיטות סטנדרטיות לכימות HBV DNA וההטרוגניות של חולים בקבוצות שונות אינם מאפשרים השוואה נאותה של יעילות הטיפול בניסויים קליניים. בסימפוזיון האחרון של איגוד המכונים הלאומיים לבריאות (ארה"ב) "ניהול הפטיטיס B 2000", הוצע לחלק את התגובה לטיפול אנטי-ויראלי לקטגוריות הבאות: תגובה ביוכימית (CR), תגובה וירולוגית (VR), ותגובה היסטולוגית (HO); וגם לקטגוריות בהתאם לעיתוי ההערכה: תגובה במהלך הטיפול ותגובה מתמשכת לאחר סיום הטיפול (טבלה 6).

טבלה 6. סוגי תגובות לטיפול אנטי ויראלי בהפטיטיס B כרונית

סוג של
ביוכימי (BO)	ירידה ברמת ה-ALT בסרום הדם לערכים תקינים
וירולוגי (VO)	ירידה בריכוז HBV DNA בסרום לרמה שאינה ניתנת לזיהוי בשיטות ללא הגברה (<10 5 копий/мл) и исчезновение из крови HBeAg у ранее HBeAg-позитивных пациентов
היסטולוגי (GO)	ירידה במדד הפעילות ההיסטולוגית של לפחות 2 נקודות בהשוואה למדד לפני הטיפול
מלא (PO)	עמידה בקריטריונים לתגובה ביוכימית וויירולוגית והיעדר HBsAg בדם
לפי תקופת הערכה
על רקע הטיפול	במהלך הטיפול
במהלך הטיפול	נשמר לאורך כל מהלך הטיפול
בסוף הטיפול	בסוף קורס מסוים של טיפול
מַתְמִיד	לאחר סיום הטיפול
מתמיד (SO-6)	6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול
מתמיד (SO-12)	12 חודשים לאחר הפסקת הטיפול

ישנן כיום 2 תרופות שאושרו על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בהפטיטיס B כרונית.

טבלה 7. תגובה לטיפול אנטי-ויראלי עם אינטרפרון ולמבודין בחולים עם הפטיטיס כרונית B חיובית ל-HBeAg

	אינטרפרון		למיבודין
	12-24 שבועות	לִשְׁלוֹט קְבוּצָה	52 שבועות	קבוצת שליטה
היעלמות של HBV DNA מהדם
היעלמות HBeAg מהדם
המרה סרוקית של HBeAg	ההבדל הוא 18%
איבוד של HBsAg מדם
נורמליזציה של רמת ALT שיפור התמונה ההיסטולוגית של הכבד	ההבדל הוא 23%

אינטרפרון

לאינטרפרונים (IFN) יש השפעות אנטי-ויראליות, אנטי-גידוליות ואימונומודולטוריות. נמצא שאינטרפרון אלפא (IFN-alpha) מדכא ביעילות את שכפול נגיף ההפטיטיס B ומוביל להפוגה של המחלה. עם זאת, היקפו מוגבל למספר הקטן יחסית של חולים העומדים בקריטריונים לזכאות לטיפול בתרופה זו.

היעילות של IFN-alpha בקטגוריות שונות של חולים.

1. חולים עם הפטיטיס כרונית B כרונית חיובית ל-HBeAg

א. עלייה מתמדת או לסירוגין ברמות ALT בסרום. אינדיקטורים אלו אופייניים לחולים עם מהלך "טיפוסי" של הפטיטיס כרונית B. מטה-אנליזה של 15 מחקרים קליניים מבוקרים אקראיים, שכללו 837 חולים מבוגרים, הראתה כי בחולים שטופלו באינטרפרון-אלפא, נצפתה תגובה וירולוגית ב- אחוז מקרים גבוה משמעותית בהשוואה לחולים לא מטופלים (טבלה 7). המנבאים החשובים ביותר לתגובה לטיפול ב-IFN-alpha הם ALT גבוה לפני טיפול ו-DNA נמוך של HBV בסרום.

ב. רמות ALT תקינות בסרום. אינדיקטורים אלה נצפים, ככלל, בילדים וצעירים עם זיהום HBV שנרכש באופן perinatally. תגובה וירולוגית לטיפול מתועדת בפחות מ-10% מהחולים הללו.

ב. חולים אסייתים. בניסויים קליניים באסיה שכללו חולים עם דלקת כבד כרונית חיובית ל-HBeAg, נמצא כי אנשים עם רמות ALT תקינות בסרום קיבלו תגובה לא מספקת לטיפול, בעוד שחולים עם רמות ALT גבוהות הגיבו לטיפול, בדומה לזו של הלבנים.

ד ילדים. יעילות הטיפול בילדים דומה לזו במבוגרים. במחקרים קליניים נמצא כי בקרב ילדים עם רמות גבוהות של ALT בסרום, נצפתה סילוק HBeAg בטיפול ב-IFN-alpha ב-30% מהמקרים לעומת 10% בחולי ביקורת. במקביל, סילוק HBeAg נצפתה בפחות מ-10% מהילדים שקיבלו טיפול ב-IFN-alpha והיו להם רמות ALT תקינות בסרום. מטה-אנליזה של מחקרים שכללו 240 ילדים הראתה שטיפול ב-IFN-alpha העלה את תדירות סילוק ה-DNA של HBV (יחס סיכויים - 2.2), את תדירות סילוק HBeAg (יחס סיכויים - 2.2) ואת הנורמליזציה של רמות ALT (יחס סיכויים - 2.2). 3) בהשוואה לביקורות לא מטופלות. היו דומים לאלה של חולים מבוגרים.

2. חולים עם הפטיטיס B כרוני שלילי HBeAg

היעלמות של HBeAg או המרה סרוקית שלו בקבוצת מטופלים זו אינה יכולה לשמש קריטריון להערכת התגובה לטיפול. בהקשר לתגובה זו לטיפול, נלקחת בחשבון היעלמות של HBV DNA בסרום הדם במחקר על ידי שיטות ללא הגברה ונורמליזציה של רמות ALT. ניתוח התוצאות של מחקרים קליניים של היעילות של טיפול ב-IFN-alpha בחולים שליליים HBeAg עם הפטיטיס B כרונית מפריע על ידי ההטרוגניות של לא רק התמונה הקלינית של המחלה, אלא גם ההטרוגניות של הנגיף והעיצוב של הלימודים עצמם. על פי תוצאות של ארבעה מחקרים קליניים מבוקרים אקראיים, הכוללים סך של 86 חולים שטופלו ב-IFN-alpha ו-84 בדיקות ביקורת, התגובה בסוף הטיפול נצפתה ב-38-90% מהחולים שטופלו, בהשוואה ל-0-37% בקבוצת הביקורת. תדירות התגובה המתמשכת, שנרשמה 12 חודשים לאחר השלמת הטיפול, נעה בין 10% ל-47% (ממוצע 24%) בקרב חולים שקיבלו טיפול לעומת 0% בחולים בקבוצת הביקורת. לא גורמי טרום-טיפול וגם מינון של IFN-alpha לא ניבאו תגובה לטיפול. עם זאת, קורסים ארוכים יותר של טיפול (12 חודשים לעומת 6 חודשים) מתווכים שיעור גבוה פי 2 של השגת תגובה מתמשכת. הבעיה העיקרית בטיפול ב-IFN-alpha בחולים עם HBeAg-negative hepatitis כרונית B היא הישנות המחלה. לכ-50% מהחולים המגיבים לטיפול לאחר סיום הטיפול יש הישנות של המחלה. ניתן לראות הישנות של הפטיטיס B כרונית למשך 5 שנים נוספות לאחר סיום הטיפול. עם זאת, ניתן להשיג תגובה מתמשכת ב-15-25% מהמקרים, ומעקב ארוך טווח הראה של-15-30% מהמטופלים עם תגובה מתמשכת לטיפול יש סילוק של HBsAg מהגוף.

3. מטופלים ללא תגובה לטיפול ב-IFN-alpha

מחקרים קליניים רבים הוכיחו את היעילות הנמוכה של קורסים חוזרים של IFN-alpha בחולים ללא השפעה על טיפול קודם ב-IFN-alpha. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה הראה שיעור פינוי HBeAg של 33% בחולים שטופלו ב-IFN-alpha חוזר לעומת 10% בחולים שלא טופלו. עם זאת, המחקר המתואר כלל חולים שטופלו בעבר במינונים לא אופטימליים של IFN-alpha, ולכן קיים סיכון להערכת יתר של היתרונות של רישום קורסים חוזרים של טיפול ב-IFN-alpha.

4. חולי HBV DNA חיוביים עם שחמת כבד

לכ-20-40% מהחולים עם הפטיטיס כרונית B חיובית ל-HBeAg במהלך טיפול ב-IFN-alpha יש עלייה חדה פתאומית ברמת ה-ALT בסרום הדם ("משבר ציטוליטי"). ההנחה היא שהעלייה ברמות ה-ALT במהלך הטיפול היא השתקפות של הרס אימונולוגי בתיווך אינטרפרון של הפטוציטים נגועים ומהווה מנבא תגובה לטיפול. בחולים עם שחמת הכבד, משבר ציטוליטי עלול להיות מלווה בהתפתחות של אי ספיקת כבד. בשני מחקרים קליניים שהעריכו את היעילות של טיפול ב-IFN-alpha בחולים עם שחמת הכבד, השייכים לדרגות החומרה B ו-C (Child-Pugh היסטולוגי אינדקס), לא נמצאה תועלת מהטיפול. יתרה מכך, חולים פיתחו תגובות שליליות חמורות של תרופות עקב תוספת של זיהום חיידקי והחמרה של התהליך הפתולוגי בכבד, אשר נצפו גם בעת שימוש במינונים נמוכים של IFN-alpha (3 מיליון IU ליום כל יומיים). עם זאת, IFN-alpha היא תרופה בטוחה וניתן להשתמש בה ביעילות בחולים עם שחמת כבד מפוצה. לפיכך, עד 60% מהחולים עם דלקת כבד כרונית חיובית ל-HBeAg שנכללו במחקר, אושרו היסטולוגית של שחמת כבד, בעוד שפחות מ-1% מהחולים שקיבלו מינונים סטנדרטיים של IFN-alpha פיתחו אי ספיקת כבד.

משטר מינון

IFN-alpha ניתן כזריקה תת עורית. המינון המומלץ למבוגרים הוא 5 מיליון IU מדי יום או 10 מיליון IU 3 פעמים בשבוע ו-6 מיליון IU/m2 3 פעמים בשבוע לילדים (המינון היחיד המרבי הוא 10 מיליון IU). משך הטיפול המומלץ לחולים עם הפטיטיס כרונית B חיובית ל-HBeAg הוא 16 עד 24 שבועות. כיום ישנם מעט נתונים על היעילות של קורסי טיפול ארוכים יותר בחולים עם הפטיטיס כרונית B חיובית ל-HBeAg. במחקר קליני אחד, נמצא כי התגובות לטיפול ב-IFN-alpha בחולים לאחר מהלך של 12 ו-24 שבועות של טיפול היו זהות. במחקר קליני אחר, בחולים עם HBeAg מתמשך בדם לאחר השלמת 16 שבועות של טיפול ב-IFN-alpha, שאקראי להמשך טיפול במשך סך של 32 שבועות, שיעור סילוק HBeAg היה גבוה משמעותית בהשוואה לחולים שהפסיקו את הטיפול. הנתונים הזמינים כיום מצביעים על כך שמשך הטיפול בחולים עם הפטיטיס B כרוני שלילי HBeAg צריך להיות לפחות 12 חודשים, אך עדיין לא ברור אם קורסים ארוכים יותר של טיפול יגדילו את שיעור השגת תגובות מתמשכות.

טיפול מקדים עם גלוקוקורטיקואידים ("פרימינג של פרדניזולון")

הרציונל לרשום קורס של גלוקוקורטיקואידים עם הפחתת מינון הדרגתית ("פריינג פרדניזולון") לפני התחלת טיפול אנטי-ויראלי הוא שלשיקום תפקוד מערכת החיסון המתפתח לאחר גמילה מקורטיקוסטרואידים עשויה להיות השפעה נוספת, במיוחד אם זה חופף ב זמן עם תחילת הטיפול ב-IFN-alpha. . מטה-אנליזה של 7 ניסויים קליניים אקראיים של היעילות של מונותרפיה IFN-alpha והשילוב של טיפול ב-IFN-alpha ו"פרימינג של פרדניזולון" ב-376 מטופלים עם הפטיטיס כרונית B חיובית ל-HBeAg לא אישרה את קיומם של יתרונות נוספים של טרום-פרהניזולון. - מתן גלוקוקורטיקואידים. עם זאת, מחקר מאוחר יותר, שכלל 200 חולים, הראה שבקרב חולים שקיבלו "פרימינג של פרדניזולון", השכיחות של המרת סרוק HBeAg הייתה גבוהה משמעותית. למרות זאת, יש לזכור כי ל"פרימינג פרדניזולון" יש השפעה נוספת בטיפול במספר קטן של חולים, בעוד שחולים עם שחמת כבד במקביל נמצאים בסיכון לפתח החמרות חמורות. בהקשר זה, המינוי של "פרימינג פרדניזולון" אינו מומלץ כטיפול ראשוני בהפטיטיס B כרונית.

תגובות שליליות של תרופות

טיפול ב-IFN-alpha מאופיין במספר רב של תגובות לוואי של תרופות. הנפוצים שבהם הם תסמונת דמוית שפעת, חולשה כללית, לויקופניה ודיכאון. בעוד שברוב המטופלים תסמינים דמויי שפעת חולפים במהלך השבוע הראשון לטיפול, תסמינים כגון חולשה, אנורקסיה, נשירת שיער ואיכות רגשית, כולל חרדה, עצבנות ודיכאון, עשויים להימשך לאורך כל מהלך הטיפול וגם למשך מספר שבועות לאחר השלמתו. טיפול ב-IFN-alpha עשוי גם לתרום להתפתחות של החמרות של מחלות אוטואימוניות נלוות. ניתוח של 9 מחקרים קליניים מבוקרים אקראיים (n=552) הראה שב-35% מהחולים שקיבלו טיפול ב-IFN-alpha, היה צורך להפחית את מינון התרופה, וב-5% מהמקרים הטיפול הופסק מוקדם.

משך התגובה ותוצאות ארוכות טווח בחולים שטופלו ב-IFN-alpha

על פי תוצאות מחקרים קליניים ארוכי טווח, במהלך תקופת מעקב של 4-8 שנים, נרשם היעדר HBeAg בדם לאחר טיפול ב-IFN-alpha ב-80-90% מהמטופלים. עם זאת, רמות הסרום של HBV DNA ברבים מהחולים הללו נותרו ברמות שנקבעו על ידי PCR. ב-5 מחקרים קליניים שנערכו באירופה ובארה"ב, נצפתה חיסול מושהה של HBsAg, שנצפה ב-12-65% מהחולים, שלילי HBeAg ב-5 השנים האחרונות; בעוד שני מחקרים אחרים בסין לא דיווחו על עיכוב בפינוי HBsAg. השגת תגובה וירולוגית יציבה לטיפול מלווה בדרך כלל בירידה בפעילות של תהליכים דלקתיים ונמקיים בכבד, אך לעיתים קרובות נותרו שינויים שיוריים בכבד. מספר ניסויים קליניים דיווחו כי שיעור סילוק ה-HBeAg הכולל של 5 שנים היה דומה בחולים מטופלים ובקרה, אך לחולים שטופלו ב-IFN-alpha היה אחוז גבוה יותר של רמות ALT תקינות בסרום ופינוי HBsAg. תוצאות אלו מצביעות על כך שהתפקיד העיקרי של IFN-alpha הוא לקצר את תקופת הפעילות של התהליך בכבד על ידי האצת שחרור הגוף מהנגיף. כמות הנתונים על משך ההשפעה של טיפול ב-IFN-alpha מוגבלת מאוד בשל העובדה שהפטיטיס B כרונית היא מחלה "ערמומית", ותוצאות שליליות כמו טרנספורמציה לשחמת, התפתחות אי ספיקת כבד או HCC עשויות שלא יש ביטויים קליניים במשך כמה עשורים. יתרה מכך, חולים שהוכנסו באקראי לקבוצת הביקורת מקבלים טיפול אנטי-ויראלי לאחר השלמת הניסוי הקליני. נכון לעכשיו יש רק ניסוי קליני אחד שהשווה את תוצאות המחלה בין חולים מטופלים וחולי ביקורת.

תוצאות מעקב של 8 שנים אחר מטופלים גברים (n=101) שנכללו במחקר קליני מבוקר של יעילות הטיפול ב-IFN-alpha שנערך בטייוואן הראו שלחולים שקיבלו טיפול הייתה שכיחות נמוכה יותר של HCC (1.5% לעומת 12%, p=0.04) ושיעור הישרדות גבוה יותר (98% לעומת 57%, p=0.02). במחקרים קליניים אחרים, טיפול ב-IFN-alpha לא אושר באופן מהימן כמפחית את השכיחות של HCC בחולים מאירופה וצפון אמריקה, מה שכנראה נובע מהשכיחות הנמוכה של HCC אצל אנשים לא מטופלים. במחקרים קליניים שהשוו את תוצאות המחלה בחולים שהשיגו תגובה לטיפול ובמטופלים שלא הגיבו לטיפול, נמצא כי לחולים שליליים HBeAg היו שיעורי הישרדות גבוהים יותר בכלל והישרדות ללא אי ספיקת כבד בפרט.

ישנם כיום נתונים מוגבלים על תוצאות קליניות ארוכות טווח בחולים מטופלים עם הפטיטיס כרונית B שלילי HBeAg. על פי תוצאות מחקרים קליניים, ב-20% מהמטופלים עם תגובה יציבה לטיפול נצפתה סילוק HBsAg 5 שנים לאחר סיום הטיפול. יתרה מכך, לאלו עם תגובה מתמשכת לטיפול נראה היה סיכון מופחת לפתח HCC ומוות ממחלות כבד שונות.

למיוודין (Epivir-HBV, 3TC)

Lamivudine הוא האננטיומר (-) של 2'-3'dideoxy-3'-tiacytidine. שילוב של טריפוספט פעיל (3TC-TP) לתוך גדילי DNA גדלים מוביל להפסקה מוקדמת של שכפול ובכך מעכב סינתזת HBV DNA.

היעילות של lamivudine בקטגוריות שונות של חולים מבוגרים.

1. חולים עם הפטיטיס כרונית B כרונית חיובית ל-HBeAg

א. עלייה מתמדת או לסירוגין ברמות ALT בסרום. בשלושה ניסויים קליניים הכוללים 730 מטופלים שלא טופלו בעבר ב-lamivudine במשך שנה, נצפתה המרת HBeAg (מוגדר כהיעדר HBeAg, נוכחות של אנטי-HBe בדם והיעדר DNA HBV בסרום כפי שנקבע בשיטות ללא הגברה) 16-18% מהמקרים לעומת 4-6% בקבוצת הביקורת (טבלה 7). שיפור בתמונה ההיסטולוגית של הכבד, המוגדרת כירידה במדד הפעילות של תהליכים נמקיים ודלקתיים ביותר מ-2 נקודות, נצפה ב-49-56% מהמטופלים וב-23-25% מהחולים בביקורת. קְבוּצָה. תוצאות מחקר קליני רב-מרכזי באסיה הראו ששיעורי ההמרה של HBeAg עלו במקביל למשך הטיפול מ-17% למשך טיפול של שנה ל-27%, 33% ו-47% עבור משך טיפול של 2, 3 ו-4 שנים. בהתאמה . עדיין לא ברור אם שיעור ההמרה הסרוקית המוגבר של HBeAg נובע מהמשך המוגבר של הטיפול ב-lamivudine. הסיבה לכך היא שרבים מהמטופלים שחולקו באקראי לפלסבו עברו ל-lamivudine בשנה השנייה למחקר.

רמות ALT בסרום לפני הטיפול נמצאו כמנבא החשוב ביותר לתגובה לטיפול. תוצאות ממספר מחקרים קליניים שכללו 406 מטופלים שקיבלו למיוודין 100 מ"ג מדי יום במשך שנה אחת הראו שהמרת סרוק HBeAg נצפתה ב-2%, 9%, 21% ו-47% מהחולים עם רמות ALT תקינות בסרום לפני תחילת הטיפול, עלו. פי 1-2 פעמים, 2-5 פעמים ויותר מ-5 פעמים, בהתאמה. אותם שיעורים ב-196 חולים בקבוצת הפלצבו היו 0%, 5%, 11% ו-14%, בהתאמה.

ב. רמות ALT תקינות בסרום. המרת סרוק HBeAg נצפתה בפחות מ-10% מהמטופלים שרמת ALT בנסיוב הייתה נמוכה פי 2 מהנורמה לפני התחלת הטיפול.

ב. חולים אסייתים. דפוס התגובה לטיפול בלמיודין בחולים אסייתיים דומה לזה של לבנים.

ד ילדים. יש כיום ניסיון מוגבל עם lamivudine בילדים. ניסוי קליני מבוקר אחד כלל 286 ילדים בגילאי שנתיים עד 17 עם רמות ALT בסרום גבוהות מפי 1.3 מהנורמליות. כל הילדים חולקו אקראית ל-2 קבוצות ביחס של 2:1, אחת מהן קיבלה למיבודין במינון של 3 מ"ג/ק"ג ליום עד 100 מ"ג ליום למשך 52 שבועות, הקבוצה השנייה הייתה קבוצת ביקורת שבה הילדים קיבלו תרופת דמה. תוצאות ראשוניות ממחקר זה הראו שלילדים שטופלו היה שיעור המרת סרוק HBeAg גבוה משמעותית של 23% בהשוואה ל-13% בביקורת. כמו אצל מבוגרים, תדירות ההמרה של HBeAg הייתה גבוהה יותר באותם ילדים שבהם רמת ה-ALT בנסיוב הדם לפני תחילת הטיפול עלתה על הערכים הנורמליים ביותר מפי 2 (34% לעומת 16%). התדירות והאופי של תגובות הלוואי של התרופה היו דומים בשתי הקבוצות. נתונים אלו מצביעים על כך שלמיוודין היא תרופה בטוחה ויעילה לטיפול בילדים, אך יש לשקול בקפידה את היתרונות האפשריים של השימוש בה מול הסיכון של בחירת זנים מוטנטים עמידים לתרופות של הנגיף. במחקר זה בודדו זנים עמידים ללימוודין של וירוס הפטיטיס B מ-18% מהילדים שקיבלו את התרופה.

2. חולים עם הפטיטיס B כרוני שלילי HBeAg.

במחקרים קליניים, lamivudine הוכח כיעיל בחולים עם הפטיטיס B כרוני שלילי HBeAg. במחקר קליני אחד, תגובות וירולוגיות וביוכימיות הושגו ב-34 מתוך 54 חולים (63%) שטופלו ב-lamivudine במשך 24 שבועות, בהשוואה ל-3 מתוך 53 חולים (6%) מקבוצת הביקורת (p<0,001). Из 54 пациентов, которые получали терапию ламивудином в течение 1 года, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови достигла уровня, не определяемого методом Branched DNA у 65%, и методом ПЦР у 39% пациентов, при этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось в 60% случаев . Другие исследования сообщают о сходной частоте ответа (70%) у пациентов, получавших лечение в течение 1 года . Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения терапии возникали рецидивы заболевания .

3. מטופלים ללא תגובה לטיפול ב-IFN-alpha.

בניסוי קליני רב-מרכזי אחד, 238 מטופלים ללא תגובה לטיפול ב-IFN-alpha חולקו אקראית ל-3 זרועות, אחת טופלה במונותרפיה של lamivudine למשך 52 שבועות, והשנייה טופלה ב- lamivudine במשך 8 שבועות, תוך מעבר לטיפול משולב. אלפא במשך 16 השבועות הבאים, בקבוצה השלישית, החולים קיבלו פלצבו. מטופלים שקיבלו מונותרפיה של lamivudine היו בעלי שיעור המרת סרוק HBeAg הגבוה ביותר של 18%, בהשוואה ל-12% ו-13%, בהתאמה, בשתי הקבוצות האחרות, אך ההבדלים לא היו מובהקים סטטיסטית. נתונים אלו מצביעים על כך שלמטופלים ללא תגובה לטיפול ב-IFN-alpha היו תגובות דומות לטיפול ב-lamivudine כמו בחולים שלא טופלו בעבר, וקורסים חוזרים של טיפול ב-IFN-alpha בתוספת למיווודין אינם עדיפים על קורס נוסף.

4. חולים חיוביים ל-HBsAg עם שחמת כבד.

מחקרים על היעילות של טיפול בלמיודין בחולים עם שחמת כבד לא מפוצלת הראו שהתרופה נסבלת היטב ומשפרת את מהלך המחלה בחולים רבים, עם זאת, העיתוי האופטימלי של התחלת הטיפול וקטגוריית החולים שבהם הבולטת ביותר. ההשפעה תושג תישאר לא ידועה. במחקר קליני אחד שכלל 35 חולים (10 חולים שסווגו כ-Child-Pugh C ו-25 כ-B), נצפה שיפור במחלה, המוגדרת כהפחתה בציון החומרה של Child-Pugh של יותר מ-2 נקודות ב-22 מתוך 23 מטופלים שעברו קורס טיפול בן 6 חודשים לפחות. למרות זאת, ב-7 חולים המחלה הפכה פרוגרסיבית, מה שהצריך השתלת כבד והובילה ל-5 מקרי מוות במהלך 6 החודשים הראשונים. הבעיה העיקרית הקשורה להתחלה מוקדמת של טיפול היא בחירת זנים מוטנטים עמידים ללימוודין של הנגיף. במחקר שהוזכר לעיל, 3 חולים פיתחו החמרה של זיהום במהלך הטיפול.

למרות העובדה שבכל 3 המקרים החולים נשארו יציבים קלינית, יש צורך לערוך מחקרים שיקבעו את אופי התוצאות ארוכות הטווח בחולים עם שחמת הכבד ופיתחו עמידות ללימודין, כמו גם את הסיכון לפתח הישנות הפטיטיס B בהם ויעילות השימוש באימונוגלובולין ספציפי נגד הפטיטיס B למניעת הישנות לאחר השתלת כבד.

תגובות שליליות של תרופות

באופן כללי, lamivudine נסבל היטב. תגובות לוואי שונות, כולל עלייה מתונה (פי 2-3) ברמות ALT בסרום, צוינו בחולים שטופלו ב-lamivudine, עם זאת, תגובות אלו נצפו באותה תדירות בחולים בקבוצת הביקורת.

משך התגובה לטיפול

כיום ישנם מעט נתונים זמינים לגבי משך ההמרה של HBeAg לאחר הפסקת הטיפול בלמיוודין. בהתבסס על נתונים ראשוניים ממחקר על מטופלים עם דינמיקה חיובית בניסויים קליניים בשלב II או III של היעילות של lamivudine, ל-34 מתוך 42 מטופלים (81%) עם HBeAg סרוק-קונversion הייתה תגובה ארוכת טווח לטיפול לאחר מעקב של 21 חודשים -תקופה מעלה (נע בין 0 ל-30 חודשים). רמות ALT תקינות נצפו ב-28 חולים (65%). יתרה מכך, 9 חולים (21%) סבלו מהמרת סרוק HBsAg. עם זאת, בשני מחקרים קליניים שנערכו באסיה, היה שיעור נמוך יותר של תגובה ארוכת טווח לטיפול, שנע בין 38% ל-73%. במחקר קוריאני, 34 מטופלים המירו HBeAg בסרו לאחר שהשלימו קורס טיפול בממוצע של 9.3 ± 3.0 חודשים. השכיחות הכוללת של הישנות המחלה שנה ושנתיים לאחר סיום הטיפול הייתה 38% ו-49%, בהתאמה. ברוב המקרים (ב-12 מתוך 16 חולים), התפתחו הישנות של המחלה במהלך 12 החודשים הראשונים לאחר הפסקת הטיפול. בניתוח מרובה, משך קורסים נוספים של טיפול ב-lamivudine לאחר HBeAg seroconversion ורמות HBV DNA בסרום נמצאו כמנבאים בלתי תלויים להישנות המחלה לאחר השלמת הטיפול.

עמידות ל-lamivudine

בחירת זנים עמידים ללימודין היא בעיה מרכזית בטיפול בלמיודין. השכיחה ביותר היא מוטציית YMDD של האזור המקודד לפולימראז ה-DNA של נגיף ההפטיטיס B (M204V / I, או לפי הסיווג הישן M552V / I). מוטציה זו מלווה לרוב במוטציה L180M (הסיווג הישן L528M). עמידות ל-lamivudine מתבטאת בדרך כלל כהחמרה של זיהום במהלך הטיפול, המוגדרת כזיהוי מחדש של HBV DNA בנסיוב בשיטות ללא הגברה, מתועדת פעמיים או יותר לאחר היעלמותו הראשונית. עם זאת, התרחשות של החמרה במהלך טיפול ב-lamivudine יכולה להיות גם תוצאה של היענות נמוכה של המטופל. עמידות שנקבעה גנוטיפי יכולה להתגלות ב-14-32% מהמטופלים שנה אחת לאחר סיום הטיפול. במחקר אסייתי, עמידות גנוטיפית, שהייתה 14% בשנה אחת לאחר הטיפול, עלתה ל-38%, 49% ו-66%, בהתאמה, בשנתיים, 3 ו-4 שנים לאחר הטיפול. המהלך הקליני של המחלה בחולים עם זיהום HBV הנגרם על ידי זנים עמידים ללימודין הוא מגוון, וחקר התוצאות ארוכות הטווח של הטיפול דורש מחקר נוסף. בחלק מהחולים, הופעת זנים עמידים ללימוודין של הנגיף עלולה להיות מלווה בהחמרה של התהליך הפתולוגי בכבד, ובמקרים נדירים, התפתחות של אי ספיקת כבד.

למרות זאת, לרוב החולים שממשיכים בטיפול בלמיודין יש רמות HBV DNA ו-ALAT נמוכות יותר מאשר ערכי טרום טיפול. המשך היעילות של הטיפול עשויה לנבוע מהשפעתו המדכאת של lamivudine על נגיף הבר ששרד בגוף ומיכולת הפגיעה של זנים מוטנטים של הנגיף להתרבות. יתרה מכך, המרת סרוק HBeAg דווחה בכ-25% מהחולים שהמשיכו בטיפול לאחר בידוד של זנים עמידים ללימוודין של הנגיף.

מחקרים קליניים הראו כי השכיחות של עמידות ויראלית ל-lamivudine נתונה לתנודות גדולות בחולים מטופלים עם HBeAg-negative hepatitis כרונית B (0-27% לאחר שנה לאחר הפסקת הטיפול ו-10-56% לאחר שנתיים). לקבוע את השכיחות של זנים ויראליים עמידים ללימוודין בחולים עם הפטיטיס B כרונית שליליות של HBeAg ולקבוע את התוצאות הקליניות של חולים המפתחים "החמרה של זיהום במהלך טיפול בלמיודין".

משטר מינון

המינון המומלץ למבוגרים עם תפקוד כליות שמור (פינוי קריאטינין גדול מ-50 מ"ל לדקה) וללא זיהום משותף של HIV הוא 100 מ"ג מדי יום. המינון המומלץ לילדים הוא 3 מ"ג/ק"ג ליום (המינון היומי המרבי הוא 100 מ"ג ליום). בחולים עם אי ספיקת כליות נדרשת הפחתת מינון. חולים שנדבקו במקביל ב-HIV ו-HBV צריכים לקבל lamivudine 150 מ"ג פעמיים ביום בשילוב עם תרופות אנטי-רטרו-ויראליות אחרות.

המטרה הסופית של טיפול בחולים חיוביים ל-HBeAg היא להשיג המרת סרוק HBeAg. באופן כללי, יש ליטול lamivudine למשך שנה, מכיוון שמשך טיפול קצר יותר קשור לשיעור נמוך יותר של HBeAg seroconversion. יש להשלים את הטיפול באותם מטופלים שסיימו שנת טיפול ויש להם המרת סרוק HBeAg מתמשכת (ללא HBeAg, נוכחות של אנטי-HBe בדם וללא DNA HBV בנסיוב כפי שנקבע בשיטות ללא הגברה, במספר מחקרים שנערכו במרווח של 2-3 חודשים).

צפוי שתגובה יציבה לטיפול לאחר סיום הטיפול תושג ב-70-80% מהמקרים. השאלה האם ניתן להפסיק את הטיפול בלמיודין באותם מטופלים שסיימו שנת טיפול ושיש להם היעדר מתמשך של HBeAg בדם, והיעדר אנטי-HBe, נותרה פתוחה. בהתבסס על תוצאות מחקר שנערך בקוריאה, נמצא שלא הולם לרשום טיפול למשך פחות משנה בחולים עם המרה מוקדמת של HBeAg.

בשל העובדה שהמרת סרוק HBeAg עשויה להתרחש עם המשך הטיפול, ניתן להמשיך בטיפול ב-lamivudine בחולים שלא השיגו המרה של HBeAg ואין להם סימנים של "החמרה בזיהום במהלך הטיפול". עם זאת, ההיתכנות של הגדלת משך הטיפול מעבר לשנה לא נחקרה במלואה, ויש לשקול בקפידה את היתרונות שלו מול הסיכון האפשרי של בחירה בזנים עמידים של הנגיף.

חולים המפתחים "התלקחות למיווודין" עקב זנים עמידים ללימודין של הנגיף יכולים להמשיך בטיפול כל עוד הוא שומר על היתרונות שלו (היעילות מוערכת על סמך נתונים קליניים, קביעת רמות ALT ו-HBV DNA בסרום הדם). חולים המפתחים מחלת כבד מחמירה הנגרמת על ידי זנים עמידים ללימוודין של הנגיף צריכים להיכלל בניסויים קליניים לטיפול הצלה עם אנלוגים אחרים של נוקלאוזידים/נוקלאוטידים, כגון אדפוביר דיפווקסיל ואנטקאביר.

החמרה של דלקת כבד כרונית עם או בלי אי ספיקת כבד עלולה להתרחש לאחר הפסקת הטיפול בלמיוודין. החמרה יכולה להתפתח אפילו בחולים עם המרת סרוק HBeAg שהושגה וניתן לצפות בהם עד שנה אחת (ממוצע 4 חודשים) לאחר השלמת הטיפול. לכן, יש לעקוב אחר כל החולים למשך שנה אחת לפחות לאחר סיום הטיפול. קורסים חוזרים של טיפול ב-lamivudine יעילים בדרך כלל בשליטה על החמרות של הפטיטיס B כרונית בחולים ללא היסטוריה של "החמרות טיפוליות", בהם טיפול ב-lamivudine עשוי לתרום להמרת סרוק HBeAg שלאחר מכן. עם זאת, בחולים המפתחים "התלקחויות במהלך טיפול בלמיודין", ההשפעה של טיפול חוזר בלמיוודין היא קצרת מועד, בשל הבחירה המהירה של זני וירוס עמידים המתרחשת לאחר הפסקת התרופה.

קריטריונים להערכת יעילות הטיפול בחולים עם הפטיטיס כרונית B שלילית HBeAg לא נקבעו סופית. הישנות של המחלה לאחר סיום הטיפול יכולות להתפתח גם בחולים עם רמה של HBV DNA בסרום הדם שאינה נקבעת ב-PCR. עקב שיעור ההישנות הגבוה בחולים המגיבים לטיפול לאחר 12 חודשי טיפול, ייתכן שיידרשו קורסים ארוכים יותר של טיפול. עם זאת, עדיין לא הוגדרו קריטריונים להפסקת הטיפול, והמשמעות הקלינית של זנים עמידים ל-lamivudine בחולים עם מוטציות באזורי מקדם/קדם ליבה של HBV DNA נותרה לא ברורה.

סמים אחרים

פמציקלובירהיא תרופה פרו-תרופתית, שהחומר הפעיל שלה הוא penciclovir. במחקרים קליניים הוכח כי famciclovir נסבל היטב ומעכב ביעילות את שכפול נגיף ההפטיטיס B, אך הפעילות האנטי-ויראלית שלו נחותה מזו של למיווודין. בניסוי קליני שלב III שכלל 417 חולים עם דלקת כבד כרונית B חיובית ל-HBeAg, נרשם שיעור המרת סרוק HBeAg גבוה יותר (9% לעומת 3%) בהשוואה לקבוצת הביקורת. בחלק מהמחקרים זוהתה עמידות של הנגיף ל-famciclovir עקב המוטציה L180M (לפי הסיווג הישן L528M). בהתחשב ביעילות הנמוכה של התרופה, המחייבת צורך בשלוש מנות של התרופה במהלך היום, ועמידות הצולבת עם lamivudine, לא סביר שפמציקלוביר ימלא תפקיד גדול בטיפול בהפטיטיס B כרונית.

אדפוביר דיפווקסילהיא פרו-תרופה, שהחומר הפעיל שלה הוא אדפוביר. ניסויים קליניים בשלב I ו-II של התרופה הראו שאדפוביר מפחית את רמת ה-HBV DNA בסרום הדם פי 100-10,000. במינונים גבוהים, adefovir הוא נפרוטוקסי. ניסויים קליניים שלב III נערכים כעת כדי לחקור את הבטיחות והיעילות של אדפוביר במינון נמוך. נתונים במבחנה ותוצאות ראשוניות ממחקרים קליניים מצביעים על כך שאדפוביר מעכב ביעילות את השכפול של זני HBV עמידים ללימוודין.

תרופות אנטי-ויראליות אחרות.

תרופות אנטי-וירוס אחרות שהראו תוצאות מעודדות בניסויים קליניים כוללים אמטריציטבין(FTC) ו אנטקאביר. מחקרים חוץ גופיים הראו שלאנטקוויר פעילות נגד זנים עמידים ללימוודין של HBV, אך נכון לעכשיו אין נתונים על יעילותו in vivo בחולים עם "החמרה של זיהום במהלך הטיפול בלמיוודין" הנגרמת על ידי זנים מוטנטים של הנגיף.

תימוסין.ידוע שפפטידים שמקורם ברכיבי תימוס יכולים לעורר חסינות של תאי T. במחקרים קליניים, תימוסין נסבל היטב, אך הנתונים על יעילותו נותרו שנויים במחלוקת מאוד. לפיכך, יש צורך בניסויים קליניים נוספים לפני שניתן יהיה להמליץ ​​על תימוסין לטיפול בהפטיטיס B כרונית.

טיפול משולב

טיפול משולב יכול לספק השפעות אנטי-ויראליות תוספות או סינרגטיות, כמו גם להפחית או לעכב עמידות לתרופות. טיפול משולב הוכח כיעיל יותר בטיפול בחולים עם זיהום כרוני HCV וזיהום HIV. החסרונות של טיפול משולב כוללים עלות גבוהה יותר, רעילות מוגברת ותכונות אינטראקציה בין תרופתיות.

שילוב של IFN-alpha ולמיוודין.היעילות של טיפול משולב עם IFN-alpha ולמבודין הוערכה בשני מחקרים קליניים. במחקר אחד, 226 חולים שלא טופלו בעבר חולקו אקראית ל-3 קבוצות, כאשר אחת מהן קיבלה מונותרפיה של למיוודין למשך 52 שבועות, השנייה קיבלה מונותרפיה IFN-alpha למשך 16 שבועות, והשלישית קיבלה מונותרפיה של למיווודין למשך 8 שבועות ולאחר מכן המעבר לטיפול שילוב של lamivudine ו-IFN-alpha למשך 16 שבועות נוספים. לאחר 52 שבועות מתחילת הטיפול, שיעורי ההמרה של ה-HBeAg בקבוצות החולים היו 18%, 19% ו-29%, בהתאמה, אך ההבדלים בין הקבוצות לא היו מובהקים סטטיסטית. תוצאות אלו מצביעות על כך שקורס בן שנה של מונותרפיה של lamivudine יעיל כמו קורס של 16 שבועות של IFN-alpha, וכי טיפול משולב עם lamivudine ו-IFN-alpha אינו מספק יתרונות נוספים. תוצאות דומות התקבלו במחקר אחר שהעריך את היעילות של משטרי טיפול שונים בחולים עם הפטיטיס B כרוני שלא הצליחו להגיב בעבר לטיפול. עם זאת, פגמים בתכנון בשני מחקרים אלה קשורים לגודל הקבוצה, משך קצר יותר של טיפול בלמיודין (24 שבועות בהשוואה ל-52) בקבוצת השילוב, ותזמון של ביופסיה חוזרת של הכבד (28 שבועות לאחר סיום הטיפול בהשוואה לביופסיה בזמן הטיפול ) אינם מאפשרים מסקנה מוחלטת לגבי היעילות של טיפול משולב עם lamivudine ו-IFN-alpha. מחקרים המשתמשים במשטרים אחרים נערכים כעת. לכן, לא ניתן להמליץ ​​על טיפול משולב עם IFN-alpha ו- lamivudine לטיפול בחולים עם הפטיטיס B כרונית עד לקבלת ראיות מספקות.

שילוב של lamivudine ו- famciclovir.מחקרים חוץ-גופיים ו-in vivo שנערכו על עצי עצים בצפון אמריקה הראו שלשילוב של lamivudine ו- famciclovir יש אפקט אנטי-ויראלי תוסף או סינרגטי. במחקר פיילוט אחד, קורס קצר של טיפול משולב עם lamivudine ו- famciclovir נמצא כבעל השפעה אנטי-ויראלית נוספת. השאלה האם השפעה זו תגביר את התדירות של השגת תגובה יציבה לטיפול אנטי-ויראלי או תפחית את התפתחות העמידות דורשת מחקר נוסף.

הפטיטיס B ו-D משולבת

מטרת הטיפול הראשונית היא דיכוי של שכפול HDV, המלווה בדרך כלל בנורמליזציה של רמות ה-ALT בסרום וירידה בפעילות של תהליכים דלקתיים ונמקיים המתגלים בביופסיה של הכבד. במדינות רבות, התרופה היחידה המאושרת לטיפול בהפטיטיס D כרונית היא IFN-alpha. נכון לעכשיו, יש נתונים מוגבלים מאוד על היעילות של IFN-alpha בטיפול בהפטיטיס D כרונית. במחקר קליני אחד (n=61) השוואה בין תוצאות הטיפול בחולים שטופלו ב-IFN-alpha במינון של 3-5 מיליון IU/m2 3 פעמים בשבוע במשך 12 חודשים, עם חולי ביקורת שלא קיבלו טיפול, לא. אין הבדל במשך התגובה הוירולוגית בין הקבוצות הללו, ורק למטופל אחד הייתה תגובה ביוכימית מתמשכת לטיפול אנטי ויראלי. במחקר קליני אחר (n=42), נמצא שלמטופלים שקיבלו מינונים גבוהים של IFN-alpha (9 מיליון IU 3 פעמים בשבוע) הייתה תדירות גבוהה יותר של תגובה וירולוגית וגם ביוכימית והיסטולוגית לטיפול אנטי-ויראלי. למרות העובדה שרוב החולים שטופלו במינונים גבוהים של IFN-alpha חוו לאחר מכן הישנות וירולוגיות, השיפור בתמונה ההיסטולוגית של הכבד נמשך 10 שנים לאחר סיום הטיפול.

במחקרים קליניים במספר קטן של חולים, לא נמצאה ללימודין השפעה מעכבת על שכפול וירוס הפטיטיס D.

לפיכך, בהתבסס על הנתונים שהתקבלו, אנו יכולים לומר שלשימוש במינונים גבוהים של IFN-alpha (9 מיליון IU 3 פעמים בשבוע) במשך שנה אחת יש השפעה מועילה לטווח ארוך בחולים עם הפטיטיס D כרונית. יש להפנות שכיחות נמוכה של חולי הפטיטיס D עם זיהום כרוני ב-HDV לטיפול במרכזים מיוחדים.

המלצות לטיפול בהפטיטיס B כרונית: במי לטפל וכיצד לטפל (טבלה 8).

לטיפול נוכחי בהפטיטיס B כרונית יש משך יעילות מוגבל. לפיכך, לפני שמחליטים על הצורך בטיפול, יש לשקול בקפידה גורמים כמו גיל החולה, חומרת המחלה, הסבירות להשגת תגובה לטיפול, תופעות לוואי אפשריות של תרופתיות וסיבוכים. בכל המטופלים, למעט מטופלים עם שחמת כבד חסרת פיצוי, ניתן להשתמש ב-IFN-alpha או lamivudine כטיפול ראשוני. היתרונות של IFN-alpha כוללים משך טיפול קצר יותר וללא סיכון לפתח עמידות.

החסרונות של התרופה הם העלות הגבוהה שלה ותדירות גבוהה של תגובות לוואי של התרופה. למיוודין, בהשוואה ל-IFN-alpha, היא תרופה חסכונית יותר (אם מהלך הטיפול הוא שנה) והיא נסבלת היטב, עם זאת, משך התגובה לטיפול והמשמעות הקלינית של היווצרות זנים עמידים של הנגיף להישאר בחוסר ודאות.

1. חולים חיוביים ל-HBeAg עם הפטיטיס B כרונית

א. רמת ה-ALT בסרום הדם עולה על הערכים הנורמליים פי 2 או יותר או דלקת כבד בינונית/קשה לפי ביופסיית כבד. מטופלים בקבוצה זו זקוקים לטיפול. טיפול יכול להוביל להשגת תגובה וירולוגית, ביוכימית והיסטולוגית (I) ולשפר את התוצאה הקלינית (II). ניתן להתחיל טיפול גם עם lamivudine וגם IFN-alpha בשל העובדה שלשתי התרופות יש אותה יעילות.

ב. רמת ALT תקינה בסרום או עלייה מינימלית (פחות מפי 2 מהערכים הנורמליים). חולים אלו אינם זקוקים לטיפול אלא אם ביופסיית כבד מראה פעילות גבוהה של תהליכים דלקתיים ונמקיים (II).

עם. ילדים עם רמות ALT בסרום יותר מפי 2 מהנורמליות. חולים בקבוצה זו זקוקים לטיפול (II). שתי תרופות מאושרות לטיפול בילדים עם הפטיטיס B כרונית: IFN-alpha ולמיוודין.

2. חולים שליליים HBeAg עם הפטיטיס B כרונית(סרום HBV DNA >10 5 עותקים/מ"ל, ALT יותר מפי 2 רגיל, דלקת כבד בינונית/חמורה בביופסיית כבד) זקוקים לטיפול. ניתן להתחיל את הטיפול עם lamivudine או IFN-alpha (II).

3. מטופלים ללא השפעה על טיפול קודם ב-IFN-alpha,ניתן לרשום קורס נוסף של טיפול עם lamivudine, בתנאי שהם עומדים בקריטריונים המתוארים לעיל (II).

4. חולים עם שחמת כבד לא מפוצלת זקוקים לטיפול (III).יש לתאם את הטיפול עם מרכזי השתלות כבד. בחולים עם שחמת כבד חסרת פיצוי, אין להשתמש ב-IFN-alpha (II).

5. "נשאי HBsAg"טיפול אנטי ויראלי אינו מיועד.

משטרי מינון

1. IFN-alpha ניתן כזריקה תת עורית.

2. למיבודין נלקח דרך הפה.

ב. משך הטיפול המומלץ לחולים חיוביים ל-HBeAg עם הפטיטיס B כרוני הוא שנה. משך הטיפול עשוי להתארך בחולים שלא חוו המרה של HBeAg, ויש לשקול בקפידה את היתרונות של המשך הטיפול מול הסיכון האפשרי לפתח עמידות לתרופות. בחולים שמפתחים "החמרות זיהומים הנגרמות על ידי למיווודין" הנגרמות על ידי זנים עמידים ללימודין של הנגיף, ניתן להמשיך בטיפול כל עוד הוא שומר על היתרונות שלו (היעילות שהושגה מוערכת על סמך נתונים קליניים, קביעת הרמה של ALT ו-HBV DNA בסרום הדם).

	HBV DNA 1		טקטיקות טיפול
			טיפול עם IFN-alpha או lamivudine. בחולים שאינם מגיבים לטיפול ב-IFN-alpha ובמטופלים עם התוויות נגד ל-IFN-alpha, lamivudine היא התרופה המועדפת.
		יותר מפי 2 מהרגיל	טיפול עם IFN-alpha או lamivudine. נדרש קורס ארוך של טיפול.
		פחות מפי 2 מהרגיל	אין צורך בטיפול
		שחמת הכבד	פיצוי: טיפול עם IFN-alpha (דורש ניטור קפדני) או lamivudine מנותק: טיפול בלמיודין. משך הטיפול האופטימלי לא נקבע. הראה השתלת כבד.
		שחמת הכבד	פיצוי: התבוננות במטופל

ריכוז HBV 1 DNA >10 5 עותקים/מ"ל. ערך זה הוא שרירותי ועשוי להיות נמוך יותר בחולים עם HBeAg-negative hepatitis כרוני B ובחולים עם שחמת כבד משובשת.

סִפְרוּת

1. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofnagle J.H. ניהול הפטיטיס B 2000, סיכום סדנה. גסטרואנטרולוגיה 2001;120:1828-53.

2. Gross P.A., Barrett T.L., Dellinger E.P., Krause P.J., Martone W.J., McGowan J.E., Sweet R.L., et al. תקני איכות של האגודה למחלות זיהומיות למחלות זיהומיות: מטרת תקני איכות למחלות זיהומיות/ Clin Infect Dis 1994;18:421.

3. זיהום בנגיף Lee W. Hepatitis B. N Engl J Med 1997;337:1733-45.

4. McQuillan G.M., Townsend T.R., Fields H.A., Carrol M., Leahy M., Polk B.F. Seroepidemiology של זיהום בנגיף הפטיטיס B בארצות הברית. Am J Med 1989;87(suppl 3A):5S-10S.

5. CDC. וירוס הפטיטיס B: אסטרטגיה מקיפה להגבלת העברה בארצות הברית באמצעות חיסון אוניברסלי לילדות. המלצות הוועדה המייעצת לשיטות חיסונים (ACIP). MMWR 1991;40:RR-13:1-25.

6. ביסלי ר.פ. וירוס הפטיטיס B: האטיולוגיה העיקרית של קרצינומה הפטוצלולרית. סרטן 1988;61:1942-56.

7. מקמהן B.J. קרצינומה כבדית ודלקת כבד נגיפית. בתוך: Wilson R.A., ed. צהבת ויראלית. ניו יורק: מרסל דקר 1997;315-330.

8. Seeger C., Mason W.S. ביולוגיה של וירוס הפטיטיס B. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64:51-68.

9. גאנם ד., שניידר ר.ג. Hepadnaviridae ושכפול שלהם. בתוך: Knipe D.M., Howlev P.M., Chanock R.M., Monath T.P., Roizman B., Straus S.E., eds. וירולוגיה של שדות. מהדורה רביעית. פילדלפיה: ליפינקוט-רייבן, 2001:2703-37.

10. Scaglioni P.P., Melegari M., Wands J.R. תכונות ביולוגיות של גנומים ויראליים של הפטיטיס B עם מוטציות במקדם הקדם-קור ובמסגרת הקריאה הפתוחה של הפטיטיס B. Virology 1997;233:374-81.

11. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M., Yen T.S., Ou J.H. השפעות של מוטציה המתרחשת באופן טבעי במקדם הליבה הבסיסית של נגיף הפטיטיס B על ביטוי גנים לפני ליבה ושכפול ויראלי. J Virol 1996;70:5845-51.

12. Locarnini S., Birch C. כימותרפיה אנטי-ויראלית לזיהום כרוני בהפטיטיס B: לקחים שנלמדו מטיפול בחולים נגועים ב-HIV. J Hepatol 1999;30:536-50.

13. מיינרד ג'יי.אי. הפטיטיס B: חשיבות גלובלית וצורך בשליטה. Vaccine 1990;8(Suppl):S18-S20.

14. מאסט E.E., Alter M.J., Margolis H.S. אסטרטגיות למניעה ובקרה של זיהומים בנגיף הפטיטיס B ו-C: פרספקטיבה גלובלית. Vaccine 1999;17:1730-33.

15. מרגוליס ה.ס., אלתר מ.ג., הדלר ש.צ. הפטיטיס B: אפידמיולוגיה מתפתחת והשלכות על שליטה. Semin Liver Dis 1991;11:84-92.

16. CDC. המלצות להגנה מפני הפטיטיס ויראלית. המלצות הוועדה המייעצת לשיטות חיסונים (ACIP). MMWR 1985;34:313-35.

17. CDC. מניעת העברה סביב הלידה של נגיף הפטיטיס B: בדיקה טרום לידתית של כל הנשים ההרות לאנטיגן משטח הפטיטיס B. המלצות הוועדה המייעצת לשיטות חיסונים (ACIP). MMWR 1988;37:341-6.

18. Scharschmidt B.F., Held M.J., Hollander H.H., Read A.E., Lavine J.E., Veereman G., McGuire R.F., et al. הפטיטיס B בחולים עם זיהום ב-HIV: קשר בין איידס והישרדות חולים. Ann Intern Med 1992;117:837-8.

19. Rodriguez-Mendez M.L., Gonzalez-Quintela A., Aguilera A, Barrio E. שכיחות, דפוסים ומהלך של הידבקות בעבר בנגיף הפטיטיס B בקרב משתמשי סמים תוך ורידי עם זיהום HIV-1. Am J Gastroenterol 2000;95:1316-22.

20. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J., Gravelle C.R., Eben J.W., Maynard J.E. הישרדות נגיף הפטיטיס B לאחר ייבוש ואחסון למשך שבוע. Lancet 1981;1:550-1.

21. Petersen N.J., Barrett D.H., Bond W.W., Berquist K.R., Favero M.S., Bender T.R., Maynard J.E. אנטיגן משטח הפטיטיס B ברוק, נגעים צפופים, והסביבה בשני כפרים מרוחקים באלסקה. Applied Environ Microbiol 1976:32:572-4.

22. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C.Y., Lin C.C., Roan C.H., Huang F.Y., Chen C.L. מניעת זיהומים בנגיף הפטיטיס B המועברים בסביבת הלידה עם גלובולין חיסון נגד הפטיטיס B וחיסון הפטיטיס B. Lancet 1983;1:1099-1102.

23. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Leu M.L., Stevens C.E., Szmuness W., Chen K.P. שכיחות של וירוס הפטיטיס B בילדים בגיל הרך בטייוואן. J Infect Dis 1982;146:198-204.

24. Corsaget P., Yvonnet B., Chotard J., Vincelot P., Sarr M., Diouf C., Chiron J. P., et al. מחקר הקשור לגיל ולמין של מצב נשא כרוני של וירוס הפטיטיס B בתינוקות מאזור אנדמי (סנגל). J Med Virol 1987;22:1-5.

25. McMahon B.J., Alward W.L.M., Hall D.B., Heyward W.L., Bender T.R., Francis D.P., Maynard J.E. זיהום אקוטי בנגיף הפטיטיס B: קשר של גיל לביטוי הקליני של המחלה והתפתחות שלאחר מכן של מצב הנשא. J Infect Dis 1985;151:599-603.

26. Tassopoulos N.C., Papaevangelou G.J., Sjogren M.H., Roumeliotou-Karayannis A., Gerin J.L., Purcell R.H. היסטוריה טבעית של צהבת חריפה משטח הפטיטיס B עם אנטיגן חיובי במבוגרים יוונים. גסטרואנטרולוגיה 1987;92:1844-50.

27. Horvath J., Raffanti S.P. היבטים קליניים של האינטראקציות בין נגיף הכשל החיסוני האנושי לבין הנגיפים הפטוטרופיים. Clin Infect Dis 1994;18:339-47.

28. Bodsworth N., Donovan B., Nightingale B.N. ההשפעה של זיהום בו-זמנית בנגיף כשל חיסוני אנושי על הפטיטיס B כרונית: מחקר של 150 גברים הומוסקסואלים. J Infect Dis 1989;160:577-82.

29. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Wagoner J.G., Bales Z.B. המרת סרוק מאנטיגן הפטיטיס B e לנוגדן בדלקת כבד מסוג B כרונית. Ann Intern Med 1981;94:744-8.

30. Viola L.A., Harrison I.G., Coleman J.C., Paradinal F.J., Fluker J.L., Evans B.A., Murray-Lyon I.M. היסטוריה טבעית של מחלת כבד בנשאי אנטיגן כרוני של הפטיטיס B: סקר של 100 חולים מבריטניה. Lancet 1981;2:1156-9.

31. Liaw Y.F., Chu C.M., Su I.J., Huang M.J., Lin D.Y., Chang-Chien C.S. אירועים קליניים והיסטולוגיים שקדמו להפטיטיס B e antigen seroconversion בדלקת כבד מסוג B כרונית. גסטרואנטרולוגיה 1983;84:216-9.

32. Fattovich G., Rugge M., Brollo L., Pontisso P., Noventa F., Guido M., Alberti A., et al. תוצאה קלינית, וירולוגית והיסטולוגית בעקבות המרה סרוקית מ-HBeAg לאנטי-HBe בהפטיטיס כרונית מסוג B. Hepatology 1986;6:167-72.

33. Lok A.S.F., Lai C.L., Wu P.C., Leung E.K.Y., Lam T.S. אנטיגן הפטיטיס e ספונטני לנוגדנים המרת סירו והיפוך בחולים סינים עם זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B. גסטרואנטרולוגיה 1987;92:1839-43.

34. לוק א.ש., לאי צ.ל. מעקב אורך של ילדים סיניים עם אנטיגן חיובי משטח הפטיטיס B אסימפטומטי. הפטולוגיה 1988.8:1130-3.

35. Chang M.H., Hsu H.Y., Hsu H.C., Ni Y.H., Chen J.S., Chen D.S. המשמעות של הפטיטיס e אנטיגן ספונטני המרה בילדות: עם דגש מיוחד על פינוי אנטיגן הפטיטיס e לפני גיל 3 שנים. Hepatology 1995;22:1387-92.

36. Lee P.I., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.Y., Chen J.S., Chen P.J., Chen D.S. שינויים ב-DNA וברמות האמינוטרנספראז בסרום במהלך זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B בילדים. Hepatology 1990;12:657-60.

37 לוק א.ש.ק., לאי צ.ל. החמרות חריפות בחולים סינים עם זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B (HBV): שכיחות, גורמים נטיים ואטיולוגיה. J Hepatol 1990;10:29-34.

38. Dusheiko G.M., Brink B.A., Conradie J.D., Marimuthu T., Sher R. שכיחות אזורית של הפטיטיס B, Delta, וזיהום בנגיף הכשל החיסוני האנושי בדרום אפריקה: סקר אוכלוסיה גדול. Am J Epidemiol 1989;129:138-45.

39. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C., Guido M., Rugge M., Noventa F., Calzia R., et al. תוצאה ארוכת טווח של דלקת כבד מסוג B כרונית בחולים אשר רוכשים זיהום בהפטיטיס B בילדות. גסטרואנטרולוגיה 1990;99:805-10,

40. Moreno M.R., Otero M., Millan A., Castillo I., Cabrrizo M., Jimenez F.J., Oliva H., et al. תוצאה קלינית והיסטולוגית לאחר הפטיטיס B e אנטיגן לנוגדנים סרוגנית בילדים עם הפטיטיס כרונית B. Hepatology 1999;29:572-5.

41. Stroffolini T., Mele A., Tosti M. E., Gallo G., Balocchini E., Ragni P., Santonastasi F., et al. ההשפעה של מסע חיסון המוני הפטיטיס B על השכיחות וגורמי הסיכון של הפטיטיס B חריפה באיטליה. J Hepatol 2000;33:980-5.

42. de Franchis R., Meucci G., Vecchi M., Tatarella M., Colombo M., Del Ninno E., Rumi N. G., et al. ההיסטוריה הטבעית של נשאי אנטיגן משטחי הפטיטיס B אסימפטומטיים. Ann Intern Med 1993;118:191-4.

43. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. תוצאות סרולוגיות וקליניות של 1536 ילידי אלסקה שנדבקו באופן כרוני בנגיף הפטיטיס B. Ann Int Med 2001;.135:759-68.

44. Colin J.F., Cazals-Hatem D., Loriot M.A., Martinot-Peignoux M, Pham B.N., Auperin A., Degott C., et al. השפעת זיהום בנגיף הכשל החיסוני האנושי על הפטיטיס B כרונית בגברים הומוסקסואלים. Hepatology 1999;29:1306-10.

45. Dragosics B., Ferenci P., Hitchman E., Denk H. מחקר מעקב ארוך טווח של תורמי דם מרצון סימפטומטיים ל-HBsAg באוסטריה: הערכה קלינית והיסטולוגית של 242 מקרים. Hepatology 1987;7:302-6.

46 Davis G.L., Hoofnagle J.H., Wagoner J.G. הפעלה מחדש ספונטנית של זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B. גסטרואנטרולוגיה 1984;86:230-5.

47. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M., Pao C.C., Chen T.J. החמרה חריפה בהפטיטיס כרונית מסוג B: השוואה בין HBeAg לחולים חיוביים לנוגדנים. Hepatology 1987;7:20-3.

48. Fattovich G., Brollo L., Alberti A., Pontisso P., Giustina G., Realdi G. מעקב ארוך טווח של הפטיטיס פעיל כרוני אנטי-HBe-positive B. Hepatology 1988;8:1651-4 .

49. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M., Wong M.L., Lok A.S.F. הפטיטיס B e אנטיגן שלילי הפטיטיס B כרונית בהונג קונג. Hepatology 2000;31:763-8.

50. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G., Criscuolo D., Chiaberge E., Capalbo M., David E., et al. מהלך טבעי ותגובה לאינטרטרון של הפטיטיס B בליווי נוגדן לאנטיגן הפטיטיס B e. Hepatology 1989;10:198-202.

51. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants, and מקור גיאוגרפי של נגיף הפטיטיס B - ניתוח בקנה מידה גדול באמצעות שיטת גנוטיפ חדשה. J Infect Dis 1997;175:1285-93.

52. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. שכיחות ומשמעות קלינית של מוטציות התחלת תרגום גנים של נגיף הפטיטיס B בחולים שליליים אנטיגן. J Viral Hepatitis 1998;5:241-8.

53. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T., Jung M.C., Miska S., Pape G.R., Will H. Precore mutant hepatitis B virus זיהום ומחלת כבד. גסטרואנטרולוגיה 1992:102:538-43.

54. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. Hepatitis B virus זיהום: מוטנטים קדם-קוריים והקשר שלו לגנוטיפים ויראליים ולמוטציות ליבה. Hepatology 1995;22:1641-7. .

55. Tu H., Xiong S.D., Trepo C., Wen Y.M. התדירות של מוטציות e-מינוס של נגיף הפטיטיס B משתנה בין חולים מאזורים שונים בסין. J Med Virol 1997;51:85-9.

56. Shindo M., Hamada K., Koya S., Sokawa Y., Okuno T. המשמעות הקלינית של מוטציות הליבה וקדם-קורה במהלך המהלך הטבעי וטיפול באינטרפרון בחולים עם הפטיטיס כרונית B Am J Gastroenterol 1999;94: 237-45.

57. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M., Lutz J.M., Bouche C., Rais A. השוואת הפטיטיס B כרונית אנטי-HBe-חיובית ו-HBe-אנטיגן-חיובית. קבוצת רב-מרכז צרפתית. J Hepatol 1994;20;636-40.

58. גריי A.H., Fang J.W., Davis G.L., Mizokami M., Wu P.C., Williams R., Schuster S.M., et al. וריאציות של רצף הליבה של נגיף הפטיטיס B בחולים מערביים עם זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B. J Viral Hepatitis 1997;4:371-8.

59. Grandjacques C., Pradat P., Stuyver L., Chevallier M., Chevallier P., Pichoud C., Maisonnas M., et al. זיהוי מהיר של גנוטיפים ומוטציות במקדם הליבה הקדם ובאזור קדם הליבה של גנום הפטיטיס B: מתאם עם התמדה ויראלית וחומרת המחלה. J Hepatol 2000;33:430-9.

60. Hadziyannis S. Hepatitis B e antigen negative hepatitis B: מהכרה קלינית לפתוגנזה וטיפול. הפטיטיס נגיפית Rev 1995;1:7-36.

61. Di Marco V., Camma C., Vaccaro A., Giunta M., Martorana G., Fuschi P., Almasio P., et al. הקורס ארוך הטווח של הפטיטיס כרונית B. Hepatology 1999;30:257-64.

62. Brunetto M.R, Giarin M.M., Oliveri F., Chiaberge E., Baldi M., Alfarano A., Serra A., et al. וירוסים מסוג פרא ו-e אנטיגן מינוס הפטיטיס B ומהלך של הפטיטיס כרונית. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:4186-90.

63. Chu C.M., Yeh C.T., Chiu C.T., Sheen I.S., Liaw Y.F. מוטציה קדם-קורית של נגיף הפטיטיס B שוררת בזיהומים חריפים וכרוניים באזור בו הפטיטיס B אנדמית. J Clin Microbiol 1996;34:1815-8.

64. Kramvis A., Kew M.C., Bukofzer S. Hepatitis B precore מוטנטים בסרום ובכבד של שחורים מדרום אפריקה עם קרצינומה כבדית. J Hepatol 1998;28:132-41.

65. Lok A.S., Akarca U., Greene S. מוטציות באזור טרום-הליבה של נגיף הפטיטיס B משמשות לשיפור היציבות של המבנה המשני של אות ה-pre-genome encapsidad. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4077-81.

66. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S., Karayiannis P., McGarvey M.J., Makris A., Thomas H.C. מוטציה המונעת היווצרות של אנטיגן הפטיטיס B e בחולים עם זיהום כרוני בהפטיטיס B. Lancet 1989;2:588-91.

67. Okamoto H., Tsuda F., Akahane Y., Sugai Y., Yoshiba M., Moriyama K., Tanaka T., et al. נגיף הפטיטיס B עם מוטציות במקדם הליבה לפנוטיפ e antigen-native בנשאים עם נוגדן לאנטיגן e. J Virol 1994;68:8102-10.

68. Magnius L.O., Norder H. תת-סוגים, גנוטיפים ואפידמיולוגיה מולקולרית של נגיף ההפטיטיס B כפי שמשתקף על ידי שונות רצף של גן S. Intervirology 1995;38:24-34.

69. Adachi J., Kaneko S., Matsushita E., Inagaki Y., Unoura M., Kobayashi K. פינוי HBsAg בשבעה חולים עם הפטיטיס כרונית. Hepatology 1992;16:1334-7.

70. LiawY.F., Sheen I.S., Chen T.J., Chu C.M., Pao C.C. שכיחות, גורמים ומשמעות של פינוי מושהה של HBsAg בסרום בזיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B: מחקר פרוספקטיבי. Hepatology 1991;13:627-31.

71. Gandhi M.J., Yang G.G., McMahon B., Vyas G. Hepatitis B virions מבודדים עם נוגדנים לתחום Pre-S1 חושפים וירמיה סמויה בנשאים שליליים/נוגדנים חיוביים על פני השטח על ידי תגובת שרשרת פולימרז. עירוי 2000:40:910-6.

72. Yu M.W., Hsu F.C., Sheen I.S., Chu C.M., Lin D.Y., Chen C.J., Liaw Y.F. מחקר פרוספקטיבי של קרצינומה כבדית ושחמת כבד בנשאי וירוס הפטיטיס B כרוני אסימפטומטי. Am J Epidemiol 1997;145:1039-47.

דלקת כבד נגיפית B (B) יכולה לגרום למהלך כרוני או לנשיאה של הזיהום. נגיף זה מעמיד אדם בסיכון גבוה למות משחמת או סרטן כבד. לכן, זה מתייחס למצבים שעלולים לסכן חיים ומהווים איום רציני על הבריאות.

נגיף ההפטיטיס B (HBV) מכיל DNA במבנה שלו. שייך למשפחת Hepadnaviridae. יש לו צורה של כדור עם כמה קונכיות.

במעטפת הוויראלית החיצונית נמצאות מולקולות של אנטיגן פני השטח HBsAg (eng. Surface - משטח). הקליפה הפנימית, ש"חיה" בגרעין ההפטוציט, מכילה את האנטיגן הגרעיני HBcAg (Eng. Core - core) ו-HBeAg. בתוך הממברנות נמצא גנום HBV (DNA) ואנזימים.

עד כה, ידועים 8 גנוטיפים של HBV, הקובעים את יכולת המוטציה של הנגיף.

שכיחות HBV

לפי ארגון הבריאות העולמי, כשני מיליארד אנשים ברחבי העולם נדבקו אי פעם בנגיף זה. יותר משליש ממיליארד אנשים סובלים ממחלת כבד כרונית והם נשאים של וירוס הפטיטיס B. כחצי מיליון אנשים מתים מדי שנה מהשפעות HBV.

הפטיטיס B נגיפית נפוצה למדי בעולם. המספר הגדול ביותר של אנשים נגועים חי באפריקה, דרום מזרח אסיה והמזרח התיכון.

מדוע HBV מסוכן?

הנגיף מדבק ביותר (מדבק) ונמצא כמעט בכל הנוזלים הביולוגיים של גוף האדם: דם, רוק, נוזל זרע, הפרשות מהנרתיק וצוואר הרחם וכו'.

מה עוד אתה צריך לדעת על מחלה זו:

1. הנגיף מסוכן מכיוון שיש לו יכולת שרידות גבוהה במיוחד בסביבה החיצונית.
2. ילדים מתחת לשנת החיים הראשונה הם הרגישים ביותר לזיהום.
3. HBV נפוץ הרבה יותר אצל גברים.
4. לרוב, צעירים מגיל 15 עד 35 חולים.
5. לאחר ריפוי מלא, נוצרת חסינות יציבה.

השפעת HBV על הכבד

שכפול DNA של הנגיף בהשתתפות האנזים DNA פולימראז מתרחש בהפטוציטים. במהלך טיפוסי של המחלה, לנגיף אין השפעה ציטוליטית ישירה על תאי הכבד, אינו משמיד אותם ישירות.

נזק להפטוציטים הוא תוצאה של התגובה החיסונית הרגילה של הגוף לאנטיגנים של HBV.

כאשר ה-DNA של הנגיף מוחדר לגנום של תא כבד מבני, הפטיטיס B נגיפית מקבל צורה לא טיפוסית של הקורס - אדם הופך לנשא של HBV. למצב זה יש פוטנציאל להוביל להתפתחות סרטן הכבד הכבד.

המחלה קיימת בצורה של הפטיטיס B חריפה (AHB) וכרונית ויראלית B (CHB). כרוניזציה מתרחשת בכ-5-6% מהמקרים במבוגרים ומעל 50-80% בילדים מתחת לגיל 5 שנים.

כיצד ניתן להידבק ב-HBV?

נגיף ההפטיטיס B מועבר לרוב באופן פרנטרלי - דרך הדם. מקור הזיהום הוא אדם עם הפטיטיס B או נשא של HBV.

קבוצת הסיכון העיקרית להעברת HBV כוללת מכורים לסמים המזריקים סמים.

בנוסף, אתה יכול להידבק במהלך הליכי סלון (מניקור, פדיקור), בעת מריחת קעקועים, פירסינג, דיקור ומניפולציות אחרות, כאשר מגע עם דם נגוע בנגיף אפשרי בעת שימוש חוזר במכשירים או עיקור לא מספיק שלהם. זה קורה גם במתן טיפול רפואי, למשל, ברפואת שיניים.

אפשר להידבק כתוצאה מעירוי דם שלא נבדק. בעבר, דרך זו הייתה ההעברה השכיחה ביותר של הנגיף, אך כעת ירדה תדירות ההידבקות באמצעות עירויי דם, אם כי הסיכון עדיין קיים.

למסלול המיני תפקיד חשוב בהעברת זיהום בזמננו. דלקת כבד נגיפית B יכולה להידבק כמעט בכל סוגי המגע המיני הבלתי מוגן. מין אנאלי מסוכן במיוחד.

ילד יכול להידבק ב-HBV מאם נגועה במהלך ההיריון (העברה אנכית) ובמהלך הלידה.

ישנה גם דרך ביתית להעברת זיהום - כאשר משתמשים בסכיני גילוח, מברשות שיניים, כלים וכו', המשותפת עם המטופל. במקרה זה, כל מיקרוטראומה של העור או הממברנות הריריות מסוכנת.

קיימת אפשרות תיאורטית להידבק ב-HBV מעקיצות של חרקים מוצצי דם כמו יתושים.

קבוצת הסיכון כוללת גם עובדי בריאות שיש להם מגע תכוף עם דם ומרכיביו - דרך תעסוקתית של העברה של HBV.

צהבת ויראלית חריפה B

להקצות מהלך טיפוסי ולא טיפוסי של המחלה. צורה טיפוסית, או איקטרית, של המחלה מתרחשת עם דומיננטיות של תסמונות ציטוליטיות או כולסטטיות. במילים אחרות, זה מוביל להרס של הפטוציטים או להפרה של ייצור והסרה של מרה.

מהלך לא טיפוסי של הפטיטיס B ויראלי אפשרי בצורה של צורות נמחקות, אניקטריות או סמויות. לעתים קרובות זה מקשה על האבחון בזמן.

פתוגנזה - התפתחות, סימפטומים

מהלך המחלה מחולק באופן מותנה למספר תקופות: דגירה, פרודרומלית, איקטרית והבראה או החלמה.

תקופת הדגירה נמשכת בממוצע חודש וחצי. עם זאת, לפעמים תקופת הדגירה יכולה להיות מחודש עד שישה חודשים.

התקופה הפרודרומית או הפריקטרית היא מספר שבועות - מאחד עד ארבעה. במקרה זה, ישנם ביטויים של תסמונת דיספפטית (עיכול, בחילה, נפיחות, תסכול), כאב קל בכבד. הסימפטומים של תסמונת asthenovegetative מצטרפים בצורה של עייפות, חולשה, כאבי ראש. ברוב המטופלים בתקופה זו, טמפרטורת הגוף עולה לתת-חום ולעיתים למספרי חום. עם זאת, במקרים מסוימים, הטמפרטורה עשויה להישאר תקינה.

כמו כן, במהלך תקופה זו, יתכנו כאבים במפרקים, בשרירים, סוגים שונים של פריחות על העור, ביטויים של דרכי הנשימה, אשר ניתן לבלבל עם מחלות אחרות שאינן קשורות להפטיטיס.

תקופת השיא של המחלה, או איקטרית, נמשכת בין מספר ימים למספר חודשים. בממוצע זה נע בין שבועיים לחודש וחצי.

צבע צהוב של העור והריריות מתפתח בדרך כלל בהדרגה, אך לפעמים מתרחש באופן פתאומי. צהבת מלווה בשתן כהה וצואה בהירה. גירוד בעור הוא די נדיר, בעיקר עם גרסה כולסטטית של הקורס. ביטויים דיספפטיים בתקופה זו מתעצמים ונמשכים עד לתחילת תקופת ההחלמה.

ייתכנו ביטויים דימומיים (סוגים שונים של דימומים), תסמינים של פגיעה במערכת העצבים (כאבי ראש, הפרעות שינה), החמרות של דלקת הלבלב וביטויים חוץ-כבדיים אחרים.

תקופת הירידה בצהבת ארוכה מהעלייה. התפקוד התקין של הכבד משוחזר בהדרגה, יש נסיגה של כל תסמיני המחלה. פרמטרי מעבדה חוזרים לקדמותם עם הזמן.

תקופת ההבראה או ההחלמה נמשכת לעיתים עד שישה חודשים. בממוצע, זה נמשך חודשיים עד שלושה חודשים.

התמדה של חריגות פתולוגיות בתוצאות בדיקות הדם, גם בהיעדר ביטויים קליניים, מעידה בדרך כלל על הפיכת המחלה לצורה כרונית של הפטיטיס B.

הפטיטיס B כרוני

במהלך הכרוני של המחלה אדם עלול להיות נשא אסימפטומטי של נגיף הפטיטיס B. במצב כזה הנגיף עלול שלא להשפיע על תפקוד הגוף, אך בחלק גדול למדי מהנשאים עדיין נזק לכבד. מתקדם. סטטיסטית, צורה זו של מהלך המחלה נוצרת לעתים קרובות יותר אצל גברים.

אין תסמינים ספציפיים למחלה. זה יכול להמשיך עם מינימום של ביטויים אפילו עם פעילות גבוהה של הנגיף.

הביטויים השכיחים ביותר של תסמונת asthenovegetative: חולשה חמורה, עייפות מוגברת, ירידה חדה בביצועים.

רוב החולים מתלוננים על כאבים בעוצמה משתנה בהיפוכונדריום הימני וביטויים דיספפטיים.

רק לשליש מהחולים בתקופות של החמרה של המחלה יש ביטויים כלשהם של צהבת, גירוד.

לעיתים מופיעים ביטויים חוץ-כבדיים של הפטיטיס: periarteritis nodosa, נזק למפרקים מ-artalgia ל-polyarthritis, נזק לכליות (גלומרולונפריטיס), נזק ללב (ניוון שריר הלב).

אבחון

עם OGV, כמעט לכל החולים יש הפטומגליה, ובשליש, הטחול גם גדל במקביל.

עם CHB, בנוסף, לעתים קרובות מוצאים מה שנקרא סימנים כבדיים: ורידי עכביש, אריתמה בכף היד וכו '.

מחקר מעבדה

עם OGV, הפעילות של טרנסמינאזות בכבד וריכוז הבילירובין בדם (במיוחד עם צהבת) הופכים גבוהים משמעותית מהרגיל. בדיקת תימול נשארת בטווח התקין בתחילת המחלה.

עם CHB, תוצאות המחקרים חושפות ירידה בחלבון בדם עם הפרה של היחס בין שברי החלבון. רמת בדיקת תימול ופעילות טרנסמינאזות בכבד נקבעות מעל לנורמה. בתקופות של הפוגה, ככלל, אין חזרה של אינדיקטורים לנורמה המלאה.

אין גם קשר בין רמת האינדיקטורים לחומרת התהליך הפתולוגי.

אבחון ספציפי

בדם מזוהים אנטיגנים (חלקים מנגיף או DNA) ונוגדנים אליהם המיוצרים על ידי גוף החולה. במחקרי סרום (סרולוגי) בדם, תוצאת ניתוח לנוגדנים נמדדת תמיד ביחס כמותי, ואנטיגנים - במונחים איכותיים וכמותיים.

סמנים סרולוגיים של הפטיטיס B ויראלי מופיעים בדם בדרך כלל תוך 2-3 שבועות לאחר ההדבקה.

• בתקופה הפרודרומית ובהופעת צהבת נקבעים HBsAg, HBeAg, HBV-DNA (תוצאה כמותית) ו-anti-HBc IgM.
• במהלך שיא המחלה מזוהים IgM anti-HBc, HBsAg, HBeAg ו-HBV-DNA.
• במהלך תקופת ההחלמה מאובחנים IgM anti-HBc, anti-HBe, מאוחר יותר - anti-HBc (סה"כ) ו-IgG anti-HBc.
• נוכחות HBeAg בהיעדר אנטי-HBe פירושה מעבר של המחלה לדלקת כבד כרונית B.

עם הפטיטיס B כרונית, HBsAg, IgM anti-HBs מזוהים תמיד (בטיטרים גבוהים בניתוח כמותי). זיהוי בדם של HBeAg ו/או IgM anti-HBc, HBV DNA הוא אינדיקטור לפעילות HBV. אנטי-HBe והיעדר HBV DNA מצביעים על תוצאה חיובית.

תוצאת בדיקת HBV, אנטיגן משטח HBs, יכולה לפעמים להיות חיובית שגויה. כמו כן, תוצאות חיוביות שגויות יכולות להתרחש בעת קביעת התוצאות של סמנים אחרים. הדבר אפשרי עקב טעויות בדגימת החומר למחקר במעבדה. במהלך ההריון, מתרחשות תוצאות חיוביות כוזבות עקב תגובות חיסוניות בהריון של גוף האישה.

עליך להיות מודע לכך שלנשאים של HBV עשויים להיות בדרך כלל תוצאות חיוביות כוזבות לקביעת אלפא-פטופרוטאין באבחון סרטן הכבד.

יַחַס

ניתן לרפא הפטיטיס B אם תפנה לרופא מוקדם ותקבל את הטיפול הנכון.

החולים מטופלים בבית חולים למחלות זיהומיות. נקבעת דיאטה קפדנית - טבלה מספר 5.

מספר כיוונים בטיפול מתבצעים בו זמנית: ניקוי רעלים, תיקון תפקודי כבד לקויים וביטויים חוץ-כבדיים. בסיס הטיפול הוא טיפול אנטי ויראלי. כדי לרפא לחלוטין הפטיטיס B, ייתכן שתזדקק לטיפול ארוך טווח תוך הקפדה על כל מרשמי הרופא.

נשאים אסימפטומטיים של וירוס הפטיטיס B לא תמיד מטופלים בתרופות. ציות למשטר ולתזונה, תרופות התומכות בכבד נקבעות.

מניעת הפטיטיס B ויראלית

מניעת הפטיטיס B מורכבת מהקפדה על כללי ההיגיינה האישית והכללית, מין בטוח, שימוש במכשירים סטריליים ומחטי הזרקה.

מניעה ספציפית היא חיסון. במדינות רבות, חיסון HBV הוא חובה עבור ילדים ואנשים בסיכון, כגון עובדי שירותי בריאות. יעילותו מוערכת לפי התוצאה הכמותית של אנטי-HBs.

בנוסף, יש אימונוגלובולין ספציפי. השימוש בו יעיל לא יאוחר מ-48 שעות מרגע הזיהום הסביר.

כמה זמן חיים אנשים עם הפטיטיס B?

ניתן לרפא ולהביס את הפטיטיס B באמצעות אבחון בזמן וטיפול נכון באמצעות דיאטה.

20-30% מהנשאים הכרוניים של וירוס הפטיטיס B מפתחים שחמת או סרטן כבד. אם אי אפשר לטפל בסיבוכים אלה עקב הכנסה נמוכה, החולים חיים מספר חודשים לאחר האבחנה. אם בוצע טיפול מן המניין, דיאטה וכל ההמלצות של רופא עוקבים אחריהם, אז מטופל כזה יכול לחיות חיים נורמליים. עם זאת, כמה איסורים והגבלות על צריכת אלכוהול ומזונות מסוימים יהיו לכל החיים. כמו כן, יש צורך מעת לעת לשמור על בריאות הכבד, לבצע טיפול מונע, לבצע בדיקות ולעקוב אחר מצב האיבר.

קיימות עדויות לחיסול עצמי של הנגיף בכ-5% מהנשאים של הזיהום.

אם החולה הוא נשא של HBV ללא רבייה פעילה של הנגיף, יש צורך לדבוק במשטר, בתזונה ובטיפול התומך שנקבע על ידי הרופא. עם אורח חיים זה, חולים חיים עשרות שנים, אם הם לא מזניחים את המלצות הרופאים.

לאחר כניסת נגיף ההפטיטיס B לגוף, המחלה עוברת ברציפות מספר שלבים: זיהום, תקופת דגירה, דלקת כבד חריפה ולבסוף כרונית. יש לציין כי לא כל הנדבקים מפתחים דלקת כבד חריפה או שהמחלה הופכת לכרונית.

תקופת דגירה

ולא ניתן לזהות את המחלה גם בעזרת בדיקות דם.

דלקת כבד חריפה B

תסמינים של הפטיטיס חריפה הם חולשה, חולשה, בחילות, כאבי פרקים, חום, צהבת. הם עשויים שלא להיות מבוטאים או נעדרים כלל, ייתכן שלא תהיה צהבת, כך שהשלב החריף של הפטיטיס לא תמיד מאובחן. במהלך תקופה זו, הניתוח חושף DNA של וירוס, אינדיקטורים לשלב החריף של הזיהום (אנטיגנים של וירוסים וכמה נוגדנים), אנזימי כבד מוגברים באופן משמעותי (ראה טבלה 1).

ב-90-95% מהחולים הנדבקים בבגרותם בנגיף הפטיטיס B, תסמיני המחלה נעלמים מעצמם, הבדיקות הביוכימיות הופכות לתקינות ומתפתחת חסינות מגן (ראו גרף 1). בילדים, זה קורה הרבה פחות: בגיל 13 שנים, 25-50% מהם אינם מתאוששים מעצמם, מתרחשת נשיאה כרונית של וירוס הפטיטיס B.

זיהום HBV כרוני

זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B יכול להימשך שנים. ההשלכות החמורות ביותר שלה הן היווצרות שחמת וסרטן הכבד. מטעמי נוחות, הוא מכונה אחרת כזיהום HBV (HBV הוא הקיצור האנגלי, "Hepatitis B Virus", שפירושו "נגיף הפטיטיס B").

נכון להיום, ישנם 4 שלבים של זיהום HBV כרוני (ראה גם טבלה 1, המשקפת את שילובי תוצאות הבדיקה האופייניים לשלבים אלו).

• שלב של סובלנות חיסונית
• שלב של הפטיטיס כרונית B כרונית חיובית ל-HBeAg
• שלב של הפטיטיס כרונית B כרונית של HBeAg שלילי
• שלב של נשיאה לא פעילה של וירוס הפטיטיס B

שלב של סובלנות חיסונית

הוא מאופיין בפעילות גבוהה של רביית וירוסים, HBeAg נקבע בניתוחים, ALT נמצא בטווח התקין (איור 2), דלקת ופיברוזיס נעדרים בביופסיה של הכבד. מצב זה שכיח בעיקר בילדים שנולדו מאמהות נגועות (עד 85% מהם).

שלב של הפטיטיס B כרונית (HBeAg חיובי ו-HBeAg שלילי).

הגורם המרכזי המבדיל את השלב של הפטיטיס כרונית משלבים אחרים של זיהום HBV כרוני הוא דלקת בכבד, כלומר. הפטיטיס בפועל. סימן עקיף לנוכחות דלקת ברקמת הכבד הוא עלייה ב-ALT ו/או AST, והאמינות ביותר הן תוצאות מחקר של רקמת הכבד.

HBeAg חיובי כרוני הוא שלב מוקדם יותר ו-HBeAg שלילי הוא שלב מאוחר יותר של זיהום HBV כרוני. עם התקדמות המחלה, נגיף ההפטיטיס B עובר מוטציה מתמדת (כלומר, המבנה הגנטי שלו משתנה), ובלחץ המערכת החיסונית נבחרות גרסאות של הנגיף שאינן מייצרות HBeAg. לכן, לאחר מספר שנים (ואולי אפילו עשרות שנים), הפטיטיס B כרונית חיובית ל-HBeAg הופך לשלילי ל-HBeAg.

לפיכך, בשלב של דלקת כבד כרונית בחולים, נקבעים סימני דלקת בכבד, אנזימי כבד מוגברים ונקבעים אינדיקטורים של רבייה של הנגיף (איור 3). כתוצאה מזיהום כרוני ארוך טווח, יכולה להיווצר פיברוזיס בכבד.

נשיאה לא פעילה כרונית של וירוס הפטיטיס B

זהו מצב מיוחד בו ישנם סימנים להימצאות הנגיף בדם, אך הבדיקות הביוכימיות תקינות, והפגיעה בכבד מינימלית (גרף 4).

יש לזכור שזיהום HBV כרוני הוא תהליך דינמי. הוא נבדל בשינוי מהיר יחסית בשלבי המחלה. בהקשר זה, נדרש ניטור מתמיד של פרמטרים מעבדתיים וקליניים.

זיהום HBV הוא הזיהום השכיח ביותר בעולם. לפי ארגון הבריאות העולמי, ישנם 200 מיליון נשאים של נגיף הפטיטיס B בעולם, ו-2 מיליון מקרי מוות מדווחים מדי שנה בחולים עם זיהום HBV.

הגורם המכריע בהרחבת הרעיונות לגבי הפטיטיס B נגיפי היה הגילוי בשנת 1963 של אנטיגן פני השטח של וירוס הפטיטיס B, HBsAg. בלומברג וחב', שחקרו את הפולימורפיזם של חלבוני סרום הדם, מצאו כי בשני חולים עם המופיליה הוא מגיב עם נסיוב של יליד אוסטרלי ובמקביל נוצרים קווי משקעים. האנטיגן הכלול בסרום של אדם זה לא היה זהה לאף אחד מהחלבונים שנחקרו והוא נקרא "אנטיגן אוסטרלי". מחקרים מקיפים במקומות שונים בעולם הראו שתדירות הגילוי של אנטיגן זה משתנה. זה נמצא לעתים קרובות בהמובלסטוזות ובתסמונת דאון. חשיבות מכרעת היו מחקרים שהוכיחו כי אנטיגן זה הוא סמן של הפטיטיס B ויראלית.

HBsAg קיים בצורה של מבנים שונים: כקליפה של חלקיקי HBV מעוגלים בקוטר של 42 ננומטר (Dane particles) עם ליבה צפופה באלקטרון של 27 ננומטר; כתצורות מעוגלות וצינוריות בקוטר של 20 ננומטר. שני סוגי החלקיקים האחרונים אינם זיהומיים, הם מורכבים רק מחלבון HBsAg והם חומר המיוצר יתר על המידה על ידי תאי כבד נגועים ב-HBV.

בעקבות הדבקה של תאים בנגיף, חלק מהגנום של HBV משולב בגנום של התא המארח. ה-HBV DNA המשולב אחראי לסינתזה של החלבון הנושא את הקובעים של HBsAg. ריכוז הפלזמה של חלקיקי HBsAg קטנים בהופעת הפטיטיס B חריפה גבוה בהרבה מזה של חלקיקי נגיף שלמים. בצורות אחרות של זיהום HBV, גם ריכוז החלקיקים הקטנים של HBsAg גבוה בהרבה מריכוז הנגיף. ריכוזי הפלזמה של חלקיקים קטנים של HBsAg הם ברוב המקרים כל כך גבוהים שניתן לזהות HBsAg בשיטות רגישות נמוכה כמו בדיקת משקעים בג'ל Ouchterlony.

שיטות זיהוי. נכון לעכשיו, HBsAg מזוהה באופן שגרתי בסרום על ידי בדיקת אנזים חיסונית. זה מאפשר לקבוע HBsAg ברוק, בזרע ובנוזלים ביולוגיים אנושיים אחרים, שבהם ריכוז HBsAg נמוך בהרבה מאשר בסרום. תגובת המשקעים הלא רגישה עדיין משמשת לבדיקת סמים. בדיקת WIEF רגישה בערך פי 10 מבדיקת Ouchterlony. בדיקת VIEF משתמשת בעובדה ש-HBsAg הוא נייד, כמו אלפא-2-גלובולין, לכיוון הקתודה, כלומר לכיוון הנוגדנים הנעים באגרוז לכיוון האנודה.

HBsAg יכול להיקבע על ידי אימונופלואורסצנטי בציטופלזמה ובקרום התא של הפטוציטים, כמו גם ברקמות אחרות (דפנות כלי דם, לולאות גלומרולריות של הכליות).

תגובות חיסוניות להפטיטיס B. כל שלושת האנטיגנים שהוזכרו מעוררים סינתזה של נוגדנים מתאימים, הניתנים לזיהוי בשיטות רגישות ובעלי חשיבות קלינית רבה.

נוגדנים נגד HBsAg מופיעים כמעט בכל מקרי ההחלמה מדלקת כבד חריפה B. הם מתגלים בדרך כלל מספר שבועות לאחר נורמליזציה של טרנסמינאזות והיעלמות של HBsAg ("חלון") סרולוגי. נוכחותם של אנטי-HBs מצביעה על התאוששות מזיהום HBV, חסינות וללא זיהום. נוכחותם של נוגדי HB שוללת שכפול נוסף של HBV ואבחון של הפטיטיס B כרוני או התקדמות עתידית לצהבת כרונית. Anti-HBs עשויים להופיע במצבים הבאים:

לאחר זיהום HBV קודם, לרוב חריף, אך גם לאחר דלקת כבד מתמשכת כרונית, המסתיימת בהחלמה;

לאחר חיסון ספונטני ללא זיהום, מצב השונה מבחינה סרולוגית מהקודם בכך שאין נוגדי HBs;

לאחר חיסון פסיבי או אקטיבי.

מטרת החיסון היא לייצר נוגדנים מגנים אלו בגוף. החיסון מורכב מחלקיקי HBsAg מטוהרים המתקבלים מפלסמה של נשאי HBsAg בריאים (דור ראשון) או מחומר המיוצר בהנדסה גנטית (דור שני). למרות שה-HBsAg הוא אנטיגן חלש, ניתן להגיע לתגובה חיסונית עם הכנסת 5 מיקרוגרם בלבד מהתרופה ל-96% מהחוסנים. קביעה כמותית של נוגדנים, בהשוואה לתקן WHO ביחידות בינלאומיות, היא הקריטריון היחיד להערכת חיסונים שונים והמינונים שלהם, כמו גם לוחות זמנים של חיסונים.

אנטי-HBs ממלאים ככל הנראה תפקיד פתוגני מתווך באמצעות יצירת קומפלקסים חיסוניים. למרות שהם מתגלים בפלזמה רק לאחר היעלמות HBsAg, הסינתזה שלהם מתחילה כבר בתקופת הדגירה. רק עודף משמעותי של אנטיגן מונע זיהוי סרולוגי של נוגדנים. עודף האנטיגן מוסבר על ידי סינתזה של HBsAg בתאי הכבד במחצית השנייה של תקופת הדגירה. קומפלקסים חיסוניים במחזוריות המכילים HBsAg מתגלים בשבועות האחרונים של תקופת הדגירה ובימים הראשונים של השלב החריף של המחלה. ICs אלה אחראים להופעה תכופה של תסמינים של מחלת סרום (דלקת פרקים, מיאלגיה, גירוד, אורטיקריה, בצקת קווינקה, חום, לוקו-טרומבוציטופניה וכו') בתקופה זו של המחלה. אותם קומפלקסים חיסוניים גורמים להתפתחות של ביטויים חוץ-כבדיים נדירים ומאוחרים של זיהום HBV (גלומרולונפריטיס, וסקוליטיס). ICs אינם ממלאים תפקיד בגרימת נזק לתאי כבד; עלייה בריכוזם במחזור הדם מלווה בירידה בתכולת המשלים הכולל או C4.

התגובה החיסונית התאית ל-HBsAg נקבעת במהלך התגובה של עיכוב נדידת לויקוציטים והתמרת פיצוץ, כמו גם במחקרים ציטוטוקסיים. התגובה החיסונית התאית המכוונת ל-HBsAg מתווכת את תהליך הציטוליזה של הפטוציטים, שבממברנה שבה משולב HBsAg, וכן לוקחת חלק בחיסול נגיף הפטיטיס B. היעדר תגובה חיסונית זו בנשאים בריאים של HBsAg אופייני. בחולים עם הפטיטיס B כרונית, חומרת התגובות החיסוניות התאיות מופחתת באופן משמעותי.

אז, התגובה החיסונית של תאי T מתווך את סילוק הנגיף מהכבד, והתגובה ההומורלית (אנטי-HBs) מתווך את סילוק הנגיף מהדם.

הפרמטרים האימונולוגיים החשובים ביותר בצורות שונות של הפטיטיס B. בהפטיטיס B חריפה, ה-HBsAg מתגלה בתקופה הפרודרומלית ומגיע לריכוזו המרבי כמה ימים לפני העלייה בפעילות האנזים. אנטיגנמיה אינה קשורה לחומרת המחלה. במהלך לא מסובך של HBs Ag נעלם מהנסיוב תוך 10 שבועות.

ב-90-95% מהמקרים מתרחשת החלמה, שבה קיימים שלושה סוגי נוגדנים בסרום (רק מחלקה של IgG). לפעמים סוג מסוים של נוגדנים לא מתגלה לאחר זמן מה. במקרים רבים, השלב האקוטי ממשיך באופן תת-קליני, ולעתים קרובות אנשים עם תמונה סרולוגית של דלקת כבד חריפה B בעבר לא זוכרים שפעם סבלו ממחלה זו.

על פי פרמטרים קליניים ובעיקר היסטולוגיים, הפטיטיס פעיל כרוני שונה מהפטיטיס B מתמשך כרוני; עם זאת, אין הבדלים סרולוגיים אופייניים בין צורות המחלה הללו, אם כי, ככלל, במקרה הראשון, HBsAg מתגלה לעתים קרובות יותר, הריכוז של HBsAg וערכי הטרנסמינאז גבוהים יותר, אנטי-HBs מתגלים ב טיטר גבוה יותר ושייך למחלקת IgM. לפעמים בדלקת כבד כרונית פעילה, HBsAg אינו מזוהה בנסיוב, ואת המשמעות האטיולוגית של HBV בחולים כאלה ניתן לנחש רק על ידי זיהוי אנטי-HBc. במקרים מסוימים, דלקת כבד פעילה כרונית מתקדמת לשחמת או קרצינומה כבדית. לצורות הקליניות הללו של זיהום HBV יש תמונה סרולוגית בערך כמו הפטיטיס פעילה כרונית, אך חומרת כל התגובות האימונולוגיות מופחתת באופן לא ספציפי. ב-2/3 מקרים של הפטיטיס B כרונית (כולל שחמת כבד), השלב החריף הראשוני של הזיהום אינו מורגש, כך שרק סימנים אימונולוגיים (בעיקר אנטי-HBc) מאפשרים לנו להתייחס למקרים אלו כתוצאה של הפטיטיס ויראלית חריפה. עדויות סרולוגיות מצביעות על כך שלמעשה כל המקרים של דלקת כבד כרונית מתמשכת ורוב המקרים של דלקת כבד פעילה כרונית הם תוצאה של זיהום ויראלי. הפטיטיס פעיל כרוני של אטיולוגיה לא ויראלית ממשיך עם תמונה קלינית שונה. השכיחות של דלקת כבד כרונית (כולל שחמת) תואמת את השכיחות של זיהום HBV: המחלה שכיחה יותר כאשר זיהום HBV אנדמי, כמו במזרח הרחוק.

יש להזכיר את הדפוס הסרולוגי של נשאי HBsAg אסימפטומטיים, המצוי ב-0.1% מהאוכלוסייה במרכז אירופה. בנשא HBsAg, מתגלים אנטי-HBc (מחלקה IgG) ולפעמים אנטי-HBe. סמנים אלו מעידים באופן עקרוני על היעדר התקדמות התהליך. חלקיקי דני אינם מזוהים. ידוע שדמם של נשאים אסימפטומטיים עלול לגרום להתפתחות של הפטיטיס עירוי וכי 1/3 מהם מראים סימנים היסטולוגיים של מחלה זו או עלייה קלה בפעילות הטרנסאמינאז. במרכז אירופה, בנוסף לכך ש-0.1% מהאוכלוסייה היו חיוביים ל-HBsAg, 4-8% מראים סימנים של זיהום בעבר - אנטי-HBs ו/או אנטי-HBc. אצל מחוסנים מתגלה כמובן רק סמן אחד בפלזמה - אנטי-HBs.

מהלך מסוים של זיהום HBV מתרחש אצל אנשים עם דיכוי חיסוני, כגון מכורים לסמים, חולים בהמודיאליזה או השתלה, כמו גם במקרים של המופתיה ממאירה או מחלות לימפופרוליפרטיביות. אנחנו מדברים על דלקת כבד ארוכת טווח עם החמרות והפוגות מרובות, תמונה היסטולוגית משתנה ופעילות מתונה יחסית. הוא האמין כי הסיבה להתפתחות מצב זה היא ירידה בחסינות התאית. זיהום HBV שכיח יחסית בקבוצות אלו דרך הדם באמצעות החלפת מחטים או עירוי דם.

קבוצות סיכון נוספות הן הומוסקסואלים, חולי המופיליה, המקבלים גורמי דם VIII ו-IX, חולים עם פיגור שכלי במוסדות רפואיים (במיוחד אלה עם טריזומיה 21, שההגנה החיסונית שלהם מוחלשת). קבוצות סיכון כוללות גם עובדים רפואיים ורופאים הבאים במגע עם דם אנושי. באירופה, "הפטיטיס בסרום" כמעט נעלמה עקב שימוש במחטים וחומרים חד פעמיים ונרשמת בעיקר בקבוצות הסיכון שהוזכרו; מקרים ספורדיים של הפטיטיס B אצל אנשים שאינם שייכים לקבוצות סיכון הם נדירים. בחלקים אחרים של העולם, במיוחד במזרח הרחוק, זיהום HBV אינו מוגבל לקבוצות סיכון; כ-10% מהפרטים באוכלוסיית אזור זה הם נשאים של HBsAg.

למרות שהמעבר מדלקת כבד חריפה לכרונית מוסבר בתגובה חיסונית לא מספקת של תאי T ל-HBsAg, עדיין לא ברור באילו מקרים נזק כרוני לתאי כבד יהיה "מתמשך" ובאילו מקרים הוא יהיה "פעיל", כלומר. ממשיך עם הסתננות דלקתית והרס של הספטמבר. התגובה החיסונית הספציפית של תאי T ל-HBsAg בהפטיטיס פעילה כרונית חלשה במקצת מאשר בהפטיטיס מתמשכת כרונית, אם כי הבדל זה אינו מספיק כדי להסביר את ההבדלים ההיסטולוגיים והפרוגנוסטיים המשמעותיים בין שתי צורות המחלה.

למרות שלחלק מהאנשים הנגועים ב-HDV (נשאי HBsAg אסימפטומטיים) יש דלקת כבד לא מסובכת ויכולים לנקות את הנגיף, רובם מפתחים דלקת כבד כרונית פעילה. במחקר סרולוגי רטרוספקטיבי, סמני HDV (אנטיגן ונוגדנים) נקבעו בדגימות נסיוב של חולים נגועים ב-HBV עם דלקת כבד פעילה כרונית לעתים קרובות יותר מאשר במהלך שפיר. הוצע כי זיהום HDV עשוי לשחק תפקיד בהתפתחות של הפטיטיס פעיל כרוני. באופן כללי, זיהום HDV מחמיר את הפרוגנוזה של המחלה.

ישנם גם מקרים של הפטיטיס B פעילה כרונית ללא עדות לזיהום HDV; אצל אנשים כאלה, הגורמים להתפתחות מחלה זו נותרו לא ברורים. לזיהומים אחרים שלא ידועים עד כה עשויים להיות משמעות נוספת. בנוסף, ידועות השערות לגבי נוכחות של מנגנון אוטואימוני בהתרחשות תגובות צולבות בין HBV לאנטיגנים של הכבד, וכן על מחסור ספציפי בייצור נוגדנים לאנטיגן npe-S2.

טיפול בהפטיטיס. טיפול בהפטיטיס חריפה, בין אם הפטיטיס A או B, לא פותח. אין טיפול יעיל להפטיטיס כרונית ויראלית. מחקרים קליניים מאפשרים לנו להסיק כי השימוש בתרופות אנטי-ויראליות, במיוחד אינטרפרון, בצורה פעילה כרונית מוצדק, סטרואידים וטיפול מדכא חיסון הם התווית נגד. היעדר תרופות יעילות אינה מהווה בעיה במקרה של הפטיטיס שפיר A. במקרה של זיהום HBV, עובדה זו מדגישה את החשיבות של אמצעי מניעה, במיוחד חיסון אקטיבי. במניעת זיהום A או B, ניתן להמליץ ​​על איפוק סביר ביחס לעירויי דם.