Sairauden vaiheet. Krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio

Krooninen hepatiitti B (HBV-infektio) on edelleen erittäin kiireellinen lääketieteellinen ja sosiaalinen ongelma, joka liittyy sen erittäin laajaan levinneisyyteen, mahdollisuuteen kehittää maksakirroosi ja hepatosellulaarinen karsinooma. Oikeudenmukaisuuden vuoksi on huomattava, että yleisen HBV-infektion rokotusten lisääntyminen antoi edelleen positiivisen tuloksen, ja akuutteja HBV-infektioita havaitaan nykyään paljon harvemmin kuin esimerkiksi 10-15 vuotta sitten. Rokotus on kuitenkin toimenpide, jonka ensisijaisena tavoitteena on "uusien" HBV-infektiotapausten eliminointi. Samalla on ilmeistä, että väestöstä on valtava määrä jo jossain vaiheessa tartunnan saanutta populaatiota, joka on ensinnäkin mahdollinen muiden ihmisten mahdollinen tartuntalähde, ja toiseksi se väestöryhmä, jossa on on verrattoman suurempi riski edelleen kehittäminen maksasairaudet, jotka tulevaisuudessa vaativat yhteiskunnalta valtavia taloudellisia ja henkisiä kustannuksia, joiden tavoitteena on niiden mahdollinen parantaminen. Siksi on nyt erittäin tärkeää kehittää tehokkaimmat ja turvallisia tapoja kroonisen hepatiitti B:n hoitoon.

Ensimmäinen kroonisen hepatiitti B:n hoitoon käytetty lääke oli "lyhyt" interferoni, joka on edelleen virallisesti rekisteröity hoitomuoto. tämä sairaus monissa virallisissa kansainvälisiä standardeja hoito; sen käyttöön 5-6 MU:n annoksella päivittäin tai 9 MU:n annoksella joka toinen päivä liittyi joillakin potilailla alaniinitransaminaasitason (ALT) jatkuva normalisoituminen, hepatiitti B -viruksen (HBV DNA) DNA:n replikaation suppressio. havaitsemattomalle tasolle. Todettiin, että tehokkuus annettu hoito liittyy sellaisiin tekijöihin, kuten sairauden kliininen ja laboratorioaktiivisuus, samanaikaisen fibroosin vakavuus hoidon alussa, HBV-genotyyppi sekä e-antigeenin immunologinen profiili (HBeAg-positiiviset tai HBeAg-negatiiviset variantit). ). Tähän mennessä on jo saatu riittävästi kokemusta "lyhyen" interferonin käytöstä kroonisessa hepatiitti B:ssä. Samalla kävi ilmeiseksi, että tällaisen hoidon tulokset liittyvät alhaiseen jatkuvaan vasteeseen, alhaiseen serokonversio "e"-antigeenille, jos me puhumme HBeAg-positiivisesta variantista. Vielä vähemmän vakuuttavia olivat tulokset "s"-antigeenin konversion saavuttamisesta, kun potilaalta hoidon jälkeen HBsAg katosi ja sille ilmestyi vasta-aineita (anti-HBs). Muuten, viime aikoihin asti anti-HBs:ien ilmaantuminen on perinteisesti liitetty "täydelliseen paranemiseen". Virologian, molekyylibiologian ja diagnostisten menetelmien parantuminen on kuitenkin mahdollistanut sen tosiasian, että näilläkin potilailla joissakin tapauksissa edelleen havaitaan HBV-DNA:ta. Samalla kävi selväksi, että antiviraalinen hoito "lyhyillä" interferoneilla, vaikka se olisikin "epäonnistunut" viruskinetiikassa (serokonversion puute, jatkuva HBV:n replikaatio), liittyy merkittävästi alhaisempaan sairauden etenemisasteeseen ja positiiviseen histologiseen tulokseen. dynamiikka. On selvää, että tarvitaan uusia lääkkeitä, jotka ovat tehokkaita HBV-infektiota vastaan ​​sekä turvallisia ja edullisia potilaille.

Tällä hetkellä kroonisen hepatiitti B:n hoitoon käytetään kahta viruslääkeluokkaa - nukleosidianalogeja tai nukleotidianalogeja (samanlainen kuin HIV-infektio) ja interferoneja ("lyhyitä" ja pegyloituja). Ensimmäinen kroonisen hepatiitti B:n hoitoon virallisesti rekisteröidyistä nukleosidianalogeista oli lamivudiini (Epivir TriTiC, Zeffix). Ensimmäinen kokemus kroonisen hepatiitti B:n hoidosta tällä lääkkeellä vakioannoksella 100 mg/vrk inspiroi kerran optimismia: kokeissa in vitro ja in vivo lääke esti hyvin nopeasti HBV-polymeraasin; kun taas lääkkeellä ei käytännössä ole mitokondriotoksisuutta, mikä on ominaista monille nukleosidianalogeille. Mutta vähitellen, käytännön kokemuksen kertyessä tämän lääkkeen käytöstä potilailla, joilla on krooninen hepatiitti Vuonna objektiivinen käsitys sen kliinisestä tehokkuudesta alkoi muodostua. Esimerkiksi "e"-antigeenin serokonversion suhteellisen alhainen esiintymistiheys tuli ilmeiseksi - hieman yli 20 % ensimmäisen hoitovuoden aikana. Pidemmän lääkkeen käytön myötä tämä luku kasvoi; kuitenkin hyvin usein (jopa 68 % tapauksista) lamivudiinihoidon aloittamisen jälkeen kuluneen viiden vuoden jakson lopussa havaittiin spesifisesti mutatoitunut HBV-YMDD-variantti, joka liittyi huonoon replikaation hallintaan ja taudin jatkuvaan etenemiseen. Mitä tulee mahdollisuuteen saavuttaa "s"-antigeenin muuntuminen kroonisen hepatiitti B:n lamivudiinihoidon aikana, saatiin tietoja, jotka osoittavat, että serokonversioprosentti ei ylitä viiden vuoden seurantajakson aikana kontrolliryhmässä. potilaat, joilla on "luonnollinen" taudin kulku, eli ilman hoitoa. Kun huomioidaan kroonisen hepatiitti B:n lamivudiinihoidon plussat, meidän on mainittava sen myönteinen vaikutus prosessin nekroinflammatoriseen aktiivisuuteen. Kuitenkin histologisesti vahvistetun nekroinflammatorisen aktiivisuuden vähenemisen nopeuden havaittiin korreloivan suoraan HBV:n replikaation suppression nopeuden kanssa; kun HBV:n YMDD-variantti ilmestyy, morfologisen paranemisen saavuttaminen tulee ongelmalliseksi. Tämä seikka oli perustana kroonisen hepatiitti B:n lamivudiinihoitoa koskeville suosituksille dekompensoidun maksakirroosin vaiheessa ja transplantaation jälkeisellä kaudella.

Pian sen jälkeen, kun viruksen HBV-polymeraasin salpaamisen mahdollisuus lamivudiinilla on vahvistettu, ilmaantuu ellei satoja, niin varmasti kymmeniä nukleosidianalogeja, jotka mahdollisesti vaativat johtoasemaa tehokkuuden (ja turvallisuuden) suhteen radikaalissa ratkaisussa HBV-ongelmaan. infektiohoito. Jotkut tutkijat ovat jopa alkaneet puhua uudesta "interferonittomasta" kroonisen hepatiitti B:n hoidon aikakaudesta. Monia "lupaavia" nukleosidianalogimolekyylejä, joita voitaisiin mahdollisesti käyttää kroonisen hepatiitti B:n hoitoon tarkoitetuissa lääkkeissä, ei kuitenkaan ole tutkittu. käytetään monista syistä, mukaan lukien korkea mitokondriotoksisuus, HBV:n spesifisten mutanttimuotojen nopea kehittyminen ja ristiresistenssi. Siten kroonisen hepatiitti B:n hoidon "interferonittoman" aikakauden tulo näyttää viivästyneen. Lisäksi antiviraalisten aineiden kehittämisen johtavan asiantuntijan Viki Saton näkemys, joka ilmaisi vuonna 2006 henkilökohtaisessa keskustelussa artikkelin kirjoittajan kanssa, painotetaan edelleen hepatiitin HBV-polymeraasia estävien lääkkeiden kehittämistä. B-virus on ilmeisesti eräänlainen Jos ei umpikuja, niin tähän mennessä se on lähes uupunut kroonisen hepatiitti B:n tehokkaan hoidon etsinnässä. Mielenkiintoinen ja lupaava tässä mielessä saattaa Saton mukaan olla tehokkaiden terapeuttisten rokotteiden, immunomoduloivien aineiden etsiminen ja kehittäminen. Silti ainakin kaksi nukleosidianalogia ottaa paikkansa luettelossa. lääkkeet kroonisen hepatiitti B:n hoidossa: adefoviiridipivoksiili (Gepsera) ja entekaviiri (Baraklud). Ensimmäinen lääke on jo rekisteröity lähes kaikkialla maailmassa (Itä-Eurooppaa lukuun ottamatta), kun taas toinen on virallisesti rekisteröity kroonisen hepatiitti B:n hoitoon vain Yhdysvalloissa ja Kiinassa. On heti huomattava, että nämä lääkkeet ovat lupaavia ennen kaikkea siellä, missä lamivudiiniresistenssi kehittyy.

Adefoviiridipivoksiili (Gepsera) on lääke, jonka tehokkuus ei riipu solunsisäisten kinaasien aktiivisuudesta. Sille on ominaista suhteellisen alhainen antiviraalinen aktiivisuus: HBV DNA:n tason lasku yli 3 log:lla havaitaan potilailla keskimäärin 48 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Adefoviiridipivoksiili on suhteellisen hyvin siedetty, mutta sillä on mahdollinen munuaistoksinen vaikutus. Tältä osin jo toteutusvaiheessa kliiniset tutkimukset kävi selväksi, että lääkkeen annos ei saisi ylittää 10 mg / vrk johtuen mahdollista kehitystä munuaisvaurio (alun perin asetettiin kaksi annosta - 10 ja 30 mg / vrk). HBeAg:n serokonversio anti-HBe:ksi adefoviiria ja dipivoksiilia sisältävän hoidon aikana on vähäistä aiemmin hoitamattomilla potilailla ja on hieman yli 12 %, mutta pidemmät lääkkeen käyttöjaksot liittyvät korkeampaan serokonversioon, vaikka näitä tietoja on vielä selvennettävä. . Jos puhumme "s"-antigeenin serokonversiosta potilaiden adefoviiridipivoksiilihoidon aikana, on huomattava, että se on vain 5 % 5 vuoden hoidon aikana, mikä on melkein verrattavissa spontaaniin serokonversioon. Tähän mennessä on kertynyt materiaalia adefoviiridipivoksiilin positiivisesta vaikutuksesta hepatiitti B:n morfologisiin ilmenemismuotoihin sen viiden vuoden käytön aikana: on osoitettu, että kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla, riippumatta "e":n immunologisesta profiilista Gepseran käyttö liittyy siltafibroosin vähenemiseen 50 % ja hepatiitin nekroinflammatorisen komponentin vakavuuden vähenemiseen. Lisäksi tulee huomioida, että adefoviiridipivoksiilia käytettäessä, varsinkin ensimmäisen 2 vuoden hoidon aikana, ei käytännössä esiinny spesifistä HBV-mutaatiota (0-2 %), mutta 4. hoitovuoden lopussa esim. spesifinen mutaatio havaittiin 18 %:lla potilaista (verrattuna lamivudiiniin tällä hetkellä - jopa 70 %). Kaikki nämä Gepsera-lääkkeen ominaisuudet määrittelivät sen käytön pääpiirin kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden keskuudessa - nämä ovat potilaita, joilla on kliininen ja geneettinen vastustuskyky lamivudiinille. Mitä tulee puhtaasti kliiniseen potilasluokkaan, nämä ovat potilaita, joilla on melkein mikä tahansa taudin morfologinen vaihe, ja potilaita, joille on tehty maksansiirto. Veren biokemiallisten parametrien normalisoituminen määrättäessä adefoviiridipivoksiilia "oikein" valituille potilaille voi olla jopa 65 % sekä HBeAg-positiivisilla että HBeAg-negatiivisilla potilailla. Samanaikaisesti havaittiin, että ALT-tason maksimaalinen normalisoituminen havaittiin potilailla kahden ensimmäisen hoitovuoden aikana; myöhemmin sen määrä laskee, mikä todennäköisesti liittyy adefoviiridipivoksiilin aiheuttaman spesifisen HBV-mutaation kehittymiseen.

Entekaviiri (Baraklud) on toinen nukleosidianalogi, jota suositellaan virallisesti kroonisen hepatiitti B:n hoitoon. Lääkkeellä on monimutkainen vaikutusmekanismi: se sisältää HBV-polymeraasin esikäsittelyn, negatiivisen DNA-juosteen käänteisen transkription pregenomisessa RNA:ssa ja positiivisen DNA:n synteesin nauha. Aiemmissa ja meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa lääke on osoittanut sen kliinistä tehoa suhteessa "villiin" HBV-kantaan sekä lamivudiiniresistenttiin kantaan. Tässä tapauksessa lääkkeen annos aiemmin hoitamattomilla potilailla on 0,5 g / vrk ja potilailla, joilla on kehittynyt resistenssi lamivudiinille - 1,0 g / vrk. Entekaviirihoitoon kroonista B-hepatiittia sairastaville potilaille liittyy erittäin nopea HBV-DNA-replikaation estyminen, hieman hitaampi ALAT-arvon normalisoituminen. 96. hoitoviikkoon mennessä HBV DNA:n puhdistuma on kirjattu lähes 80 %:lla HBeAg-positiivisista potilaista, serokonversio e-antigeenille tänä aikana on keskimäärin 32 %, ja vielä 24 viikon seuranta hoidon päättymisen jälkeen osoitti sairastavien potilaiden määrän väheneminen negatiiviset testit HBV-DNA:n havaitseminen - tämä luku on laskenut 31 prosenttiin, kun taas potilaiden määrä, joilla on serokonversio "e"-antigeenille, kasvaa lähes 70 prosenttiin. Yli 60 %:lla potilaista, joilla on krooninen hepatiitti B ja kehittynyt lamivudiiniresistenssi, entekaviirin käyttöönottoon liittyy ALAT-tason täydellinen normalisoituminen, 8-10 %:lla heistä myös serokonversio "e"-antigeenille. mahdollista. Entekaviirin kiistattomia etuja ovat sen hyvä siedettävyys, vakavien sairauksien vähäinen ilmaantuvuus sivuvaikutukset ja mikä tärkeintä, HBV-mutaatioiden alhainen ilmaantuvuus kahden ensimmäisen hoitovuoden aikana, mikä on hieman yli 8 %. Samalla on tietysti pidettävä mielessä, että pidemmällä entekaviirin käyttökokemuksella käsityksemme tästä asiasta voivat myös muuttua (hypoteettisesti tietyn HBV-mutaation esiintymistiheyden merkittävä lisääntyminen pidemmän ajan taustalla. kroonisen hepatiitti B) hoito on täysin mahdollista. Farmakokinetiikka, farmakodynamiikka ja tiedot sekä entekaviirin että adefoviiridipivoksiilin kliinisestä tehosta määrittelivät ennalta sen pääasiallisen käyttöalueen - potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B missä tahansa morfologisessa vaiheessa (etenkin, kun kehittyy spesifinen resistenssi lamivudiinille). Siten entekaviiri ja adefoviiridipivoksiili voidaan perustellusti luokitella toisen linjan lääkkeiksi, joita suositellaan edelleen parhaiten potilaille, joiden lamivudiinihoito on "epäonnistunut".

AT viime aikoina Lääkäreiden huomio alkoi jälleen kiinnittää interferonit sovelluksena kroonisen hepatiitti B:n hoitoon, nimittäin niiden pegyloidut analogit (Pegintron, Pegasys). Kiinnostuksen palaamisesta pegyloitujen alfa-interferonien määräämiseen kroonisessa hepatiitti B:ssä, ottaen huomioon niiden farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan erityispiirteet, on tullut varsin loogista. Saadut tulokset pegyloitujen alfa-interferonianalogien käytöstä kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla mahdollistivat niiden korkean kliinisen tehokkuuden toteamisen nukleosidianalogeihin verrattuna. "e"-antigeenin serokonversio pegyloiduilla interferoneilla hoidon aikana on noin 75% ja "s"-antigeenin serokonversio on jopa 9% (joidenkin tutkimusten mukaan). Mutta ehkä tärkein argumentti pegyloitujen alfainterferoni-analogien määräämisen puolesta kroonisessa hepatiitti B:ssä on tiedot prosessin morfologisesta dynamiikasta: jo 48. käyttöviikolla nekroinflammatorisen aktiivisuuden havaittiin vähenevän yli 78 %:lla potilaista. , ja fibroosi - yli 60 potilaalla. Nämä ovat korkeimmat positiivisen morfologisen dynamiikan luvut kroonisen hepatiitti B:n eri hoito-ohjelmien taustalla.Yhdelläkään kroonista hepatiitti B:tä sairastavalla potilaalla, jota oli hoidettu pegyloidulla alfainterferonilla, ei kuvattu yhtään spesifistä HBV-mutaatiota. Tämä seikka toimi perustana tutkittaessa yhdistelmähoidon "pegyloitu interferoni alfa + nukleosidianalogi" tehokkuutta kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla. Saadut tulokset pettyivät kuitenkin tutkijoihin: osoitettiin, että monoterapia pegyloidulla interferoni alfalla ei ole teholtaan huomattavasti heikompi kuin yhdistetty hoito. Pitkään aikaan uskottiin, että alfa-interferonien ja niiden pegyloitujen analogien määrääminen riippui maksakirroosin kehittymisestä sekä kroonista B- että C-hepatiittia sairastavilla potilailla. Viime aikoina on kuitenkin käynyt täysin selväksi, että alfa-interferonien määrääminen on mahdollista tässä tapauksessa , vain on tarpeen käyttää huomattavasti pienempiä annoksia. Tähän mennessä on meneillään vähintään kuusi kansainvälistä monikeskustutkimusta pieniannoksisen pegyloidun interferoni alfan turvallisuusprofiilin ja kliinisen tehon tutkimiseksi sekä kroonisessa hepatiitti C:ssä että kroonisessa hepatiitti B:ssä (90 mikrogrammaa kerran viikossa pegyloidulle interferoni alfa-2a:lle ja 50 mikrog) kerran viikossa pegyloidulle interferoni alfa-2b:lle). Näiden tutkimusten välitulosten perusteella voidaan todeta, että noin 40 %:lla potilaista toiseen hoitovuoteen mennessä on mahdollista saavuttaa paitsi stabiloituminen. kliiniset oireet sairaus, mutta myös morfologinen regressio.

Järkevän taktiikan valinta kroonisen hepatiitti B:n antiviraalisen hoidon suorittamiseksi on edelleen erittäin vaikea ja erittäin tärkeä tehtävä harjoittavalle lääkärille. Sen päätös riippuu lääkärin kokemuksesta ja tiedosta, tietyn lääkkeen saatavuudesta alueella, tiedosta kliiniset ominaisuudet perussairauden kulku. Biolääketieteen teknologioiden nopea kehitys viime vuosina johtaa varmasti uusien lääkkeiden syntymiseen jo tunnetuista lääkeluokista, mutta myös uusia. lääkeryhmiä, joita yhdistävät pohjimmiltaan erilaiset mekanismit, jotka on suunniteltu poistamaan HBV. Samalla on ilmeistä, että jo nykyään saatavilla olevilla lääkkeillä oikealla ja kohtuullisella reseptillä voidaan luotettavasti hallita kroonisen hepatiitti B:n kehittymistä, mikä hidastaa merkittävästi sen etenemisnopeutta ja parantaa potilaiden elämänlaatua.

Kirjallisuutta koskevissa tiedusteluissa ota yhteyttä toimittajaan.

I. G. Nikitin, lääketieteen tohtori, professori
RSMU, Moskova

A.S.F. Katso, Gastroenterologian laitos, Terveyskeskus Michiganin yliopisto,
Ann Arbor, Michigan, USA,
B.J. McMahon, Viral Hepatitis Program, Alaska Medical Center ja Arctic Research Program, Anchorage, Alaska, USA

Esipuhe

Nämä käytännön ohjeet on luotu auttamaan kliinikoita ja muita terveydenhuollon ammattilaisia ​​potilaiden diagnosoinnissa ja hoidossa krooninen infektio hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama. Ne on suunniteltu optimoimaan kroonista hepatiitti B -potilaiden hoitoa. Esitetyt suositukset eivät väitä olevan ainoa hyväksyttävä ja oikea opas tällaisten potilaiden hoidossa. Johtuen kussakin kliinisessä tapauksessa käytettävissä olevan hoidon erityispiirteistä, käytännön suositukset eivät voi olla ainoa hyväksyttävä standardi kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden hoidossa, ja niitä olisi parannettava, kun uutta tietoa tulee saataville.

Nämä käytännön ohjeet on laatinut ja hyväksynyt perustamistoimikunta käytännön neuvoja American Association for the Study of Liver Diseases. Niitä tulee pitää vain suosituksina, ei hoidon standardina. sairaanhoito. Ohjeiden laadinnassa käytetyt tiedot on saatu kroonisen hepatiitti B:n luonnollista etenemistä, diagnoosia ja hoitoa koskevasta kirjallisuudesta. Ohjeet on lisäksi otettu viimeisimmästä National Institutes of Healthin (USA) symposiumista. "Hepatiitti B 2000 -potilaiden hoito" . Jokainen ehdotettu suositus luokitellaan todisteiden laadun mukaan taulukossa 1 esitetyn luokitusjärjestelmän mukaisesti.

	Määritelmä
	Todisteet ovat peräisin useista hyvin suunnitelluista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista. kliininen tutkimus, joissa kussakin käytettiin tilastollisesti merkitsevää näytettä
	Vähintään yhdestä suuresta, hyvin suunnitellusta kliinisestä tutkimuksesta saatu näyttö satunnaistuksen kanssa tai ilman sitä; suurista populaatiotutkimuksista tai kontrolloiduista analyyttisista tutkimuksista; tai hyvin organisoidusta meta-analyysistä
	Näyttö, joka perustuu kliiniseen kokemukseen tai kuvailevista tutkimuksista tai asiantuntijakomiteoiden virallisista raporteista
	Todisteet hankittu määrittelemättömistä lähteistä

Huomautus: Liver Society of America Practice Guidelines -komitea on muuttanut seuraavia todisteiden laadun määritelmiä luokilla, jotka on otettu Amerikan infektiotautiyhdistyksen kehittämistä laatustandardeista.

Johdanto

Maailmassa on tällä hetkellä 350 miljoonaa kroonista HBV-infektiota sairastavaa ihmistä. Yhdysvalloissa on 1,25 miljoonaa hepatiitti B -viruksen kantajaa, jotka ovat määritelmän mukaan "henkilöitä, joiden vereseerumissa on havaittu HBsAg:tä yli 6 kuukauden ajan". Hepatiitti B -viruksen kantajat ovat ryhmä suuri riski maksakirroosin kehittyminen, maksan vajaatoiminta ja hepatosellulaarinen karsinooma (HCC). Huolimatta siitä, että useimmat HBV-infektiopotilaat eivät koe krooniselle hepatiitti B:lle tyypillisiä komplikaatioita, 15-40 % heistä kehittyy tiettyinä elämänjaksoina vakavia rikkomuksia maksan puolelta.

1. Kroonisen HBV-infektion potilaiden tutkiminen
2. HBV-infektion ehkäisy
3. HCC:n esiintyvyyden seurantajärjestelmän rooli;
4. Kroonisen hepatiitti B:n hoito.

Hepatiitti B -virus

B-hepatiittivirus kuuluu hepadnavirusten perheeseen. Hepatiitti B -viruksen genomi on rento, pyöreä, osittain kaksijuosteinen DNA-molekyyli, jonka koko on noin 3200 emäsparia. Se sisältää 4 osittain päällekkäistä avointa lukukehystä, jotka koodaavat vaippaantigeenien (pre S/S), ydinproteiinien tai viruksen nukleokapsidin (precore/core), DNA-polymeraasisynteesimarkkerin ja proteiini X -synteesin synteesiä. Pre S/S avoin lukukehys koodaa suurten, keskisuurten ja pienten pintaproteiinien synteesiä. Esiydin/ydin avoin lukukehys transloidaan precore-polypeptidiksi, joka muunnetaan edelleen liukoiseksi proteiiniksi HBeAg (hepatiitti B e -antigeeni) ja nukleokapsidiproteiiniksi, HBcAg (hepatiitti B -ydinantigeeni). Ydinpromoottorin ja esiytimen lukukehyksen mutaatioiden on havaittu johtavan HBeAg-tuotannon vähenemiseen tai täydelliseen lopettamiseen. Polymeraasi toimii käänteistranskriptaasina ja myös DNA-polymeraasina. Proteiini X on voimakas transaktivaattori ja voi olla osallisena maksan karsinogeneesissä.

Hepatiitti B -viruksen replikaatiosykli alkaa virionin kiinnittymisellä maksasolun pintaan. Sitten hepatosyytin ytimen sisällä viruksen plus-juosteisen DNA:n puuttuvan osan synteesi saatetaan päätökseen ja virusgenomi muunnetaan kovalenttisesti suljetuksi pyöreäksi DNA:ksi (cccDNA). CccDNA on templaatti pregenomisen RNA:n synteesiin, josta virus-DNA-molekyylin negatiivinen juoste syntetisoidaan käänteistranskriptiolla. On olemassa kaksi mahdollista tapaa HBV:n cccDNA:n kerääntymiseen elimistöön: uusien viruspartikkelien tunkeutuminen hepatosyyttiin tai vasta syntetisoidun virus-DNA:n siirtyminen hepatosyyttien sytoplasmasta. Suurin osa heistä on opiskellut tähän mennessä viruslääkkeitä joko eivät vaikuta kovalenttisesti suljettuun pyöreään DNA-molekyyliin ollenkaan tai niillä on heikko vaikutus siihen. Tämä selittää HBV-DNA:n nopean uudelleen ilmestymisen seerumiin antiviraalisen hoidon lopettamisen jälkeen.

Hepatiitti B:n epidemiologia

Vaikka kroonista HBV-infektiota sairastavia ihmisiä löytyy kaikkialta maailmasta, hepatiitti B -virus on yleisin Aasiassa, Etelä-Tyynenmeren alueella, Etelä- ja Keski-Afrikassa sekä tietyissä napapiirissä elävien alkuperäiskansojen joukossa (Alaska, Grönlanti, Pohjois-Kanada). , Australia, Uusi-Seelanti, maat Etelä-Amerikka ja Lähi-idässä. HBV-tartunta on myös laajalle levinnyt tiettyjen väestöryhmien keskuudessa kehittyneissä maissa, kuten hepatiitti B:n endeemisiltä alueilta tulleet maahanmuuttajat, homoseksuaalit, suonensisäisten huumeiden käyttäjät, häiriintyneet seksielämää. Joissakin osissa maailmaa, kuten Kiinassa ja Etelä-Afrikassa, HBV-infektioon liittyvä hepatosellulaarinen karsinooma on yksi johtavista onkologiset sairaudet miehillä. Taulukossa 2 esitetään tiedot HBV-infektion serologisten merkkiaineiden havaitsemistiheydestä niissä väestöryhmissä, joille tulisi tehdä massaseulonta HBV-infektion varalta ja immunoprofylaksia, jos seronegatiivisia yksilöitä tunnistetaan.

Taulukko 2. HBV-infektion serologisten merkkiaineiden havaitsemistiheys populaatioissa, joille tehdään HBV-infektion seulonta

B-hepatiittiviruksen tartuntareitit ovat parenteraalisia, seksuaalisia, perinataalisia sekä kotitalouskontakteja, mikä todennäköisesti toteutuu lähikontaktissa avoimia vammoja ja haavat, ja se on yleistä erityisesti lasten keskuudessa, jotka asuvat endeemisillä alueilla, joilla on korkea HBV-infektion esiintyvyys. Hepatiitti B -virus voi pitkä aika säilyvät kehon ulkopuolella, ja HBeAg-positiiviset henkilöt, joilla on HBV-infektio avohaavoissa ja niiden kosketuksessa pintojen kanssa ympäristöön pystyvät jättämään niihin suuren määrän (107-109) viruspartikkeleita. Riski saada krooninen HBV-infektio hepatiitti B -virustartunnan jälkeen vaihtelee 90 %:sta vastasyntyneillä HBeAg-positiivisille äideille 25-30 %:iin pikkulapsille ja alle 5-vuotiaat lapset, ja se on alle 10 % aikuisilla. Lisäksi todennäköisyys, että akuutti virushepatiitti B muuttuu krooniseksi, on paljon suurempi ihmisillä, joilla on immuunipuutostilat.

Populaatiot, jotka tulisi seuloa HBV-infektion varalta:

endeemisillä alueilla, joilla on korkea hepatiitti B -viruksen levinneisyys, homoseksuaalit, suonensisäisten huumeiden käyttäjät, hemodialyysipotilaat, HIV-tartunnan saaneet, raskaana olevat naiset sekä perheenjäsenet, lähikontaktissa elävät henkilöt ja henkilöt, jotka ovat harrastaneet seksiä potilaiden kanssa HBV-infektion (II) kanssa.

Kroonisen HBV-infektion terminologia ja luonnollinen kulku

Taulukossa 3 on yhteenveto yleisesti hyväksytyistä HBV-infektion määritelmistä ja diagnostisista kriteereistä National Institutes of Healthin (USA) vuoden 2000 hepatiitti B -symposiumissa.

Taulukko 3 HBV-infektioon liittyvät keskeiset kliiniset termit ja määritelmät

Määritelmät
Krooninen hepatiitti B	Krooninen tulehdus-nekroottinen maksasairaus krooninen hepatiitti B jaetaan HBeAg-positiiviseen ja HBeAg-negatiiviseen B-hepatiittiin.
"HBsAg-kantaja"	Maksan jatkuva HBV-infektio ilman voimakasta tulehdus-nekroottista prosessia.
Ratkaistu hepatiitti B	Aiempi HBV-infektio ilman muita virologisia, biokemiallisia tai histologisia näyttöä aktiivisuudesta virusinfektio tai patologinen prosessi maksassa.
Hepatiitti B:n paheneminen tai uusiutuminen	Maksan aminotransferaasien tason ajoittainen nousu yli 10 kertaa normin ylärajaan verrattuna ja yli 2 kertaa alkutasoon verrattuna.
Hepatiitti B:n uudelleenaktivoituminen	Tulehdus-nekroottisen prosessin uudelleen kehittyminen maksassa potilailla, jotka olivat HBsAg:n kantajavaiheessa tai joilla oli hepatiitti B.
HBeAg:n eliminaatio	HBeAg:n häviäminen verestä aiemmin HBeAg-positiivisilla potilailla.
HBeAg:n serokonversio	HBeAg:n häviäminen ja anti-HBe:n ilmaantuminen vereen aiemmin HBeAg-positiivisilla ja anti-HBe-negatiivisilla potilailla, johon liittyy HBV-DNA-tason lasku<10 5 копий/мл.
HBeAg:n palautuminen	HBeAg:n uusiutuminen veressä aiemmin HBeAg-negatiivisilla ja anti-HBe-positiivisilla potilailla.
Diagnostiset kriteerit
Krooninen hepatiitti B	2. Seerumin HBV DNA > 105 kopiota/ml 3. Jatkuvasti tai ajoittain kohonnut taso ALT/AST veren seerumissa 4. Kroonisen hepatiitin histologinen kuva maksabiopsiatietojen mukaan (maksan tulehdus-nekroottisen prosessin histologinen aktiivisuusindeksi ≥4) 1
"HBsAg-kantaja"	1. HBsAg:n esiintyminen veressä yli 6 kuukauden ajan 2. HBeAg:n puuttuminen verestä ja anti-HBe:n läsnäolo 3. Seerumin HBV DNA -taso<10 5 копий/мл 4. Normaali ALT/AST-taso veren seerumissa, kun se määritetään uudelleen 5. Histologisen hepatiittikuvan puuttuminen maksabiopsian perusteella (maksan tulehdus-nekroottisen prosessin histologinen aktiivisuusindeksi<4) 1
Ratkaistu hepatiitti B	1. Aiemmin akuutti tai krooninen hepatiitti B tai anti-HBc ± anti-HBs veressä 2. HBsAg:n puuttuminen verestä 3. HBV DNA:n puuttuminen seerumista 2 4. Normaalit seerumin ALT-tasot

1 Valinnaiset kriteerit
2 Erittäin alhaiset HBV-tasot DNA voidaan määrittää erittäin herkällä PCR:llä

Yleisimmin käytetty määritelmä termille "HBV-kantaja" on: "HBsAg havaittu potilaan seerumista vähintään 6 kuukauden ajan". On muistettava, että joissakin tapauksissa HBsAg:n poistumisprosessi elimistöstä akuutin infektion jälkeen saattaa viivästyä ja kestää useita kuukausia pidempään, mutta HBsAg:tä ei tule määrittää veriseerumista jo vuoden kuluttua. akuutti HBV-infektio. Kroonisen HBV-infektion kehittymisen alkuvaiheessa veren seerumissa on HBeAg:tä ja HBV DNA:ta havaitaan korkeita tasoja. Useimmilla potilailla, joilla on HBV-infektio, HBeAg häviää lopulta verestä ja anti-HBeAg-vasta-aineita (anti-HBe) kehittyy. Useimmilla potilailla, joilla HBeAg on serokonversoitu anti-HBe:ksi, HBV DNA:n pitoisuus veressä laskee tasolle, jota ei voida havaita ei-amplifikaatiomenetelmillä (~10 5 kopiota / ml), alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso palautuu. normaaliarvoihin, vähentää tulehdus- ja nekroottisten prosessien aktiivisuutta maksassa. Joillakin potilailla sairaus kuitenkin muuttuu jatkuvaksi tai uusiutuu jonkin aikaa sen jälkeen, kun aktiivisia ilmenemismuotoja ei ole esiintynyt. Useimmilla näistä potilaista on mutaatioita viruksen DNA:n ydinpromoottorissa tai precore-alueella.

Tällä hetkellä kroonisen HBV-infektion kolmen serologisen tyypin olemassaolo on vahvistettu. Aasian ja Oseanian maille, joissa vähintään 50 % kroonisesta HBV-infektiosta johtuu perinataalisesta HBV-infektiosta, on tyypillistä HBeAg:n pidempi säilyminen veressä ja serokonversion kehittyminen useimmilla potilailla vanhemmalla iällä, aikuisiän saavuttamisen jälkeen. tyyppi 1). Niistä, joilla on perinataalivaiheessa saatu HBV-infektio, suurella osalla HBeAg-positiivisia potilaita on korkea HBV-DNA-taso veren seerumissa normaaleilla ALT-tasoilla. Näiden potilaiden katsotaan olevan "immunologisen toleranssin" vaiheessa. Monet heistä kehittävät edelleen HBeAg-positiivisen kroonisen hepatiitti B:n, jonka seerumin ALT-tasot ovat kohonneet, ja niitä kuvataan serotyypiksi 2 vanhemmalla iällä. Etelä- ja Keski-Afrikassa, Alaskassa ja Välimeren alueella hepatiitti B -virus tarttuu tyypillisesti ihmisestä toiseen lapsuudessa, kun taas perinataalinen tartunta on harvinaisempaa (tyyppi 2). Näissä populaatioissa useimmilla HBeAg-positiivisilla lapsilla on kohonnut seerumin ALT-arvo, ja HBeAg-serokonversio anti-HBe:ksi tapahtuu yleensä murrosiässä tai pian sen jälkeen. Serologista tyyppiä 3 esiintyy yleensä potilailla, jotka saavat HBV-tartunnan aikuisena. Tämä tyyppi on samanlainen kuin tyyppi 2 ja on yleisin kehittyneissä maissa, joissa seksuaalinen kontakti on vallitseva tartuntatapa (tyyppi 3). Serologisen tyypin 3 ominaispiirteet ovat tällä hetkellä huonosti ymmärrettyjä, mutta samalla on todettu, että potilailla, joilla on korkea HBV-DNA-taso veren seerumissa, on yleensä patologinen prosessi maksassa.

Aasian ja valtameren maissa, aikuisilla, joilla on kohonnut seerumin ALT-taso, sekä kaikkien ikäryhmien potilailla, joilla on lapsuudessa tai aikuisuudessa saatu HBV-infektio, HBeAg:n eliminaatio elimistöstä on keskimäärin 8–12 % vuodessa. HBeAg:n eliminaationopeus on paljon hitaampaa aasialaisilla lapsilla (joista useimmilla on normaalit seerumin ALT-tasot) ja immuunipuutteisilla henkilöillä. Suurimmassa Alaskassa tehdyssä prospektiivitutkimuksessa, johon osallistui 1536 lasta ja aikuista, joilla oli HBV-infektio, jota seurattiin 12 vuoden ajan, HBeAg:n spontaania poistumista kehosta havaittiin 45 %:lla potilaista 5 vuoden kuluttua ja 80 %:lla 10 vuoden kuluttua. Taiwanissa ja Italiassa tehdyissä tutkimuksissa, joihin osallistui lapsia, joilla oli kohonnut seerumin ALT-taso ja jotka eivät saaneet hoitoa, HBeAg:n spontaani katoaminen elimistöstä 3 vuoden ja 5 vuoden kuluttua havaittiin 50 %:lla ja 70 %:lla tutkituista lapsista. Vanhempi ikä ja kohonneet seerumin ALT-arvot ennustavat HBeAg:n poistumista elimistöstä. HBeAg:n katoaminen elimistöstä voidaan havaita myös hepatiitin pahenemisen jälkeen, mikä ilmenee veren seerumin ALT-pitoisuuden nousuna.

Useimmat potilaat, joilla on HBV-infektio ja joiden HBeAg on serokonvertoitu, pysyvät myöhemmin HBeAg-negatiivisina ja anti-HBe-positiivisina normaaleilla seerumin ALAT-tasoilla ja maksan tulehduksellisten ja nekroottisten prosessien puuttuessa tai vähäisellä aktiivisuudella. Tätä tilaa on kutsuttu "HBsAg:n kuljetukseksi". HBsAg-kuljetuksen kulku ja lopputulos ovat yleensä, mutta ei poikkeuksetta, hyvänlaatuisia ja riippuvat aiemman kroonisen hepatiitin kestosta ja vakavuudesta.

Koska kroonisen HBV-infektion eri jaksoina veren seerumin ALT-tasossa ja HBV-DNA:n pitoisuudessa on vaihteluita, potilaille on suoritettava standardidiagnostiset testit tietyin väliajoin tulevaisuudessa, ennen kuin heidät todetaan HBsAg:n kantajat. Jopa 20 %:lle HBsAg:n kantajista voi kehittyä hepatiitin pahenemisvaihe, mistä on osoituksena seerumin ALAT-tasojen 5-10-kertainen nousu normaalin ylärajaan verrattuna anti-HBeHBeAg-reversion kanssa tai ilman sitä. Toistuvat pahenemisvaiheet tai viruksen uudelleenaktivoituminen voivat edistää etenevän maksafibroosin kehittymistä.

HBeAg-negatiivista kroonista hepatiittia, jolle on tunnusomaista korkea HBV DNA:n taso veren seerumissa, joka määritetään ei-amplifikaatiomenetelmillä ja tulehdus-nekroottisten prosessien aktiivisuus maksassa, esiintyy kaikissa maailman maissa, mutta se on yleisin Välimeren alueella ja Aasian maissa. Useimmat HBeAg-negatiivista kroonista B-hepatiittia sairastavat potilaat ovat infektoituneet B-hepatiittiviruksen kannoista, joissa on mutaatioita genomin ydinpromoottorissa tai precore-alueilla. Yleisin mutaatio DNA:n precore-alueella, G1896A, johtaa ennenaikaiseen terminaaliseen kodoniin precore-antigeenin synteesiä koodaavassa sekvenssissä ja estää siten HBeAg:n tuotannon. Tämä mutaatio liittyy yleensä HBV D -genotyyppiin, joka on vallitseva Välimeren alueella ja liittyy harvoin HBV A -genotyyppiin, joka on laajalle levinnyt Yhdysvalloissa ja Luoteis-Euroopassa. Yleisin mutaatio ydinpromoottorialueella, A1762T + G1764A, häiritsee RNA:n transkriptiota precore-DNA-sekvenssistä ja vähentää siten HBeAg:n tuotantoa. Myös HBeAg-positiivisen ja HBeAg-negatiivisen kroonisen hepatiitti B:n kliinisissä esityksissä on eroja. Potilailla, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B, on yleensä alhaisempi seerumin HBV-DNA, ja heillä on todennäköisemmin taudin aaltoileva kulku, jolle on tunnusomaista jatkuvasti kohonneet tai vaihtelevat seerumin ALAT-tasot.

HBsAg:n eliminaatio verestä rekisteröidään vuosittain noin 0,5 %:lla HBsAg:n kantajista; useimmat niistä serokonversioavat HBsAg anti-HB:t. Tästä huolimatta 50 %:lla näistä potilaista HBsAg:n katoamisen jälkeen verestä voidaan havaita alhaiset HBV DNA:n tasot, jotka määritetään vain polymeraasiketjureaktio (PCR) menetelmällä. HBV-DNA:n erittäin alhaisten tasojen havaitsemisen merkitys seerumissa on edelleen tuntematon.

Eräässä väestöpohjaisessa tutkimuksessa, joka sisälsi HBsAg:n kantajia, havaittiin, että heillä oli dekompensoituneen maksakirroosin ilmaantuvuus 0,5 tapausta 1000 vuodessa. Samaan aikaan lääketieteellisissä keskuksissa havaituissa HBsAg-kantajissa kirroosin ilmaantuvuus saavuttaa 2-3% vuodessa, mikä voi johtua samanaikaisesta kroonisesta hepatiitista. Maksakirroosin kehittymisen ennustetekijöitä ovat: HBeAg:n esiintyminen veressä, potilaan vanhempi ikä ja kohonneet seerumin ALT-tasot. Potilailla, joilla on kompensoitu maksakirroosi, 5 ja 10 vuoden eloonjäämisaste on 84 % ja 68 %. HBsAg-kantajilla, joilla on dekompensoitunut kirroosi, viiden vuoden eloonjäämisaste on vain 14 %. Maksakirroosipotilaiden dekompensaation kehittymisen riskitekijöitä ovat: HBeAg:n esiintyminen veressä ja vasteen puute interferonihoitoon. Viiden vuoden eloonjäämisluvut kompensoidussa maksakirroosissa ovat merkittävästi korkeammat HBeAg-negatiivisilla potilailla (97 %) verrattuna HBeAg-positiivisiin potilaisiin (72 %). Spontaani tai viruslääkehoitoon liittyvä HBeAg:n häviäminen verestä vähentää maksan vajaatoiminnan riskiä ja lisää potilaan eloonjäämistä.

Riskitekijöitä HCC:n kehittymiselle potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio, ovat miessukupuoli, suvussa esiintynyt HCC, vanhempi ikä, kirroosi ja hepatiitti C -viruksen (HCV) samanaikainen infektio. On tärkeää huomata, että vaikka HCC on yleisin kirroosipotilailla, 30–50 % hepatiitti B:hen liittyvästä HCC:stä kehittyy ilman kirroosia. HBsAg:n eliminaatio vähentää maksan vajaatoiminnan riskiä ja mahdollisesti HCC:n riskiä, ​​mutta jälkimmäinen voi kehittyä myös HBsAg-negatiivisille potilaille, joilla on pitkäaikainen HBsAg-kantautuminen.

Suonensisäisten huumeidenkäyttäjillä on yleinen infektio HCV:n tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) kanssa. HBV- ja HIV-infektion yhdistelmä todetaan myös homoseksuaaleilla. Potilailla, joilla on krooninen HBV- ja HCV-yhteisinfektio, maksan patologinen prosessi voi edetä nopeammin ja lisäksi heille on ominaista suurempi riski saada HBV kuin potilailla, joilla on eristetty HBV-infektio. Potilaille, joilla on samanaikaisesti HBV- ja HIV-infektio, on tyypillistä korkeampi HBV-DNA:n pitoisuus veren seerumissa, HBeAg:n spontaanin serokonversion esiintyvyys anti-HBe:ksi ja taudin vaikeampi kulku.

Hepatiitti D -virus (HDV) on satelliittivirus, jonka ulkovaipan proteiinien synteesi riippuu hepatiitti B -viruksen esiintymisestä maksasoluissa. HBV/HDV-yhteisinfektio on yleisin Välimeren alueella ja joissakin Etelä-Amerikan maissa. Virushepatiitti B -rokotteiden saatavuus sekä joukkovalistusohjelmat HBV-infektion leviämisen estämiseksi ovat johtaneet HDV-infektion esiintyvyyden merkittävään laskuun viimeisen vuosikymmenen aikana. HDV-infektio voi esiintyä kahdessa muodossa. Yksi niistä johtuu samanaikaisesta B- ja D-hepatiittivirustartunnasta (yhtenäinen infektio), joka yleensä johtaa akuutin hepatiittien vakavampaan kulkuun ja korkeampaan kuolleisuuteen verrattuna yksittäiseen akuuttiin B-hepatiittiin, mutta paljon harvemmin aiheuttaa sen kehittymisen. kroonisesta infektiosta. Toinen muoto johtuu HDV-superinfektiosta potilaalla, jolla on HBV-infektio. HDV-superinfektio voi ilmetä vakavana "akuuttina" hepatiittina aiemmin oireettomissa HBV-kantajissa tai ilmaantua olemassa olevan kroonisen hepatiitti B:n pahenemisena. Molemmat virukset. Potilaille, joilla on krooninen HBV/HDV-yhteisinfektio, kehittyy maksakirroosi, maksan vajaatoiminta ja hepatosellulaarinen karsinooma todennäköisemmin kuin potilailla, joilla on eristetty krooninen HBV-infektio.

Kroonisen HBV-infektion potilaiden arviointi ja hoito

Perustarkastus

Kroonista HBV-infektiota sairastavien potilaiden alustavaan arviointiin tulee sisältyä perusteellinen historia ja fyysinen tutkimus, kiinnittäen erityistä huomiota riskitekijöiden tunnistamiseen samanaikaisille infektioille, alkoholinkäytölle ja suvussa HBV-infektiolle ja maksasyövälle. Laboratoriotutkimuksen menetelmiin tulee sisältyä maksan patologisten prosessien luonteen arviointi, hepatiitti B -viruksen replikaatiomarkkerien määrittäminen sekä testit hepatiitti C-, D- ja HIV-virusten yhteisinfektion havaitsemiseksi riskipotilailla (taulukko 4). Lisäksi hepatiitti A -rokotus tulee antaa Tautien valvonta- ja ehkäisykeskusten (CDC) suosittelemien aikataulujen mukaisesti kroonista B-hepatiittia sairastaville henkilöille. Ennen rokotusta on tarpeen määrittää potilaan veressä hepatiitti A -viruksen vasta-aineita (kaikki luokat tai vain IgG), edellyttäen, että infektion esiintyvyys tässä populaatiossa on yli 33%.

1. kaikkien kroonista B-hepatiittia sairastavien ihmisten, joita ei ole immunisoitu hepatiitti A:ta vastaan, tulee saada 2 annosta hepatiitti A -rokotetta 6-18 kuukauden välein.

Taulukko 4. Kroonista HBV-infektiota sairastavien potilaiden tutkimus

Perustarkastus Historia ja fyysinen tarkastus Laboratoriotutkimusmenetelmät, jotka mahdollistavat maksan prosessin luonteen arvioinnin - yksityiskohtainen täydellinen verenkuva verihiutaleiden määrän määrittämisellä, maksakompleksin entsyymien aktiivisuuden määrittäminen, protrombiiniaika Menetelmät HBV:n replikatiivisen aktiivisuuden määrittämiseksi - HBeAg/anti-HBe, HBV DNA:n määritys verestä Tutkimusmenetelmät muiden maksasairauden syiden poissulkemiseksi - anti-HCV, anti-HDV määritys verestä HCC:n seulomiseen käytetyt menetelmät ovat alfafetoproteiinitesti; Ultraääni korkean riskin potilailla Maksabiopsia aktiivisuusasteen ja prosessin vaiheen määrittämiseksi - potilailla, jotka täyttävät kroonisen hepatiitin kriteerit

Likimääräinen seurantasuunnitelma potilaille, jotka eivät tarvitse hoitoa Potilaat, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B, HBV DNA:n pitoisuus veressä > 105 kopiota/ml ja normaali seerumin ALT-taso ALT-tasojen määritys 3-6 kuukauden välein Kun ALT-taso nousee yli 1-2 kertaa normin ylärajaan verrattuna - ALT-tason toistuva valvonta 1-3 kuukauden välein Jos ALT-taso nousee yli 2 kertaa normin ylärajaan 3-6 kuukauden sisällä, HBeAg:n esiintyminen veressä ja HBV DNA:n pitoisuus veressä > 10 5 kopiota/ml - harkitse maksan suorittamista biopsia ja hoidon määrääminen HCC-seulonta riskiryhmissä Potilaat HBsAg-kantajavaiheessa ALT-tasojen määritys 6-12 kuukauden välein Jos ALT-taso on yli 1-2 kertaa normaalin yläraja, määritä HBV DNA:n pitoisuus veren seerumissa ja sulje pois muut maksasairauden syyt HCC-seulonta riskiryhmissä

Tällä hetkellä ei ole olemassa optimaalista menetelmää veren seerumin HBV-DNA-tason arvioimiseksi, jota voitaisiin käyttää kroonista HBV-infektiota sairastavan potilaan alkututkimuksessa. Valittiin mielivaltainen arvo, joka vastaa >105 DNA-kopiota 1 ml:ssa diagnostinen kriteeri krooninen hepatiitti B viimeisimmässä National Institutes of Healthin hepatiitti B -symposiumissa. Tämän kriteerin käyttöön liittyy kuitenkin edelleen useita ongelmia. Ensinnäkin olemassa olevat menetelmät kvantifiointi HBV-DNA ei ole hyvin standardoitu (taulukko 5). Toiseksi joillakin kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla on vaihteluita seerumin HBV-DNA-tasoissa, joskus jopa alhaisia<10 5 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень HBV ДНК в сыворотке крови, который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени, до настоящего времени неизвестен. Количественные амплификационные методы позволяют обнаруживать содержание HBV ДНК, составляющее менее 10 2 копий/мл, однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической HBV-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие порог чувствительности, составляющий от 10 5 до 10 6 копий ДНК вируса в 1 мл.

Taulukko 5. HBV DNA:n kvantitatiivisen määritysmenetelmien vertailuominaisuudet

Menetelmän nimi (valmistaja)	Näytteen tilavuus	Sensori- ness 1		Lineaarisuus, kopiota/ml	Määritellyt genotyypit	Variaatiokerroin
		pg/ ml	Kopioita/ml
Haaroittunut DNA (Bayer)			7´10 5	7´10 5 -5´10 9	A B C D E F
hybridi sieppaus (Degene)	30 µl 1 µl			2´10 5 -1´10 9 5'10 3 -3'10 6
nestehybridisaatio (abbott)				5'10 5 -1'10 10	Genotyyppi D on paremmin määritelty kuin genotyyppi A
PCR-amplikori (Roche)				4'10 2 -1'10 7 Cobas: - 10 5 Taqman: -10 10	(A), B, C, D, E
Molekyylimajakat						5-10%

1 1 pg HBV DNA = 283 000 kopiota (~ 3´10 5 virusgenomia)
2 Säädetty tunnistuskynnys

Biopsia suoritetaan maksavaurion asteen arvioimiseksi sekä olemassa olevan patologisen prosessin muiden mahdollisten syiden sulkemiseksi pois. Kansainvälinen asiantuntijaryhmä ehdotti, että kroonisen hepatiitin histologiseen diagnoosiin sisällytettäisiin seuraavat osat: taudin etiologia, maksan nekroottisten ja tulehdusprosessien aktiivisuusaste sekä fibroosin vakavuus ja esiintyvyys. On kehitetty useita pisteytysjärjestelmiä, jotka mahdollistavat maksan tulehdus-nekroottisen prosessin aktiivisuuden ja fibroosin vakavuuden tilastollisen vertailun. Histologisen tutkimuksen tulokset voivat myös auttaa määrittämään sairauden ennustetta. On kuitenkin tiedettävä, että maksan histologia voi parantua merkittävästi potilailla, joilla on jatkuva vaste antiviraaliseen hoitoon, sekä potilailla, joilla on spontaani HBeAg-serokonversio. Toisaalta maksan histologia voi huonontua nopeasti potilailla, joilla on uusiutuva sairaus tai hepatiitti uudelleenaktivoitunut. Maksan biopsianäytteitä voidaan käyttää immunohistokemiallisiin tutkimuksiin HBsAg:n ja HBcAg:n havaitsemiseksi maksakudoksissa.

Niiden potilaiden seuranta, jotka eivät tarvitse viruslääkitystä

HBeAg-positiiviset potilaat, joilla on korkea HBV DNA ja normaali seerumin ALT-taso. Nämä potilaat tulee tutkia 3–6 kuukauden välein (taulukko 4). Maksabiopsiaa ei yleensä tarvita, ellei potilaan odoteta saavan viruslääkitystä. Tutkimuksia tulee tehdä useammin, jos potilaan seerumin ALAT-arvot ovat kohonneet. On raportoitu, että ennen kuin HBeAg poistuu verestä spontaanisti, 40 %:lla potilaista voi kehittyä taudin paheneminen. Potilaiden, jotka pysyvät HBeAg-positiivisina ja ylläpitävät seerumin HBV-DNA-tasoa >105 kopiota/ml 3–6 kuukauden kohonneiden ALAT-tasojen jälkeen, tulee harkita maksakoepalaa ja viruslääkitystä.

1. HBeAg-positiivisia potilaita, joilla on kohonnut seerumin ALAT-taso, voidaan tarkkailla 3-6 kuukauden ajan ennen kuin heille määrätään antiviraalista hoitoa, koska HBeAg anti-HBe (III) -proteiinin spontaani serokonversio on mahdollista.

2. Potilaita, jotka täyttävät kroonisen hepatiitti B:n kriteerit (seerumin HBV DNA > 105 kopiota/ml ja pysyvät tai ajoittain kohonneet maksan aminotransferaasit), tulee seurata edelleen maksabiopsiatuloksista riippuen (III).

3. Potilaita, jotka ovat HBsAg:n kantajia, on seurattava määrittämällä säännöllisin väliajoin maksan prosessin aktiivisuuden biokemialliset indikaattorit, koska sairaus voi siirtyä aktiiviseen vaiheeseen jopa useiden vuosien passiivisuuden jälkeen (III).

Potilasneuvonta ja B-hepatiittien ehkäisy

Potilaita, joilla on krooninen HBV-infektio, tulee neuvoa elämäntapojen muuttamisesta ja viruksen leviämisen estämisestä muille. Tällä hetkellä ei ole olemassa erityisiä ruokavalion toimenpiteitä, joilla olisi vaikutusta kroonisen hepatiitti B:n etenemiseen. Alkoholin väärinkäyttö (puhtaan alkoholin kulutus >40 g päivässä) kuitenkin lisää seerumin ALT-tasoa ja kehittyy maksakirroosi. Lisäksi havaittiin, että maksakirroosin ja HCC:n kehittymistä kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla henkilöillä, jotka käyttävät väärin alkoholia, havaitaan nuori ikä.

HBV-tartunnan saaneita tulee neuvoa viruksen leviämisriskistä muille. Suosituksissa tulee käsitellä varotoimia viruksen leviämisen estämiseksi aikana seksuaaliset kontaktit, perinataalinen reitti sekä viruksen vahingossa tapahtuva tarttuminen ympäristön esineiden kontaminaatiosta, kun veri joutuu kosketuksiin niiden kanssa. Henkilöt, jotka elävät läheisessä kosketuksessa HBV-tartunnan kantajien kanssa, muodostavat ryhmän noussut riski HBV-infektion kehittymisen varalta, ja siksi heidät tulee rokottaa hepatiitti B:tä vastaan, mutta vain, jos heillä on negatiiviset testitulokset HBV-infektion serologisten merkkiaineiden suhteen. Veren seulonta HBsAg:n ja anti-HBs:n varalta tulee myös suorittaa. Positiiviset testitulokset HBcAg-vasta-aineiden esiintymisestä eivät salli erotusdiagnoosi aikaisempien ja kroonisten infektioiden välillä. Lisäksi väärät positiiviset tulokset eivät ole harvinaisia ​​potilailla, joiden veressä on anti-HBcAg-vasta-aineita. On myös osoitettu, että seksikumppaneiden rokottaminen on tehokas toimenpide HBV-infektion seksuaalisen leviämisen estämiseksi. Säännölliset seksikumppanit tulee testata ja jos heillä on negatiivinen HBV-serologinen merkki, rokotettava hepatiitti B:tä vastaan. Satunnaiset seksikumppanit tai säännölliset seksikumppanit, joita ei ole ollut kattava tutkimus tai eivät ole suorittaneet täydellistä immunisaatiojaksoa, tulee käyttää estemenetelmiä ehkäisy. HBsAg-positiivisia raskaana olevia naisia ​​tulee varoittaa, että heidän lapsilleen voidaan antaa spesifinen immunoglobuliini- ja hepatiitti B -rokote heti syntymän jälkeen. Lisäksi heille tulee kertoa, että heidän lapsensa tulee rokottaa täysin olemassa olevien hepatiitti B -rokotusohjelmien mukaisesti ja heillä on lisäksi seulottava HBV-serologiset merkkiaineet 1 vuoden iässä. On osoitettu, että HBV-infektion perinataalisen leviämisen ehkäisyn tehokkuus, joka suoritetaan välittömästi syntymän jälkeen antamalla samanaikaisesti spesifistä immunoglobuliinia ja hepatiitti B -rokotetta, on 95 %. Henkilöitä, joilla on HBV-infektio, tulee neuvoa säilyttämään avoimet haavat ja naarmut, poista käyttämällä desinfiointiaineet veripisaroita, jotka ovat pudonneet ympäristöesineille, koska virus voi pysyä niissä vähintään viikon ajan. On huomattava, että potilaat, joilla on HBV-infektio, joilla on korkeatasoinen Seerumin HBV-DNA on tarttuvampaa, mistä on osoituksena viruksen siirtyminen sellaisista äideistä lapsille. Useat tutkimukset ovat myös osoittaneet tartunnan mahdollisuuden harvoissa yksittäistapauksissa terveydenhuollon työntekijöiden ammatillisia tehtäviä suorittaessaan. Terveydenhuollon työntekijöille, joilla on HBV-infektio, CDC antaa seuraavat suositukset: HBeAg-positiivisten henkilöiden ei tule suorittaa invasiivisia toimenpiteitä ilman ennakkoneuvottelua ja asiantuntijapaneelin päätöstä, jonka mukaan he saavat tehdä nämä toimenpiteet vain tietyt ehdot. Näihin ehtoihin kuuluu potilaiden ilmoittaminen ennen toimenpidettä, että lääkärillä on HBV-infektio.

1. Potilaita, joilla on HBV-infektio, tulee neuvoa, miten he voivat estää viruksen siirtymisen muille (I).
2. Henkilöt, jotka olivat seksuaalisia ja läheisiä kotitalouskontakti HBV-infektion kantajilla on seulottava HBV-infektion serologiset markkerit (HBsAg ja anti-HBs) ja, jos ne ovat negatiivisia, suoritettava täysi hepatiitti B -rokotus (II).
3. Vastasyntyneille äideille, joilla on HBV-infektio, tulee antaa spesifinen immunoglobuliini- ja hepatiitti B -rokote välittömästi syntymän jälkeen ja tämän jälkeen suorittaa koko rokotusjakso olemassa olevien rokotusohjelmien mukaisesti (I).
4. Henkilöt, joilla on riski saada HBV-tartunta myös rokotuksen jälkeen, mukaan lukien HBsAg-positiivisten äitien lapset, terveydenhuollon työntekijät ja hemodialyysipotilaat, tulee seuloa anti-HBs-tiitterin määrittämiseksi veren seerumissa. HBV-infektiota kantavien äitien lapset tulee tutkia 3–9 kuukauden kuluttua ja terveydenhuollon työntekijät 1–6 kuukauden kuluttua rokotuksesta; hemodialyysipotilaat tulee tutkia vuosittain (I).
5. Henkilöille, joilla on HBV-infektio, suositellaan täydellistä pidättäytymistä tai alkoholin käytön rajoittamista (III).

Säännöllinen hepatosellulaarisen karsinooman seulonta

Pitkäaikaisissa prospektiivisissä kliinisissä tutkimuksissa on vakuuttavasti osoitettu, että potilailla, joilla on HBV-infektio, on lisääntynyt riski saada hepatosellulaarinen karsinooma. Maksasolukarsinoomalla voi olla pitkä oireeton jakso, jopa 2 vuotta tai enemmän. Useimmilla potilailla maksasyöpä alkaa yksinäisenä kasvaimena, joka on usein kapseloitu. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että ajanjakso, jonka HCC lisääntyy 2 kertaa, vaihtelee 2-12 kuukauden välillä, keskimäärin 4 kuukautta. Nyt on vahvaa näyttöä siitä, että HCC voidaan havaita varhaisessa vaiheessa, jos HBV- tai HCV-infektiota sairastaville potilaille tehdään määräajoin seulonta. Neljän HBV-infektiopotilaiden populaatiopohjaisen seulontatutkimuksen tulokset alfafetoproteiinitestillä on julkaistu. Kolme heistä suoritti potilaiden määräaikaistarkastuksen ja yksi - yhden massaseulonnan. Käyttämällä AFP-testiä seulontamenetelmänä, 37-59 %:lla HCC-potilaista todettiin pieniä hepatosellulaarisia karsinoomat, jotka määriteltiin halkaisijaltaan alle 5 cm:n kasvaimina, jotka käyttivät alfafetoproteiinitestiä ja ultraäänimenettely, pieniä kasvaimia havaittiin 57 %:lla ja 83 %:lla HCC-potilaista. Tehokas lääketieteelliset toimenpiteet pienen HCC:n tapauksessa ne johtivat onnistuneeseen tuumorin radikaaliin poistoon ja kasvaimettoman eloonjäämisajan pidentämiseen.

Kaksi väestöpohjaista tutkimusta raportoi, että eloonjääminen potilailla, jotka seulotaan pienen HCC:n varalta alfafetoproteiinitestillä ja poistettiin sen jälkeen kirurgisesti, vaihteli 5-10 vuotta. Yli 5 vuoden tuumorittoman eloonjäämisjakson kesto osoittaa in suosion että ratkaiseva tekijä on todennäköisesti aika kasvaimen havaitsemisesta hoidon aloittamiseen. Yksi näistä tutkimuksista, jossa käytettiin seulontamenetelmänä vain alfafetoproteiinitestiä ja jossa verrattiin seulottujen potilaiden ja samasta populaatiosta peräisin olevien kontrollien eloonjäämistä, osoitti ensimmäisen potilasryhmän 5 ja 10 vuoden eloonjäämisajan lisääntyneen merkittävästi. Muut kontrolloimattomat kliiniset tutkimukset ovat raportoineet pitkäaikaisen eloonjäämisen potilailla, jotka pienen HCC-diagnoosin jälkeen joutuivat leikkaukseen tai joita hoidettiin perkutaanisilla etanoli-injektioilla suoraan karsinoomaan.

Huolimatta siitä huolimatta, että on olemassa vakuuttavaa näyttöä yhteydestä joidenkin potilaiden pitkän eloonjäämisajan ja oikea-aikaisen kirurginen hoito Tähän mennessä ei ole tehty satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi verrattu potilaita, joilla on HBV-infektio ja joita ei ole seulottu HCC:n varalta. Lisäksi on huomattava, että suuri taajuus vääriä positiivisia tuloksia alfafetoproteiinin testaus potilailla, joilla on HBV-infektio ja krooninen hepatiitti tai kirroosi, johtaa kalliiden toimenpiteiden, kuten röntgentutkimuksen tai maksabiopsian, kustannusten nousuun.

Vaikka edellä kuvattujen HCC-riskitekijöiden tiedon perusteella on helppo tunnistaa HBV-infektiota sairastavat potilasryhmät, jotka tulisi ensisijaisesti seuloa HCC:n varalta (esimerkiksi yli 45-vuotiaat miehet, potilaat, joilla on HBV-infektio ja kirroosipotilaat, joiden suvussa on esiintynyt HCC:tä), HCC voi kehittyä kaiken ikäisille potilaille, joilla on HBV-infektio, mukaan lukien ne, joilla on oireeton kulku, seerumin ALT-tasot normaalit ja patologinen prosessi ei ole aktiivinen tai se on vähäistä. Alaskassa tehty tutkimus osoitti korkeamman eloonjäämisen nuoremmilla potilailla, joilla oli diagnosoitu HCC ja joista suurimmalla osalla ei ollut kirroosia. On kuitenkin muistettava, että useimmissa HCC-tapauksissa kroonista HBV-infektiota sairastavilla potilailla se kehittyy useita vuosikymmeniä tartunnan jälkeen. Siksi optimaalinen ikä, jolloin HCC-seulonta aloitetaan, on edelleen tuntematon.

HBV-infektiopotilaista on tehty useita prospektiivisia seulontatutkimuksia laboratorio- ja radiografisilla menetelmillä. Kaikista laboratoriomenetelmistä alfafetoproteiinin määritystestiä on tutkittu huolellisimmin. Menetelmän herkkyys riippuu käytetyistä raja-arvoista. Normaalit alfafetoproteiinin tasot veressä ovat alle 8-12 ng/ml. Jos raja-arvona käytetään pitoisuutta 20 ng/ml, tämän menetelmän herkkyys pienen HCC:n havaitsemiseksi on 50–75 %. AFP-testin spesifisyys on yli 90 % tutkimuksissa, joissa ei ole vain kroonista hepatiittia tai kirroosia sairastavia potilaita, vaan myös HBsAg-kantajia. Tämän testin negatiivisen tuloksen ennustearvo on 99 %. Saatujen positiivisten tulosten luotettavuus on kuitenkin melko alhainen ja vaihtelee välillä 9-30%. Alfafetoproteiinin asteittainen nousu veressä on vahva vahvistus HCC:n esiintymisestä ja potilaista, joilla on jatkuvasti kohtalaisen kohonnut veren pitoisuus (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня . В других исследованиях в качестве маркеров для выявления ГЦК малых размеров использовались дес--карбоксипротромбин (DCP), фракция II сывороточной -глютамилтранспептидазы, альфа-L-фукозидаза . Только в отношении DCP были проведены проспективные исследования. В нескольких исследованиях было показано, что несмотря на то, что концентрация DCP может увеличиваться при ГЦК малых размерах, метод, основанный на определении DCP в крови, обладает меньшей чувствительностью, чем тест на альфа-фетопротеин . Однако в двух последних исследованиях, проведенных с использованием более чувствительных методов, было установлено, что сочетанное использование тестов на определение концентрации в сыворотке крови DCP и альфа-фетопротеина, обладает более высокой чувствительностью, чем применение каждого из этих методов в отдельности . В настоящее время методы, основанные на определении содержания DCP в крови, недоступны для применения в США, и пока не могут рассматриваться в качестве инструмента для проведения скрининга пациентов.

Ainoa kuvantamismenetelmä, jota on tutkittu tulevissa kliinisissä tutkimuksissa kuvantamismenetelmänä HCC:n esiintyvyyden seurantaan, on ultraääni (ultraääni). Kliinisissä tutkimuksissa saatujen tietojen mukaan ultraäänimenetelmän herkkyys pienen HCC:n havaitsemiseen on 68-87 % ja väärien positiivisten tulosten prosenttiosuus on 28-82 %. Yleisin syy vääriin positiivisiin tuloksiin ovat maksakirroosipotilaiden maksassa löydetyt kyhmyt. Ultraääni on huomattavasti kalliimpaa kuin AFP-testi, ja useimmissa kehittyneissä maissa sen suorittamiseen tarvitaan radiologi. Ultraäänitutkimuksen herkkyys pienen HCC:n havaitsemisessa vaihtelee lääkärin kokemuksen mukaan. Lisäksi potilaan suuri ruumiinrakenne vaikeuttaa maksan visualisointia. Tiettyjä vaikeuksia aiheuttaa myös pienten kasvainten havaitseminen kirroosissa. Ultraäänimenetelmällä on kuitenkin suurempi herkkyys pienen HCC:n havaitsemiseksi kuin alfafetoproteiinitestillä. Kävi ilmi, että alfafetoproteiinitestin ja ultraäänen yhdistelmä oli herkkyydeltään parempi kullekin näistä menetelmistä erikseen. Toistaiseksi on kuitenkin tehty vain yksi satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa on tutkittu molempien menetelmien yhteiskäytön herkkyyttä, ja tapausten määrä ja havainnoinnin kesto (36 kuukautta) eivät riittäneet luotettavasti osoittamaan erojen olemassaoloa. näiden menetelmien herkkyys, kun niitä käytetään HCC:n varhaiseen diagnosointiin. Ei myöskään ole olemassa satunnaistettuja tutkimuksia, joissa selvitettäisiin HCC:n optimaalista seulontatiheyttä potilailla, joilla on HBV-infektio (tai niillä, joilla on muita maksasairauksia, joilla on HCC-riski). Kuitenkin tulokset kuudesta kliinisestä tutkimuksesta, joissa käytettiin alfafetoproteiinitestiä ja ultraääntä, mukaan lukien 140–1069 potilasta, joilla oli HBV- tai HCV-infektion komplikaationa kehittynyt kirroosi, osoittivat, että 6 kuukauden välein tehtävä seulonta on etu. pieni HCC. Kävi ilmi, että kolmen tai kuuden kuukauden välein tehdyn seulonnan tulosten välillä ei ole eroa.

Useita farmakoekonomisia tutkimuksia on tehty järjestelmän tutkimiseksi HBV-infektiota sairastavien potilaiden määräajoin HCC:n varalta. Yhdessä Hongkongissa (jossa on julkinen terveydenhuoltojärjestelmä) tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin AFP-testiä ja ultraääntä kaikkien potilaiden seulomiseen sekä tietokonetomografiaa potilailla, joiden AFP-pitoisuus oli yli 20 ng/ml, se laskettiin. että yhden havaitun kasvaimen hinta on 1667 Yhdysvaltain dollaria. Tässä tutkimuksessa alfafetoproteiinitestillä havaittu HCC oli käyttökelpoinen 61 %:ssa tapauksista.

Muissa tutkimuksissa yhden tunnistetun kasvaimen hinta vaihteli 11 800 - 25 000 Yhdysvaltain dollarin välillä. Alaskassa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa hoidon ansiosta säästetyn elämänlaadun kustannukset vaihtelivat US$10 000 - 15 000 US$ ja olivat selvästi alle yleisesti hyväksytyn 50 000 US$:n säästetyn elämänlaadun rajan. Prospektiivisia tutkimuksia, joissa tarkastellaan kustannustehokkuussuhdetta ja HCC:n esiintyvyyden hallintajärjestelmän vaikutusta potilaiden eloonjäämiseen, tulisi kuitenkin tehdä ennen kuin voidaan laatia erityisiä suosituksia HCC:n torjuntaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tällä hetkellä saatavilla oleva näyttö, joka tukee tarvetta hallita HCC:n esiintyvyyttä, on yhteenveto:

1. Potilaiden määräajoin tehtävä tutkimus paljastaa HCC:n leikkausvaiheessa yli 50 %:ssa tapauksista.
2. Joillakin potilailla, joilla on HBV-infektio pienen HCC:n resektion jälkeen, on pitkä eloonjäämisaika.
3. Ainoastaan ​​AFP-testillä tehdyllä seulonnalla voidaan havaita varhainen HCC joillakin potilailla, joilla on HBV-infektio endeemisiltä alueilta, joilla on suuri perinataalisen tai varhaislapsuuden infektion riski. Yhdessä populaatiotutkimuksessa, jossa pääosin potilailla, joilla oli HBV-infektio ilman kirroosia, havaittiin 10 vuoden eloonjääminen ilman kasvaimia 27 %:lla tapauksista.
4. Ultraääni, vaikkakin kalliimpi, on todettu herkemmäksi menetelmäksi HCC:n havaitsemiseksi kuin AFP-testi. Molempien menetelmien yhdistetty käyttö on optimaalinen diagnostinen lähestymistapa.
5. Vaikka AFP-testi on vähemmän herkkä kuin ultraääni, sen spesifisyys on korkea, 99 % potilailla, joilla on alhainen riski saada HCC:tä, mikä viittaa siihen, että sitä käytetään ensisijaisena seulontatestinä potilailla, joilla ei ole kirroosia, alhaisen riskin maksa.
6. Korkean riskin potilaiden lisäksi kaikille HBV-infektiota sairastaville potilaille on suositeltavaa suorittaa määräajoin alfafetoproteiinitesti. Ikä, jolloin testaus tulisi aloittaa matalariskisillä HBV-potilailla, ja testaustiheys ovat edelleen tuntemattomia. Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että potilaat, joilla on pieni riski sairastua HCC:hen, tarvitsevat vain AFP-testin, kun taas korkean riskin potilaille tulisi tehdä AFP-testi ja ultraääni.
7. Ikä, jolloin potilaiden tulee seuloa HCC:n varalta, on edelleen tuntematon.
8. HCC:n optimaalinen tutkimustiheys on 1 kerta 6 kuukaudessa. Tarkkoja tietoja HCC:n kehittymisriskistä ei-endeemisissä potilaspopulaatioissa, kuten HBV-tartunnan saaneilla valkoihoisilla potilailla, jotka elävät kehittyneissä maissa aikuisiässä, ei tunneta, ja siksi HCC-seulonnan rooli näissä populaatioissa on edelleen tuntematon.

Potilaiden, joilla on korkea HBV-infektion riski saada HCC, mukaan lukien yli 45-vuotiaat miehet, kirroosipotilaat ja potilaat, joiden suvussa on esiintynyt HCC:tä, tulee tehdä määräajoin arviointi, mukaan lukien alfafetoproteiinitesti ja ultraääni (III).

Ei ole mahdollista antaa tarkkoja suosituksia HCC:n seulonnasta potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio ja joilla on pieni riski, koska näyttöä ei ole riittävästi. Samanaikaisesti tulee harkita säännöllistä HCC-testausta testaamalla alfafetoproteiinia potilailla, joilla on endeemisiltä alueilta (III) peräisin oleva HBV-infektio.

Kroonisen hepatiitti B:n hoito

Kroonisen hepatiitti B:n hoidon tavoitteena on saada aikaan jatkuva viruksen replikaation estäminen ja kroonisen hepatiitti B:n remissio. Hoidon tehokkuuden arvioinnissa käytetyt kriteerit ovat: seerumin ALT-tasojen normalisoituminen, HBV-DNA:n puuttuminen veren seerumissa. - monistusmenetelmät, HBeAg:n häviäminen, maksan histologisten kuvien parantaminen. Erilaisten hoitovasteen kriteerien epäjohdonmukaisuus, standardoitujen HBV DNA:n kvantitointimenetelmien puute ja potilaiden heterogeenisyys eri ryhmissä eivät mahdollista riittävää vertailua hoidon tehokkuudesta kliinisissä tutkimuksissa. Viimeisimmässä National Institutes of Healthin (USA) symposiumissa "Management of Hepatitis B 2000" ehdotettiin, että viruslääkityksen vaste jaetaan seuraaviin luokkiin: biokemiallinen vaste (CR), virologinen vaste (VR), ja histologinen vaste (HO); ja myös luokkiin arvioinnin ajoituksesta riippuen: vaste hoidon aikana ja jatkuva vaste hoidon päättymisen jälkeen (taulukko 6).

Taulukko 6. Vasteen tyypit antiviraaliseen hoitoon kroonisessa hepatiitti B:ssä

Tyyppi
Biokemiallinen (BO)	ALT-tason lasku veren seerumissa normaaleihin arvoihin
Virologinen (VO)	Vähentynyt seerumin HBV DNA -pitoisuus tasolle, jota ei voida havaita ei-amplifikaatiomenetelmillä (<10 5 копий/мл) и исчезновение из крови HBeAg у ранее HBeAg-позитивных пациентов
Histologinen (GO)	Histologisen aktiivisuusindeksin lasku vähintään 2 pistettä verrattuna indeksiin ennen hoitoa
Täysi (PO)	Biokemiallisen ja virologisen vasteen kriteerien noudattaminen ja HBsAg:n puuttuminen verestä
Arviointiajan mukaan
Terapian taustaa vasten	Hoidon aikana
Terapian aikana	Säilytetty koko hoidon ajan
Terapian lopussa	Tietyn hoitojakson lopussa
Pysyvä	Hoidon päätyttyä
Pysyvä (SO-6)	6 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen
Pysyvä (SO-12)	12 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen

Tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt kaksi lääkettä kroonisen hepatiitti B:n hoitoon.

Taulukko 7. Interferonin ja lamivudiinin antiviraalisen hoidon vaste potilailla, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B

	Interferoni		Lamivudiini
	12-24 viikkoa	Ohjaus Ryhmä	52 viikkoa	Kontrolliryhmä
HBV DNA:n katoaminen verestä
HBeAg:n katoaminen verestä
HBeAg:n serokonversio	Ero on 18%
HBsAg:n menetys verestä
ALT-tason normalisointi Maksan histologisen kuvan parantaminen	Ero on 23%

Interferoni

Interferoneilla (IFN) on antiviraalisia, kasvaimia estäviä ja immunomodulatorisia vaikutuksia. Todettiin, että interferoni alfa (IFN-alfa) estää tehokkaasti hepatiitti B -viruksen replikaatiota ja johtaa taudin remissioon. Sen soveltamisala rajoittuu kuitenkin suhteellisen pieneen määrään potilaita, jotka täyttävät kelpoisuuskriteerit saada tätä lääkehoitoa.

IFN-alfan tehokkuus eri potilasryhmissä.

1. Potilaat, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B

a. Jatkuvasti tai ajoittain kohonneet seerumin ALT-arvot. Nämä indikaattorit ovat tyypillisiä potilaille, joilla on "tyypillinen" kroonisen hepatiitti B:n kulku. Meta-analyysi 15 satunnaistetusta kontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 837 aikuispotilasta, osoitti, että interferoni-alfalla hoidetuilla potilailla havaittiin virologinen vaste huomattavasti suurempi tapausten prosenttiosuus verrattuna hoitamattomiin potilaisiin (taulukko 7). Tärkeimmät IFN-alfa-hoidon vasteen ennustajat ovat korkea ALT-arvo ennen hoitoa ja matala seerumin HBV-DNA.

b. Normaalit seerumin ALT-tasot. Näitä indikaattoreita havaitaan pääsääntöisesti lapsilla ja nuorilla, joilla on perinataalisesti saatu HBV-infektio. Virologinen vaste hoitoon kirjataan alle 10 %:lla näistä potilaista.

sisään. Aasialaiset potilaat. Aasialaisissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui potilaita, joilla oli HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B, yksilöiden, joiden seerumin ALAT-tasot olivat normaalit, havaittiin olevan epätyydyttävä hoitovaste, kun taas potilailla, joilla oli kohonnut ALAT-taso, hoitovaste oli samanlainen kuin valkoihoisilla.

d. Lapset. Hoidon tehokkuus lapsilla on samanlainen kuin aikuisilla. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että lapsilla, joilla oli kohonnut seerumin ALT-taso, HBeAg:n poistuminen IFN-alfa-hoidossa havaittiin 30 %:lla tapauksista verrattuna 10 %:iin kontrollipotilailla. Samanaikaisesti HBeAg:n eliminaatiota havaittiin alle 10 %:lla lapsista, joita hoidettiin IFN-alfalla ja joilla oli normaalit seerumin ALT-tasot. Tutkimusten meta-analyysi, johon osallistui 240 lasta, osoitti, että IFN-alfa-hoito lisäsi HBV:n DNA:n eliminaation tiheyttä (todennäköisyyssuhde - 2,2), HBeAg:n eliminaation tiheyttä (todennäköisyyssuhde - 2,2) ja ALT-tasojen normalisoitumista (todennäköisyyssuhde - 2,2). 2.2) 3) verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin. olivat samanlaisia ​​kuin aikuisilla potilailla.

2. Potilaat, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B

HBeAg:n häviäminen tai sen serokonversio tässä potilasryhmässä ei voi toimia kriteerinä hoitovasteen arvioinnissa. Tämän hoitovasteen yhteydessä huomioidaan HBV-DNA:n katoaminen veren seerumissa tutkimuksessa ei-amplifikaatiomenetelmillä ja ALT-tasojen normalisoituminen. Kliinisten tutkimusten tulosten analysointia IFN-alfa-hoidon tehokkuudesta HBeAg-negatiivisilla potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B, vaikeuttaa paitsi sairauden kliinisen kuvan myös viruksen heterogeenisyys ja hoidon suunnittelu. itse opinnot. Neljän satunnaistetun kontrolloidun kliinisen tutkimuksen tulosten mukaan, joihin kuului yhteensä 86 IFN-alfalla hoidettua potilasta ja 84 kontrollia, vaste hoidon lopussa havaittiin 38-90 %:lla hoidetuista potilaista, kun vastaava luku oli 0-37 %. kontrolliryhmässä. Jatkuvan vasteen esiintymistiheys, joka kirjattiin 12 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen, vaihteli 10 %:sta 47 %:iin (keskiarvo 24 %) hoitoa saaneilla potilailla verrattuna 0 %:iin kontrolliryhmän potilailla. Hoitoa edeltävät tekijät tai IFN-alfan annos eivät ennustaneet hoitovastetta. Pidemmät hoitojaksot (12 kuukautta vs. 6 kuukautta) johtavat kuitenkin kaksinkertaiseen jatkuvaan vasteeseen. Suurin ongelma IFN-alfan hoidossa potilailla, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B, on taudin uusiutuminen. Noin 50 %:lla potilaista, jotka reagoivat hoitoon hoidon päätyttyä, on taudin uusiutumista. Kroonisen hepatiitti B:n uusiutumista voidaan havaita vielä 5 vuoden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jatkuva vaste voidaan kuitenkin saavuttaa 15–25 %:ssa tapauksista, ja pitkäaikainen seuranta on osoittanut, että 15–30 %:lla potilaista, joilla on jatkuva vaste hoitoon, HBsAg poistuu elimistöstä.

3. Potilaat, joilla ei ole vastetta IFN-alfa-hoidolle

Monet kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet toistuvien IFN-alfa-hoitojaksojen alhaisen tehon potilailla, joilla ei ole ollut vaikutusta aiempaan IFN-alfa-hoitoon. Äskettäinen tutkimus kuitenkin osoitti 33 %:n HBeAg:n puhdistuman uusilla IFN-alfalla hoidetuilla potilailla verrattuna 10 %:iin hoitamattomilla potilailla. Kuvattuun tutkimukseen osallistui kuitenkin potilaita, joita oli aiemmin hoidettu optimaalisilla annoksilla IFN-alfaa, ja siksi on olemassa riski, että toistuvien IFN-alfa-hoitojaksojen määräämisen hyödyt yliarvioidaan.

4. HBV DNA -positiiviset potilaat, joilla on maksakirroosi

Noin 20–40 %:lla potilaista, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B IFN-alfa-hoidon aikana, seerumin ALAT-tasot kohoavat äkillisesti voimakkaasti ("sytolyyttinen kriisi"). Oletetaan, että ALT-tasojen nousu hoidon aikana heijastaa interferonin aiheuttamaa immunologisesti välittämää infektoituneiden hepatosyyttien tuhoutumista ja ennustaa hoitovastetta. Maksakirroosia sairastavilla potilailla sytolyyttiseen kriisiin voi liittyä maksan vajaatoiminnan kehittyminen. Kaksi kliinistä tutkimusta, joissa arvioitiin IFN-alfa-hoidon tehokkuutta potilailla, joilla on maksakirroosi ja jotka kuuluvat vakavuusluokkaan B ja C (Child-Pugh-histologinen indeksi), eivät paljastaneet hoidon hyötyjä. Lisäksi potilaille kehittyi vakavia haittavaikutuksia bakteeri-infektion ja maksan patologisen prosessin pahenemisen vuoksi, joita havaittiin myös käytettäessä pieniä annoksia IFN-alfaa (3 miljoonaa IU päivässä joka toinen päivä). IFN-alfa on kuitenkin turvallinen lääke, ja sitä voidaan käyttää tehokkaasti potilailla, joilla on kompensoitu maksakirroosi. Näin ollen jopa 60 %:lla potilaista, joilla oli HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B, jotka osallistuivat tutkimuksiin, oli histologisesti varmistettu maksakirroosi, kun taas maksan vajaatoiminta kehittyi alle 1 %:lla potilaista, jotka saivat IFN-alfaa vakioannoksia.

Annostusohjelma

IFN-alfa annetaan ihonalaisena injektiona. Suositeltu annos aikuisille on 5 miljoonaa IU päivässä tai 10 miljoonaa IU 3 kertaa viikossa ja 6 miljoonaa IU/m2 3 kertaa viikossa lapsille (enintään kerta-annos on 10 miljoonaa IU). Suositeltu hoidon kesto potilailla, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B, on 16-24 viikkoa. Tällä hetkellä on vähän tietoa pidempien hoitojaksojen tehosta potilailla, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että vasteet IFN-alfa-hoitoon potilailla 12 ja 24 viikon hoitojakson jälkeen olivat samat. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joiden veressä oli jatkuvaa HBeAg-pitoisuutta 16 viikon IFN-alfa-hoidon jälkeen ja jotka satunnaistettiin jatkamaan hoitoa yhteensä 32 viikon ajan, HBeAg-eliminaatio oli huomattavasti nopeampi kuin potilailla, jotka lopettivat hoidon. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että HBeAg-negatiivista kroonista B-hepatiittia sairastavien potilaiden hoidon keston tulisi olla vähintään 12 kuukautta, mutta on edelleen epäselvää, lisäävätkö pidemmät hoitojaksot pysyvien vasteiden saavuttamista.

Esikäsittely glukokortikoideilla ("prednisolone priming")

Syynä glukokortikoidikuurien määräämiselle asteittaisella annoksen pienentämisellä ("prednisolonipohjustus") ennen viruslääkityksen aloittamista on se, että kortikosteroidien lopettamisen jälkeen kehittyvällä immuunijärjestelmän toiminnan palautumisella voi olla lisävaikutus, varsinkin jos se tapahtuu aika IFN-alfa-hoidon aloittamisesta. Seitsemän satunnaistetun kliinisen tutkimuksen meta-analyysi IFN-alfa-monoterapian sekä IFN-alfa-hoidon ja "prednisolonihoidon" yhdistelmän tehokkuudesta 376 potilaalla, joilla oli HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B, ei vahvistanut lisähyötyjen olemassaoloa esihoidosta. - glukokortikoidien anto. Myöhempi tutkimus, johon osallistui 200 potilasta, osoitti kuitenkin, että HBeAg-serokonversion ilmaantuvuus oli merkitsevästi korkeampi potilailla, jotka saivat "prednisolonin esikäsittelyä". Tästä huolimatta on muistettava, että "prednisolonipohjustuksella" on lisävaikutus vain harvojen potilaiden hoidossa, kun taas potilailla, joilla on samanaikainen maksakirroosi, on riski saada vakavia pahenemisvaiheita. Tältä osin "prednisolonipohjustus" -hoitoa ei suositella kroonisen hepatiitti B:n alkuhoitona.

Lääkkeiden haittavaikutukset

IFN-alfa-hoidolle on ominaista suuri määrä haittavaikutuksia. Yleisimmät näistä ovat flunssan kaltainen oireyhtymä, yleinen heikkous, leukopenia ja masennus. Vaikka useimmilla potilailla flunssan kaltaiset oireet häviävät ensimmäisen hoitoviikon aikana, oireet, kuten heikkous, ruokahaluttomuus, hiustenlähtö ja emotionaalinen labilisuus, mukaan lukien ahdistuneisuus, ärtyneisyys ja masennus, voivat jatkua koko hoidon ajan. useita viikkoja sen valmistumisen jälkeen. IFN-alfa-hoito voi myös edistää samanaikaisten autoimmuunisairauksien pahenemista. Yhdeksän satunnaistetun kontrolloidun kliinisen tutkimuksen (n=552) analyysi osoitti, että 35 %:lla IFN-alfa-hoitoa saaneista potilaista lääkkeen annosta jouduttiin pienentämään, ja 5 %:lla tapauksista hoito lopetettiin aikaisin.

Vasteen kesto ja pitkän aikavälin tulokset IFN-alfalla hoidetuilla potilailla

Kliinisten tutkimusten tulosten mukaan 4–8 vuoden seurantajakson aikana HBeAg:n puuttuminen verestä havaittiin IFN-alfa-hoidon jälkeen 80–90 %:lla potilaista. HBV DNA:n seerumipitoisuudet pysyivät kuitenkin monilla näistä potilaista PCR:llä määritetyillä tasoilla. Viidessä Euroopassa ja Yhdysvalloissa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa havaittiin HBsAg:n viivästynyttä eliminaatiota, joka havaittiin 12-65 %:lla potilaista, jotka olivat HBeAg-negatiivisia viimeisten 5 vuoden aikana; kun taas kahdessa muussa Kiinassa tehdyssä tutkimuksessa ei raportoitu viivettä HBsAg:n puhdistumisessa. Vakaan virologisen vasteen saavuttamiseen hoitoon liittyy yleensä maksan tulehduksellisten ja nekroottisten prosessien aktiivisuuden väheneminen, mutta melko usein jäännösmuutoksia maksassa säilyy. Useissa kliinisissä tutkimuksissa 5 vuoden HBeAg:n kokonaispuhdistuma oli samanlainen hoidetuilla potilailla ja kontrollipotilailla, mutta IFN-alfalla hoidetuilla potilailla oli suurempi prosenttiosuus normaaleista seerumin ALAT-tasoista ja HBsAg:n eliminaatiosta. Nämä tulokset viittaavat siihen, että IFN-alfan päärooli on lyhentää prosessin aktiivisuusaikaa maksassa nopeuttamalla kehon vapautumista viruksesta. Tietojen määrä IFN-alfa-hoidon vaikutuksen kestosta on hyvin rajallinen johtuen siitä, että krooninen hepatiitti B on "kavala" sairaus, ja haitalliset seuraukset, kuten transformaatio kirroosiksi, maksan vajaatoiminnan kehittyminen tai HCC, eivät välttämättä ole kliinisiä oireita useiden vuosikymmenien ajan. Lisäksi alun perin kontrolliryhmään satunnaistetut potilaat saavat antiviraalista hoitoa kliinisen tutkimuksen päätyttyä. Tällä hetkellä on vain yksi kliininen tutkimus, jossa verrattiin sairauden tuloksia hoidettujen ja kontrollipotilaiden välillä.

Taiwanissa suoritettuun kontrolloituun kliiniseen IFN-alfa-hoidon tehokkuutta koskevaan tutkimukseen sisältyvien miespotilaiden (n=101) seurannan tulokset osoittivat, että hoitoa saaneilla potilailla oli pienempi HCC:n ilmaantuvuus (1,5 %). vs. 12 %, p = 0,04) ja korkeampi eloonjäämisaste (98 % vs. 57 %, p = 0,02). Muissa kliinisissä tutkimuksissa IFN-alfa-hoidon ei ole luotettavasti vahvistettu vähentävän HCC:n ilmaantuvuutta Euroopasta ja Pohjois-Amerikasta tulevilla potilailla, mikä johtuu todennäköisesti HCC:n alhaisesta esiintyvyydestä hoitamattomilla henkilöillä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin sairauden tuloksia potilailla, jotka saavuttivat hoitovasteen, ja potilailla, jotka eivät reagoineet hoitoon, havaittiin, että HBeAg-negatiivisten potilaiden eloonjäämisaste oli yleensä korkeampi ja eloonjäämisaste ilman maksan vajaatoimintaa erityisesti.

Tällä hetkellä on vain vähän tietoa pitkäaikaisista kliinisistä tuloksista hoidetuilla potilailla, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B. Kliinisten tutkimusten tulosten mukaan 20 %:lla potilaista, joilla oli vakaa hoitovaste, HBsAg:n eliminaatio havaittiin 5 vuotta hoidon päättymisen jälkeen. Lisäksi niillä, joilla on jatkuva vaste hoitoon, näytti olevan pienempi riski saada HCC ja kuolla erilaisista maksasairaudista.

Lamivudiini (Epivir-HBV, 3TC)

Lamivudiini on 2'-3'-dideoksi-3'-tiasytidiinin (-)-enantiomeeri. Aktiivisen trifosfaatin (3TC-TP) sisällyttäminen kasvaviin DNA-säikeisiin johtaa replikaation ennenaikaiseen päättymiseen ja estää siten HBV-DNA-synteesiä.

Lamivudiinin tehokkuus eri aikuispotilasryhmissä.

1. Potilaat, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B

a. Jatkuvasti tai ajoittain kohonneet seerumin ALT-arvot. Kolmessa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 730 aiemmin hoitamatonta potilasta, jotka saivat lamivudiinia 1 vuoden ajan, HBeAg-serokonversio (määritelty HBeAg:n puuttumiseksi, anti-HBe:n esiintymiseksi veressä ja seerumin HBV-DNA:n puuttumiseksi, määritetty ei-amplifikaatiolla menetelmät) havaittiin 16-18 %:lla tapauksista verrattuna 4-6 %:iin kontrolliryhmässä (taulukko 7). Maksan histologisen kuvan paraneminen, joka määritellään nekroottisten ja tulehdusprosessien aktiivisuusindeksin laskuna yli 2 pisteellä, havaittiin 49-56 %:lla hoidetuista potilaista ja 23-25 ​​%:lla kontrollipotilaista. ryhmä. Aasiassa tehdyn monikeskustutkimuksen tulokset osoittivat, että HBeAg-serokonversioluvut nousivat samanaikaisesti hoidon keston kanssa 17 %:sta 1 vuoden hoitojakson aikana 27 %:iin, 33 %:iin ja 47 %:iin 2, 3 ja 47 %:iin. 4 vuotta vastaavasti. On edelleen epäselvää, johtuuko HBeAg-serokonversion lisääntyminen lamivudiinihoidon pitenemisestä. Tämä johtuu siitä, että monet lumelääkkeeseen satunnaistetuista potilaista siirtyivät lamivudiiniin tutkimuksen toisena vuonna.

Seerumin ALT-tasojen ennen hoitoa on havaittu olevan tärkein hoitovasteen ennustaja. Tulokset useista kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui 406 potilasta, jotka saivat lamivudiinia 100 mg päivässä 1 vuoden ajan, osoittivat, että HBeAg-serokonversio havaittiin 2 %:lla, 9 %:lla, 21 %:lla ja 47 %:lla potilaista, joiden seerumin ALAT-arvot olivat normaalit ennen hoidon aloittamista. 1-2 kertaa, 2-5 kertaa ja yli 5 kertaa. Samat luvut 196 potilaalla lumeryhmässä olivat 0 %, 5 %, 11 % ja 14 %.

b. Normaalit seerumin ALT-tasot. HBeAg-serokonversio havaittiin alle 10 %:lla potilaista, joiden seerumin ALAT-taso oli alle 2 kertaa normaalia korkeampi ennen hoidon aloittamista.

sisään. Aasialaiset potilaat. Aasialaisten potilaiden vastemalli lamivudiinihoitoon on samanlainen kuin valkoihoisilla.

d. Lapset. Lamivudiinin käytöstä lapsilla on tällä hetkellä vähän kokemusta. Yhdessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa oli mukana 286 2–17-vuotiasta lasta, joiden seerumin ALAT-tasot olivat yli 1,3 kertaa normaalit. Kaikki lapset satunnaistettiin kahteen ryhmään suhteessa 2:1, joista toinen sai lamivudiinia annoksella 3 mg/kg/vrk - 100 mg/vrk 52 viikon ajan, toinen ryhmä oli kontrolliryhmä, jossa lapset saivat plasebo. Tämän tutkimuksen alustavat tulokset osoittivat, että hoidetuilla lapsilla oli merkittävästi korkeampi HBeAg-serokonversioprosentti, 23 %, verrattuna 13 %:iin kontrolliryhmissä. Kuten aikuisilla, HBeAg-serokonversion esiintymistiheys oli korkeampi niillä lapsilla, joiden veren seerumin ALT-taso ennen hoidon aloittamista ylitti normaaliarvot yli 2 kertaa (34 % vs. 16 %). Lääkkeen haittavaikutusten esiintymistiheys ja luonne olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että lamivudiini on turvallinen ja tehokas lääke lasten hoidossa, mutta sen käytön mahdollisia hyötyjä on punnittava huolellisesti suhteessa lääkkeelle vastustuskykyisten virusten mutanttikannan valinnan riskiin. Tässä tutkimuksessa lamivudiinille vastustuskykyisiä hepatiitti B -viruksen kantoja eristettiin 18 %:lta lääkettä saaneista lapsista.

2. Potilaat, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B.

Kliinisissä tutkimuksissa lamivudiinin on osoitettu olevan tehokas potilailla, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa virologisia ja biokemiallisia vasteita saavutettiin 34 potilaalla 54 potilaasta (63 %), joita hoidettiin lamivudiinilla 24 viikon ajan, verrattuna 3 potilaaseen 53 potilaasta (6 %) kontrolliryhmässä (p<0,001). Из 54 пациентов, которые получали терапию ламивудином в течение 1 года, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови достигла уровня, не определяемого методом Branched DNA у 65%, и методом ПЦР у 39% пациентов, при этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось в 60% случаев . Другие исследования сообщают о сходной частоте ответа (70%) у пациентов, получавших лечение в течение 1 года . Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения терапии возникали рецидивы заболевания .

3. Potilaat, joilla ei ole vastetta IFN-alfa-hoidolle.

Yhdessä monikeskustutkimuksessa 238 potilasta, joilla ei ollut vastetta IFN-alfa-hoitoon, satunnaistettiin kolmeen haaraan, joista yhtä hoidettiin lamivudiinimonoterapialla 52 viikon ajan ja toista lamivudiinilla 8 viikon ajan, jolloin vaihdettiin yhdistelmähoitoon. alfa seuraavan 16 viikon ajan, kolmannessa ryhmässä potilaat saivat lumelääkettä. Lamivudiinimonoterapiaa saaneiden potilaiden HBeAg-serokonversioprosentti oli korkein, 18 %, verrattuna 12 %:iin ja 13 %:iin kahdessa muussa ryhmässä, mutta erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että potilailla, jotka eivät vastanneet IFN-alfa-hoitoon, oli samanlainen vaste lamivudiinihoitoon kuin aiemmin hoitamattomilla potilailla, ja toistuvat IFN-alfa- ja lamivudiinihoitojaksot eivät ole parempia kuin lisäkurssi lamivudiinimonoterapia.

4. HBsAg-positiiviset potilaat, joilla on maksakirroosi.

Tutkimukset lamivudiinihoidon tehokkuudesta potilailla, joilla on dekompensoitunut maksakirroosi, ovat osoittaneet, että lääke on hyvin siedetty ja parantaa monien potilaiden taudin kulkua, mutta hoidon aloittamisen optimaalinen ajoitus ja potilasluokka, joilla se on voimakkain. saavutettava vaikutus jää tuntemattomaksi. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 35 potilasta (10 potilasta luokiteltiin Child-Pugh-luokkaan C ja 25 luokkaan B), sairauden kulun paraneminen, joka määriteltiin maksakirroosin vaikeusasteen laskuna Child-Pugh-asteikolla. yli 2 pistettä havaittiin 22:lla 23 potilaasta, joille tehtiin vähintään 6 kuukauden hoitojakso. Tästä huolimatta 7 potilaalla tauti eteni, mikä vaati maksansiirtoa ja johti 5 kuolemaan ensimmäisen 6 kuukauden aikana. Suurin ongelma, joka liittyy hoidon varhaiseen aloittamiseen, on lamivudiiniresistenttien viruksen mutanttikantojen valinta. Yllä mainitussa tutkimuksessa 3 potilaalle kehittyi infektion paheneminen hoidon aikana.

Huolimatta siitä, että kaikissa kolmessa tapauksessa potilaat pysyivät kliinisesti vakaina, on tarpeen suorittaa tutkimuksia, jotka määrittävät pitkäaikaisten tulosten luonnetta potilailla, joilla on kirroosi ja kehittynyt lamivudiiniresistenssi, sekä heidän riskinsä sairastua hepatiitti B -relapseihin. ja spesifisen immunoglobuliinin käytön tehokkuus hepatiitti B:tä vastaan ​​estämään uusiutumista maksansiirron jälkeen.

Lääkkeiden haittavaikutukset

Yleensä lamivudiini on hyvin siedetty. Lamivudiinilla hoidetuilla potilailla havaittiin erilaisia ​​haittavaikutuksia, mukaan lukien kohtalainen (2-3-kertainen) seerumin ALAT-tason nousu, mutta näitä reaktioita havaittiin yhtä usein kontrolliryhmän potilailla.

Terapiavasteen kesto

Tällä hetkellä on saatavilla vain vähän tietoja HBeAg-serokonversion kestosta lamivudiinihoidon lopettamisen jälkeen. Lamivudiinin faasin II tai III tehoa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa positiivista dynamiikkaa omaavien potilaiden tutkimuksesta saatujen alustavien tietojen perusteella 34:llä 42 potilaasta (81 %), joilla oli HBeAg-serokonversio, oli pitkäaikainen vaste hoitoon 21 kuukauden seurannan jälkeen. -aika (vaihtelee 0-30 kuukautta). Normaalit ALAT-tasot havaittiin 28 potilaalla (65 %). Lisäksi 9 potilaalla (21 %) oli HBsAg-serokonversio. Kahdessa Aasiassa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa pitkäaikaishoitovaste oli kuitenkin pienempi, 38–73 %. Korealaisessa tutkimuksessa 34 potilasta serokonvertoi HBeAg:n sen jälkeen, kun hoitojakso kesti keskimäärin 9,3 ± 3,0 kuukautta. Taudin uusiutumisen yleinen ilmaantuvuus 1 ja 2 vuoden kuluttua hoidon päättymisestä oli 38 % ja 49 %. Useimmissa tapauksissa (12 potilaalla 16:sta) taudin uusiutumista kehittyi ensimmäisten 12 kuukauden aikana hoidon lopettamisen jälkeen. Usein tehdyssä analyysissä lamivudiinihoidon lisähoitojaksojen keston HBeAg-serokonversion jälkeen ja seerumin HBV-DNA-tasojen havaittiin olevan riippumattomia taudin uusiutumisen ennustajia hoidon päätyttyä.

resistenssi lamivudiinille

Lamivudiiniresistenttien kantojen valinta on suuri ongelma lamivudiinihoidossa. Yleisin on hepatiitti B -viruksen DNA-polymeraasia koodaavan alueen YMDD-mutaatio (M204V / I tai vanhan luokituksen mukaan M552V / I). Tähän mutaatioon liittyy usein L180M-mutaatio (vanha luokitus L528M). Lamivudiiniresistenssi ilmenee yleensä infektion pahenemisena hoidon aikana, mikä määritellään HBV-DNA:n uudelleen havaitsemiseksi seerumissa ei-amplifikaatiomenetelmillä, joka kirjataan vähintään 2 kertaa sen alkuperäisen häviämisen jälkeen. Lamivudiinihoidon aikana tapahtuva paheneminen voi kuitenkin johtua myös potilaan heikosta hoitomyöntyvyydestä. Genotyypillisesti määritetty resistenssi voidaan havaita 14-32 %:lla potilaista vuoden kuluttua hoidon päättymisestä. Aasialaisessa tutkimuksessa genotyyppiresistenssi, joka oli 14 % 1 vuoden hoidon jälkeen, nousi 38 %:iin, 49 %:iin ja 66 %:iin 2, 3 ja 4 vuoden kuluttua hoidon päättymisestä. Lamivudiiniresistenttien kantojen aiheuttamaa HBV-infektiota sairastavilla potilailla taudin kliininen kulku on monipuolinen ja hoidon pitkäaikaisten tulosten tutkiminen vaatii lisätutkimusta. Joillakin potilailla lamivudiiniresistenttien viruskantojen ilmaantumiseen voi liittyä maksan patologisen prosessin paheneminen ja harvinaisissa tapauksissa maksan vajaatoiminnan kehittyminen.

Tästä huolimatta suurimmalla osalla potilaista, jotka jatkavat lamivudiinihoitoa, seerumin HBV DNA- ja ALAT-arvot ovat alhaisemmat kuin hoitoa edeltävät arvot. Hoidon jatkuva tehokkuus voi johtua lamivudiinin estävästä vaikutuksesta villityypin virukseen, joka on säilynyt elimistössä, ja virusten mutanttikantojen heikentyneestä kyvystä replikoitua. Lisäksi HBeAg-serokonversiota on raportoitu noin 25 %:lla potilaista, jotka jatkoivat hoitoa lamivudiiniresistenttien viruskantojen eristämisen jälkeen.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että viruksen lamivudiiniresistenssin esiintyvyys vaihtelee suuresti HBeAg-negatiivista kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla (0-27 % 1 vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta ja 10-56 % 2 vuoden kuluttua). Selvittää lamivudiiniresistenttien viruskantojen esiintyvyys potilailla, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B, ja määrittää kliiniset tulokset potilailla, joille kehittyy "infektion paheneminen lamivudiinihoidon aikana".

Annostusohjelma

Suositeltu annos aikuisille, joiden munuaisten toiminta on säilynyt (kreatiniinipuhdistuma yli 50 ml/min) ja joilla ei ole HIV-tartuntaa, on 100 mg vuorokaudessa. Suositeltu annos lapsille on 3 mg/kg/vrk (maksimivuorokausiannos on 100 mg/vrk). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta on pienennettävä. Potilaiden, joilla on samanaikainen HIV- ja HBV-infektio, tulee saada lamivudiinia 150 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

HBeAg-positiivisten potilaiden hoidon perimmäinen tavoite on saavuttaa HBeAg-serokonversio. Yleensä lamivudiinia tulee käyttää 1 vuoden ajan, koska lyhyempi hoidon kesto liittyy alhaisempaan HBeAg-serokonversioon. Hoito tulee saada päätökseen potilailla, jotka ovat saaneet vuoden hoidon ja joilla on jatkuva HBeAg-serokonversio (ei HBeAg:tä, veressä on anti-HBe:tä eikä HBV-DNA:ta seerumissa ei-amplifikaatiomenetelmillä määritettynä useissa tutkimuksissa). 2-3 kuukauden välein).

On odotettavissa, että vakaa vaste hoitoon saavutetaan hoidon päätyttyä 70–80 %:ssa tapauksista. Kysymys siitä, voidaanko lamivudiinihoito lopettaa niillä potilailla, jotka ovat saaneet vuoden hoidon ja joiden veressä ei ole jatkuvasti HBeAg:tä eikä anti-HBe:tä, on edelleen avoin. Koreassa tehdyn tutkimuksen tulosten perusteella todettiin, että ei ole tarkoituksenmukaista määrätä hoitoa alle vuodeksi potilaille, joilla on varhainen HBeAg-serokonversio.

Koska HBeAg-serokonversio voi tapahtua hoidon keston pidentyessä, lamivudiinihoitoa voidaan jatkaa potilailla, jotka eivät ole saavuttaneet HBeAg-serokonversiota ja joilla ei ole merkkejä "infektion pahenemisesta hoidon aikana". Hoidon keston pidentämisen yli 1 vuoden toteutettavuutta ei kuitenkaan ole täysin tutkittu, ja sen hyötyjä on punnittava huolellisesti mahdolliseen resistenttien viruskantojen valikoitumisriskiin nähden.

Potilaat, joille kehittyy lamivudiiniresistenttien viruskantojen aiheuttama "lamivudiinileimaus", voivat jatkaa hoitoa niin kauan kuin sen hyödyt säilyvät (tehokkuus arvioidaan kliinisten tietojen sekä ALT- ja HBV-DNA-tasojen määrityksen perusteella veressä). Potilaat, joille kehittyy lamivudiiniresistenttien viruskantojen aiheuttama maksasairaus, tulee ottaa mukaan kliinisiin tutkimuksiin, jotka koskevat pelastushoitoa muilla nukleosidi-/nukleotidianalogeilla, kuten adefoviiridipivoksiililla ja entekaviirilla.

Kroonisen hepatiitin pahenemista maksan vajaatoiminnan kanssa tai ilman sitä voi esiintyä lamivudiinihoidon lopettamisen jälkeen. Pahenemisvaiheet voivat kehittyä jopa potilailla, joilla on saavutettu HBeAg-serokonversio, ja niitä voidaan havaita jopa vuoden (keskimäärin 4 kuukautta) hoidon päättymisen jälkeen. Siksi kaikkia potilaita tulee seurata vähintään vuoden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Toistuvat lamivudiinihoitojaksot ovat yleensä tehokkaita kroonisen hepatiitti B:n pahenemisvaiheiden hallinnassa potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut "hoidon pahenemisvaiheita", joilla lamivudiinihoito voi myötävaikuttaa myöhempään HBeAg-serokonversioon. Kuitenkin potilailla, joille ilmaantuu "leipiä lamivudiinihoidon aikana", toistuvan lamivudiinihoidon vaikutus on lyhytaikainen, koska resistentit viruskannat valikoituvat nopeasti lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.

HBeAg-negatiivista kroonista B-hepatiittia sairastavien potilaiden hoidon tehokkuuden arviointiperusteita ei ole lopullisesti vahvistettu. Hoidon päätyttyä sairauden uusiutumista voi esiintyä myös potilailla, joiden veren seerumin HBV DNA:ta ei ole määritetty PCR:llä. Koska uusiutumisaste on korkea potilailla, jotka reagoivat hoitoon 12 kuukauden hoidon jälkeen, pidempiä hoitojaksoja voidaan tarvita. Hoidon lopettamisen kriteerejä ei kuitenkaan ole vielä määritelty, ja lamivudiiniresistenttien kantojen kliininen merkitys potilailla, joilla on mutaatioita HBV-DNA:n ydinpromoottori-/precore-alueilla, on edelleen epäselvä.

Muut huumeet

Famsikloviiri on aihiolääke, jonka vaikuttava aine on pensikloviiri. Kliinisissä tutkimuksissa famsikloviirin on osoitettu olevan hyvin siedetty ja se estää tehokkaasti hepatiitti B -viruksen replikaatiota, mutta sen antiviraalinen vaikutus on heikompi kuin lamivudiinilla. Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 417 potilasta, joilla oli HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B, ilmoitettiin korkeampi HBeAg-serokonversioprosentti (9 % vs. 3 %) verrattuna kontrolliryhmään. Joissakin tutkimuksissa on tunnistettu viruksen resistenssi famsikloviirille L180M-mutaation vuoksi (vanhan luokituksen L528M mukaan). Kun otetaan huomioon lääkkeen alhainen teho, mikä edellyttää kolmen lääkkeen annosta päivän aikana, ja ristiresistenssiä lamivudiinin kanssa, on epätodennäköistä, että famsikloviirilla olisi suuri rooli kroonisen hepatiitti B:n hoidossa.

Adefoviiridipivoksiili on aihiolääke, jonka vaikuttava aine on adefoviiri. Lääkkeen faasin I ja II kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että adefoviiri alentaa HBV DNA:n tasoa veren seerumissa 100-10 000 kertaa. Suurilla annoksilla adefoviiri on nefrotoksista. Vaiheen III kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä pieniannoksisen adefoviirin turvallisuuden ja tehon tutkimiseksi. In vitro -tiedot ja alustavat tulokset kliinisistä tutkimuksista osoittavat, että adefoviiri estää tehokkaasti lamivudiiniresistenttien HBV-kantojen replikaatiota.

Muut viruslääkkeet.

Muita viruslääkkeitä, jotka ovat osoittaneet rohkaisevia tuloksia kliinisissä tutkimuksissa, ovat mm emtrisitabiini(FTC) ja entekaviiri. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että entekaviirilla on vaikutusta lamivudiiniresistenttejä HBV-kantoja vastaan, mutta tällä hetkellä ei ole tietoa sen tehokkuudesta in vivo potilailla, joilla on "infektion paheneminen lamivudiinihoidon aikana" virusmutanttien aiheuttamien viruskantojen vuoksi.

tymosiini. Tiedetään, että kateenkorvan komponenteista johdetut peptidit voivat stimuloida T-soluimmuniteettia. Kliinisissä tutkimuksissa tymosiini on ollut hyvin siedetty, mutta tiedot sen tehokkuudesta ovat edelleen erittäin kiistanalaisia. Siksi tarvitaan lisää kliinisiä tutkimuksia, ennen kuin tymosiinia voidaan suositella kroonisen hepatiitti B:n hoitoon.

Yhdistelmäterapia

Yhdistelmähoito voi tarjota additiivisia tai synergistisiä antiviraalisia vaikutuksia sekä vähentää tai estää lääkeresistenssiä. Yhdistelmähoito on osoittautunut tehokkaammaksi hoidettaessa potilaita, joilla on krooninen HCV-infektio ja HIV-infektio. Yhdistelmähoidon haittoja ovat korkeammat kustannukset, lisääntynyt toksisuus ja lääkevuorovaikutusominaisuudet.

IFN-alfan ja lamivudiinin yhdistelmä. IFN-alfan ja lamivudiinin yhdistelmähoidon tehoa arvioitiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa. Yhdessä tutkimuksessa 226 hoitamatonta potilasta satunnaistettiin kolmeen ryhmään, joista yksi sai lamivudiinimonoterapiaa 52 viikon ajan, toinen sai IFN-alfa-monoterapiaa 16 viikon ajan ja kolmas sai lamivudiinimonoterapiaa 8 viikon ajan, minkä jälkeen vaihdettiin yhdistelmähoitoon. lamivudiinia ja IFN-alfaa vielä 16 viikon ajan. 52 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta HBeAg-serokonversioluvut potilasryhmissä olivat 18 %, 19 % ja 29 %, mutta ryhmien väliset erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Nämä tulokset osoittavat, että yhden vuoden lamivudiinimonoterapia on yhtä tehokas kuin 16 viikon IFN-alfa ja että yhdistelmähoito lamivudiinin ja IFN-alfan kanssa ei tuota lisähyötyä. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin toisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin eri hoito-ohjelmien tehokkuutta kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla, jotka eivät aiemmin olleet reagoineet hoitoon. Suunnitteluvirheet näissä kahdessa tutkimuksessa liittyivät kuitenkin ryhmän kokoon, lamivudiinihoidon lyhyempään kestoon (24 viikkoa verrattuna 52 viikkoon) yhdistelmäryhmässä ja toistuvan maksabiopsian ajoitukseen (28 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen verrattuna biopsiaan hoidon aikana ) eivät mahdollista lopullista johtopäätöstä lamivudiinin ja IFN-alfan yhdistelmähoidon tehokkuudesta. Muilla hoito-ohjelmilla tehdyt tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä. Siksi yhdistelmähoitoa IFN-alfan ja lamivudiinin kanssa ei voida suositella kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden hoitoon ennen kuin riittävä näyttö on saatu.

Lamivudiinin ja famsikloviirin yhdistelmä. Pohjois-Amerikan metsätukkailla tehdyt in vitro- ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että lamivudiinin ja famsikloviirin yhdistelmällä on additiivinen tai synergistinen antiviraalinen vaikutus. Yhdessä pilottitutkimuksessa lyhyellä yhdistelmähoidolla lamivudiinin ja famsikloviirin kanssa havaittiin olevan additiivinen antiviraalinen vaikutus. Kysymys siitä, lisääkö tämä vaikutus vakaan vasteen saavuttamista viruslääkitykseen vai vähentääkö resistenssin kehittymistä, vaatii lisätutkimuksia.

Yhdistetty virushepatiitti B ja D

Hoidon alkuperäinen tavoite on HDV-replikaation suppressio, johon yleensä liittyy seerumin ALT-tasojen normalisoituminen ja maksabiopsiassa havaittujen tulehdus- ja nekroottisten prosessien aktiivisuuden väheneminen. Monissa maissa ainoa kroonisen hepatiitti D:n hoitoon hyväksytty lääke on IFN-alfa. Tällä hetkellä on hyvin vähän tietoa IFN-alfan tehokkuudesta kroonisen hepatiitti D:n hoidossa. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa (n=61), jossa verrattiin IFN-alfaa annoksella 3-5 miljoonaa IU/m2 3 kertaa viikossa 12 kuukauden ajan saaneiden potilaiden hoidon tuloksia kontrollipotilaiden kanssa, jotka eivät saaneet hoitoa. ei eroa virologisen vasteen kestossa näiden ryhmien välillä, ja vain yhdellä potilaalla oli jatkuva biokemiallinen vaste antiviraaliseen hoitoon. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa (n = 42) havaittiin, että potilailla, jotka saivat suuria annoksia IFN-alfaa (9 miljoonaa IU 3 kertaa viikossa), oli useammin sekä virologinen että biokemiallinen ja histologinen vaste antiviraaliseen hoitoon. Huolimatta siitä, että suurin osa potilaista, joita hoidettiin suurilla IFN-alfa-annoksilla, koki myöhemmin virologisia pahenemisvaiheita, maksan histologisen kuvan paraneminen jatkui 10 vuotta hoidon päättymisen jälkeen.

Pienellä määrällä potilaita tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa lamivudiinilla ei ole havaittu estävän D-hepatiittiviruksen replikaatiota.

Saatujen tietojen perusteella voidaan siis sanoa, että suurten IFN-alfa-annosten (9 miljoonaa IU 3 kertaa viikossa) käytöllä 1 vuoden ajan on pitkäaikainen myönteinen vaikutus kroonista D-hepatiittia sairastaville potilaille. Hepatiitti D -potilaat, joilla on krooninen HDV-infektio, on alhainen, tulee lähettää hoitoon erikoistuneisiin keskuksiin.

Suosituksia kroonisen hepatiitti B:n hoitoon: ketä ja miten hoitaa (taulukko 8).

Nykyisellä kroonisen hepatiitti B:n hoidolla on rajallinen tehon kesto. Siksi ennen päätöksen tekemistä hoidon tarpeesta on punnittava huolellisesti sellaisia ​​tekijöitä kuin potilaan ikä, sairauden vaikeusaste, hoitovasteen saavuttamisen todennäköisyys, mahdolliset lääkehaittavaikutukset ja komplikaatiot. Kaikilla potilailla, paitsi potilailla, joilla on dekompensoitunut maksakirroosi, IFN-alfaa tai lamivudiinia voidaan käyttää aloitushoitona. IFN-alfan etuja ovat lyhyempi hoidon kesto ja resistenssin kehittymisen vaara.

Lääkkeen haittoja ovat sen korkea hinta ja suuri haittavaikutusten esiintymistiheys. Lamivudiini on IFN-alfaan verrattuna kustannustehokkaampi lääke (jos hoitojakso on 1 vuosi) ja hyvin siedetty, mutta hoitovasteen kesto ja vastustuskykyisten viruskantojen muodostumisen kliininen merkitys jää epävarmaksi.

1. HBeAg-positiiviset potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B

a. Veren seerumin ALT-taso ylittää normaaliarvot vähintään 2 kertaa tai kohtalainen/vaikea hepatiitti maksakoepalan mukaan. Tämän ryhmän potilaat tarvitsevat hoitoa. Hoito voi johtaa virologisen, biokemiallisen ja histologisen vasteen saavuttamiseen (I) ja parantaa kliinistä tulosta (II). Hoito voidaan aloittaa sekä lamivudiinilla että IFN-alfalla, koska molemmilla lääkkeillä on sama teho.

b. Normaali seerumin ALAT-taso tai minimaalinen nousu (alle 2 kertaa normaaliarvot). Nämä potilaat eivät tarvitse hoitoa, ellei maksabiopsia osoita suurta tulehduksellisten ja nekroottisten prosessien aktiivisuutta (II).

Kanssa. Lapset, joiden seerumin ALAT-arvot yli 2 kertaa normaalit. Tämän ryhmän potilaat tarvitsevat hoitoa (II). Kroonisen hepatiitti B:n lasten hoitoon on hyväksytty kaksi lääkettä: IFN-alfa ja lamivudiini.

2. HBeAg-negatiiviset potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B(seerumin HBV DNA > 10 5 kopiota/ml, ALAT yli 2 kertaa normaali, kohtalainen/vaikea hepatiitti maksakoepalalla) tarvitsevat hoitoa. Hoito voidaan aloittaa lamivudiinilla tai IFN-alfalla (II).

3. Potilaat, joilla ei ole vaikutusta aiempaan IFN-alfa-hoitoon, ylimääräinen lamivudiinihoito voidaan määrätä, jos ne täyttävät edellä kuvatut kriteerit (II).

4. Potilaat, joilla on dekompensoitunut maksakirroosi, tarvitsevat hoitoa (III). Hoito tulee koordinoida maksansiirtokeskusten kanssa. IFN-alfa (II):ta ei tule käyttää potilailla, joilla on dekompensoitunut maksakirroosi.

5. "HBsAg:n kantajat" viruslääkehoitoa ei ole tarkoitettu.

Annostusohjelmat

1. IFN-alfa annetaan ihonalaisena injektiona.

2. Lamivudiini otetaan suun kautta.

sisään. Suositeltu hoidon kesto kroonista B-hepatiittia sairastaville HBeAg-positiivisille potilaille on 1 vuosi. Hoidon kestoa voidaan pidentää potilailla, jotka eivät ole kokeneet HBeAg-serokonversiota, ja hoidon jatkamisen hyötyjä on punnittava huolellisesti mahdolliseen lääkeresistenssin kehittymisriskiin nähden. Potilailla, joille kehittyy lamivudiiniresistenttien viruskantojen aiheuttamia "lamivudiinin aiheuttamia infektion pahenemisvaiheita", hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin sen hyödyt säilyvät (saavutettua tehoa arvioidaan kliinisen tiedon perusteella, tason määrittämisen perusteella ALT- ja HBV-DNA veriseerumissa).

	HBV DNA 1		Hoitotaktiikka
			Hoito IFN-alfalla tai lamivudiinilla. Lamivudiini on ensisijainen lääke potilaille, jotka eivät reagoi IFN-alfa-hoitoon, ja potilaille, joilla on vasta-aiheinen IFN-alfa.
		Yli 2 kertaa normaalia korkeampi	Hoito IFN-alfalla tai lamivudiinilla. Tarvitaan pitkä hoitojakso.
		Alle 2 kertaa normaalia korkeampi	Hoitoa ei tarvita
		Maksakirroosi	Kompensoitu: hoito IFN-alfalla (vaatii huolellista seurantaa) tai lamivudiinilla Dekompensoitu: lamivudiinihoito. Hoidon optimaalista kestoa ei ole vahvistettu. Näytetään maksansiirto.
		Maksakirroosi	Kompensoitu: potilaan tarkkailu

1 HBV-pitoisuus DNA > 105 kopiota/ml. Tämä arvo on mielivaltainen ja voi olla pienempi potilailla, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B, ja potilailla, joilla on dekompensoitunut maksakirroosi.

Kirjallisuus

1. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofnagle J.H. Hepatiitti B 2000:n hallinta, yhteenveto työpajasta. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

2. Gross P.A., Barrett T.L., Dellinger E.P., Krause P.J., Martone W.J., McGowan J.E., Sweet R.L., et ai. Infectious Diseases Society of America tartuntatautien laatustandardit: tartuntatautien laatustandardien tarkoitus/ Clin Infect Dis 1994;18:421.

3. Lee W. Hepatiitti B -virusinfektio. N Engl J Med 1997;337:1733-45.

4. McQuillan G.M., Townsend T.R., Fields H.A., Carrol M., Leahy M., Polk B.F. Hepatiitti B -virusinfektion seroepidemiologia Yhdysvalloissa. Am J Med 1989; 87 (suppl 3A): 5S-10S.

5. CDC. Hepatiitti B -virus: kattava strategia leviämisen rajoittamiseksi Yhdysvalloissa yleisen lapsuuden rokotteen avulla. Immunization Practices Advisory Committeen (ACIP) suositukset. MMWR 1991;40:RR-13:1-25.

6. Beasley R.P. Hepatiitti B -virus: hepatosellulaarisen karsinooman tärkein etiologia. Cancer 1988;61:1942-56.

7. McMahon B.J. Hepatosellulaarinen karsinooma ja virushepatiitti. Julkaisussa: Wilson R.A., toim. virushepatiitti. New York: Marcel Dekker 1997; 315-330.

8. Seeger C., Mason W.S. Hepatiitti B -viruksen biologia. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64:51-68.

9. Ganem D., Schneider R.J. Hepadnaviridae ja niiden replikaatio. Julkaisussa: Knipe D.M., Howlev P.M., Chanock R.M., Monath T.P., Roizman B., Straus S.E., toim. Kentän virologia. 4. painos Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001: 2703-37.

10. Scaglioni P.P., Melegari M., Wands J.R. Hepatiitti B -viruksen genomien biologiset ominaisuudet, joissa on mutaatioita precore-promoottorissa ja precore avoimessa lukukehyksessä. Virology 1997;233:374-81.

11. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M., Yen T.S., Ou J.H. Hepatiitti B -viruksen perusydinpromoottorissa luonnollisesti esiintyvän mutaation vaikutukset precore-geenin ilmentymiseen ja viruksen replikaatioon. J Virol 1996;70:5845-51.

12. Locarnini S., Birch C. Antiviraalinen kemoterapia krooniseen hepatiitti B -infektioon: HIV-tartunnan saaneiden potilaiden hoidosta saadut opetukset. J Hepatol 1999;30:536-50.

13. Maynard J.E. Hepatiitti B: maailmanlaajuinen merkitys ja hallinnan tarve. Vaccine 1990; 8 (Suppl): S18-S20.

14. Mast E.E., Alter M.J., Margolis H.S. Strategiat hepatiitti B- ja C-virusinfektioiden ehkäisemiseksi ja hallitsemiseksi: globaali näkökulma. Vaccine 1999;17:1730-33.

15. Margolis H.S., Alter M.J., Hadler S.C. Hepatiitti B: kehittyvä epidemiologia ja seuraukset torjuntaan. Semin Liver Dis 1991;11:84-92.

16. CDC. Suosituksia virushepatiittia vastaan ​​suojautumiseen. Immunization Practices Advisory Committeen (ACIP) suositukset. MMWR 1985;34:313-35.

17. CDC. Hepatiitti B -viruksen perinataalisen leviämisen ehkäisy: kaikkien raskaana olevien naisten synnytystä edeltävä seulonta hepatiitti B -pinta-antigeenin varalta. Immunization Practices Advisory Committeen (ACIP) suositukset. MMWR 1988;37:341-6.

18. Scharschmidt B.F., Held M.J., Hollander H.H., Read A.E., Lavine J.E., Veereman G., McGuire R.F., et ai. B-hepatiitti HIV-infektiopotilailla: AIDSin ja potilaan eloonjäämisen suhde. Ann Intern Med 1992;117:837-8.

19. Rodriguez-Mendez M.L., Gonzalez-Quintela A., Aguilera A, Barrio E. Hepatiitti B -virusinfektion esiintyvyys, mallit ja kulku suonensisäisten huumeidenkäyttäjillä, joilla on HIV-1-infektio. Am J Gastroenterol 2000;95:1316-22.

20. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J., Gravelle C.R., Eben J.W., Maynard J.E. Hepatiitti B -viruksen selviytyminen kuivauksen ja viikon varastoinnin jälkeen. Lancet 1981;1:550-1.

21. Petersen N.J., Barrett D.H., Bond W.W., Berquist K.R., Favero M.S., Bender T.R., Maynard J.E. Hepatiitti B -pinta-antigeeni syljessä, impetiginiset vauriot ja ympäristö kahdessa syrjäisessä Alaskan kylässä. Applied Environ Microbiol 1976:32:572-4.

22. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C.Y., Lin C.C., Roan C.H., Huang F.Y., Chen C.L. Perinatalisesti leviävien hepatiitti B -virusinfektioiden ehkäisy hepatiitti B -immunoglobuliinilla ja hepatiitti B -rokotteella. Lancet 1983;1:1099-1102.

23. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Leu M.L., Stevens C.E., Szmuness W., Chen K.P. Hepatiitti B -viruksen ilmaantuvuus esikouluikäisillä lapsilla Taiwanissa. J Infect Dis 1982;146:198-204.

24. Corsaget P., Yvonnet B., Chotard J., Vincelot P., Sarr M., Diouf C., Chiron J. P., et ai. Ikään ja sukupuoleen liittyvä tutkimus hepatiitti B -viruksen kroonisesta kantajatilasta vauvoilla endeemiseltä alueelta (Senegal). J Med Virol 1987;22:1-5.

25. McMahon B.J., Alward W.L.M., Hall D.B., Heyward W.L., Bender T.R., Francis D.P., Maynard J.E. Akuutti hepatiitti B -virusinfektio: Iän suhde taudin kliiniseen ilmenemiseen ja sitä seuraavaan kantajatilan kehittymiseen. J Infect Dis 1985; 151:599-603.

26. Tassopoulos N.C., Papaevangelou G.J., Sjogren M.H., Roumeliotou-Karayannis A., Gerin J.L., Purcell R.H. Akuutin hepatiitti B:n pinta-antigeenipositiivisen hepatiitin luonnollinen historia kreikkalaisilla aikuisilla. Gastroenterology 1987;92:1844-50.

27. Horvath J., Raffanti S.P. Ihmisen immuunikatoviruksen ja hepatotrooppisten virusten välisten vuorovaikutusten kliiniset näkökohdat. Clin Infect Dis 1994;18:339-47.

28. Bodsworth N., Donovan B., Nightingale B.N. Samanaikaisen ihmisen immuunikatovirusinfektion vaikutus krooniseen hepatiitti B:hen: 150 homoseksuaalisen miehen tutkimus. J Infect Dis 1989;160:577-82.

29. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Wagoner J.G., Bales Z.B. Serokonversio hepatiitti B e -antigeenistä vasta-aineeksi kroonisessa tyypin B hepatiitissa. Ann Intern Med 1981;94:744-8.

30. Viola L.A., Harrison I.G., Coleman J.C., Paradinal F.J., Fluker J.L., Evans B.A., Murray-Lyon I.M. Maksasairauden luonnollinen historia kroonisissa hepatiitti B -pinta-antigeenin kantajissa: kysely 100 potilaalle Isosta-Britanniasta. Lancet 1981;2:1156-9.

31. Liaw Y.F., Chu C.M., Su I.J., Huang M.J., Lin D.Y., Chang-Chien C.S. Kliiniset ja histologiset tapahtumat, jotka edeltävät hepatiitti B e -antigeenin serokonversiota kroonisessa tyypin B hepatiitissa. Gastroenterology 1983;84:216-9.

32. Fattovich G., Rugge M., Brollo L., Pontisso P., Noventa F., Guido M., Alberti A. et ai. Kliininen, virologinen ja histologinen tulos serokonversion jälkeen HBeAg:sta anti-HBe:ksi kroonisessa tyypin B hepatiittissa. Hepatology 1986;6:167-72.

33. Lok A.S.F., Lai C.L., Wu P.C., Leung E.K.Y., Lam T.S. Spontaani hepatiitti e -antigeeni vasta-aineen serokonversioon ja palautumiseen kiinalaisilla potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B -virusinfektio. Gastroenterology 1987;92:1839-43.

34. Lok A.S., Lai C.L. Oireettoman hepatiitti B:n pinta-antigeenipositiivisten kiinalaisten lasten pitkittäinen seuranta. Hepatology 1988.8:1130-3.

35. Chang M.H., Hsu H.Y., Hsu H.C., Ni Y.H., Chen J.S., Chen D.S. Hepatiitti e -antigeenin spontaanin serokonversion merkitys lapsuudessa: painopisteenä hepatiitti e -antigeenin puhdistuma ennen 3 vuoden ikää. Hepatology 1995;22:1387-92.

36. Lee P.I., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.Y., Chen J.S., Chen P.J., Chen D.S. Muutokset seerumin hepatiitti B-DNA- ja aminotransferaasitasoissa lasten kroonisen hepatiitti B -virusinfektion aikana. Hepatology 1990;12:657-60.

37 Lok A.S.K., Lai C.L. Akuutit pahenemisvaiheet kiinalaisilla potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B (HBV) -virusinfektio: ilmaantuvuus, altistavat tekijät ja etiologia. J Hepatol 1990;10:29-34.

38. Dusheiko G.M., Brink B.A., Conradie J.D., Marimuthu T., Sher R. Hepatiitti B:n, Deltan ja ihmisen immuunikatovirusinfektion alueellinen esiintyvyys Etelä-Afrikassa: laaja väestötutkimus. Am. J. Epidemiol 1989;129:138-45.

39. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C., Guido M., Rugge M., Noventa F., Calzia R., et ai. Kroonisen B-hepatiitin pitkäaikainen tulos potilailla, jotka saavat hepatiitti B -infektion lapsuudessa. Gastroenterology 1990;99:805-10,

40. Moreno M.R., Otero M., Millan A., Castillo I., Cabrerizo M., Jimenez F.J., Oliva H. et ai. Kliininen ja histologinen tulos hepatiitti B e -antigeenin vasta-aineserokonversion jälkeen kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla lapsilla. Hepatology 1999;29:572-5.

41. Stroffolini T., Mele A., Tosti M. E., Gallo G., Balocchini E., Ragni P., Santonastasi F. et ai. Hepatiitti B:n massaimmunisaatiokampanjan vaikutus akuutin hepatiitti B:n esiintyvyyteen ja riskitekijöihin Italiassa. J Hepatol 2000;33:980-5.

42. de Franchis R., Meucci G., Vecchi M., Tatarella M., Colombo M., Del Ninno E., Rumi N. G. et ai. Oireettoman hepatiitti B:n pinta-antigeenin kantajien luonnollinen historia. Ann Intern Med 1993;118:191-4.

43. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. Serologiset ja kliiniset tulokset 1536 Alaskan alkuperäisväestöstä, jotka ovat kroonisesti infektoituneet B-hepatiittiviruksella. Ann Int Med 2001;.135:759-68.

44. Colin J.F., Cazals-Hatem D., Loriot M.A., Martinot-Peignoux M, Pham B.N., Auperin A., Degott C. et ai. Ihmisen immuunikatovirusinfektion vaikutus krooniseen hepatiitti B:hen homoseksuaalisilla miehillä. Hepatology 1999;29:1306-10.

45. Dragosics B., Ferenci P., Hitchman E., Denk H. Pitkäaikainen seurantatutkimus oireellisista HBsAg-positiivisista vapaaehtoisista verenluovuttajista Itävallassa: kliininen ja histologinen arviointi 242 tapauksesta. Hepatology 1987;7:302-6.

46 Davis G.L., Hoofnagle J.H., Wagoner J.G. Kroonisen hepatiitti B -virusinfektion spontaani uudelleenaktivoituminen. Gastroenterology 1984;86:230-5.

47. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M., Pao C.C., Chen T.J. Kroonisen tyypin B hepatiitin akuutti paheneminen: vertailu HBeAg:n ja vasta-ainepositiivisten potilaiden välillä. Hepatology 1987;7:20-3.

48. Fattovich G., Brollo L., Alberti A., Pontisso P., Giustina G., Realdi G. Anti-HBe-positiivisen kroonisen aktiivisen hepatiitti B:n pitkäaikainen seuranta. Hepatology 1988;8:1651-4 .

49. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M., Wong M.L., Lok A.S.F. Hepatiitti B e antigeeninegatiivinen krooninen hepatiitti B Hongkongissa. Hepatology 2000;31:763-8.

50. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G., Criscuolo D., Chiaberge E., Capalbo M., David E., et ai. Hepatiitti B:n luonnollinen kulku ja vaste interteronille, johon liittyy vasta-aine hepatiitti B e -antigeenille. Hepatology 1989;10:198-202.

51. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotyypit, nt 1858 -variantit ja hepatiitti B -viruksen maantieteellinen alkuperä - laajamittainen analyysi uudella genotyypitysmenetelmällä. J Infect Dis 1997;175:1285-93.

52. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. Hepatiitti B -viruksen precore-geenin translaation aloitusmutaatioiden esiintyvyys ja kliininen merkitys antigeeninegatiivisilla potilailla. J Viral Hepatitis 1998;5:241-8.

53. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T., Jung M.C., Miska S., Pape G.R., Will H. Precore mutanttihepatiitti B -virusinfektio ja maksasairaus. Gastroenterology 1992:102:538-43.

54. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. Hepatiitti B -virusinfektio: precore mutantit ja sen suhde virusgenotyyppeihin ja ydinmutaatioihin. Hepatology 1995;22:1641-7. .

55. Tu H., Xiong S.D., Trepo C., Wen Y.M. B-hepatiittiviruksen e-miinusmutanttien esiintymistiheys vaihtelee Kiinan eri alueilta tulevien potilaiden välillä. J Med Virol 1997;51:85-9.

56. Shindo M., Hamada K., Koya S., Sokawa Y., Okuno T. Ydinpromoottorin ja precore-mutaatioiden kliininen merkitys luonnollisen kulun ja interferonihoidon aikana potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B Am J Gastroenterol 1999;94: 237-45.

57. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M., Lutz J.M., Bouche C., Rais A. Anti-HBe-positiivisen ja HBe-antigeenipositiivisen kroonisen hepatiitti B:n vertailu Ranskassa. Ranskalainen monikeskusryhmä. J Hepatol 1994; 20; 636-40.

58. Gray A.H., Fang J.W., Davis G.L., Mizokami M., Wu P.C., Williams R., Schuster S.M., et ai. Hepatiitti B -viruksen ydingeenisekvenssin vaihtelut länsimaisilla potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B -virusinfektio. J Viral Hepatitis 1997;4:371-8.

59. Grandjacques C., Pradat P., Stuyver L., Chevallier M., Chevallier P., Pichoud C., Maisonnas M., et ai. Genotyyppien ja mutaatioiden nopea havaitseminen hepatiitti B -viruksen genomin pre-core-promoottorissa ja pre-core-alueella: korrelaatio viruksen pysyvyyden ja taudin vakavuuden kanssa. J Hepatol 2000;33:430-9.

60. Hadziyannis S. Hepatiitti B e -antigeeninegatiivinen krooninen hepatiitti B: kliinisestä tunnistamisesta patogeneesiin ja hoitoon. Viral Hepatitis Rev 1995;1:7-36.

61. Di Marco V., Camma C., Vaccaro A., Giunta M., Martorana G., Fuschi P., Almasio P., et ai. Kroonisen hepatiitti B:n pitkäaikainen kulku. Hepatology 1999;30:257-64.

62. Brunetto M.R, Giarin M.M., Oliveri F., Chiaberge E., Baldi M., Alfarano A., Serra A. et ai. Villityypin ja e-antigeeni-miinus hepatiitti B -virukset ja kroonisen hepatiittien kulku. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:4186-90.

63. Chu C.M., Yeh C.T., Chiu C.T., Sheen I.S., Liaw Y.F. Hepatiitti B -viruksen precore-mutantti vallitsee akuuteissa ja kroonisissa infektioissa alueella, jolla hepatiitti B on endeeminen. J Clin Microbiol 1996;34:1815-8.

64. Kramvis A., Kew M.C., Bukofzer S. Hepatiitti B -viruksen esiytimmutantit eteläafrikkalaisten mustien, joilla on maksasolusyöpä, seerumi ja maksa. J Hepatol 1998;28:132-41.

65. Lok A.S., Akarca U., Greene S. Mutaatiot hepatiitti B -viruksen esiydinalueella parantavat pregenomikapsidointisignaalin sekundaarirakenteen vakautta. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4077-81.

66. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S., Karayiannis P., McGarvey M.J., Makris A., Thomas H.C. Mutaatio, joka estää hepatiitti B e -antigeenin muodostumisen potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B -infektio. Lancet 1989;2:588-91.

67. Okamoto H., Tsuda F., Akahane Y., Sugai Y., Yoshiba M., Moriyama K., Tanaka T. et ai. Hepatiitti B -virus, jonka ydinpromoottorissa on mutaatioita e-antigeeninegatiivisen fenotyypin vuoksi kantajissa, joissa on vasta-ainetta e-antigeenille. J Virol 1994;68:8102-10.

68. Magnius L.O., Norder H. Hepatiitti B -viruksen alatyypit, genotyypit ja molekyyliepidemiologia S-geenin sekvenssin vaihtelun perusteella. Intervirology 1995;38:24-34.

69. Adachi J., Kaneko S., Matsushita E., Inagaki Y., Unoura M., Kobayashi K. HBsAg:n puhdistuma seitsemällä potilaalla, joilla on krooninen hepatiitti. Hepatology 1992;16:1334-7.

70. LiawY.F., Sheen I.S., Chen T.J., Chu C.M., Pao C.C. Seerumin HBsAg:n viivästyneen puhdistuman ilmaantuvuus, tekijät ja merkitys kroonisessa hepatiitti B -virusinfektiossa: prospektiivinen tutkimus. Hepatology 1991;13:627-31.

71. Gandhi M.J., Yang G.G., McMahon B., Vyas G. Hepatiitti B -virionit, jotka on eristetty vasta-aineilla pre-S1-domeenille, paljastavat piilevän viremian pinta-antigeeninegatiivisissa/vasta-ainepositiivisissa kantajissa polymeraasiketjureaktion avulla. Transfusion 2000:40:910-6.

72. Yu M.W., Hsu F.C., Sheen I.S., Chu C.M., Lin D.Y., Chen C.J., Liaw Y.F. Prospektiivinen tutkimus hepatosellulaarisesta karsinoomasta ja maksakirroosista oireettomissa kroonisissa hepatiitti B -viruksen kantajissa. Am J. Epidemiol 1997;145:1039-47.

Virushepatiitti B (B) voi aiheuttaa infektion kroonisen etenemisen tai kantamisen. Tämä virus asettaa henkilön suureen riskiin kuolla kirroosiin tai maksasyöpiin. Siksi se viittaa tiloihin, jotka ovat mahdollisesti hengenvaarallisia ja aiheuttavat vakavan uhan terveydelle.

Hepatiitti B -virus (HBV) sisältää rakenteessa DNA:ta. Kuuluu Hepadnaviridae-heimoon. Se on muodoltaan pallo, jossa on useita kuoria.

Viruksen uloimmassa vaipassa on pinta-antigeenin HBsAg molekyylejä (eng. Surface - pinta). Sisäkuori, joka "elää" maksasolun tumassa, sisältää tuman antigeenin HBcAg (eng. Core - ydin) ja HBeAg. Kalvojen sisällä on HBV-genomi (DNA) ja entsyymit.

Tähän mennessä tunnetaan 8 HBV-genotyyppiä, jotka määräävät viruksen mutaatiokyvyn.

HBV:n esiintyvyys

WHO:n mukaan noin kaksi miljardia ihmistä maailmassa on koskaan saanut tämän viruksen tartunnan. Yli kolmanneksella miljardista ihmisestä on krooninen maksasairaus ja he ovat hepatiitti B -viruksen kantajia. Noin puoli miljoonaa ihmistä kuolee vuosittain HBV:n vaikutuksiin.

Virushepatiitti B on melko laajalle levinnyt maailmassa. Eniten tartunnan saaneita asuu Afrikassa, Kaakkois-Aasiassa ja Lähi-idässä.

Miksi HBV on vaarallinen?

Virus on erittäin tarttuva (tarttuva) ja sitä on lähes kaikissa ihmiskehon biologisissa nesteissä: veressä, syljessä, siemennesteessä, emättimen ja kohdunkaulan eritteissä jne.

Mitä muuta sinun on tiedettävä tästä taudista:

1. Virus on vaarallinen, koska sillä on erittäin korkea eloonjäämiskyky ulkoisessa ympäristössä.
2. Alle ensimmäisen elinvuoden lapset ovat alttiimpia infektioille.
3. HBV on paljon yleisempi miehillä.
4. Useimmiten sairastuvat 15–35-vuotiaat nuoret.
5. Täydellisen parantumisen jälkeen muodostuu vakaa immuniteetti.

HBV:n vaikutus maksaan

Viruksen DNA-replikaatio DNA-polymeraasientsyymin osallistuessa tapahtuu hepatosyyteissä. Tyypillisessä taudissa viruksella ei ole suoraa sytolyyttistä vaikutusta maksasoluihin, se ei tuhoa niitä suoraan.

Heptosyyttien vaurioituminen on seurausta kehon normaalista immuunivasteesta HBV-antigeeneille.

Kun viruksen DNA lisätään rakenteellisen maksasolun genomiin, virushepatiitti B saa kulkunsa epätyypillisen muodon - ihmisestä tulee HBV:n kantaja. Tämä tila voi johtaa hepatosellulaarisen maksasyövän kehittymiseen.

Tauti esiintyy akuutin (AHB) ja kroonisen virushepatiitti B:n (CHB) muodossa. Kronisoitumista esiintyy noin 5–6 %:lla tapauksista aikuisilla ja yli 50–80 %:lla alle 5-vuotiailla lapsilla.

Kuinka voit saada HBV-tartunnan?

B-hepatiittivirus tarttuu usein parenteraalisesti - veren kautta. Tartunnan lähde on henkilö, jolla on hepatiitti B tai HBV:n kantaja.

Pääasiallinen riskiryhmä HBV-tartunnan saamiselle ovat huumeita käyttävät ruiskuhuumeita.

Lisäksi voit saada tartunnan salonkitoimenpiteiden (manikyyri, pedikyyri), tatuointien, lävistyksiä, akupunktiota ja muita manipulaatioita tehtäessä, joissa kosketus viruksen saastuttaman veren kanssa on mahdollista instrumenttien uudelleenkäytön tai riittämättömän steriloinnin yhteydessä. Näin tapahtuu myös sairaanhoidon tarjonnassa, esimerkiksi hammaslääketieteessä.

On mahdollista saada tartunta testaamattoman verensiirron seurauksena. Aiemmin tämä reitti oli yleisin viruksen tartunta, mutta nyt verensiirron kautta tartuntataajuus on laskenut, vaikka riski on edelleen olemassa.

Sukupuolireitillä on tärkeä rooli tartunnan leviämisessä meidän aikanamme. Virushepatiitti B -tartunta voi saada lähes kaikenlaisen suojaamattoman seksuaalisen kontaktin kautta. Anaaliseksi on erityisen vaarallista.

Lapsi voi saada HBV-tartunnan tartunnan saaneelta äidiltä raskauden aikana (pystysuuntainen tartunta) ja synnytyksen aikana.

On olemassa myös kotitaloustapa infektion leviämiseen - käytettäessä partaveitsiä, hammasharjoja, astioita jne., jaettuna potilaan kanssa. Tässä tapauksessa mikä tahansa ihon tai limakalvojen mikrotrauma on vaarallinen.

On teoreettinen mahdollisuus saada HBV verta imevien hyönteisten, kuten hyttysten, puremista.

Riskiryhmään kuuluvat myös terveydenhuollon työntekijät, jotka ovat usein kosketuksissa veren ja sen komponenttien kanssa - työperäinen HBV-tartuntareitti.

Akuutti virushepatiitti B

Määritä taudin tyypillinen ja epätyypillinen kulku. Tyypillinen eli ikteerinen sairauden muoto esiintyy pääasiassa sytolyyttisillä tai kolestaattisilla oireyhtymillä. Toisin sanoen se johtaa hepatosyyttien tuhoutumiseen tai sapen tuotannon ja poistamisen häiriintymiseen.

Viruksen hepatiitti B:n epätyypillinen kulku on mahdollista pyyhittyjen, anicteristen tai piilevien muotojen muodossa. Tämä usein vaikeuttaa oikea-aikaista diagnoosia.

Patogeneesi - kehitys, oireet

Taudin kulku on ehdollisesti jaettu useisiin jaksoihin: inkubaatio, prodromaalinen, ikterinen ja toipuminen tai toipuminen.

Itämisaika kestää keskimäärin puolitoista kuukautta. Joskus itämisaika voi kuitenkin olla kuukaudesta kuuteen kuukauteen.

Prodromaalinen tai preikterinen jakso on useita viikkoja - yhdestä neljään. Tässä tapauksessa esiintyy dyspeptisen oireyhtymän (ruoansulatushäiriöt, pahoinvointi, turvotus, turhautuminen), lievää kipua maksassa. Astenovegetatiivisen oireyhtymän oireet yhdistyvät väsymyksen, heikkouden, päänsäryn muodossa. Useimmilla potilailla kehon lämpötila nousee tänä aikana subfebriiliin, joskus kuumeisiin lukuihin. Joissakin tapauksissa lämpötila voi kuitenkin pysyä normaalina.

Myös tänä aikana nivelkipu, lihakset, erilaiset ihottumat, hengitysteiden ilmenemismuodot, jotka voidaan sekoittaa muihin hepatiittiin liittymättömiin sairauksiin, ovat mahdollisia.

Sairauden huippujakso eli ikteerinen ajanjakso kestää useista päivistä useisiin kuukausiin. Keskimäärin se vaihtelee kahdesta viikosta puoleentoista kuukauteen.

Ihon ja limakalvojen keltaisuus kehittyy yleensä vähitellen, mutta joskus se ilmenee äkillisesti. Keltaisuuteen liittyy tumma virtsa ja vaalea uloste. Ihon kutina on melko harvinainen, pääasiassa kolestaattisella muodolla. Dyspeptiset oireet voimistuvat tänä aikana ja jatkuvat toipumisjakson alkuun asti.

Voi esiintyä verenvuotoa (erilaisia ​​verenvuotoja), hermostovaurion oireita (päänsärkyä, unihäiriöitä), haimatulehduksen pahenemista ja muita maksan ulkopuolisia oireita.

Keltaisuuden vähenemisaika on pidempi kuin lisääntyminen. Maksan normaali toiminta palautuu vähitellen, kaikki taudin oireet taantuvat. Laboratorioparametrit palautuvat normaaliksi ajan myötä.

Toipumis- tai toipumisaika kestää joskus jopa kuusi kuukautta. Keskimäärin se kestää kahdesta kolmeen kuukautta.

Patologisten poikkeavuuksien jatkuminen verikokeiden tuloksissa, jopa kliinisten oireiden puuttuessa, viittaa yleensä taudin muuttumiseen hepatiitti B:n krooniseksi muotoksi.

Krooninen hepatiitti B

Taudin kroonisessa kulmassa ihminen voi olla oireeton hepatiitti B -viruksen kantaja, jolloin virus ei välttämättä vaikuta elimistön toimintaan, mutta melko suurella osalla kantajista maksavaurioita kuitenkin esiintyy. etenee. Tilastollisesti tämä taudin kulun muoto on jonkin verran useammin muodostunut miehillä.

Taudilla ei ole erityisiä oireita. Se voi edetä minimaalisilla ilmenemismuodoilla jopa korkealla viruksen aktiivisuudella.

Astenovegetatiivisen oireyhtymän yleisimmät ilmentymät: vakava heikkous, lisääntynyt väsymys, jyrkkä suorituskyvyn heikkeneminen.

Useimmat potilaat valittavat vaihtelevan voimakkuuden kipua oikeanpuoleisessa hypokondriumissa ja dyspeptisiä oireita.

Vain kolmanneksella potilaista taudin pahenemisaikoina ilmenee keltaisuutta, kutinaa.

Joskus esiintyy maksatulehduksen ulkopuolisia ilmenemismuotoja: periarteriitti nodosa, nivelvaurio artalgiasta polyartriittiin, munuaisvaurio (glomerulonefriitti), sydänvaurio (sydänlihasdystrofia).

Diagnostiikka

OGV:lla lähes kaikilla potilailla on hepatomegalia, ja kolmanneksella myös perna kasvaa samanaikaisesti.

CHB: n kanssa löytyy lisäksi usein niin sanottuja maksaoireita: hämähäkkilaskimot, kämmenpunoitus jne.

Laboratoriotutkimus

OGV:n yhteydessä maksan transaminaasien aktiivisuus ja bilirubiinipitoisuus veressä (erityisesti keltaisuuden yhteydessä) nousevat huomattavasti normaalia korkeammiksi. Tymolitesti pysyy normaalin rajoissa taudin alkaessa.

CHB:n kanssa tutkimustulokset paljastavat proteiinin vähenemisen veressä, mikä rikkoo proteiinifraktioiden suhdetta. Tymolitestin taso ja maksan transaminaasien aktiivisuus määritetään normin yläpuolella. Remission aikana indikaattorit eivät yleensä palaa täyteen normiin.

Indikaattorien tason ja patologisen prosessin vakavuuden välillä ei myöskään ole yhteyttä.

Erityinen diagnoosi

Potilaan kehon tuottamat antigeenit (viruksen tai DNA:n osat) ja niille vasta-aineet tunnistetaan verestä. Veriseerumissa (serologisissa) tutkimuksissa vasta-aineiden analyysin tulos mitataan aina kvantitatiivisesti ja antigeenit - kvalitatiivisesti ja kvantitatiivisesti.

Virushepatiitti B:n serologiset merkkiaineet ilmaantuvat vereen yleensä 2-3 viikon kuluessa tartunnasta.

• Prodromaalisessa vaiheessa ja keltaisuuden alkaessa määritetään HBsAg, HBeAg, HBV-DNA (kvantitatiivinen tulos) ja anti-HBc IgM.
• Taudin kasvun aikana tunnistetaan IgM anti-HBc, HBsAg, HBeAg ja HBV-DNA.
• Toipumisjakson aikana diagnosoidaan IgM anti-HBc, anti-HBe, myöhemmin - anti-HBc (kokonais) ja IgG anti-HBc.
• HBeAg:n esiintyminen anti-HBe:n puuttuessa tarkoittaa taudin siirtymistä krooniseen hepatiitti B:hen.

Kroonisessa hepatiitti B:ssä tunnistetaan aina HBsAg- ja IgM-anti-HB:t (korkeina tiittereinä kvantitatiivisessa analyysissä). HBeAg:n ja/tai IgM:n anti-HBc, HBV DNA:n havaitseminen verestä on HBV-aktiivisuuden indikaattori. Anti-HBe ja HBV DNA:n puuttuminen osoittavat suotuisaa lopputulosta.

HBV-seulontatulos, HBs-pinta-antigeeni, voi joskus olla väärä positiivinen. Myös vääriä positiivisia tuloksia voi esiintyä määritettäessä muiden merkkien tuloksia. Tämä on mahdollista laboratoriotutkimuksen materiaalin näytteenotossa tapahtuneiden virheiden vuoksi. Raskauden aikana tapahtuu vääriä positiivisia tuloksia naisen kehon vakavien immuunireaktioiden vuoksi.

Sinun tulee olla tietoinen siitä, että HBV:n kantajilla voi tavallisesti olla vääriä positiivisia tuloksia alfafetoproteiinin määrittämisessä maksasyövän diagnoosissa.

Hoito

B-hepatiitti voidaan parantaa, jos hakeudut ajoissa lääkäriin ja saat oikean hoidon.

Potilaita hoidetaan infektiosairaalassa. Tiukka ruokavalio on määrätty - taulukko numero 5.

Useita hoitosuuntia suoritetaan samanaikaisesti: vieroitus, maksan vajaatoiminnan ja maksanulkoisten ilmentymien korjaaminen. Hoidon perustana on antiviraalinen hoito. Parantaaksesi hepatiitti B:n täydellisesti saatat tarvita pitkäaikaista hoitoa noudattaen tarkasti kaikkia lääkärin määräyksiä.

Oireettomia B-hepatiittiviruksen kantajia ei aina hoideta lääkkeillä. Lääkkeen ja ruokavalion noudattaminen, maksan toimintaa tukevia lääkkeitä määrätään.

Viruksen hepatiitti B:n ehkäisy

Hepatiitti B:n ehkäisy koostuu henkilökohtaisen ja yleisen hygienian sääntöjen noudattamisesta, turvaseksistä, steriilien instrumenttien ja injektioneulojen käytöstä.

Erityinen ehkäisy on rokottaminen. Monissa maissa HBV-rokotus on pakollinen lapsille ja riskiryhmille, kuten terveydenhuollon työntekijöille. Sen tehokkuutta arvioidaan anti-HBs:n kvantitatiivisen tuloksen perusteella.

Lisäksi on olemassa spesifinen immunoglobuliini. Sen käyttö on tehokasta viimeistään 48 tunnin kuluttua mahdollisesta tartunnasta.

Kuinka kauan ihmiset elävät hepatiitti B:n kanssa?

B-hepatiitti voidaan parantaa ja voittaa oikea-aikaisella diagnoosilla ja asianmukaisella ruokavaliolla.

20-30 % hepatiitti B -viruksen kroonisista kantajista kehittää kirroosin tai maksasyövän. Jos näitä komplikaatioita ei voida hoitaa alhaisten tulojen vuoksi, potilaat elävät useita kuukausia diagnoosin jälkeen. Jos täysihoitoinen hoito on suoritettu, ruokavaliota ja kaikkia lääkärin suosituksia noudatetaan, tällainen potilas voi elää normaalia elämää. Jotkut alkoholin ja tiettyjen ruokien kulutuksen kiellot ja rajoitukset ovat kuitenkin elinikäisiä. On myös säännöllisesti tarpeen ylläpitää maksan terveyttä, suorittaa ennaltaehkäisevää hoitoa, ottaa testejä ja seurata elimen tilaa.

Noin 5 %:lla infektion kantajista on todisteita viruksen itsestään eliminoitumisesta.

Jos potilas on HBV:n kantaja ilman viruksen aktiivista lisääntymistä, on noudatettava lääkärin määräämää hoito-ohjelmaa, ruokavaliota ja tukihoitoa. Tällä elämäntavalla potilaat elävät vuosikymmeniä, jos he eivät laiminlyö lääkäreiden suosituksia.

Hepatiitti B -viruksen päätyttyä kehoon tauti kulkee peräkkäin useiden vaiheiden läpi: infektio, itämisaika, akuutti ja lopulta krooninen hepatiitti. On huomattava, että kaikille tartunnan saaneille ei kehitty akuuttia hepatiittia tai sairaudesta tulee krooninen.

Itämisaika

eikä tautia voida havaita edes verikokeilla.

Akuutti hepatiitti B

Akuutin hepatiitin oireita ovat huonovointisuus, heikkous, pahoinvointi, nivelkipu, kuume, keltaisuus. Ne eivät välttämättä ole voimakkaita tai puuttuvat ollenkaan, keltaisuutta ei välttämättä ole, joten hepatiitin akuuttia vaihetta ei aina diagnosoida. Tänä aikana analyysi paljastaa viruksen DNA:n, infektion akuutin vaiheen indikaattoreita (virusantigeenit ja jotkut vasta-aineet), maksaentsyymit ovat merkittävästi koholla (katso taulukko 1).

90-95 %:lla aikuisiässä hepatiitti B -viruksen saaneista potilaista taudin oireet häviävät itsestään, biokemialliset testit normalisoituvat ja suojaava immuniteetti kehittyy (ks. kaavio 1). Lapsilla tämä tapahtuu paljon harvemmin: 13-vuotiaana 25-50% heistä ei parane itsestään, hepatiitti B -viruksen krooninen kantaminen tapahtuu.

Krooninen HBV-infektio

Hepatiitti B -viruksen aiheuttama krooninen infektio voi kestää vuosia. Sen vakavimmat seuraukset ovat kirroosin ja maksasyövän muodostuminen. Mukavuussyistä sitä kutsutaan muuten HBV-infektioksi (HBV on englanninkielinen lyhenne "Hepatitis B Virus", joka tarkoittaa "hepatiitti B virusta").

Tällä hetkellä kroonisella HBV-infektiolla on 4 vaihetta (katso myös taulukko 1, joka kuvaa näille vaiheille ominaisia ​​testitulosten yhdistelmiä).

• Immuunitoleranssin vaihe
• Kroonisen HBeAg-positiivisen kroonisen hepatiitti B:n vaihe
• Kroonisen HBeAg-negatiivisen kroonisen hepatiitti B:n vaihe
• Hepatiitti B -viruksen inaktiivisen kuljetuksen vaihe

Immuunitoleranssin vaihe

Sille on ominaista korkea virusten lisääntymisaktiivisuus, HBeAg määritetään analyyseissä, ALT on normaalialueella (kuva 2), tulehdus ja fibroosi puuttuvat maksabiopsiasta. Tämä tila on yleisin tartunnan saaneiden äitien lapsilla (jopa 85 % heistä).

Kroonisen hepatiitti B:n vaihe (HBeAg-positiivinen ja HBeAg-negatiivinen).

Keskeinen tekijä, joka erottaa kroonisen hepatiitin vaiheen muista kroonisen HBV-infektion vaiheista, on maksatulehdus eli tulehdus. todellinen hepatiitti. Epäsuora merkki tulehduksen esiintymisestä maksakudoksessa on ALT- ja/tai AST-arvon nousu, ja luotettavin on maksakudoksen tutkimuksen tulokset.

Krooninen HBeAg-positiivinen on kroonisen HBV-infektion aikaisempi vaihe ja HBeAg-negatiivinen myöhempi vaihe. Sairauden edetessä hepatiitti B -virus mutatoituu jatkuvasti (eli sen geneettinen rakenne muuttuu), ja immuunijärjestelmän paineen alaisena valitaan viruksen variantteja, jotka eivät tuota HBeAg:tä. Siksi useiden vuosien (ja ehkä jopa vuosikymmenten) kuluttua HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B muuttuu HBeAg-negatiiviseksi.

Siten potilaiden kroonisen hepatiitin vaiheessa määritetään maksan tulehduksen merkkejä, maksaentsyymit ovat kohonneet ja viruksen lisääntymisen indikaattorit määritetään (kuva 3). Pitkäaikaisen kroonisen infektion seurauksena voi muodostua maksafibroosia.

Hepatiitti B -viruksen krooninen inaktiivinen kantaminen

Tämä on erityinen tila, jossa on merkkejä viruksen esiintymisestä veressä, mutta biokemialliset testit ovat normaaleja ja maksavaurio on minimaalinen (kaavio 4).

On muistettava, että krooninen HBV-infektio on dynaaminen prosessi. Sille on ominaista suhteellisen nopea muutos taudin vaiheissa. Tässä suhteessa tarvitaan jatkuvaa laboratorio- ja kliinisten parametrien seurantaa.

HBV-infektio on yleisin infektio maailmassa. WHO:n mukaan maailmassa on 200 miljoonaa hepatiitti B -viruksen kantajaa, ja vuosittain 2 miljoonaa kuolee potilaista, joilla on HBV-infektio.

Ratkaiseva tekijä virushepatiitti B:n käsityksen leviämisessä oli vuonna 1963 löydetty B-hepatiittiviruksen pinta-antigeeni, HBsAg. Blumberg ym., jotka tutkivat veren seerumin proteiinien polymorfismia, havaitsivat, että kahdella hemofiliapotilaalla se reagoi australialaisen alkuperäisväestön seerumin kanssa ja samalla muodostuu saostumisviivoja. Tämän yksilön seerumin sisältämä antigeeni ei ollut identtinen minkään tutkitun proteiinin kanssa ja nimettiin "Australian antigeeniksi". Laajat tutkimukset eri puolilla maailmaa ovat osoittaneet, että tämän antigeenin havaitsemistiheys vaihtelee. Sitä havaittiin usein hemoblastoosissa ja Downin oireyhtymässä. Ratkaisevia olivat tutkimukset, jotka osoittivat tämän antigeenin olevan virushepatiitti B:n merkki.

HBsAg esiintyy erilaisten rakenteiden muodossa: pyöristetyistä HBV-hiukkasista koostuvana kuorena, jonka halkaisija on 42 nm (Dane-hiukkaset), jossa on 27 nm elektronitiheä ydin; pyöreinä ja putkimaisina muodostelmina, joiden halkaisija on 20 nm. Kaksi viimeistä hiukkastyyppiä eivät ole tarttuvia, ne koostuvat vain HBsAg-proteiinista ja ovat materiaalia, jota HBV-infektoituneet maksasolut ylituottavat.

Kun solut on tartutettu viruksella, osa HBV-genomista liitetään isäntäsolun genomiin. Sisältynyt HBV-DNA on vastuussa HBsAg-determinantteja kantavan proteiinin synteesistä. Pienten HBsAg-partikkelien pitoisuus plasmassa akuutin hepatiitti B:n alkaessa on paljon korkeampi kuin kokonaisten viruspartikkelien pitoisuus. Muissa HBV-infektion muodoissa pienten HBsAg-partikkelien pitoisuus on myös paljon korkeampi kuin viruksen pitoisuus. Pienten HBsAg-partikkelien pitoisuudet plasmassa ovat useimmissa tapauksissa niin korkeita, että HBsAg voidaan havaita alhaisen herkkyyden menetelmillä, kuten Ouchterlonyn geelisaostustestillä.

Tunnistusmenetelmät. Tällä hetkellä HBsAg havaitaan rutiininomaisesti seerumista entsyymi-immunomäärityksellä. Tämä mahdollistaa HBsAg:n määrittämisen syljestä, siemennesteestä ja muista ihmisen biologisista nesteistä, joissa HBsAg:n pitoisuus on paljon alhaisempi kuin seerumissa. Epäherkkää saostumisreaktiota käytetään edelleen seerumien testaamiseen. WIEF-testi on noin 10 kertaa herkempi kuin Ouchterlonyn testi. VIEF-testissä hyödynnetään sitä tosiasiaa, että HBsAg on alfa-2-globuliinin tavoin liikkuva katodin suunnassa eli kohti agaroosissa anodia kohti liikkuvia vasta-aineita.

HBsAg voidaan määrittää immunofluoresenssilla hepatosyyttien sytoplasmassa ja solukalvossa sekä muissa kudoksissa (verisuonten seinämät, munuaisten glomerulussilmukat).

Immuunivasteet hepatiitti B:lle. Kaikki kolme mainittua antigeeniä indusoivat vastaavien vasta-aineiden synteesiä, jotka voidaan havaita herkillä menetelmillä ja joilla on suuri kliininen merkitys.

Anti-HBsAg-vasta-aineita ilmaantuu lähes kaikissa akuutista hepatiitti B:stä toipumistapauksissa. Ne havaitaan yleensä useita viikkoja transaminaasien normalisoitumisen ja HBsAg:n häviämisen jälkeen (serologinen "ikkuna"). Anti-HBs:n läsnäolo osoittaa toipumisen HBV-infektiosta, immuniteetista ja tarttumattomuudesta. Anti-HBs sulkee pois HBV:n lisääntymisen ja kroonisen hepatiitti B:n diagnoosin tai etenemisen krooniseksi hepatiitiksi. Anti-HB:t voivat ilmaantua seuraavissa tilanteissa:

Edellisen HBV-infektion jälkeen, useimmiten akuutti, mutta myös kroonisen jatkuvan hepatiitin jälkeen, joka päättyy toipumiseen;

Ilman infektiota suoritetun spontaanin immunisoinnin jälkeen tila, joka eroaa serologisesti edellisestä siinä, että anti-HB:itä ei ole;

Passiivisen tai aktiivisen immunisoinnin jälkeen.

Rokotuksen tarkoituksena on tuottaa näitä suojaavia vasta-aineita elimistössä. Rokote koostuu puhdistetuista HBsAg-partikkeleista, jotka saadaan terveiden HBsAg-kantajien plasmasta (ensimmäinen sukupolvi) tai geenitekniikalla tuotetusta materiaalista (toinen sukupolvi). Vaikka HBsAg on heikko antigeeni, on mahdollista saavuttaa immuunivaste antamalla vain 5 µg lääkettä 96 %:lle rokotetuista. Vasta-aineiden kvantitatiivinen määritys verrattuna WHO:n standardiin kansainvälisissä yksiköissä on ainoa kriteeri eri rokotteiden ja niiden annosten sekä rokotusaikataulujen arvioinnissa.

Anti-HB:illä on oletettavasti välitetty patogeneettinen rooli immuunikompleksien muodostumisen kautta. Vaikka ne havaitaan plasmassa vasta HBsAg:n häviämisen jälkeen, niiden synteesi alkaa jo inkubaatiojakson aikana. Vain merkittävä ylimäärä antigeeniä estää vasta-aineiden serologisen havaitsemisen. Antigeenin ylimäärä selittyy HBsAg:n synteesillä maksasoluissa inkubaatioajan toisella puoliskolla. HBsAg:tä sisältäviä kiertäviä immuunikomplekseja havaitaan itämisajan viimeisinä viikkoina ja taudin akuutin vaiheen ensimmäisinä päivinä. Nämä IC:t ovat vastuussa seerumitaudin oireiden (niveltulehdus, lihaskipu, kutina, nokkosihottuma, Quincken turvotus, kuume, leuko- ja trombosytopenia jne.) usein esiintyvistä taudin tällä jaksolla. Samat immuunikompleksit aiheuttavat HBV-infektion harvinaisten ja myöhäisen vaiheen maksanulkoisten ilmentymien kehittymistä (glomerulonefriitti, vaskuliitti). IC:t eivät näytä roolia maksasolujen vaurioittamisessa; niiden pitoisuuden lisääntymiseen verenkierrossa liittyy kokonaiskomplementin tai C4:n pitoisuuden lasku.

Solujen immuunivaste HBsAg:lle määritetään leukosyyttien migraation ja blastitransformaation estoreaktion aikana sekä sytotoksisissa tutkimuksissa. HBsAg:lle suunnattu soluimmuunivaste välittää hepatosyyttien, joiden kalvoon HBsAg on integroitunut, sytolyysiprosessia ja osallistuu myös hepatiitti B -viruksen eliminaatioon.Tämän immuunivasteen puuttuminen terveillä HBsAg:n kantajilla on tyypillistä. Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B, solujen immuunivasteiden vaikeusaste on heikentynyt merkittävästi.

Joten T-solujen immuunivaste välittää viruksen eliminaatiota maksasta ja humoraalinen vaste (anti-HBs) välittää viruksen poistumista verestä.

Tärkeimmät immunologiset parametrit hepatiitti B:n eri muodoissa. Akuutissa hepatiitti B:ssä HBsAg havaitaan prodromaalisessa jaksossa ja saavuttaa huippupitoisuutensa muutama päivä ennen entsyymiaktiivisuuden nousua. Antigenemia ei korreloi taudin vaikeusasteen kanssa. Komplisoitumattomassa HBs-vaiheessa Ag häviää seerumista 10 viikossa.

90-95 %:ssa tapauksista tapahtuu toipumista, jolloin seerumissa on kolmen tyyppisiä vasta-aineita (vain IgG-luokka). Joskus tietyntyyppistä vasta-ainetta ei havaita jonkin ajan kuluttua. Monissa tapauksissa akuutti vaihe etenee subkliinisesti, ja usein ihmiset, joilla on serologinen kuva menneestä akuutista hepatiitti B:stä, eivät muista koskaan kärsineensä tästä taudista.

Kliinisten ja ennen kaikkea histologisten parametrien mukaan krooninen aktiivinen hepatiitti eroaa kroonisesta jatkuvasta hepatiitti B:stä; näiden tautimuotojen välillä ei kuitenkaan ole tunnusomaisia ​​serologisia eroja, vaikka pääsääntöisesti HBsAg havaitaan useammin ensimmäisessä tapauksessa, HBsAg-pitoisuus ja transaminaasiarvot ovat korkeammat, anti-HB:t havaitaan korkeammissa tiitterit ja kuuluvat IgM-luokkaan. Joskus kroonisessa aktiivisessa hepatiitissa HBsAg:tä ei havaita seerumista, ja HBV:n etiologinen merkitys tällaisilla potilailla voidaan vain arvata havaitsemalla anti-HBc. Joissakin tapauksissa krooninen aktiivinen hepatiitti etenee kirroosiksi tai hepatosellulaariseksi karsinoomaksi. Näillä HBV-infektion kliinisillä muodoilla on suunnilleen sama serologinen kuva kuin kroonisella aktiivisella hepatiitilla, mutta kaikkien immunologisten reaktioiden vakavuus on epäspesifisesti vähentynyt. 2/3:ssa kroonisen hepatiitti B:n (mukaan lukien maksakirroosi) tapauksista infektion alkuvaiheen akuutti vaihe jää huomaamatta, joten vain immunologiset oireet (erityisesti anti-HBc) antavat mahdollisuuden pitää näitä tapauksia akuutin virushepatiitin seurauksena. Serologiset todisteet viittaavat siihen, että käytännöllisesti katsoen kaikki kroonisen jatkuvan hepatiittitapaukset ja useimmat kroonisen aktiivisen hepatiittitapaukset ovat seurausta virusinfektiosta. Ei-viraalisen etiologian krooninen aktiivinen hepatiitti etenee erilaisella kliinisellä kuvalla. Kroonisen hepatiitin (mukaan lukien kirroosin) ilmaantuvuus korreloi HBV-infektion esiintyvyyden kanssa: tauti on yleisempi siellä, missä HBV-infektio on endeeminen, kuten Kaukoidässä.

On syytä mainita oireettomien HBsAg-kantajien serologinen malli, jota esiintyy 0,1 prosentilla Keski-Euroopan väestöstä. HBsAg-kuljetuksissa havaitaan anti-HBc (IgG-luokka) ja joskus anti-HBe. Nämä markkerit osoittavat periaatteessa prosessin etenemisen puuttumista. Dane-hiukkasia ei havaita. Tiedetään, että oireettomien kantajien veri voi aiheuttaa verensiirtohepatiitin kehittymisen ja että 1/3 heistä osoittaa tämän taudin histologisia merkkejä tai lievää transaminaasiaktiivisuuden nousua. Keski-Euroopassa sen lisäksi, että 0,1 % väestöstä on HBsAg-positiivisia, 4-8 %:lla on merkkejä aiemmasta infektiosta - anti-HBs ja/tai anti-HBc. Rokotetuilla ihmisillä plasmasta havaitaan tietysti vain yksi markkeri - anti-HBs.

Erityinen HBV-infektion kulku tapahtuu ihmisillä, joilla on immunosuppressio, kuten huumeriippuvaiset, hemodialyysi- tai elinsiirtopotilaat sekä pahanlaatuisen hemopatian tai lymfoproliferatiivisten sairauksien tapauksissa. Puhumme pitkäaikaisesta hepatiitista, jossa on useita pahenemis- ja remissioita, muuttuva histologinen kuva ja suhteellisen kohtalainen aktiivisuus. Uskotaan, että syy tämän tilan kehittymiseen on soluimmuniteetin heikkeneminen. HBV-infektio on suhteellisen yleinen näissä ryhmissä veren kautta neulanvaihdon tai verensiirron kautta.

Muita riskiryhmiä ovat homoseksuaalit, hemofiliat, veritekijät VIII ja IX saavat, kehitysvammaiset potilaat hoitolaitoksissa (erityisesti trisomia 21 sairastavat, joiden immuunipuolustus on heikentynyt). Riskiryhmiin kuuluvat myös lääketieteen työntekijät ja lääkärit, jotka joutuvat kosketuksiin ihmisveren kanssa. Euroopassa "seerumihepatiitti" on nyt käytännössä kadonnut kertakäyttöisten neulojen ja materiaalien käytön vuoksi, ja se rekisteröidään pääasiassa mainituissa riskiryhmissä; satunnaiset B-hepatiittitapaukset henkilöillä, jotka eivät kuulu riskiryhmiin, ovat harvinaisia. Muualla maailmassa, erityisesti Kaukoidässä, HBV-tartunta ei rajoitu riskiryhmiin; noin 10 % tämän alueen populaation yksilöistä on HBsAg:n kantajia.

Vaikka siirtyminen akuutista hepatiitista krooniseen selittyy epätyydyttävällä T-solujen immuunivasteella HBsAg:lle, ei ole vielä selvää, missä tapauksissa krooninen maksasoluvaurio on "pysyvää" ja missä tapauksissa "aktiivista", ts. etenee tulehduksellisella infiltraatiolla ja septin tuhoutumisella. T-solujen spesifinen immuunivaste HBsAg:lle kroonisessa aktiivisessa hepatiitissa on jonkin verran heikompi kuin kroonisessa jatkuvassa hepatiitissa, vaikka tämä ero ei riitä selittämään merkittäviä histologisia ja prognostisia eroja sairauden kahden muodon välillä.

Vaikka joillakin HDV-superinfektoituneilla henkilöillä (oireettomia HBsAg-kantajia) on komplisoitumaton hepatiitti ja he voivat puhdistaa viruksen, useimmille kehittyy krooninen aktiivinen hepatiitti. Retrospektiivisessä serologisessa tutkimuksessa HDV-markkereita (antigeeni ja vasta-aineet) määritettiin seeruminäytteistä HBV-infektoituneilta potilailta, joilla oli krooninen aktiivinen hepatiitti useammin kuin hyvänlaatuinen. On ehdotettu, että HDV-infektiolla voi olla rooli kroonisen aktiivisen hepatiitin kehittymisessä. Yleensä HDV-infektio huonontaa taudin ennustetta.

On myös tapauksia, joissa on krooninen aktiivinen hepatiitti B ilman näyttöä HDV-infektiosta; tällaisilla yksilöillä tämän taudin kehittymisen syyt jäävät epäselväksi. Muilla tähän asti tuntemattomilla rinnakkaisinfektioilla voi mahdollisesti olla lisämerkitystä. Lisäksi tunnetaan hypoteeseja autoimmuunimekanismin läsnäolosta HBV:n ja maksan antigeenien välisten ristireaktioiden esiintymisessä sekä spesifisestä puutteesta npe-S2-antigeenin vasta-aineiden tuotannossa.

Hepatiitin hoito. Akuutin hepatiitti A- tai B-hepatiitin hoitoa ei ole kehitetty. Virusperäiseen krooniseen hepatiittiin ei ole tehokasta hoitoa. Kliiniset tutkimukset antavat mahdollisuuden päätellä, että viruslääkkeiden, erityisesti interferonin, käyttö kroonisessa aktiivisessa muodossa on perusteltua, steroidit ja immunosuppressiivinen hoito ovat vasta-aiheisia. Hyvänlaatuisen hepatiitti A:n tapauksessa tehokkaiden lääkkeiden puute ei ole ongelma. HBV-infektion tapauksessa tämä seikka korostaa ennaltaehkäisevien toimenpiteiden, erityisesti aktiivisen immunisoinnin tärkeyttä. A- tai B-infektion ehkäisyssä voidaan suositella kohtuullista pidättymistä verensiirtojen suhteen.