Štádiá ochorenia. Chronická infekcia vírusom hepatitídy B (HBV).

Chronická hepatitída B (infekcia HBV) je naďalej veľmi naliehavým medicínskym a spoločenským problémom, ktorý je spojený s jej veľmi širokým rozšírením, možnosťou rozvoja cirhózy pečene a hepatocelulárneho karcinómu. Spravodlivo treba poznamenať, že zvyšujúca sa miera všeobecnej vakcinácie proti infekcii HBV stále prinášala pozitívny výsledok a prípady akútnej infekcie HBV sa teraz zisťujú oveľa menej často v porovnaní napríklad s obdobím pred 10 – 15 rokmi. Očkovanie je však zásah primárne zameraný na elimináciu „nových“ prípadov infekcie HBV. Zároveň je zrejmé, že existuje obrovská populácia populácie, ktorá už bola niekedy infikovaná a je po prvé potenciálnym zdrojom možnej nákazy iných ľudí a po druhé kontingentom obyvateľstva, kde je neporovnateľne vyššie riziko ďalší vývoj ochorenia pečene, ktoré si v budúcnosti vyžiadajú od spoločnosti obrovské ekonomické a intelektuálne náklady zamerané na ich možné vyliečenie. Preto je teraz mimoriadne dôležité vyvinúť najefektívnejšie a bezpečnými spôsobmi liečba chronickej hepatitídy B.

Prvým liekom používaným na liečbu chronickej hepatitídy B bol „krátky“ interferón, ktorý je dodnes oficiálne registrovanou terapiou. túto chorobu v mnohých oficiálnych medzinárodné normy liečba; jeho užívanie v dávke 5-6 MU denne alebo v dávke 9 MU každý druhý deň bolo u niektorých pacientov sprevádzané pretrvávajúcou normalizáciou hladiny alaníntransaminázy (ALT), potlačením replikácie DNA vírusu hepatitídy B (HBV DNA). na nezistiteľnú úroveň. Bolo poznamenané, že účinnosť podaná liečba súvisí s takými faktormi, ako je klinická a laboratórna aktivita ochorenia, závažnosť sprievodnej fibrózy na začiatku liečby, genotyp HBV, ako aj imunologický profil pre antigén „e“ (HBeAg-pozitívne alebo HBeAg-negatívne varianty ). K dnešnému dňu sa už získali dostatočné skúsenosti s použitím „krátkeho“ interferónu pri chronickej hepatitíde B. Zároveň sa ukázalo, že výsledky takejto liečby sú spojené s nízkou úrovňou pretrvávajúcej odpovede, nízkou frekvenciou sérokonverzia pre "e" antigén, ak rozprávame sa o HBeAg-pozitívnom variante. Ešte menej upokojujúce boli výsledky dosiahnutia konverzie na antigén „s“, keď u pacienta po terapii vymizlo HBsAg a objavili sa protilátky proti nemu (anti-HBs). Mimochodom, donedávna bol vznik anti-HBs tradične spájaný s „úplným uzdravením“. Najnovšie pokroky vo virológii, molekulárnej biológii a zdokonaľovanie diagnostických metód však umožnili konštatovať fakt, že aj u týchto pacientov v niektorých prípadoch pokračuje detekcia HBV DNA. Zároveň sa ukázalo, že antivírusová liečba „krátkymi“ interferónmi, aj keď „neúspešná“ z hľadiska vírusovej kinetiky (nedostatok sérokonverzie, prebiehajúca replikácia HBV), je spojená s výrazne nižšou mierou progresie ochorenia a pozitívnymi histologickými nálezmi. dynamika. Je zrejmé, že je potrebné nájsť nové lieky, ktoré sú účinné proti infekcii HBV, ako aj bezpečné a dostupné pre pacientov.

V súčasnosti sa na liečbu chronickej hepatitídy B používajú dve triedy antivírusových činidiel - nukleozidové analógy alebo nukleotidové analógy (podobné infekcii HIV) a interferóny ("krátke" a pegylované). Lamivudín (Epivir TriTiC, Zeffix) bol prvým z nukleozidových analógov oficiálne registrovaných na liečbu chronickej hepatitídy B. Prvé skúsenosti s liečbou chronickej hepatitídy B týmto liekom v štandardnej dávke 100 mg/deň raz inšpirovali optimizmus: v experimentoch in vitro a in vivo liek veľmi rýchlo blokoval polymerázu HBV; zatiaľ čo liek je prakticky bez mitochondriálnej toxicity, charakteristickej pre mnohé nukleozidové analógy. Ale postupne, s akumuláciou praktických skúseností s používaním tohto lieku u pacientov s chronická hepatitída V roku sa začala formovať objektívna predstava o jeho klinickej účinnosti. Napríklad sa prejavila relatívne nízka miera dosiahnutia sérokonverzie pre antigén "e" - o niečo viac ako 20% v prvom roku liečby. Pri dlhšom užívaní drogy sa toto číslo zvýšilo; veľmi často (až 68 % prípadov) sa však do konca päťročného obdobia od začiatku liečby lamivudínom zistil špecificky mutovaný variant HBV-YMDD spojený so zlou kontrolou replikácie a pokračujúcou progresiou ochorenia. Pokiaľ ide o možnosť dosiahnutia konverzie na antigén „s“ počas liečby chronickej hepatitídy B lamivudínom, získali sa údaje, ktoré ukazujú, že miera sérokonverzie nepresahuje mieru sérokonverzie počas päťročného obdobia sledovania v kontrolnej skupine medzi pacientov s „prirodzeným“ priebehom ochorenia, t.j. bez liečby. Keď si uvedomíme „plusy“ liečby chronickej hepatitídy B lamivudínom, treba spomenúť jeho priaznivý vplyv na nekrozápalovú aktivitu procesu. Zistilo sa však, že miera histologicky potvrdeného zníženia nekrozápalovej aktivity priamo koreluje s rýchlosťou potlačenia replikácie HBV; keď sa objaví YMDD variant HBV, dosiahnutie morfologického zlepšenia sa stáva problematickým. Táto okolnosť slúžila ako základ pre odporúčanie liečby lamivudínom pri chronickej hepatitíde B v štádiu dekompenzovanej cirhózy pečene a v potransplantačnom období.

Čoskoro po potvrdení možnosti blokovania HBV polymerázy vírusu lamivudínom sa objavia, ak nie stovky, potom určite desiatky nukleozidových analógov, ktoré si potenciálne nárokujú vedúce postavenie z hľadiska účinnosti (a bezpečnosti) v radikálnom riešení problému HBV. infekčná terapia. Niektorí vedci dokonca začali hovoriť o novej „bezinterferónovej“ ére terapie chronickej hepatitídy B. Avšak mnohé „sľubné“ molekuly nukleozidových analógov, ktoré by sa mohli potenciálne použiť v liekoch na liečbu chronickej hepatitídy B, neboli doteraz známe. používané z mnohých dôvodov, vrátane vysokej mitochondriálnej toxicity, rýchleho vývoja špecifických mutantných foriem HBV, skríženej rezistencie. Zdá sa teda, že nástup „bezinterferónovej“ éry liečby chronickej hepatitídy B sa oneskoruje. Navyše, podľa názoru pána Vikiho Sata, popredného odborníka na vývoj antivírusových liekov, vyjadreného v roku 2006 v osobnom rozhovore s autorom článku, ďalší dôraz na vývoj liekov, ktoré blokujú HBV polymerázu hepatitídy Vírus B je zrejme akýmsi ak nie slepou uličkou, tak sa už takmer vyčerpal pri hľadaní účinnej liečby chronickej hepatitídy B. Zaujímavý a sľubný v tomto zmysle môže byť podľa pána Sata tzv. hľadanie a vývoj účinných terapeutických vakcín, imunomodulačných činidiel. Napriek tomu aspoň dva nukleozidové analógy zaujmú svoje miesto na zozname. lieky pri liečbe chronickej hepatitídy B: adefovir dipivoxil (Gepsera) a entekavir (Baraklud). Prvý liek je už zaregistrovaný takmer na celom svete (s výnimkou východnej Európy), zatiaľ čo druhý je oficiálne registrovaný na liečbu chronickej hepatitídy B len v USA a Číne. Ihneď treba poznamenať, že tieto lieky sú sľubné predovšetkým tam, kde sa vyvinie rezistencia na lamivudín.

Adefovir dipivoxil (Gepsera) je liek, ktorého účinnosť nezávisí od aktivity intracelulárnych kináz. Vyznačuje sa relatívne nízkou antivírusovou aktivitou: pokles hladiny HBV DNA o viac ako 3 log sa pozoruje u pacientov v priemere po 48 týždňoch od začiatku terapie. Adefovir-dipivoxil je relatívne dobre tolerovaný, ale má potenciálny nefrotoxický účinok. V tomto ohľade už v štádiu vykonávania Klinické štúdie ukázalo sa, že dávka lieku by nemala prekročiť 10 mg / deň kvôli možný vývoj poškodenie obličiek (na začiatku boli umiestnené dve dávky - 10 a 30 mg / deň). Sérokonverzia HBeAg na anti-HBe počas liečby adefovir-dipivoxilom je u predtým neliečených pacientov nízka a dosahuje o niečo viac ako 12 %, ale dlhšie obdobia užívania lieku sú spojené s vyššou mierou sérokonverzie, hoci tieto údaje je ešte potrebné objasniť. Ak hovoríme o sérokonverzii pre antigén „s“ počas liečby pacientov adefovir-dipivoxilom, treba si uvedomiť, že počas 5 rokov liečby je to len 5 %, čo je takmer porovnateľné so spontánnou sérokonverziou. Doteraz sa nazhromaždil materiál o pozitívnom účinku adefovir-dipivoxylu na morfologické prejavy hepatitídy B počas jeho päťročného používania: ukázalo sa, že u pacientov s chronickou hepatitídou B bez ohľadu na imunologický profil pre „e“ antigén, použitie Gepsery je spojené s 50% redukciou premosťujúcej fibrózy a znížením závažnosti nekrozápalovej zložky hepatitídy. Okrem toho je potrebné poznamenať, že pri používaní adefovir-dipivoxylu, najmä v prvých 2 rokoch liečby, prakticky nedochádza k žiadnej špecifickej mutácii HBV (0-2 %), avšak do konca 4. roku liečby napr. špecifická mutácia bola pozorovaná u 18% pacientov (v porovnaní s lamivudínom v tomto čase - až 70%). Všetky tieto vlastnosti lieku Gepsera určili hlavný okruh jeho aplikácie medzi pacientmi s chronickou hepatitídou B - ide o pacientov s klinickou a genetickou rezistenciou na lamivudín. Čo sa týka čisto klinickej kategórie pacientov, ide o pacientov s takmer akýmkoľvek morfologickým štádiom ochorenia a pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu pečene. Normalizácia biochemických parametrov krvi pri predpisovaní adefovir-dipivoxilu u „správne“ vybraných pacientov môže byť až 65 % u HBeAg-pozitívnych aj HBeAg-negatívnych pacientov. Súčasne sa zistilo, že maximálna normalizácia hladiny ALT bola pozorovaná u pacientov v prvých 2 rokoch liečby; následne sa jeho rýchlosť znižuje, čo pravdepodobne súvisí s vývojom špecifickej mutácie HBV spôsobenej adefovir-dipivoxilom.

Entecavir (Baraklud) je ďalší nukleozidový analóg oficiálne odporúčaný na liečbu chronickej hepatitídy B. Liečivo s komplexným mechanizmom účinku: je to primárna aktivácia HBV polymerázy, reverzná transkripcia negatívneho reťazca DNA v pregenomickej RNA a syntéza pozitívneho DNA reťazec. V priebehu minulých a prebiehajúcich klinických skúšok liek preukázal svoje klinická účinnosť vo vzťahu k "divokému" kmeňu HBV, ako aj kmeňu rezistentnému na lamivudín. V tomto prípade je dávka lieku u predtým neliečených pacientov 0,5 g / deň a u pacientov s vývojom rezistencie na lamivudín - 1,0 g / deň. Vymenovanie entekaviru u pacientov s chronickou hepatitídou B je sprevádzané veľmi rýchlym potlačením replikácie HBV DNA, mierne pomalšou normalizáciou ALT. Do 96. týždňa terapie je klírens HBV DNA zaznamenaný u takmer 80 % HBeAg-pozitívnych pacientov, sérokonverzia na antigén „e“ v tomto období je v priemere 32 %, ďalších 24 týždňov sledovania po ukončení liečby pokles počtu pacientov s negatívne testy detekcia HBV DNA – toto číslo sa znížilo na 31 %, pričom počet pacientov so sérokonverziou na antigén „e“ sa zvyšuje na takmer 70 %. U viac ako 60 % pacientov s chronickou hepatitídou B a rozvojom rezistencie na lamivudín je vymenovanie entekaviru sprevádzané úplnou normalizáciou hladiny ALT, u 8 – 10 % z nich je tiež sérokonverzia na antigén „e“ možné. Medzi nepochybné výhody entekaviru patrí jeho dobrá znášanlivosť, nízky výskyt závažných vedľajšie účinky a čo je najdôležitejšie, nízky výskyt mutácií HBV v prvých 2 rokoch liečby, ktorý je o niečo viac ako 8 %. Zároveň, samozrejme, treba vziať do úvahy, že s dlhšími skúsenosťami s užívaním entekaviru sa môžu zmeniť aj naše predstavy v tejto veci (hypoteticky, výrazné zvýšenie frekvencie špecifickej mutácie HBV na pozadí tzv. dlhšia liečba chronickej hepatitídy B) je celkom možná. Vlastnosti farmakokinetiky, farmakodynamiky a údaje o klinickej účinnosti entekaviru a adefovir-dipivoxilu predurčili hlavnú oblasť jeho použitia - pacientov s chronickou hepatitídou B v akomkoľvek morfologickom štádiu (najmä pri vzniku špecifickej rezistencie na lamivudín). Entekavir a adefovir-dipivoxil teda možno legitímne klasifikovať ako lieky „druhej“ línie, ktoré sa stále najlepšie odporúčajú pacientom, u ktorých „zlyhala“ liečba lamivudínom.

AT nedávne časy Pozornosť lekárov opäť začali priťahovať interferóny ako aplikácia na liečbu chronickej hepatitídy B, konkrétne ich pegylované analógy (Pegintron, Pegasys). Návrat záujmu o vymenovanie pegylovaných interferónov alfa pri chronickej hepatitíde B, berúc do úvahy zvláštnosti ich farmakodynamiky a farmakokinetiky, sa stal celkom logickým. Získané výsledky použitia analógov pegylovaného interferónu alfa u pacientov s chronickou hepatitídou B umožnili konštatovať ich vysokú klinickú účinnosť v porovnaní s nukleozidovými analógmi. Sérokonverzia pre antigén „e“ počas liečby pegylovanými interferónmi je asi 75 % a sérokonverzia pre antigén „s“ je až 9 % (podľa niektorých štúdií). Ale možno najdôležitejším argumentom v prospech predpisovania analógov pegylovaného interferónu alfa pri chronickej hepatitíde B sú údaje o morfologickej dynamike procesu: už v 48. týždni používania bol zaznamenaný pokles nekrozápalovej aktivity u viac ako 78 % pacientov. a fibróza - u viac ako 60 pacientov. %. Toto sú najvyššie miery pozitívnej morfologickej dynamiky na pozadí rôznych liečebných režimov pre chronickú hepatitídu B. U žiadneho pacienta s chronickou hepatitídou B liečeného pegylovanými interferónmi alfa neboli opísané žiadne prípady špecifických mutácií HBV. Táto okolnosť slúžila ako základ pre štúdium účinnosti kombinovanej terapie "pegylovaný interferón alfa + nukleozidový analóg" u pacientov s chronickou hepatitídou B. Výsledky však výskumníkov sklamali: ukázalo sa, že monoterapia pegylovaným interferónom alfa nie je v žiadnom prípade menej účinné ako kombinovaný liečebný režim. Na dlhú dobu verilo sa, že vymenovanie interferónov alfa a ich pegylovaných analógov závisí od vývoja cirhózy pečene u pacientov s chronickou hepatitídou B a hepatitídou C. Nedávno sa však ukázalo, že vymenovanie interferónov alfa je v tomto prípade možné , len je potrebné používať výrazne ich nižšie dávky. K dnešnému dňu prebieha najmenej šesť multicentrických medzinárodných štúdií na skúmanie bezpečnostného profilu a klinickej účinnosti nízkej dávky pegylovaného interferónu alfa pri chronickej hepatitíde C aj chronickej hepatitíde B (90 mcg raz týždenne pre pegylovaný interferón alfa-2a a 50 mcg raz týždenne pre pegylovaný interferón alfa-2b). Priebežné výsledky týchto štúdií umožňujú konštatovať, že približne u 40 % pacientov je možné do druhého roku liečby dosiahnuť nielen stabilizáciu klinické príznaky choroba, ale aj morfologická regresia.

Výber racionálnej taktiky na vykonávanie antivírusovej liečby chronickej hepatitídy B zostáva pre praktického lekára mimoriadne zložitou a mimoriadne dôležitou úlohou. Jeho rozhodnutie závisí od skúseností a vedomostí lekára, dostupnosti konkrétneho lieku v regióne, vedomostí klinické príznaky priebeh základného ochorenia. Rýchly rozvoj biomedicínskych technológií v posledných rokoch určite povedie k vzniku nielen nových liekov už známych tried liekov, ale aj nových. liečivé skupiny, spojené zásadne odlišnými mechanizmami určenými na elimináciu HBV. Zároveň je zrejmé, že už dnes dostupné lieky pri ich správnom a rozumnom predpisovaní dokážu spoľahlivo kontrolovať rozvoj chronickej hepatitídy B, výrazne spomaliť jej progresiu a zlepšiť kvalitu života pacientov.

V prípade záujmu o literatúru kontaktujte redakciu.

I. G. Nikitin, doktor lekárskych vied, profesor
RSMU, Moskva

A.S.F. Lok, Klinika gastroenterológie, Zdravotné stredisko Michiganská univerzita,
Ann Arbor, Michigan, USA,
B.J. McMahon, Program vírusovej hepatitídy, Alaska Medical Center and Arctic Research Program, Anchorage, Aljaška, USA

Predslov

Tieto praktické usmernenia boli vytvorené s cieľom pomôcť lekárom a iným zdravotníckym pracovníkom pri diagnostike a liečbe pacientov s chronická infekcia spôsobené vírusom hepatitídy B (HBV). Sú navrhnuté tak, aby optimalizovali prístupy k manažmentu pacientov s chronickou hepatitídou B. Predložené odporúčania si netvrdia, že sú jediným prijateľným a správnym návodom na manažment a liečbu takýchto pacientov. Vzhľadom na zvláštnosti liečby v každom konkrétnom klinickom prípade praktické odporúčania nemôžu byť jediným prijateľným štandardom pre manažment pacientov s chronickou hepatitídou B a mali by sa zlepšiť, keď budú k dispozícii nové údaje.

Tieto praktické usmernenia boli vyvinuté a schválené Výborom pre zriadenie praktické rady Americká asociácia pre štúdium chorôb pečene. Mali by sa brať len ako odporúčania a nie ako štandard starostlivosti. zdravotná starostlivosť. Údaje použité na vypracovanie smerníc boli získané z prehľadu literatúry o prirodzenom priebehu, diagnóze a liečbe chronickej hepatitídy B. Okrem toho boli usmernenia čerpané z posledného sympózia Asociácie národných inštitútov zdravia (USA) "Manažment pacientov s hepatitídou B 2000" . Každé navrhované odporúčanie je kategorizované podľa kvality dôkazov podľa systému hodnotenia uvedeného v tabuľke 1.

	Definícia
	Dôkazy pochádzajú z niekoľkých dobre navrhnutých randomizovaných kontrolovaných štúdií. klinický výskum, v každom z nich bola použitá štatisticky významná vzorka
	Dôkazy získané z aspoň jednej veľkej, dobre navrhnutej klinickej štúdie s randomizáciou alebo bez nej; z veľkých populačných štúdií alebo kontrolovaných analytických štúdií; alebo z dobre organizovanej metaanalýzy
	Dôkazy založené na klinických skúsenostiach alebo odvodené z popisných štúdií alebo formálnych správ od odborných komisií
	Dôkazy získané z bližšie neurčených zdrojov

Poznámka: Nasledujúce definície kvality dôkazov sú upravené Výborom pre praktické usmernenia Liver Society of America s kategóriami prevzatými zo štandardov kvality vyvinutých Infectious Diseases Society of America.

Úvod

V súčasnosti je na celom svete 350 miliónov ľudí s chronickou infekciou HBV. V Spojených štátoch je 1,25 milióna nosičov vírusu hepatitídy B, čo sú podľa definície „jedinci, u ktorých je HBsAg detegovaný v krvnom sére dlhšie ako 6 mesiacov“ . Nosiči vírusu hepatitídy B sú skupinou vysoké riziko rozvoj cirhózy pečene, zlyhanie pečene a hepatocelulárny karcinóm (HCC). Napriek tomu, že väčšina pacientov s infekciou HBV nemá komplikácie charakteristické pre chronickú hepatitídu B, u 15 – 40 % z nich sa v určitých obdobiach života objavia závažné porušenia zo strany pečene.

1. Vyšetrenie pacientov s chronickou infekciou HBV
2. Prevencia infekcie HBV
3. Úloha systému monitorovania prevalencie HCC;
4. Liečba chronickej hepatitídy B.

Vírus hepatitídy B

Vírus hepatitídy B patrí do rodiny hepadnavírusov. Genóm vírusu hepatitídy B je uvoľnená, kruhová, čiastočne dvojvláknová molekula DNA s veľkosťou približne 3200 párov báz. Obsahuje 4 čiastočne sa prekrývajúce otvorené čítacie rámce kódujúce syntézu obalových antigénov (pre S/S), jadrových proteínov alebo vírusového nukleokapsidu (precore/core), marker syntézy DNA polymerázy a syntézu proteínu X. Pre S/S otvorený čítací rámec kóduje syntézu veľkých, stredných a malých povrchových proteínov. Otvorený čítací rámec predjadra/jadra sa preloží do predjadrového polypeptidu, ktorý sa ďalej modifikuje na rozpustný proteín HBeAg (antigén hepatitídy Be) a nukleokapsidový proteín HBcAg (jadrový antigén hepatitídy B). Zistilo sa, že mutácie v jadrovom promótore a precore čítacom rámci vedú k zníženiu alebo úplnému zastaveniu produkcie HBeAg. Polymeráza funguje ako reverzná transkriptáza a tiež ako DNA polymeráza. Proteín X je silný transaktivátor a môže sa podieľať na karcinogenéze pečene.

Cyklus replikácie vírusu hepatitídy B začína pripojením viriónu na povrch hepatocytu. Potom sa vo vnútri jadra hepatocytu dokončí syntéza chýbajúcej časti plus-vlákna DNA vírusu a vírusový genóm sa transformuje na kovalentne uzavretú kruhovú DNA (cccDNA). CccDNA je templát na syntézu pregenomickej RNA, z ktorej sa reverznou transkripciou syntetizuje negatívne vlákno molekuly vírusovej DNA. Existujú 2 možné spôsoby akumulácie HBV cccDNA v tele: prienik nových vírusových častíc do hepatocytu alebo translokácia novosyntetizovanej vírusovej DNA z cytoplazmy hepatocytov. Väčšina doteraz študovaných antivírusové lieky buď vôbec neovplyvňujú kovalentne uzavretú kruhovú molekulu DNA, alebo na ňu pôsobia slabo. To vysvetľuje rýchle opätovné objavenie sa HBV DNA v sére po ukončení antivírusovej liečby.

Epidemiológia hepatitídy B

Hoci ľudia s chronickou infekciou HBV sa vyskytujú vo všetkých častiach sveta, vírus hepatitídy B je najrozšírenejší v Ázii, južnom Tichomorí, južnej a strednej Afrike, medzi niektorými pôvodnými populáciami žijúcimi v polárnom kruhu (Aljaška, Grónsko, severná Kanada). Austrália, Nový Zéland, krajiny Južná Amerika a Blízky východ. Infekcia HBV je tiež rozšírená medzi určitými populáciami v rozvinutých krajinách, ako sú prisťahovalci z endemických oblastí hepatitídy B, homosexuáli, vnútrožiloví užívatelia drog sexuálneho života. V niektorých častiach sveta, ako je Čína a Južná Afrika, je hepatocelulárny karcinóm spojený s infekciou HBV jedným z popredných onkologické ochorenia u mužov. Tabuľka 2 uvádza údaje o frekvencii detekcie sérologických markerov infekcie HBV v tých skupinách populácie, ktoré by sa mali podrobiť hromadnému skríningu infekcie HBV a imunoprofylaxii, ak sú medzi nimi identifikovaní séronegatívni jedinci.

Tabuľka 2. Frekvencia detekcie sérologických markerov infekcie HBV v populáciách podrobených skríningu na infekciu HBV

Cesty prenosu vírusu hepatitídy B sú parenterálne, sexuálne, perinatálne, ako aj kontaktné-domáce, čo sa pravdepodobne realizuje úzkym kontaktom s otvorené zranenia a rany a je bežný najmä u detí žijúcich v endemických oblastiach s vysokou prevalenciou infekcie HBV. Vírus hepatitídy B môže dlho pretrvávajú mimo tela a HBeAg-pozitívne osoby s infekciou HBV v prítomnosti otvorených rán a ich kontakte s povrchmi životné prostredie schopné zanechať na nich veľké množstvo (107-109) vírusových častíc. Riziko vzniku chronickej infekcie HBV po infekcii vírusom hepatitídy B sa pohybuje od 90 % u novorodencov narodených HBeAg-pozitívnym matkám až po 25 – 30 % v r. dojčatá a deti mladšie ako 5 rokov a u dospelých je menej ako 10 %. Okrem toho je pravdepodobnosť transformácie akútnej vírusovej hepatitídy B na chronickú oveľa vyššia u ľudí s stavy imunodeficiencie.

Populácie, ktoré by mali byť vyšetrené na infekciu HBV:

osoby narodené v endemických oblastiach s vysokou prevalenciou vírusu hepatitídy B, homosexuáli, vnútrožiloví užívatelia drog, pacienti na hemodialýze, infikovaní HIV, tehotné ženy, ako aj rodinní príslušníci, osoby žijúce v blízkom kontakte a osoby, ktoré mali sex s pacientmi HBV - infekcia (II).

Terminológia a prirodzený priebeh chronickej infekcie HBV

Tabuľka 3 uvádza všeobecne akceptované definície a diagnostické kritériá pre infekciu HBV prijaté na sympóziu manažmentu hepatitídy B v roku 2000 Asociácie národných inštitútov zdravia (USA).

Tabuľka 3 Kľúčové klinické termíny a definície súvisiace s infekciou HBV

Definície
Chronická hepatitída B	Chronické zápalovo-nekrotické ochorenie pečene spojené s pretrvávajúcou infekciou vírusom hepatitídy B. Chronická hepatitída B sa delí na HBeAg-pozitívnu a HBeAg-negatívnu hepatitídu B.
"nosič HBsAg"	Pretrvávajúca infekcia pečene HBV bez výrazného zápalovo-nekrotického procesu.
Vyriešená hepatitída B	Predchádzajúca infekcia HBV bez ďalších virologických, biochemických alebo histologických dôkazov aktivity vírusová infekcia alebo patologický proces v pečeni.
Exacerbácia alebo recidíva hepatitídy B	Pravidelné zvýšenie hladiny pečeňových aminotransferáz o viac ako 10-krát v porovnaní s hornou hranicou normy a viac ako 2-krát v porovnaní s počiatočnou úrovňou.
Reaktivácia hepatitídy B	Opätovný rozvoj zápalovo-nekrotického procesu v pečeni u pacientov, ktorí boli vo fáze nosiča HBsAg alebo ktorí mali hepatitídu B.
Eliminácia HBeAg	Vymiznutie HBeAg z krvi u predtým HBeAg-pozitívnych pacientov.
Sérokonverzia HBeAg	Vymiznutie HBeAg a objavenie sa anti-HBe v krvi u predtým HBeAg-pozitívnych a anti-HBe-negatívnych pacientov, sprevádzané znížením hladiny HBV DNA<10 5 копий/мл.
Reverzia HBeAg	Opätovné objavenie sa HBeAg v krvi u predtým HBeAg-negatívnych a anti-HBe-pozitívnych pacientov.
Diagnostické kritériá
Chronická hepatitída B	2. Sérová HBV DNA >105 kópií/ml 3. Neustále alebo periodicky zvýšená hladina ALT/AST v krvnom sére 4. Histologický obraz chronickej hepatitídy podľa údajov z biopsie pečene (histologický index aktivity zápalovo-nekrotického procesu v pečeni ≥4) 1
"nosič HBsAg"	1. Prítomnosť HBsAg v krvi dlhšie ako 6 mesiacov 2. Neprítomnosť HBeAg v krvi a prítomnosť anti-HBe 3. Hladina HBV DNA v sére<10 5 копий/мл 4. Normálna hladina ALT/AST v krvnom sére pri opätovnom stanovení 5. Absencia histologického obrazu hepatitídy podľa biopsie pečene (histologický index aktivity zápalovo-nekrotického procesu v pečeni<4) 1
Vyriešená hepatitída B	1. Akútna alebo chronická hepatitída B v anamnéze alebo prítomnosť anti-HBc ± anti-HBs v krvi 2. Neprítomnosť HBsAg v krvi 3. Neprítomnosť HBV DNA v sére 2 4. Normálne hladiny ALT v sére

1 Voliteľné kritériá
2 Veľmi nízke hladiny HBV DNA môže byť určená vysoko citlivou PCR

Najpoužívanejšia definícia pojmu „nosič HBV“ je: „HBsAg detekovaný v sére pacienta najmenej 6 mesiacov“. Treba mať na pamäti, že v niektorých prípadoch môže byť proces eliminácie HBsAg z tela po akútnej infekcii oneskorený a môže trvať o niekoľko mesiacov dlhšie, avšak HBsAg by sa nemal stanoviť v krvnom sére už 1 rok po akútna infekcia HBV. V počiatočnom štádiu vývoja chronickej infekcie HBV je HBeAg prítomný v krvnom sére a zisťujú sa vysoké hladiny HBV DNA. U väčšiny pacientov s infekciou HBV HBeAg nakoniec zmizne z krvi a vytvoria sa protilátky anti-HBeAg (anti-HBe). U väčšiny pacientov, ktorí majú sérokonvertovaný HBeAg na anti-HBe, sa koncentrácia HBV DNA v krvnom sére zníži na úroveň, ktorú neamplifikačné metódy nezistia (~105 kópií/ml), hladina alanínaminotransferázy (ALT) sa vráti späť na normálne hodnoty a znižuje aktivitu zápalových a nekrotických procesov v pečeni. U niektorých pacientov sa však choroba stáva perzistentnou alebo sa po určitom čase po období bez aktívnych prejavov opakuje. Väčšina týchto pacientov má mutácie v jadrovom promótore alebo precore oblasti vírusovej DNA.

V súčasnosti bola preukázaná existencia 3 sérologických typov chronickej infekcie HBV. V krajinách Ázie a Oceánie, kde je aspoň 50 % chronickej infekcie HBV výsledkom perinatálnej infekcie HBV, HBeAg pretrváva dlhšie a sérokonverzia nastáva u väčšiny pacientov vo vyššom veku, po dosiahnutí dospelosti (typ 1). Medzi pacientmi s infekciou HBV získanou v perinatálnom období má veľké percento HBeAg-pozitívnych pacientov vysoké hladiny HBV DNA v krvnom sére s normálnymi hladinami ALT. Títo pacienti sa považujú za pacientov vo fáze „imunologickej tolerancie“. U mnohých z nich sa vyvinie HBeAg-pozitívna chronická hepatitída B so zvýšenými hladinami ALT v sére a sú opísané ako sérotyp 2 vo vyššom veku. V južnej a strednej Afrike, na Aljaške a v oblasti Stredozemného mora sa vírus hepatitídy B zvyčajne prenáša z človeka na človeka počas detstva, zatiaľ čo perinatálny prenos je menej bežný (typ 2). V týchto populáciách má väčšina HBeAg-pozitívnych detí zvýšenú sérovú ALT a sérokonverzia HBeAg na anti-HBe sa zvyčajne vyskytuje v puberte alebo krátko po nej. Sérologický typ 3 sa spravidla vyskytuje u pacientov, ktorí sú infikovaní HBV v dospelosti. Tento typ je podobný typu 2 a je najbežnejší vo vyspelých krajinách, kde je sexuálny kontakt prevládajúcim spôsobom prenosu (typ 3). Charakteristické znaky sérologického typu 3 sú v súčasnosti nedostatočne pochopené, ale zároveň sa zistilo, že pacienti s vysokou hladinou HBV DNA v krvnom sére majú spravidla patologický proces v pečeni.

V Ázii a Oceánii medzi dospelými so zvýšenými hladinami ALT v sére, ako aj medzi pacientmi všetkých vekových skupín s infekciou HBV získanou v detstve alebo v dospelosti, je frekvencia eliminácie HBeAg z tela v priemere od 8 % do 12 % ročne. Rýchlosť eliminácie HBeAg je oveľa nižšia u ázijských detí (väčšina z nich má normálne hladiny ALT v sére) au jedincov s oslabenou imunitou. V najväčšej prospektívnej štúdii uskutočnenej na Aljaške, ktorá zahŕňala 1536 detí a dospelých s infekciou HBV sledovaných 12 rokov, sa spontánna eliminácia HBeAg z tela pozorovala u 45 % pacientov po 5 rokoch a u 80 % po 10 rokoch. V štúdiách uskutočnených na Taiwane a v Taliansku, ktoré zahŕňali deti so zvýšenými hladinami sérového ALT, ktoré nedostali liečbu, sa spontánne vymiznutie HBeAg z tela po 3 rokoch a 5 rokoch pozorovalo u 50 % a 70 % skúmaných detí. Vyšší vek a zvýšené hladiny ALT v sére sú prediktormi eliminácie HBeAg z tela. Vymiznutie HBeAg z tela možno pozorovať aj po exacerbácii hepatitídy, ktorá sa prejavuje zvýšením obsahu ALT v krvnom sére.

Väčšina pacientov s infekciou HBV, ktorí majú sérokonverziu HBeAg, následne zostáva HBeAg negatívna a anti-HBe pozitívna s normálnymi hladinami ALT v sére a absenciou alebo minimálnou aktivitou zápalových a nekrotických procesov v pečeni. Tento stav sa nazýva „prenášanie HBsAg“. Priebeh a výsledok prenosu HBsAg sú zvyčajne, ale nie bez výnimky, benígne a závisia od trvania a závažnosti predchádzajúcej chronickej hepatitídy.

Vzhľadom na to, že v rôznych obdobiach chronickej infekcie HBV dochádza k výkyvom v hladine ALT a koncentrácii HBV DNA v krvnom sére, mali by sa u pacientov v určitom intervale vykonávať štandardné diagnostické testy predtým, ako budú uznaní za nosičov HBsAg. Až u 20 % nosičov HBsAg sa môže vyvinúť exacerbácia hepatitídy, o čom svedčí 5- až 10-násobné zvýšenie hladín ALT v sére v porovnaní s hornou hranicou normy s reverziou anti-HBeHBeAg alebo bez nej. Opakované relapsy alebo reaktivácia vírusu môžu prispieť k rozvoju progresívnej fibrózy pečene.

HBeAg-negatívna chronická hepatitída, charakterizovaná vysokou hladinou HBV DNA v krvnom sére, stanovenou neamplifikačnými metódami a aktivitou zápalovo-nekrotických procesov v pečeni, sa vyskytuje vo všetkých krajinách sveta, no najrozšírenejšia je v r. stredomorský región a ázijské krajiny. Väčšina pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B je infikovaná kmeňmi vírusu hepatitídy B, ktoré majú mutácie v jadre promótora alebo precore oblastiach genómu. Najbežnejšia mutácia v precore oblasti DNA, G1896A, má za následok predčasný terminálny kodón v sekvencii kódujúcej syntézu precore antigénu a tým blokuje produkciu HBeAg. Táto mutácia je zvyčajne spojená s genotypom HBV D, ktorý prevláda v oblasti Stredozemného mora, a zriedkavo sa spája s genotypom HBV A, ktorý je bežný v Spojených štátoch a severozápadnej Európe. Najbežnejšia mutácia v oblasti jadrového promótora, A1762T + G1764A, narúša transkripciu RNA zo sekvencie precore DNA, a tým znižuje produkciu HBeAg. Existujú tiež rozdiely v klinickej prezentácii HBeAg-pozitívnej a HBeAg-negatívnej chronickej hepatitídy B. Pacienti s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B majú tendenciu mať nižšiu sérovú HBV DNA a je pravdepodobnejšie, že budú mať zvlnený priebeh ochorenia charakterizovaný trvalo zvýšenými alebo kolísajúcimi hladinami sérovej ALT.

Eliminácia HBsAg z krvi sa ročne zaznamenáva približne u 0,5 % nosičov HBsAg; väčšina z nich sérokonvertuje HBsAg anti-HBs. Napriek tomu sa u 50 % týchto pacientov po vymiznutí HBsAg v krvi dajú zistiť nízke hladiny HBV DNA, stanovené len metódou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR). Význam detekcie veľmi nízkych hladín HBV DNA v sére zostáva neznámy.

Jedna populačná štúdia, ktorá zahŕňala nosičov HBsAg, zistila, že ich výskyt dekompenzovanej cirhózy pečene bol 0,5 prípadu na 1000 rokov. Súčasne u nosičov HBsAg pozorovaných v lekárskych centrách dosahuje výskyt cirhózy 2-3% ročne, čo môže byť spôsobené prítomnosťou sprievodnej chronickej hepatitídy v nich. Prognostické faktory rozvoja cirhózy pečene zahŕňajú: prítomnosť HBeAg v krvi, vyšší vek pacienta a zvýšené hladiny ALT v sére. U pacientov s kompenzovanou cirhózou pečene je 5- a 10-ročná miera prežitia 84 % a 68 %, v uvedenom poradí. U nosičov HBsAg s dekompenzovanou cirhózou je 5-ročné prežívanie iba 14 %. Rizikové faktory pre rozvoj dekompenzácie u pacientov s cirhózou pečene sú: prítomnosť HBeAg v krvi a nedostatočná odpoveď na liečbu interferónom. 5-ročné prežívanie pri kompenzovanej cirhóze pečene je významne vyššie u HBeAg-negatívnych pacientov (97 %) v porovnaní s HBeAg-pozitívnymi pacientmi (72 %). Spontánne alebo spojené s antivírusovou terapiou vymiznutie HBeAg z krvi znižuje riziko zlyhania pečene a zvyšuje prežívanie pacienta.

Rizikové faktory pre rozvoj HCC u pacientov s chronickou infekciou HBV zahŕňajú mužské pohlavie, rodinnú anamnézu HCC, vyšší vek, cirhózu a koinfekciu vírusom hepatitídy C (HCV). Je dôležité poznamenať, že hoci sa HCC najčastejšie vyskytuje u pacientov s cirhózou, 30 – 50 % prípadov HCC súvisiaceho s hepatitídou B sa vyvinie bez cirhózy. Eliminácia HBsAg znižuje riziko zlyhania pečene a možno aj riziko HCC, ale ten sa môže vyvinúť aj u HBsAg-negatívnych pacientov s dlhodobým predchádzajúcim prenášaním HBsAg.

Koinfekcia HCV alebo vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) sa bežne vyskytuje u intravenóznych užívateľov drog. Kombinácia infekcie HBV a HIV je zaznamenaná aj u homosexuálov. Pacienti s koinfekciou chronickou infekciou HBV a HCV môžu mať rýchlejšiu progresiu patologického procesu v pečeni a navyše sa vyznačujú vyšším rizikom rozvoja HCC v porovnaní s pacientmi s izolovanou infekciou HBV. Pacienti súbežne infikovaní HBV a HIV sa vyznačujú vyšším obsahom HBV DNA v krvnom sére, nižšou frekvenciou spontánnej sérokonverzie HBeAg na anti-HBe a ťažším priebehom ochorenia.

Vírus hepatitídy D (HDV) je satelitný vírus, ktorého syntéza proteínov vonkajšieho obalu závisí od prítomnosti vírusu hepatitídy B v hepatocytoch. Koinfekcia HBV/HDV je najbežnejšia v oblasti Stredozemného mora a niektorých krajinách Južnej Ameriky. Dostupnosť vakcín proti vírusovej hepatitíde B, ako aj hromadné vzdelávacie programy na prevenciu prenosu HBV infekcie viedli v poslednom desaťročí k výraznému poklesu prevalencie HDV infekcie. Infekcia HDV sa môže vyskytnúť v 2 formách. Jedným z nich je súčasná infekcia vírusmi hepatitídy B a D (koinfekcia), ktorá zvyčajne vedie k závažnejšiemu priebehu akútnej hepatitídy s vyššou úmrtnosťou v porovnaní s izolovanou akútnou hepatitídou B, ale oveľa menej často spôsobuje rozvoj chronickej infekcie. Ďalšia forma je výsledkom superinfekcie HDV u pacienta s infekciou HBV. Superinfekcia HDV sa môže prejaviť ako ťažká „akútna“ hepatitída u predtým asymptomatických nosičov vírusu hepatitídy B alebo sa prejaviť ako exacerbácie už existujúcej chronickej hepatitídy B. Oba vírusy. U pacientov s chronickou koinfekciou HBV/HDV je väčšia pravdepodobnosť vzniku cirhózy pečene, zlyhania pečene a hepatocelulárneho karcinómu ako u pacientov s izolovanou chronickou infekciou HBV.

Hodnotenie a manažment pacientov s chronickou infekciou HBV

Primárne vyšetrenie

Počiatočné vyšetrenie pacientov s chronickou infekciou HBV by malo zahŕňať dôkladnú anamnézu a fyzikálne vyšetrenie, pričom by sa mala venovať osobitná pozornosť identifikácii rizikových faktorov koinfekcie, požívania alkoholu pacientom a rodinnej anamnézy infekcie HBV a rakoviny pečene. Laboratórne metódy výskumu by mali zahŕňať posúdenie povahy patologických procesov v pečeni, stanovenie markerov replikácie vírusu hepatitídy B, ako aj testy na zistenie koinfekcie vírusmi hepatitídy C, D a HIV u rizikových pacientov (tabuľka 4). Okrem toho sa má očkovanie proti hepatitíde A podávať podľa schém odporúčaných Centrami pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC) pre jedincov s chronickou hepatitídou B. Pred očkovaním je potrebné zistiť v krvi pacienta prítomnosť protilátok proti vírusu hepatitídy A (všetky triedy alebo len IgG), za predpokladu, že prevalencia infekcie v tejto populácii je nad 33 %.

1. všetci ľudia s chronickou hepatitídou B, ktorí nie sú imunizovaní proti hepatitíde A, by mali dostať 2 dávky vakcíny proti hepatitíde A s odstupom 6 až 18 mesiacov.

Tabuľka 4. Vyšetrenie pacientov s chronickou infekciou HBV

Primárne vyšetrenie Anamnéza a fyzikálne vyšetrenie Laboratórne metódy výskumu, ktoré umožňujú posúdiť povahu procesu v pečeni - podrobný kompletný krvný obraz s určením počtu krvných doštičiek, stanovenie aktivity enzýmov pečeňového komplexu, protrombínový čas Metódy stanovenia replikačnej aktivity HBV - stanovenie HBeAg / anti-HBe, HBV DNA v krvi Vyšetrovacie metódy na vylúčenie iných príčin ochorení pečene – stanovenie anti-HCV, anti-HDV v krvi Metódy používané na skríning HCC sú alfa-fetoproteínový test; Ultrazvuk u vysokorizikových pacientov Biopsia pečene na určenie stupňa aktivity a štádia procesu - u pacientov, ktorí spĺňajú kritériá pre chronickú hepatitídu

Približný plán sledovania pre pacientov, ktorí nevyžadujú liečbu Pacienti s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B, hladinami HBV DNA v krvi >105 kópií/ml a normálnymi hladinami ALT v sére Stanovenie hladín ALT každých 3-6 mesiacov So zvýšením hladiny ALT o viac ako 1-2 krát v porovnaní s hornou hranicou normy - opakovaná kontrola hladiny ALT každé 1-3 mesiace Ak sa hladina ALT v priebehu 3-6 mesiacov zvýši o viac ako 2-násobok hornej hranice normy, prítomnosť HBeAg v krvi a obsah HBV DNA v krvnom sére > 10 5 kópií / ml - zvážiť vykonanie pečene biopsia a predpisovanie liečby Skríning HCC v rizikových skupinách Pacienti vo fáze nosiča HBsAg Stanovenie hladín ALT každých 6-12 mesiacov Ak sú hladiny ALT viac ako 1-2 násobok hornej hranice normy, stanovte koncentráciu HBV DNA v krvnom sére a vylúčte iné príčiny ochorenia pečene Skríning HCC v rizikových skupinách

V súčasnosti neexistuje optimálna metóda na hodnotenie hladiny HBV DNA v krvnom sére, ktorú by bolo možné použiť pri vstupnom vyšetrení pacienta s chronickou infekciou HBV. Ako bola zvolená ľubovoľná hodnota zodpovedajúca >105 kópiám DNA v 1 ml diagnostické kritérium chronickej hepatitídy B na najnovšom sympóziu Asociácie národných zdravotných ústavov pre hepatitídu B. Stále však existuje množstvo problémov spojených s používaním tohto kritéria. Po prvé, existujúce metódy kvantifikácia HBV DNA nie je dobre štandardizovaná (tabuľka 5). Po druhé, u niektorých pacientov s chronickou hepatitídou B dochádza k výkyvom hladín HBV DNA v sére, niekedy až<10 5 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень HBV ДНК в сыворотке крови, который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени, до настоящего времени неизвестен. Количественные амплификационные методы позволяют обнаруживать содержание HBV ДНК, составляющее менее 10 2 копий/мл, однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической HBV-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие порог чувствительности, составляющий от 10 5 до 10 6 копий ДНК вируса в 1 мл.

Tabuľka 5. Porovnávacie charakteristiky metód na kvantitatívne stanovenie HBV DNA

Názov metódy (výrobca)	Objem vzorky	Senzor- ness 1		Linearita, kópie/ml	Definované genotypy	Variačný koeficient
		Pg/ ml	Počet kópií/ml
Rozvetvená DNA (Bayer)			7'10 5	7'10 5 -5'10 9	A B C D E F
hybridné zachytávanie (Degene)	30 ul 1 ul			2'10 5 -1'10 9 5'10 3 -3'10 6
kvapalinová hybridizácia (abbott)				5'10 5 -1'10 10	Genotyp D je lepšie definovaný ako genotyp A
PCR Amplicor (Roche)				4'10 2 -1'10 7 Cobas: - 105 Taqman:-10 10	(A B C D E
Molekulárne majáky						5-10%

1 1 pg HBV DNA = 283 000 kópií (~3´105 vírusových genómov)
2 Upravený prah detekcie

Na posúdenie stupňa poškodenia pečene, ako aj na vylúčenie iných možných príčin existujúceho patologického procesu sa vykonáva biopsia. Medzinárodná skupina odborníkov navrhla zahrnúť do histologickej diagnostiky chronickej hepatitídy tieto časti: etiológiu ochorenia, stupeň aktivity nekrotických a zápalových procesov v pečeni a závažnosť a prevalenciu fibrózy. Bolo vyvinutých niekoľko skórovacích systémov, ktoré umožňujú štatistické porovnanie aktivity zápalovo-nekrotického procesu v pečeni a závažnosti fibrózy. Výsledky histologického vyšetrenia môžu pomôcť aj pri stanovení prognózy ochorenia. Je však potrebné si uvedomiť, že histológia pečene sa môže výrazne zlepšiť u pacientov s trvalou odpoveďou na antivírusovú liečbu, ako aj u pacientov so spontánnou sérokonverziou HBeAg. Na druhej strane sa histológia pečene môže rýchlo zhoršiť u pacientov s rekurentným ochorením alebo reaktiváciou hepatitídy. Vzorky pečeňovej biopsie sa môžu použiť na imunohistochemické štúdie na detekciu HBsAg a HBcAg v tkanivách pečene.

Sledovanie pacientov nevyžadujúcich antivírusovú liečbu

HBeAg-pozitívni pacienti s vysokou HBV DNA a normálnymi hladinami ALT v sére. Títo pacienti by mali byť vyšetrení raz za 3-6 mesiacov (tabuľka 4). Vo všeobecnosti nie je potrebná biopsia pečene, pokiaľ sa neočakáva, že pacient dostane antivírusovú liečbu. Ak má pacient zvýšenú hladinu ALT v sére, má sa vykonávať častejšie vyšetrenie. Existujú správy, že pred spontánnou elimináciou HBeAg z krvi sa u 40 % pacientov môže vyvinúť exacerbácia ochorenia. Pacienti, ktorí zostanú HBeAg pozitívni a udržia si hladinu HBV DNA v sére > 105 kópií/ml po období zvýšených hladín ALT 3 až 6 mesiacov, by mali zvážiť biopsiu pečene a antivírusovú liečbu.

1. HBeAg-pozitívni pacienti so zvýšenými hladinami ALT v sére môžu byť pozorovaní 3-6 mesiacov predtým, ako im bude predpísaná antivírusová liečba, kvôli možnosti spontánnej sérokonverzie HBeAg anti-HBe (III).

2. Pacienti spĺňajúci kritériá pre chronickú hepatitídu B (sérová HBV DNA > 105 kópií/ml a pretrvávajúce alebo intermitentne zvýšené pečeňové aminotransferázy) by mali byť ďalej sledovaní v závislosti od výsledkov biopsie pečene (III).

3. Pacienti, ktorí sú nosičmi HBsAg, by mali byť monitorovaní s periodickým stanovením biochemických ukazovateľov aktivity procesu v pečeni, pretože ochorenie môže prejsť do aktívnej fázy aj po mnohých rokoch nečinného stavu (III).

Poradenstvo pre pacientov a prevencia hepatitídy B

Pacienti s chronickou infekciou HBV by mali byť informovaní o zmene životného štýlu a prevencii prenosu vírusu na iných. V súčasnosti neexistujú žiadne špecifické diétne zásahy, ktoré by mali nejaký vplyv na progresiu chronickej hepatitídy B. Avšak pri abúzu alkoholu (konzumácia >40 g denne v prepočte na čistý alkohol) sa zvyšuje hladina ALT v sére a rozvoj cirhóza pečene. Okrem toho sa zistilo, že rozvoj cirhózy pečene a HCC u ľudí s chronickou hepatitídou B, ktorí zneužívajú alkohol, sa pozoruje vo viacerých mladý vek.

Jednotlivci infikovaní HBV by mali byť informovaní o riziku prenosu vírusu na iných. Odporúčania by sa mali týkať preventívnych opatrení na zabránenie prenosu vírusu počas sexuálne kontakty, perinatálna cesta, ako aj náhodný prenos vírusu kontamináciou predmetov životného prostredia pri kontakte krvi s nimi. Skupinu tvoria osoby žijúce v úzkom kontakte s nosičmi infekcie HBV zvýšené riziko na rozvoj HBV infekcie, a preto by sa mali dať zaočkovať proti hepatitíde B, ale len ak majú negatívne výsledky testov na sérologické markery HBV infekcie. Mal by sa vykonať aj krvný skríning na HBsAg a anti-HBs. Pozitívne výsledky testov na prítomnosť protilátok proti HBcAg neumožňujú odlišná diagnóza medzi minulými a chronickými infekciami. Navyše, falošne pozitívne výsledky nie sú nezvyčajné u pacientov s anti-HBcAg protilátkami v krvi. Bolo tiež preukázané, že očkovanie sexuálnych partnerov je účinným zásahom na zabránenie sexuálneho prenosu infekcie HBV. Pravidelní sexuálni partneri by sa mali otestovať a ak sú negatívne na sérologické markery HBV, zaočkovať sa proti hepatitíde B. Príležitostní sexuálni partneri alebo pravidelní sexuálni partneri, ktorí neboli komplexné vyšetrenie alebo nedokončili celú imunizačnú kúru bariérové ​​metódy antikoncepciu. HBsAg-pozitívne tehotné ženy by mali byť upozornené, že ich deti môžu dostať špecifickú imunoglobulínovú vakcínu proti hepatitíde B hneď po narodení. Okrem toho by mali byť informovaní o tom, že ich deti by mali byť plne zaočkované podľa existujúcich očkovacích schém proti hepatitíde B a vo veku 1 roka by mali byť dodatočne vyšetrené na sérologické markery HBV. Preukázalo sa, že účinnosť prevencie perinatálneho prenosu infekcie HBV, uskutočnenej bezprostredne po narodení súčasným podaním špecifického imunoglobulínu a vakcíny proti hepatitíde B, je 95 %. Osobám s infekciou HBV treba odporučiť, aby si ponechali otvorené rany a škrabance odstráňte pomocou dezinfekčné prostriedky kvapky krvi, ktoré spadli na objekty životného prostredia, pretože vírus na nich môže pretrvávať najmenej 1 týždeň. Je potrebné poznamenať, že pacienti s infekciou HBV, ktorí majú vysoký stupeň HBV DNA v sére sú nákazlivejšie, o čom svedčí aj prenos vírusu z takýchto matiek na deti. Množstvo štúdií tiež preukázalo možnosť prenosu infekcie v ojedinelých individuálnych prípadoch pri výkone zdravotníckych pracovníkov pri ich profesijných povinnostiach. Pre pacientov s infekciou HBV, ktorí sú zdravotníckymi pracovníkmi, vydáva CDC nasledujúce odporúčania: HBeAg-pozitívni jedinci by nemali vykonávať invazívne výkony bez predchádzajúcej konzultácie a rozhodnutia panelu odborníkov, podľa ktorého môžu tieto výkony absolvovať len podľa určité podmienky. Tieto stavy zahŕňajú informovanie pacientov pred zákrokom, že lekár má infekciu HBV.

1. Pacienti s infekciou HBV by mali byť poučení o tom, ako zabrániť prenosu vírusu na iných (I).
2. Osoby, ktoré boli sexuálne a blízke kontakt v domácnosti s nosičmi infekcie HBV by sa mali podrobiť skríningu na prítomnosť sérologických markerov infekcie HBV (HBsAg a anti-HBs), a ak sú negatívne, absolvovať kompletnú vakcináciu proti hepatitíde B (II).
3. Novorodenci narodení matkám s infekciou HBV by mali dostať špecifickú imunoglobulínovú vakcínu a vakcínu proti hepatitíde B ihneď po narodení a potom dokončiť celú očkovaciu schému podľa existujúcich imunizačných schém (I).
4. Osoby s rizikom infekcie HBV aj po očkovaní, medzi ktoré patria deti narodené HBsAg-pozitívnym matkám, zdravotnícki pracovníci a pacienti na hemodialýze, by sa mali podrobiť skríningu na stanovenie titra anti-HBs v krvnom sére. Deti narodené matkám s infekciou HBV by mali byť vyšetrené po 3-9 mesiacoch a zdravotnícki pracovníci - po 1-6 mesiacoch po očkovaní; pacienti na hemodialýze by mali byť vyšetrovaní ročne (I).
5. U osôb s infekciou HBV sa odporúča úplná abstinencia alebo obmedzenie konzumácie alkoholu (III).

Periodický skríning hepatocelulárneho karcinómu

V dlhodobých prospektívnych klinických štúdiách sa presvedčivo preukázalo, že pacienti s infekciou HBV majú zvýšené riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu. Hepatocelulárny karcinóm môže mať dlhé asymptomatické obdobie až 2 roky alebo viac. U väčšiny pacientov začína rakovina pečene ako solitárny nádor, často zapuzdrený. V klinických štúdiách sa zistilo, že obdobie, počas ktorého sa HCC zvýši 2-krát, sa pohybuje od 2 do 12 mesiacov, v priemere 4 mesiace. V súčasnosti existujú silné dôkazy, že HCC možno odhaliť v počiatočnom štádiu, ak sú pacienti s infekciou HBV alebo HCV pravidelne podrobovaní skríningu. Boli publikované výsledky 4 populačných skríningových štúdií pacientov s infekciou HBV pomocou alfa-fetoproteínového testu. Tri z nich vykonávali pravidelné vyšetrenie pacientov a jeden - jediný hromadný skríning. Použitím AFP testu ako skríningovej metódy sa zistilo, že 37 – 59 % pacientov s HCC malo malé hepatocelulárne karcinómy, definované ako nádory s priemerom menším ako 5 cm, ktorí použili test alfa-fetoproteínu a ultrazvuková procedúra malé nádory boli zistené u 57 % a 83 % pacientov s HCC. Efektívne lekárske opatrenia pri malom HCC viedli k úspešnému radikálnemu odstráneniu tumoru a predĺženiu obdobia prežívania bez tumoru.

Dve populačné štúdie uvádzajú, že prežívanie u pacientov, ktorí sú vyšetrení na malý HCC testom AFP a následne odstránení chirurgicky, sa pohybovalo od 5 do 10 rokov. Trvanie obdobia beznádorového prežívania viac ako 5 rokov udáva v v prospechže rozhodujúci je s najväčšou pravdepodobnosťou čas od momentu zistenia nádoru do začiatku liečby. Jedna z týchto štúdií, ktorá ako skríningovú metódu používala len alfa-fetoproteínový test a porovnávala prežívanie skríningových a kontrolných pacientov z rovnakej populácie, preukázala signifikantné zvýšenie 5- a 10-ročného prežívania v prvej skupine pacientov. Iné nekontrolované klinické štúdie zaznamenali dlhodobé prežívanie u pacientov, ktorí po diagnostikovaní malého HCC podstúpili operáciu alebo boli liečení perkutánnymi injekciami etanolu priamo do karcinómu.

Avšak napriek existencii presvedčivých dôkazov o súvislosti medzi dlhým obdobím prežitia u niektorých pacientov s malým HCC a včasným chirurgická liečba Doteraz sa neuskutočnili žiadne randomizované klinické štúdie porovnávajúce pacientov s infekciou HBV, ktorí boli a neboli skrínovaní na HCC. Okrem toho je potrebné poznamenať, že vysoká frekvencia falošných pozitívne výsledky testovanie na alfa-fetoproteín u pacientov s infekciou HBV a chronickou hepatitídou alebo cirhózou vedie k zvýšeniu nákladov na také drahé postupy, ako je rádiografické vyšetrenie alebo biopsia pečene.

Hoci na základe znalosti rizikových faktorov HCC opísaných vyššie, je ľahké identifikovať skupiny pacientov s infekciou HBV, ktorí by mali byť v prvom rade vyšetrení na HCC (napríklad muži nad 45 rokov, pacienti s infekciou HBV a u pacientov s cirhózou s rodinnou anamnézou HCC), u pacientov s infekciou HBV akéhokoľvek veku, vrátane pacientov s asymptomatickým priebehom, normálnymi hladinami sérovej ALT a žiadnou alebo minimálnou aktivitou patologického procesu v pečeni, sa môže vyvinúť HCC. Štúdia na Aljaške preukázala vyššie prežitie u mladších pacientov s diagnózou HCC, z ktorých väčšina nemala cirhózu. Treba však pamätať na to, že vo väčšine prípadov HCC u pacientov s chronickou infekciou HBV vzniká niekoľko desaťročí po infekcii. Optimálny vek, v ktorom sa má začať skríning HCC, preto zostáva neznámy.

Uskutočnilo sa niekoľko prospektívnych skríningových štúdií pacientov s infekciou HBV pomocou laboratórnych a rádiografických metód. Zo všetkých laboratórnych metód sa najdôkladnejšie študoval test na stanovenie alfa-fetoproteínu. Citlivosť metódy závisí od použitých hraničných hodnôt. Normálne hladiny alfa-fetoproteínu v krvi sú nižšie ako 8-12 ng/ml. Ak sa ako bod zlomu použije koncentrácia 20 ng/ml, potom sa citlivosť tejto metódy na detekciu malých HCC pohybuje od 50 % do 75 %. Špecifickosť AFP testu je vyše 90 % v štúdiách zahŕňajúcich nielen pacientov s chronickou hepatitídou alebo cirhózou, ale aj nosičov HBsAg. Prediktívna hodnota negatívneho výsledku tohto testu je 99 %. Spoľahlivosť získaných pozitívnych výsledkov je však dosť nízka a pohybuje sa od 9 do 30 %. Postupné zvyšovanie hladín alfa-fetoproteínu v krvi je silným potvrdením prítomnosti HCC a pacientov s pretrvávajúcou mierne zvýšenou koncentráciou v krvi (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня . В других исследованиях в качестве маркеров для выявления ГЦК малых размеров использовались дес--карбоксипротромбин (DCP), фракция II сывороточной -глютамилтранспептидазы, альфа-L-фукозидаза . Только в отношении DCP были проведены проспективные исследования. В нескольких исследованиях было показано, что несмотря на то, что концентрация DCP может увеличиваться при ГЦК малых размерах, метод, основанный на определении DCP в крови, обладает меньшей чувствительностью, чем тест на альфа-фетопротеин . Однако в двух последних исследованиях, проведенных с использованием более чувствительных методов, было установлено, что сочетанное использование тестов на определение концентрации в сыворотке крови DCP и альфа-фетопротеина, обладает более высокой чувствительностью, чем применение каждого из этих методов в отдельности . В настоящее время методы, основанные на определении содержания DCP в крови, недоступны для применения в США, и пока не могут рассматриваться в качестве инструмента для проведения скрининга пациентов.

Jedinou zobrazovacou modalitou, ktorá bola študovaná v prospektívnych klinických štúdiách ako zobrazovacia modalita na sledovanie prevalencie HCC, je ultrasonografia (ultrazvuk). Podľa údajov získaných v klinických štúdiách sa citlivosť ultrazvukovej metódy vo vzťahu k detekcii malých HCC pohybuje od 68% do 87% a percento falošne pozitívnych výsledkov je 28-82%. Najčastejšou príčinou falošne pozitívnych výsledkov sú uzliny nájdené v pečeni u pacientov s cirhózou. Ultrazvuk je podstatne drahší ako test AFP a vo väčšine rozvinutých krajín si ho vyžaduje rádiológ. Senzitivita ultrasonografie pri detekcii malého HCC sa líši v závislosti od skúseností lekára. Navyše, veľká postava pacienta sťažuje vizualizáciu pečene. Určité ťažkosti prináša aj detekcia malých nádorov v cirhotickej pečeni. Ultrazvuková metóda má však vyššiu citlivosť na detekciu malého HCC ako test alfa-fetoproteínu. Ukázalo sa, že kombinácia alfa-fetoproteínového testu a ultrazvuku bola lepšia v citlivosti na každú z týchto metód samostatne. Doteraz sa však uskutočnila iba jedna randomizovaná klinická štúdia, ktorá skúmala citlivosť kombinovaného použitia oboch metód, pričom počet prípadov a trvanie pozorovania (36 mesiacov) neboli dostatočné na spoľahlivé stanovenie existencie akýchkoľvek rozdielov v citlivosť týchto metód pri použití na včasnú diagnostiku HCC. Neexistujú ani žiadne randomizované štúdie, ktoré by skúmali optimálnu frekvenciu testovania na zistenie HCC u pacientov s infekciou HBV (alebo u pacientov s inými ochoreniami pečene, ktorí sú ohrození HCC). Výsledky 6 klinických štúdií s použitím alfa-fetoproteínového testu a ultrazvuku, vrátane 140 až 1069 pacientov s cirhózou, ktorá sa vyvinula ako komplikácia infekcie HBV alebo HCV, však ukázali, že skríning každých 6 mesiacov má výhodu. malé HCC. Ukázalo sa, že nie je rozdiel medzi výsledkami skríningu každé 3 alebo každých 6 mesiacov.

Uskutočnilo sa niekoľko farmakoekonomických štúdií na preskúmanie systému pravidelného skríningu pacientov s infekciou HBV na HCC. V jednej klinickej štúdii vykonanej v Hongkongu (ktorý má systém verejného zdravotníctva), s použitím testu AFP a ultrazvuku na skríning všetkých pacientov, ako aj počítačovej tomografie u pacientov s koncentráciou AFP vyššou ako 20 ng/ml, sa vypočítalo že náklady na jeden zistený nádor sú 1667 amerických dolárov. V tejto štúdii s použitím alfa-fetoproteínového testu bolo zistené HCC operovateľné v 61 % prípadov.

V iných štúdiách sa cena jedného identifikovaného nádoru pohybovala od 11 800 do 25 000 amerických dolárov. V klinických štúdiách uskutočnených na Aljaške sa náklady na ušetrený rok kvality života vďaka liečbe pohybovali od 10 000 USD do 15 000 USD a boli hlboko pod všeobecne akceptovanou hranicou 50 000 USD pre zachránenú kvalitu života. Pred vypracovaním špecifických usmernení pre kontrolu HCC by sa však mali vykonať prospektívne štúdie skúmajúce pomer nákladovej efektívnosti a vplyv kontroly prevalencie HCC na prežívanie pacientov.

Na záver, v súčasnosti dostupné dôkazy podporujúce potrebu kontrolovať prevalenciu HCC sú zhrnuté:

1. Periodické vyšetrenie pacientov odhalí HCC v operatívnom štádiu vo viac ako 50 % prípadov.
2. Niektorí pacienti s infekciou HBV majú po resekcii malého HCC dlhé obdobie prežitia.
3. Skríning s použitím iba AFP testu môže odhaliť skorú HCC u niektorých pacientov s infekciou HBV z endemických oblastí, kde je vysoké riziko perinatálnej infekcie alebo infekcie v ranom detstve. V jednej populačnej štúdii, prevažne u pacientov s infekciou HBV bez cirhózy, sa 10-ročné prežívanie bez tumoru pozorovalo v 27 % prípadov.
4. Zistilo sa, že ultrasonografia, aj keď je drahšia, je citlivejšou metódou na detekciu HCC ako test AFP. Kombinované použitie oboch metód je najoptimálnejším diagnostickým prístupom.
5. Hoci je AFP test menej citlivý ako ultrasonografia, má vysokú špecificitu 99 % u pacientov s nízkym rizikom HCC, čo naznačuje, že sa môže použiť ako primárny skríningový test u pacientov bez cirhózy pečene s nízkym rizikom.
6. Okrem rizikových pacientov je vhodné, aby všetci pacienti s infekciou HBV absolvovali pravidelné vyšetrenie alfa-fetoproteínovým testom. Vek, v ktorom by sa malo začať testovanie u pacientov s nízkym rizikom HBV, a frekvencia testovania zostávajú neznáme. V súčasnosti dostupné dôkazy naznačujú, že pacienti s nízkym rizikom rozvoja HCC potrebujú iba test AFP, zatiaľ čo pacienti s vysokým rizikom by mali mať test AFP a ultrazvuk.
7. Vek, v ktorom by mali byť pacienti vyšetrení na HCC, zostáva neznámy.
8. Optimálna frekvencia vyšetrení na HCC je 1-krát za 6 mesiacov. Presné údaje o riziku vzniku HCC v neendemických populáciách, ako sú bieli pacienti infikovaní HBV žijúci v rozvinutých krajinách v dospelosti, nie sú k dispozícii, a preto úloha skríningu HCC v týchto populáciách zostáva neznáma.

Pacienti s infekciou HBV s vysokým rizikom rozvoja HCC, medzi ktorých patria muži nad 45 rokov, pacienti s cirhózou a pacienti s rodinnou anamnézou HCC, by sa mali podrobovať pravidelnému vyšetreniu vrátane testovania alfa-fetoproteínu a ultrazvuku (III).

Nie je možné dať presné odporúčania pre skríning HCC u pacientov s chronickou infekciou HBV s nízkym rizikom pre nedostatočné dôkazy. Zároveň by sa malo zvážiť pravidelné testovanie na HCC testovaním na alfa-fetoproteín u pacientov s infekciou HBV z endemických oblastí (III).

Liečba chronickej hepatitídy B

Cieľom liečby chronickej hepatitídy B je dosiahnuť trvalé potlačenie replikácie vírusu a remisiu chronickej hepatitídy B. Kritériá používané na hodnotenie účinnosti liečby sú: normalizácia hladiny ALT v krvnom sére, absencia HBV DNA v krvnom sére, stanovené neamplifikačnými metódami, vymiznutie HBeAg, zlepšenie histologických obrazov pečene. Nejednotnosť rôznych kritérií odpovede na liečbu, nedostatok štandardizovaných metód kvantifikácie HBV DNA a heterogenita pacientov v rôznych skupinách neumožňujú adekvátne porovnanie účinnosti terapie v klinických štúdiách. Na najnovšom sympóziu Asociácie národných ústavov zdravia (USA) „Management of Hepatitis B 2000“ bolo navrhnuté rozdeliť odpoveď na antivírusovú liečbu do týchto kategórií: biochemická odpoveď (CR), virologická odpoveď (VR), a histologickú odpoveď (HO); a tiež do kategórií v závislosti od načasovania hodnotenia: odpoveď počas liečby a pretrvávajúca odpoveď po ukončení liečby (tabuľka 6).

Tabuľka 6. Typy odpovedí na antivírusovú liečbu pri chronickej hepatitíde B

Typ
Biochemické (BO)	Zníženie hladiny ALT v krvnom sére na normálne hodnoty
virologické (VO)	Znížená koncentrácia HBV DNA v sére na úroveň nedetegovateľnú neamplifikačnými metódami (<10 5 копий/мл) и исчезновение из крови HBeAg у ранее HBeAg-позитивных пациентов
Histologické (GO)	Zníženie indexu histologickej aktivity najmenej o 2 body v porovnaní s indexom pred liečbou
Úplné (PO)	Súlad s kritériami pre biochemickú a virologickú odpoveď a neprítomnosť HBsAg v krvi
Podľa hodnotiaceho obdobia
Na pozadí terapie	Počas liečby
Počas terapie	Udržiavané počas celej liečby
Na konci terapie	Na konci určitého liečebného cyklu
Vytrvalý	Po ukončení terapie
Trvalé (SO-6)	6 mesiacov po ukončení liečby
Trvalé (SO-12)	12 mesiacov po ukončení liečby

V súčasnosti existujú 2 lieky schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu chronickej hepatitídy B.

Tabuľka 7. Odpoveď na antivírusovú liečbu interferónom a lamivudínom u pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B

	Interferon		lamivudín
	12-24 týždňov	Kontrola Skupina	52 týždňov	Kontrolná skupina
Vymiznutie HBV DNA z krvi
Vymiznutie HBeAg z krvi
Sérokonverzia HBeAg	rozdiel je 18%
Strata HBsAg z krvi
Normalizácia hladiny ALT Zlepšenie histologického obrazu pečene	rozdiel je 23%

Interferon

Interferóny (IFN) majú antivírusové, protinádorové a imunomodulačné účinky. Zistilo sa, že interferón alfa (IFN-alfa) účinne potláča replikáciu vírusu hepatitídy B a vedie k ústupu ochorenia. Jeho rozsah je však obmedzený na relatívne malý počet pacientov, ktorí spĺňajú kritériá vhodnosti na liečbu týmto liekom.

Účinnosť IFN-alfa u rôznych kategórií pacientov.

1. Pacienti s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B

a. Konštantne alebo prerušovane zvýšené hladiny ALT v sére. Tieto ukazovatele sú charakteristické pre pacientov s „typickým“ priebehom chronickej hepatitídy B. Metaanalýza 15 randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií, ktoré zahŕňali 837 dospelých pacientov, ukázala, že u pacientov liečených interferónom-alfa bola pozorovaná virologická odpoveď významne vyššie percento prípadov v porovnaní s neliečenými pacientmi (tabuľka 7). Najdôležitejšími prediktormi odpovede na terapiu IFN-alfa sú vysoké hodnoty ALT pred liečbou a nízke hladiny HBV DNA v sére.

b. Normálne hladiny ALT v sére. Tieto ukazovatele sa spravidla pozorujú u detí a mladých ľudí s infekciou HBV získanou perinatálne. Virologická odpoveď na liečbu je zaznamenaná u menej ako 10 % týchto pacientov.

v. ázijských pacientov. V ázijských klinických štúdiách, ktoré zahŕňali pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B, sa zistilo, že jedinci s normálnymi hladinami ALT v sére mali neuspokojivú odpoveď na liečbu, zatiaľ čo pacienti so zvýšenými hladinami ALT reagovali na liečbu podobne ako belosi.

d) Deti. Účinnosť terapie u detí je podobná ako u dospelých. V klinických štúdiách sa zistilo, že u detí so zvýšenými hladinami ALT v sére bola eliminácia HBeAg pri liečbe IFN-alfa pozorovaná v 30 % prípadov v porovnaní s 10 % u kontrolných pacientov. V rovnakom čase sa eliminácia HBeAg pozorovala u menej ako 10 % detí, ktoré dostávali liečbu IFN-alfa a mali normálne hladiny ALT v sére. Metaanalýza štúdií zahŕňajúcich 240 detí ukázala, že terapia IFN-alfa zvýšila frekvenciu eliminácie HBV DNA (pomer pravdepodobnosti - 2,2), frekvenciu eliminácie HBeAg (pomer pravdepodobnosti - 2,2) a normalizáciu hladín ALT (pomer pravdepodobnosti - 2.2).3) v porovnaní s neošetrenými kontrolami. boli podobné ako u dospelých pacientov.

2. Pacienti s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B

Vymiznutie HBeAg alebo jeho sérokonverzia v tejto skupine pacientov nemôže slúžiť ako kritérium na hodnotenie odpovede na liečbu. V súvislosti s touto odpoveďou na terapiu sa uvažuje o vymiznutí HBV DNA v krvnom sére v štúdii neamplifikačnými metódami a normalizácii hladín ALT. Analýze výsledkov klinických štúdií účinnosti liečby IFN-alfa u HBeAg-negatívnych pacientov s chronickou hepatitídou B sťažuje heterogenita nielen klinického obrazu ochorenia, ale aj heterogenita vírusu a dizajnu samotné štúdie. Podľa výsledkov štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií, ktoré zahŕňali celkovo 86 pacientov liečených IFN-alfa a 84 kontrol, bola odpoveď na konci liečby pozorovaná u 38 – 90 % liečených pacientov v porovnaní s 0 – 37 % v kontrolnej skupine. Frekvencia trvalej odpovede zaznamenaná 12 mesiacov po ukončení liečby sa pohybovala od 10 % do 47 % (priemer 24 %) u pacientov, ktorí dostávali liečbu, v porovnaní s 0 % u pacientov v kontrolnej skupine. Ani faktory pred liečbou, ani dávka IFN-alfa nepredpovedali odpoveď na liečbu. Dlhšie liečebné cykly (12 mesiacov oproti 6 mesiacov) však sprostredkujú 2-krát vyššiu mieru dosiahnutia trvalej odpovede. Hlavným problémom pri liečbe IFN-alfa u pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B je recidíva ochorenia. Približne 50 % pacientov, ktorí odpovedajú na liečbu po ukončení liečby, má recidívy ochorenia. Recidíva chronickej hepatitídy B sa môže pozorovať ešte 5 rokov po ukončení liečby. Trvalú odpoveď však možno dosiahnuť v 15 – 25 % prípadov a dlhodobé sledovanie ukázalo, že u 15 – 30 % pacientov s trvalou odpoveďou na terapiu došlo k eliminácii HBsAg z tela.

3. Pacienti bez odpovede na terapiu IFN-alfa

Mnohé klinické štúdie preukázali nízku účinnosť opakovaných cyklov IFN-alfa u pacientov bez účinku na predchádzajúcu liečbu IFN-alfa. Nedávna štúdia však ukázala 33 % mieru klírensu HBeAg u pacientov liečených opakovaným IFN-alfa v porovnaní s 10 % u neliečených pacientov. Opísaná štúdia však zahŕňala pacientov, ktorí boli predtým liečení suboptimálnymi dávkami IFN-alfa, a preto existuje riziko precenenia prínosov predpisovania opakovaných cyklov liečby IFN-alfa.

4. HBV DNA-pozitívni pacienti s cirhózou pečene

Približne 20 – 40 % pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B počas liečby IFN-alfa má náhle prudké zvýšenie hladiny ALT v krvnom sére („cytolytická kríza“). Predpokladá sa, že zvýšenie hladín ALT počas liečby je odrazom interferónom indukovanej imunologicky sprostredkovanej deštrukcie infikovaných hepatocytov a je prediktorom odpovede na terapiu. U pacientov s cirhózou pečene môže byť cytolytická kríza sprevádzaná rozvojom zlyhania pečene. V dvoch klinických štúdiách hodnotiacich účinnosť liečby IFN-alfa u pacientov s cirhózou pečene, patriacich do triedy závažnosti B a C (Child-Pugh histologický index), sa nezistil žiadny prínos liečby. Okrem toho sa u pacientov vyvinuli závažné nežiaduce reakcie na liek v dôsledku pridania bakteriálnej infekcie a exacerbácie patologického procesu v pečeni, ktoré boli pozorované aj pri použití nízkych dávok IFN-alfa (3 milióny IU denne každý druhý deň). IFN-alfa je však bezpečný liek a možno ho účinne použiť u pacientov s kompenzovanou cirhózou pečene. Teda až 60 % pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B zaradených do štúdie malo histologicky potvrdenú cirhózu pečene, zatiaľ čo u menej ako 1 % pacientov, ktorí dostávali štandardné dávky IFN-alfa, došlo k zlyhaniu pečene.

Dávkovací režim

IFN-alfa sa podáva ako subkutánna injekcia. Odporúčaná dávka pre dospelých je 5 miliónov IU denne alebo 10 miliónov IU 3-krát týždenne a 6 miliónov IU/m2 3-krát týždenne pre deti (maximálna jednotlivá dávka je 10 miliónov IU). Odporúčaná dĺžka liečby u pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B je 16 až 24 týždňov. V súčasnosti existuje málo údajov o účinnosti dlhších liečebných cyklov u pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B. V jednej klinickej štúdii sa zistilo, že odpovede na terapiu IFN-alfa u pacientov po 12- a 24-týždňovej liečbe boli rovnaké. V inej klinickej štúdii u pacientov s pretrvávajúcim HBeAg v krvi po ukončení 16 týždňov liečby IFN-alfa, ktorí boli randomizovaní na pokračovanie v liečbe celkovo 32 týždňov, bola miera eliminácie HBeAg významne vyššia v porovnaní s pacientmi, ktorí liečbu prerušili. V súčasnosti dostupné údaje naznačujú, že dĺžka liečby u pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B by mala byť aspoň 12 mesiacov, zostáva však nejasné, či dlhšie liečebné cykly zvýšia mieru dosahovania trvalých odpovedí.

Predbežná liečba glukokortikoidmi („prednizolónová priming“)

Zdôvodnenie predpisovania cyklu glukokortikoidov s postupným znižovaním dávky („prednizolónová primárna terapia“) pred začatím antivírusovej liečby spočíva v tom, že obnovenie fungovania imunitného systému, ktoré sa vyvinie po vysadení kortikosteroidov, môže mať dodatočný účinok, najmä ak sa zhoduje s čas so začiatkom liečby IFN-alfa. Metaanalýza 7 randomizovaných klinických štúdií účinnosti monoterapie IFN-alfa a kombinácie liečby IFN-alfa a „prednizolónovej primárnej imunizácie“ u 376 pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B nepotvrdila existenciu ďalších prínosov pre - podávanie glukokortikoidov. Neskoršia štúdia, ktorá zahŕňala 200 pacientov, však ukázala, že medzi pacientmi, ktorí dostávali „prednizolónovú primárnu imunizáciu“, bol výskyt sérokonverzie HBeAg výrazne vyšší. Napriek tomu treba mať na pamäti, že „prednizolónová primárna imunizácia“ má dodatočný účinok pri liečbe len malého počtu pacientov, zatiaľ čo u pacientov so súčasnou cirhózou pečene existuje riziko vzniku závažných exacerbácií. V tomto ohľade sa neodporúča vymenovanie „prednizolónového primingu“ ako počiatočná liečba chronickej hepatitídy B.

Nežiaduce reakcie na liek

IFN-alfa terapia je charakterizovaná veľkým počtom nežiaducich liekových reakcií. Najčastejšie ide o syndróm podobný chrípke, celkovú slabosť, leukopéniu a depresiu. Zatiaľ čo u väčšiny pacientov symptómy podobné chrípke ustúpia v priebehu prvého týždňa liečby, symptómy ako slabosť, anorexia, vypadávanie vlasov a emočná labilita vrátane úzkosti, podráždenosti a depresie môžu pretrvávať počas liečby a tiež počas niekoľkých týždňov po jeho ukončení. Liečba IFN-alfa môže tiež prispieť k rozvoju exacerbácií sprievodných autoimunitných ochorení. Analýza 9 randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií (n=552) ukázala, že u 35 % pacientov liečených IFN-alfa sa musela dávka lieku znížiť a v 5 % prípadov bola liečba predčasne prerušená.

Trvanie odpovede a dlhodobé výsledky u pacientov liečených IFN-alfa

Podľa výsledkov dlhodobých klinických štúdií bola počas 4-8-ročného obdobia sledovania absencia HBeAg v krvi po liečbe IFN-alfa zaznamenaná u 80-90% pacientov. Avšak hladiny HBV DNA v sére u mnohých z týchto pacientov zostali na úrovniach stanovených pomocou PCR. V 5 klinických štúdiách uskutočnených v Európe a USA sa pozorovala oneskorená eliminácia HBsAg pozorovaná u 12-65 % pacientov, HBeAg-negatívnych za posledných 5 rokov; zatiaľ čo 2 ďalšie štúdie v Číne neuviedli žiadne oneskorenie v klírense HBsAg. Dosiahnutie stabilnej virologickej odpovede na terapiu je zvyčajne sprevádzané znížením aktivity zápalových a nekrotických procesov v pečeni, ale pomerne často zostávajú reziduálne zmeny v pečeni. Niekoľko klinických štúdií uviedlo, že celková 5-ročná miera eliminácie HBeAg bola podobná u liečených a kontrolných pacientov, ale pacienti liečení IFN-alfa mali vyššie percento normálnych sérových hladín ALT a klírensu HBsAg. Tieto výsledky naznačujú, že hlavnou úlohou IFN-alfa je skrátiť dobu aktivity procesu v pečeni urýchlením uvoľnenia tela z vírusu. Množstvo údajov o trvaní účinku liečby IFN-alfa je veľmi obmedzené vzhľadom na skutočnosť, že chronická hepatitída B je „zákerné“ ochorenie a nepriaznivé výsledky ako transformácia na cirhózu, rozvoj zlyhania pečene alebo HCC nemusia majú klinické prejavy niekoľko desaťročí. Okrem toho pacienti pôvodne randomizovaní do kontrolnej skupiny dostávajú po dokončení klinického skúšania antivírusovú liečbu. V súčasnosti existuje iba jedna klinická štúdia, ktorá porovnáva výsledky ochorenia medzi liečenými a kontrolnými pacientmi.

Výsledky 8-ročného sledovania pacientov mužského pohlavia (n=101) zahrnutých do kontrolovanej klinickej štúdie účinnosti liečby IFN-alfa vykonanej na Taiwane ukázali, že pacienti, ktorí dostávali liečbu, mali nižší výskyt HCC (1,5 % vs. 12 %, p=0,04) a vyššiu mieru prežitia (98 % vs. 57 %, p=0,02). V iných klinických štúdiách nebolo spoľahlivo potvrdené, že terapia IFN-alfa znižuje výskyt HCC u pacientov z Európy a Severnej Ameriky, čo je pravdepodobne spôsobené nízkou prevalenciou HCC u neliečených jedincov. V klinických štúdiách porovnávajúcich výsledky ochorenia u pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu, a pacientov, ktorí na liečbu nereagovali, sa zistilo, že HBeAg-negatívni pacienti mali vo všeobecnosti vyššiu mieru prežitia a zvlášť prežívanie bez zlyhania pečene.

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o dlhodobých klinických výsledkoch u liečených pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B. Podľa výsledkov klinických štúdií sa u 20 % pacientov so stabilnou odpoveďou na liečbu pozorovala eliminácia HBsAg 5 rokov po ukončení liečby. Okrem toho sa zdá, že osoby s trvalou odpoveďou na liečbu majú znížené riziko rozvoja HCC a úmrtia na rôzne ochorenia pečene.

Lamivudín (Epivir-HBV, 3TC)

Lamivudín je (-) enantiomér 2'-3'dideoxy-3'-tiacytidínu. Inkorporácia aktívneho trifosfátu (3TC-TP) do rastúcich reťazcov DNA vedie k predčasnému ukončeniu replikácie a tým inhibuje syntézu HBV DNA.

Účinnosť lamivudínu u rôznych kategórií dospelých pacientov.

1. Pacienti s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B

a. Konštantne alebo prerušovane zvýšené hladiny ALT v sére. V troch klinických štúdiách zahŕňajúcich 730 predtým neliečených pacientov liečených lamivudínom počas 1 roka bola pozorovaná sérokonverzia HBeAg (definovaná ako neprítomnosť HBeAg, prítomnosť anti-HBe v krvi a neprítomnosť sérovej HBV DNA, ako sa stanovilo neamplifikačnými metódami) 16 -18 % prípadov v porovnaní so 4-6 % v kontrolnej skupine (tabuľka 7). Zlepšenie histologického obrazu pečene, definované ako zníženie indexu aktivity nekrotických a zápalových procesov o viac ako 2 body, bolo pozorované u 49-56 % liečených pacientov a u 23-25 ​​% pacientov v kontrolnej skupine. skupina. Výsledky multicentrickej klinickej štúdie v Ázii ukázali, že miera sérokonverzie HBeAg sa zvýšila súbežne s dĺžkou liečby zo 17 % pri liečbe trvajúcej 1 rok na 27 %, 33 % a 47 % pri liečbe trvajúcej 2, 3 a 4 roky resp. Či je zvýšená miera sérokonverzie HBeAg výsledkom dlhšieho trvania liečby lamivudínom, zostáva nejasné. Dôvodom je skutočnosť, že mnohí pacienti randomizovaní na placebo prešli na lamivudín v druhom roku štúdie.

Zistilo sa, že hladiny ALT v sére pred liečbou sú najdôležitejším prediktorom odpovede na liečbu. Výsledky niekoľkých klinických štúdií, ktoré zahŕňali 406 pacientov, ktorí dostávali lamivudín 100 mg denne počas 1 roka ukázali, že sérokonverzia HBeAg sa pozorovala u 2 %, 9 %, 21 % a 47 % pacientov s normálnymi hladinami sérovej ALT pred začiatkom liečby, zvýšená 1-2-krát, 2-5-krát a viac ako 5-krát. Rovnaké miery u 196 pacientov v skupine s placebom boli 0 %, 5 %, 11 % a 14 %.

b. Normálne hladiny ALT v sére. Sérokonverzia HBeAg sa pozorovala u menej ako 10 % pacientov, ktorí mali pred začatím liečby hladinu ALT v sére menej ako 2-krát vyššiu ako normálne.

v. ázijských pacientov. Vzor odpovede na liečbu lamivudínom u ázijských pacientov je podobný ako u bielych.

d) Deti. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti s lamivudínom u detí. Jedna kontrolovaná klinická štúdia zahŕňala 286 detí vo veku 2 až 17 rokov s hladinami ALT v sére vyššími ako 1,3-násobok normy. Všetky deti boli randomizované do 2 skupín v pomere 2:1, z ktorých jedna dostávala lamivudín v dávke 3 mg/kg/deň až 100 mg/deň počas 52 týždňov, druhá skupina bola kontrolná skupina, v ktorej deti dostávali placebo. Predbežné výsledky z tejto štúdie ukázali, že liečené deti mali výrazne vyššiu mieru sérokonverzie HBeAg, a to 23 % v porovnaní s 13 % u kontrol. Rovnako ako u dospelých bola frekvencia sérokonverzie HBeAg vyššia u tých detí, u ktorých hladina ALT v krvnom sére pred začiatkom liečby prekročila normálne hodnoty viac ako 2-krát (34 % vs. 16 %). Frekvencia a povaha nežiaducich reakcií na liek boli podobné v oboch skupinách. Tieto údaje naznačujú, že lamivudín je bezpečný a účinný liek na liečbu detí, ale možné prínosy jeho použitia sa musia starostlivo zvážiť oproti riziku selekcie mutantných kmeňov vírusu rezistentných voči liekom. V tejto štúdii boli kmene vírusu hepatitídy B rezistentné na lamivudín izolované od 18 % detí, ktoré dostávali liek.

2. Pacienti s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B.

V klinických štúdiách sa preukázalo, že lamivudín je účinný u pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B. V jednej klinickej štúdii sa virologické a biochemické odpovede dosiahli u 34 z 54 pacientov (63 %) liečených lamivudínom počas 24 týždňov v porovnaní s 3 z 53 pacientov (6 %) v kontrolnej skupine (p<0,001). Из 54 пациентов, которые получали терапию ламивудином в течение 1 года, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови достигла уровня, не определяемого методом Branched DNA у 65%, и методом ПЦР у 39% пациентов, при этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось в 60% случаев . Другие исследования сообщают о сходной частоте ответа (70%) у пациентов, получавших лечение в течение 1 года . Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения терапии возникали рецидивы заболевания .

3. Pacienti bez odpovede na terapiu IFN-alfa.

V jednej multicentrickej klinickej štúdii bolo 238 pacientov bez odpovede na liečbu IFN-alfa randomizovaných do 3 ramien, z ktorých jedna bola liečená lamivudínom v monoterapii počas 52 týždňov a druhá bola liečená lamivudínom počas 8 týždňov, pričom sa prešlo na kombinovanú liečbu. alfa počas nasledujúcich 16 týždňov, v tretej skupine dostávali pacienti placebo. Pacienti liečení lamivudínom v monoterapii mali najvyššiu mieru sérokonverzie HBeAg 18 % v porovnaní s 12 % a 13 % v ostatných dvoch skupinách, ale rozdiely neboli štatisticky významné. Tieto údaje naznačujú, že pacienti bez odpovede na liečbu IFN-alfa mali podobnú odpoveď na liečbu lamivudínom ako u predtým neliečených pacientov a opakované cykly liečby IFN-alfa plus lamivudínom nie sú lepšie ako ďalšia liečba lamivudínom v monoterapii.

4. HBsAg-pozitívni pacienti s cirhózou pečene.

Štúdie o účinnosti liečby lamivudínom u pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene preukázali, že liek je dobre tolerovaný a u mnohých pacientov zlepšuje priebeh ochorenia, avšak optimálne načasovanie začatia liečby a kategória pacientov, u ktorých je najvýraznejšia účinok, ktorý sa dosiahne, zostáva neznámy. V jednej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 35 pacientov (10 pacientov klasifikovaných ako Child-Pugh C a 25 ako B), sa u 22 z 23 pozorovalo zlepšenie ochorenia, definované ako zníženie skóre závažnosti Child-Pughovej cirhózy o viac ako 2 body. pacientov, ktorí podstúpili minimálne 6-mesačnú liečbu. Napriek tomu u 7 pacientov ochorenie progredovalo, čo si vyžiadalo transplantáciu pečene a viedlo k 5 úmrtiam počas prvých 6 mesiacov. Hlavným problémom spojeným s včasným začatím liečby je selekcia mutantných kmeňov vírusu rezistentných na lamivudín. Vo vyššie uvedenej štúdii sa u 3 pacientov počas liečby vyvinula exacerbácia infekcie.

Napriek tomu, že vo všetkých 3 prípadoch zostali pacienti klinicky stabilizovaní, je potrebné vykonať štúdie, ktoré určia charakter dlhodobých výsledkov u pacientov s cirhózou pečene a rozvinutou rezistenciou na lamivudín, ako aj riziko vzniku recidíve hepatitídy B u nich a účinnosti použitia špecifického imunoglobulínu proti hepatitíde B na prevenciu recidívy po transplantácii pečene.

Nežiaduce reakcie na liek

Vo všeobecnosti je lamivudín dobre tolerovaný. U pacientov liečených lamivudínom boli zaznamenané rôzne nežiaduce reakcie vrátane mierneho (2-3-násobného) zvýšenia sérových hladín ALT, avšak tieto reakcie boli pozorované s rovnakou frekvenciou u pacientov v kontrolnej skupine.

Trvanie odpovede na liečbu

V súčasnosti je dostupných málo údajov týkajúcich sa trvania sérokonverzie HBeAg po ukončení liečby lamivudínom. Na základe predbežných údajov zo štúdie pacientov s pozitívnou dynamikou vo fáze II alebo III klinických skúšaní účinnosti lamivudínu, 34 zo 42 pacientov (81 %) so sérokonverziou HBeAg malo dlhodobú odpoveď na liečbu po 21-mesačnom sledovaní obdobie (v rozsahu od 0 do 30 mesiacov). Normálne hladiny ALT boli pozorované u 28 pacientov (65 %). Okrem toho 9 pacientov (21 %) malo sérokonverziu HBsAg. V 2 klinických štúdiách uskutočnených v Ázii sa však zistila nižšia miera dlhodobej odpovede na liečbu v rozmedzí od 38 % do 73 %. V kórejskej štúdii 34 pacientov sérokonvertovalo HBeAg po ukončení liečebného cyklu v priemere 9,3 ± 3,0 mesiacov. Celková incidencia recidívy ochorenia 1 a 2 roky po ukončení liečby bola 38 % a 49 %, v uvedenom poradí. Vo väčšine prípadov (u 12 zo 16 pacientov) sa relapsy ochorenia rozvinuli počas prvých 12 mesiacov po prerušení liečby. Vo viacnásobnej analýze sa zistilo, že trvanie ďalších cyklov liečby lamivudínom po sérokonverzii HBeAg a sérové ​​hladiny HBV DNA sú nezávislými prediktormi recidívy ochorenia po ukončení liečby.

rezistencie na lamivudín

Výber kmeňov rezistentných na lamivudín je hlavným problémom liečby lamivudínom. Najbežnejšia je YMDD mutácia oblasti kódujúcej DNA polymerázu vírusu hepatitídy B (M204V / I, alebo podľa starej klasifikácie M552V / I). Táto mutácia je často sprevádzaná mutáciou L180M (stará klasifikácia L528M). Rezistencia na lamivudín sa zvyčajne prejavuje ako exacerbácia infekcie počas liečby, definovaná ako opätovná detekcia HBV DNA v sére neamplifikačnými metódami, zaznamenaná 2 alebo viackrát po jej počiatočnom vymiznutí. Výskyt exacerbácie počas liečby lamivudínom však môže byť tiež dôsledkom nízkej kompliancie pacienta. Genotypicky podmienenú rezistenciu možno zistiť u 14-32 % pacientov 1 rok po ukončení liečby. V ázijskej štúdii sa genotypová rezistencia, ktorá bola 14 % po 1 roku po liečbe, zvýšila na 38 %, 49 % a 66 % po 2, 3 a 4 rokoch po liečbe. Klinický priebeh ochorenia u pacientov s infekciou HBV spôsobenou kmeňmi rezistentnými na lamivudín je rôznorodý a štúdium dlhodobých výsledkov terapie si vyžaduje ďalší výskum. U niektorých pacientov môže byť výskyt kmeňov vírusu rezistentných na lamivudín sprevádzaný exacerbáciou patologického procesu v pečeni av zriedkavých prípadoch rozvojom zlyhania pečene.

Napriek tomu má väčšina pacientov, ktorí pokračujú v liečbe lamivudínom, nižšie hladiny HBV DNA a ALT v sére ako hodnoty pred liečbou. Pretrvávajúca účinnosť liečby môže byť spôsobená supresívnym účinkom lamivudínu na divoký typ vírusu, ktorý prežil v tele, a zhoršenou schopnosťou replikácie mutantných kmeňov vírusu. Navyše sérokonverzia HBeAg bola hlásená u približne 25 % pacientov, ktorí pokračovali v liečbe po izolácii kmeňov vírusu rezistentných na lamivudín.

Klinické štúdie ukázali, že prevalencia vírusovej rezistencie na lamivudín podlieha veľkým výkyvom u liečených pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B (0 – 27 % po 1 roku po ukončení liečby a 10 – 56 % po 2 rokoch). Stanoviť prevalenciu vírusových kmeňov rezistentných na lamivudín u pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B a určiť klinické výsledky u pacientov, u ktorých dôjde k „exacerbácii infekcie počas liečby lamivudínom“.

Dávkovací režim

Odporúčaná dávka pre dospelých so zachovanou funkciou obličiek (klírens kreatinínu vyšší ako 50 ml/min) a bez HIV koinfekcie je 100 mg denne. Odporúčaná dávka pre deti je 3 mg/kg/deň (maximálna denná dávka je 100 mg/deň). U pacientov s renálnou insuficienciou je potrebné zníženie dávky. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV majú dostávať lamivudín 150 mg dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

Konečným cieľom liečby HBeAg-pozitívnych pacientov je dosiahnuť HBeAg sérokonverziu. Vo všeobecnosti sa má lamivudín užívať 1 rok, pretože kratšie trvanie liečby je spojené s nižšou mierou sérokonverzie HBeAg. Liečba sa má dokončiť u tých pacientov, ktorí ukončili rok liečby a majú pretrvávajúcu sérokonverziu HBeAg (žiadny HBeAg, prítomnosť anti-HBe v krvi a žiadna HBV DNA v sére, ako sa stanovilo neamplifikačnými metódami, v niekoľkých štúdiách vykonaných v intervale 2-3 mesiacov).

Očakáva sa, že stabilná odpoveď na liečbu po ukončení liečby sa dosiahne v 70 – 80 % prípadov. Otázka, či je možné ukončiť liečbu lamivudínom u tých pacientov, ktorí absolvovali rok liečby a ktorí majú pretrvávajúcu absenciu HBeAg v krvi a absenciu anti-HBe, zostáva otvorená. Na základe výsledkov štúdie uskutočnenej v Kórei sa zistilo, že nie je vhodné predpisovať terapiu na menej ako 1 rok u pacientov s včasnou sérokonverziou HBeAg.

Vzhľadom na skutočnosť, že sérokonverzia HBeAg sa môže vyskytnúť s predlžujúcim sa trvaním liečby, liečba lamivudínom môže pokračovať u pacientov, ktorí nedosiahli sérokonverziu HBeAg a nemajú príznaky „exacerbácie infekcie počas liečby“. Uskutočniteľnosť predĺženia trvania liečby na viac ako 1 rok však nebola úplne preskúmaná a jej prínos by sa mal starostlivo zvážiť oproti možnému riziku selekcie rezistentných kmeňov vírusu.

Pacienti, u ktorých dôjde k „vzplanutiu lamivudínu“ v dôsledku kmeňov vírusu rezistentných na lamivudín, môžu pokračovať v liečbe, pokiaľ si zachová jej prínos (účinnosť sa hodnotí na základe klinických údajov, stanovenia hladín ALT a HBV DNA v krvnom sére). Pacienti, u ktorých sa rozvinie zhoršujúce sa ochorenie pečene spôsobené kmeňmi vírusu rezistentnými na lamivudín, majú byť zaradení do klinických skúšaní záchrannej liečby s inými nukleozidovými/nukleotidovými analógmi, ako sú adefovir, dipivoxil a entekavir.

Po prerušení liečby lamivudínom sa môžu vyskytnúť exacerbácie chronickej hepatitídy so zlyhaním pečene alebo bez neho. Exacerbácie sa môžu vyvinúť aj u pacientov s dosiahnutou sérokonverziou HBeAg a možno ich pozorovať až 1 rok (priemerne 4 mesiace) po ukončení liečby. Preto majú byť všetci pacienti sledovaní najmenej 1 rok po ukončení liečby. Opakované cykly liečby lamivudínom sú zvyčajne účinné pri kontrole exacerbácií chronickej hepatitídy B u pacientov bez „exacerbácií liečby“ v anamnéze, u ktorých môže liečba lamivudínom prispieť k následnej sérokonverzii HBeAg. U pacientov, u ktorých sa počas liečby lamivudínom objavia „vzplanutia“, je účinok opakovanej liečby lamivudínom krátkodobý v dôsledku rýchlej selekcie rezistentných kmeňov vírusu, ku ktorej dochádza po vysadení lieku.

Kritériá hodnotenia účinnosti liečby u pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B neboli definitívne stanovené. Relapsy ochorenia po ukončení liečby sa môžu vyvinúť aj u pacientov s hladinou HBV DNA v krvnom sére, ktorá nie je stanovená pomocou PCR. Vzhľadom na vysokú mieru recidívy u pacientov, ktorí odpovedajú na liečbu po 12 mesiacoch liečby, môžu byť potrebné dlhšie liečebné cykly. Kritériá na ukončenie liečby však ešte nie sú definované a klinický význam kmeňov rezistentných na lamivudín u pacientov s mutáciami v oblastiach jadrového promótora/precore oblasti HBV DNA zostáva nejasný.

Iné drogy

Famciclovir je proliečivo, ktorého účinnou látkou je penciklovir. V klinických štúdiách sa ukázalo, že famciklovir je dobre tolerovaný a účinne inhibuje replikáciu vírusu hepatitídy B, ale jeho antivírusová aktivita je nižšia ako u lamivudínu. V klinickej štúdii fázy III, ktorá zahŕňala 417 pacientov s HBeAg-pozitívnou chronickou hepatitídou B, bola zaznamenaná vyššia miera sérokonverzie HBeAg (9 % oproti 3 %) v porovnaní s kontrolnou skupinou. V niektorých štúdiách bola identifikovaná rezistencia vírusu na famciklovir v dôsledku mutácie L180M (podľa starej klasifikácie L528M). Vzhľadom na nízku účinnosť lieku, ktorá si vyžaduje potrebu troch dávok lieku počas dňa, a skríženú rezistenciu s lamivudínom, je nepravdepodobné, že by famciklovir zohrával veľkú úlohu pri liečbe chronickej hepatitídy B.

Adefovir dipivoxil je proliečivo, ktorého účinnou látkou je adefovir. Fáza I a II klinického skúšania lieku ukázali, že adefovir znižuje hladinu HBV DNA v krvnom sére 100-10 000-krát. Vo vysokých dávkach je adefovir nefrotoxický. V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie fázy III, aby sa zistila bezpečnosť a účinnosť adefoviru v nízkych dávkach. Údaje in vitro a predbežné výsledky z klinických štúdií naznačujú, že adefovir účinne inhibuje replikáciu kmeňov HBV rezistentných na lamivudín.

Iné antivírusové lieky.

Medzi ďalšie antivirotiká, ktoré v klinických štúdiách preukázali povzbudivé výsledky, patria emtricitabín(FTC) a entekavir. Štúdie in vitro ukázali, že entekavir má aktivitu proti kmeňom HBV rezistentným na lamivudín, ale v súčasnosti neexistujú žiadne údaje o jeho účinnosti in vivo u pacientov s „exacerbáciami infekcie počas liečby lamivudínom“ spôsobenými mutantnými kmeňmi vírusu.

tymozín. Je známe, že peptidy odvodené od zložiek týmusu môžu stimulovať imunitu T-buniek. V klinických štúdiách bol tymozín dobre tolerovaný, ale údaje o jeho účinnosti zostávajú veľmi kontroverzné. Preto je potrebných viac klinických skúšok, kým sa tymozín môže odporučiť na liečbu chronickej hepatitídy B.

Kombinovaná terapia

Kombinovaná terapia môže poskytnúť aditívne alebo synergické antivírusové účinky, ako aj znížiť alebo inhibovať liekovú rezistenciu. Ukázalo sa, že kombinovaná liečba je účinnejšia pri liečbe pacientov s chronickou infekciou HCV a infekciou HIV. Nevýhody kombinovanej terapie zahŕňajú vyššiu cenu, zvýšenú toxicitu a vlastnosti liekových interakcií.

Kombinácia IFN-alfa a lamivudínu.Účinnosť kombinovanej liečby s IFN-alfa a lamivudínom bola hodnotená v 2 klinických štúdiách. V jednej štúdii bolo 226 predtým neliečených pacientov randomizovaných do 3 skupín, z ktorých jedna dostávala monoterapiu lamivudínom počas 52 týždňov, druhá dostávala monoterapiu IFN-alfa počas 16 týždňov a tretia dostávala monoterapiu lamivudínom počas 8 týždňov s následným prechodom na kombináciou lamivudínu a IFN-alfa počas ďalších 16 týždňov. Po 52 týždňoch od začiatku liečby boli miery sérokonverzie HBeAg v skupinách pacientov 18 %, 19 % a 29 %, ale rozdiely medzi skupinami neboli štatisticky významné. Tieto výsledky naznačujú, že jednoročná liečba lamivudínom v monoterapii je rovnako účinná ako 16-týždňová liečba IFN-alfa a že kombinovaná liečba lamivudínom a IFN-alfa neposkytuje ďalšie výhody. Podobné výsledky boli získané v inej štúdii hodnotiacej účinnosť rôznych liečebných režimov u pacientov s chronickou hepatitídou B, ktorí predtým nereagovali na liečbu. Chyby v návrhu v týchto dvoch štúdiách sa však týkali veľkosti skupiny, kratšieho trvania liečby lamivudínom (24 týždňov v porovnaní s 52) v kombinovanej skupine a načasovania opakovanej biopsie pečene (28 týždňov po ukončení liečby v porovnaní s biopsiou počas liečby ) neumožňujú urobiť definitívny záver o účinnosti kombinovanej liečby lamivudínom a IFN-alfa. V súčasnosti prebiehajú štúdie využívajúce iné režimy. Preto sa kombinovaná liečba IFN-alfa a lamivudínom nemôže odporučiť na liečbu pacientov s chronickou hepatitídou B, kým sa nezíska dostatok dôkazov.

Kombinácia lamivudínu a famcikloviru.Štúdie in vitro a in vivo na severoamerických svišťoch ukázali, že kombinácia lamivudínu a famcikloviru má aditívny alebo synergický antivírusový účinok. V jednej pilotnej štúdii sa zistilo, že krátky cyklus kombinovanej liečby s lamivudínom a famciklovirom má aditívny antivírusový účinok. Otázka, či tento účinok zvýši frekvenciu dosiahnutia stabilnej odpovede na antivírusovú liečbu alebo zníži rozvoj rezistencie, si vyžaduje ďalšie štúdium.

Kombinovaná vírusová hepatitída B a D

Počiatočným cieľom liečby je potlačenie replikácie HDV, ktoré je zvyčajne sprevádzané normalizáciou sérových hladín ALT a znížením aktivity zápalových a nekrotických procesov zistených pri biopsii pečene. V mnohých krajinách je jediným liekom schváleným na liečbu chronickej hepatitídy D IFN-alfa. V súčasnosti sú k dispozícii len veľmi obmedzené údaje o účinnosti IFN-alfa pri liečbe chronickej hepatitídy D. V jednej klinickej štúdii (n=61) porovnávajúcej výsledky liečby pacientov liečených IFN-alfa v dávke 3-5 miliónov IU/m2 3-krát týždenne počas 12 mesiacov s kontrolnými pacientmi, ktorí nedostali liečbu, nie žiadny rozdiel v trvaní virologickej odpovede medzi týmito skupinami a iba 1 pacient mal trvalú biochemickú odpoveď na antivírusovú liečbu. V inej klinickej štúdii (n=42) sa zistilo, že pacienti, ktorí dostávali vysoké dávky IFN-alfa (9 miliónov IU 3-krát týždenne), mali vyššiu frekvenciu virologickej aj biochemickej a histologickej odpovede na antivírusovú liečbu. Napriek tomu, že u väčšiny pacientov liečených vysokými dávkami IFN-alfa následne došlo k virologickým relapsom, zlepšenie histologického obrazu pečene pretrvávalo ešte 10 rokov po ukončení terapie.

V klinických štúdiách na malom počte pacientov sa nezistilo, že by lamivudín mal inhibičný účinok na replikáciu vírusu hepatitídy D.

Na základe získaných údajov teda môžeme konštatovať, že užívanie vysokých dávok IFN-alfa (9 miliónov IU 3-krát týždenne) počas 1 roka má u pacientov s chronickou hepatitídou D dlhodobý priaznivý účinok. nízka prevalencia pacientov s hepatitídou D s chronickou infekciou HDV by mala byť odoslaná na liečbu do špecializovaných centier.

Odporúčania na liečbu chronickej hepatitídy B: koho a ako liečiť (tabuľka 8).

Súčasná liečba chronickej hepatitídy B má obmedzené trvanie účinnosti. Pred rozhodnutím o potrebe liečby by sa teda mali starostlivo zvážiť faktory, ako je vek pacienta, závažnosť ochorenia, pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede na liečbu, možné nežiaduce liekové reakcie a komplikácie. U všetkých pacientov, s výnimkou pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene, možno ako počiatočnú liečbu použiť IFN-alfa alebo lamivudín. Výhody IFN-alfa zahŕňajú kratšie trvanie liečby a žiadne riziko vzniku rezistencie.

Nevýhody lieku sú jeho vysoké náklady a vysoká frekvencia nežiaducich reakcií na liek. Lamivudín je v porovnaní s IFN-alfa cenovo efektívnejší liek (ak je liečba 1 rok) a je dobre tolerovaný, avšak dĺžka odpovede na liečbu a klinický význam tvorby rezistentných kmeňov vírusu zostať neistý.

1. HBeAg-pozitívni pacienti s chronickou hepatitídou B

a. Hladina ALT v krvnom sére prekračuje normálne hodnoty 2 a viackrát alebo stredne ťažká/ťažká hepatitída podľa biopsie pečene. Pacienti v tejto skupine potrebujú liečbu. Terapia môže viesť k dosiahnutiu virologickej, biochemickej a histologickej odpovede (I) a zlepšiť klinický výsledok (II). Terapiu možno začať lamivudínom aj IFN-alfa vzhľadom na skutočnosť, že obe liečivá majú rovnakú účinnosť.

b. Normálna hladina ALT v sére alebo minimálne zvýšenie (menej ako 2-násobok normálnych hodnôt). Títo pacienti nevyžadujú liečbu, pokiaľ biopsia pečene nepreukáže vysokú aktivitu zápalových a nekrotických procesov (II).

s. Deti s hladinami ALT v sére viac ako 2-krát normálne. Pacienti v tejto skupine vyžadujú terapiu (II). Na liečbu detí s chronickou hepatitídou B sú schválené dva lieky: IFN-alfa a lamivudín.

2. HBeAg-negatívni pacienti s chronickou hepatitídou B(HBV DNA v sére > 105 kópií/ml, ALT viac ako 2-krát normálne, stredne ťažká/ťažká hepatitída pri biopsii pečene) vyžadujú liečbu. Liečbu možno začať lamivudínom alebo IFN-alfa (II).

3. Pacienti bez účinku na predchádzajúcu liečbu IFN-alfa, môže byť predpísaná ďalšia liečba lamivudínom za predpokladu, že spĺňajú vyššie uvedené kritériá (II).

4. Pacienti s dekompenzovanou cirhózou pečene vyžadujú liečbu (III). Liečba sa má koordinovať s centrami pre transplantáciu pečene. U pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene sa IFN-alfa (II) nemá používať.

5. „nosiče HBsAg“ antivírusová liečba nie je indikovaná.

Dávkovacie režimy

1. IFN-alfa sa podáva ako subkutánna injekcia.

2. Lamivudín sa užíva perorálne.

v. Odporúčaná dĺžka liečby HBeAg-pozitívnych pacientov s chronickou hepatitídou B je 1 rok. Trvanie liečby sa môže predĺžiť u pacientov, u ktorých sa nevyskytla sérokonverzia HBeAg, a prínos pokračovania liečby sa musí starostlivo zvážiť oproti možnému riziku vzniku rezistencie na liek. U pacientov, u ktorých sa rozvinú „exacerbácie infekcií vyvolané lamivudínom“ spôsobené kmeňmi vírusu rezistentnými na lamivudín, môže liečba pokračovať, pokiaľ si zachová svoj prínos (dosiahnutá účinnosť sa hodnotí na základe klinických údajov, stanovenia hladiny ALT a HBV DNA v krvnom sére).

	HBV DNA 1		Taktika liečby
			Liečba IFN-alfa alebo lamivudínom. U pacientov, ktorí nereagujú na liečbu IFN-alfa a u pacientov s kontraindikáciami na IFN-alfa, je liekom voľby lamivudín.
		Viac ako 2-krát vyššia ako normálne	Liečba IFN-alfa alebo lamivudínom. Vyžaduje sa dlhý priebeh liečby.
		Menej ako 2-krát vyššia ako normálne	Nevyžaduje sa žiadna liečba
		Cirhóza pečene	Kompenzované: liečba IFN-alfa (vyžaduje starostlivé sledovanie) alebo lamivudínom Dekompenzované: liečba lamivudínom. Optimálna dĺžka liečby nebola stanovená. Zobrazená transplantácia pečene.
		Cirhóza pečene	Kompenzované: pozorovanie pacienta

1 koncentrácia HBV DNA >105 kópií/ml. Táto hodnota je ľubovoľná a môže byť nižšia u pacientov s HBeAg-negatívnou chronickou hepatitídou B a u pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene.

Literatúra

1. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofnagle J.H. Manažment hepatitídy B 2000, Zhrnutie workshopu. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

2. Gross P.A., Barrett T.L., Dellinger E.P., Krause P.J., Martone W.J., McGowan J.E., Sweet R.L. a kol. Štandardy kvality Infectious Diseases Society of America pre infekčné choroby: účel štandardov kvality pre infekčné choroby/ Clin Infect Dis 1994;18:421.

3. Lee W. Infekcia vírusom hepatitídy B. N Engl J Med 1997;337:1733-45.

4. McQuillan G.M., Townsend T.R., Fields H.A., Carrol M., Leahy M., Polk B.F. Séroepidemiológia infekcie vírusom hepatitídy B v Spojených štátoch. Am J Med 1989; 87 (suppl 3A): 5S-10S.

5. CDC. Vírus hepatitídy B: komplexná stratégia na obmedzenie prenosu v Spojených štátoch prostredníctvom univerzálneho očkovania detí. Odporúčania Poradného výboru pre imunizačné postupy (ACIP). MMWR 1991;40:RR-13:1-25.

6. Beasley R.P. Vírus hepatitídy B: hlavná etiológia hepatocelulárneho karcinómu. Rakovina 1988;61:1942-56.

7. McMahon B.J. Hepatocelulárny karcinóm a vírusová hepatitída. In: Wilson R.A., ed. vírusová hepatitída. New York: Marcel Dekker 1997;315-330.

8. Seeger C., Mason W.S. Biológia vírusu hepatitídy B. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64:51-68.

9. Ganem D., Schneider R.J. Hepadnaviridae a ich replikácia. In: Knipe D.M., Howlev P.M., Chanock R.M., Monath T.P., Roizman B., Straus S.E., eds. Oblasti virológie. 4. vyd. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001:2703-37.

10. Scaglioni P.P., Melegari M., Wands J.R. Biologické vlastnosti vírusových genómov hepatitídy B s mutáciami v precore promótore a precore otvorenom čítacom rámci. Virology 1997;233:374-81.

11. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M., Yen T.S., Ou J.H. Účinky prirodzene sa vyskytujúcej mutácie v bazálnom jadre promótora vírusu hepatitídy B na expresiu precore génu a vírusovú replikáciu. J Virol 1996;70:5845-51.

12. Locarnini S., Birch C. Antivírusová chemoterapia pre chronickú infekciu hepatitídou B: poučenia z liečby pacientov infikovaných HIV. J Hepatol 1999;30:536-50.

13. Maynard J.E. Hepatitída B: globálny význam a potreba kontroly. Vaccine 1990;8(Suppl):S18-S20.

14. Mast E.E., Alter M.J., Margolis H.S. Stratégie prevencie a kontroly infekcií vírusmi hepatitídy B a C: globálna perspektíva. Vaccine 1999;17:1730-33.

15. Margolis H.S., Alter M.J., Hadler S.C. Hepatitída B: vyvíjajúca sa epidemiológia a dôsledky pre kontrolu. Semin Liver Dis 1991;11:84-92.

16. CDC. Odporúčania na ochranu pred vírusovou hepatitídou. Odporúčania Poradného výboru pre imunizačné postupy (ACIP). MMWR 1985;34:313-35.

17. CDC. Prevencia perinatálneho prenosu vírusu hepatitídy B: prenatálny skríning všetkých tehotných žien na povrchový antigén hepatitídy B. Odporúčania Poradného výboru pre imunizačné postupy (ACIP). MMWR 1988; 37: 341-6.

18. Scharschmidt B.F., Held M.J., Hollander H.H., Read A.E., Lavine J.E., Veereman G., McGuire R.F., et al. Hepatitída B u pacientov s infekciou HIV: vzťah k AIDS a prežitiu pacienta. Ann Intern Med 1992;117:837-8.

19. Rodriguez-Mendez M.L., Gonzalez-Quintela A., Aguilera A, Barrio E. Prevalencia, vzorce a priebeh minulej infekcie vírusom hepatitídy B u intravenóznych užívateľov drog s infekciou HIV-1. Am J Gastroenterol 2000;95:1316-22.

20. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J., Gravelle C.R., Eben J.W., Maynard J.E. Prežitie vírusu hepatitídy B po vysušení a skladovaní počas jedného týždňa. Lancet 1981;1:550-1.

21. Petersen N.J., Barrett D.H., Bond W.W., Berquist K.R., Favero M.S., Bender T.R., Maynard J.E. Povrchový antigén hepatitídy B v slinách, impetiginóznych léziách a prostredí v dvoch odľahlých aljašských dedinách. Applied Environ Microbiol 1976:32:572-4.

22. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C.Y., Lin C.C., Roan C.H., Huang F.Y., Chen C.L. Prevencia perinatálne prenosných infekcií vírusom hepatitídy B s imunoglobulínom proti hepatitíde B a vakcínou proti hepatitíde B. Lancet 1983;1:1099-1102.

23. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Leu M.L., Stevens C.E., Szmuness W., Chen K.P. Výskyt vírusu hepatitídy B u predškolských detí na Taiwane. J Infect Dis 1982; 146: 198-204.

24. Corsaget P., Yvonnet B., Chotard J., Vincelot P., Sarr M., Diouf C., Chiron J. P. a kol. Štúdia stavu chronického nosičstva vírusu hepatitídy B v súvislosti s vekom a pohlavím u dojčiat z endemickej oblasti (Senegal). J Med Virol 1987;22:1-5.

25. McMahon B.J., Alward W.L.M., Hall D.B., Heyward W.L., Bender T.R., Francis D.P., Maynard J.E. Akútna infekcia vírusom hepatitídy B: Vzťah veku ku klinickému prejavu ochorenia a následnému vývoju stavu nosiča. J Infect Dis 1985;151:599-603.

26. Tassopoulos N.C., Papaevangelou G.J., Sjogren M.H., Roumeliotou-Karayannis A., Gerin J.L., Purcell R.H. Prirodzená anamnéza akútnej hepatitídy B pozitívnej na povrchový antigén u dospelých Grékov. Gastroenterology 1987;92:1844-50.

27. Horvath J., Raffanti S.P. Klinické aspekty interakcií medzi vírusom ľudskej imunodeficiencie a hepatotropnými vírusmi. Clin Infect Dis 1994;18:339-47.

28. Bodsworth N., Donovan B., Nightingale B.N. Vplyv súbežnej infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie na chronickú hepatitídu B: štúdia 150 homosexuálnych mužov. J Infect Dis 1989;160:577-82.

29. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Wagoner J.G., Bales Z.B. Sérokonverzia z antigénu hepatitídy Be na protilátku pri chronickej hepatitíde typu B. Ann Intern Med 1981;94:744-8.

30. Viola L.A., Harrison I.G., Coleman J.C., Paradinal F.J., Fluker J.L., Evans B.A., Murray-Lyon I.M. Prirodzená anamnéza ochorenia pečene u nosičov povrchového antigénu hepatitídy B: prieskum 100 pacientov z Veľkej Británie. Lancet 1981;2:1156-9.

31. Liaw Y.F., Chu C.M., Su I.J., Huang M.J., Lin D.Y., Chang-Chien C.S. Klinické a histologické udalosti predchádzajúce sérokonverzii antigénu e hepatitídy B pri chronickej hepatitíde typu B. Gastroenterology 1983;84:216-9.

32. Fattovich G., Rugge M., Brollo L., Pontisso P., Noventa F., Guido M., Alberti A. a kol. Klinický, virologický a histologický výsledok po sérokonverzii z HBeAg na anti-HBe pri chronickej hepatitíde typu B. Hepatology 1986;6:167-72.

33. Lok A.S.F., Lai C.L., Wu P.C., Leung E.K.Y., Lam T.S. Spontánna sérokonverzia a reverzia antigénu hepatitídy e na protilátku u čínskych pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B. Gastroenterology 1987;92:1839-43.

34. Lok A.S., Lai C.L. Dlhodobé sledovanie asymptomatickej hepatitídy B s povrchovým antigénom pozitívnych čínskych detí. Hepatology 1988.8:1130-3.

35. Chang M.H., Hsu H.Y., Hsu H.C., Ni Y.H., Chen J.S., Chen D.S. Význam spontánnej sérokonverzie antigénu hepatitídy e v detstve: s osobitným dôrazom na klírens antigénu hepatitídy e pred dosiahnutím veku 3 rokov. Hepatology 1995;22:1387-92.

36. Lee P.I., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.Y., Chen J.S., Chen P.J., Chen D.S. Zmeny sérovej DNA hepatitídy B a hladiny aminotransferáz v priebehu chronickej infekcie vírusom hepatitídy B u detí. Hepatology 1990;12:657-60.

37 Lok A.S.K., Lai C.L. Akútne exacerbácie u čínskych pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B (HBV): Incidencia, predisponujúce faktory a etiológia. J Hepatol 1990;10:29-34.

38. Dusheiko G.M., Brink B.A., Conradie J.D., Marimuthu T., Sher R. Regionálna prevalencia infekcie vírusom hepatitídy B, Delta a ľudskej imunodeficiencie v južnej Afrike: veľký prieskum populácie. Am J Epidemiol 1989;129:138-45.

39. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C., Guido M., Rugge M., Noventa F., Calzia R. a kol. Dlhodobý výsledok chronickej hepatitídy typu B u pacientov, ktorí získajú infekciu hepatitídy B v detstve. Gastroenterology 1990;99:805-10,

40. Moreno M.R., Otero M., Millan A., Castillo I., Cabrerizo M., Jimenez F.J., Oliva H. a kol. Klinický a histologický výsledok po sérokonverzii antigénu hepatitídy B na protilátku u detí s chronickou hepatitídou B. Hepatology 1999;29:572-5.

41. Stroffolini T., Mele A., Tosti M. E., Gallo G., Balocchini E., Ragni P., Santonastasi F. a kol. Vplyv kampane masovej imunizácie proti hepatitíde B na výskyt a rizikové faktory akútnej hepatitídy B v Taliansku. J Hepatol 2000;33:980-5.

42. de Franchis R., Meucci G., Vecchi M., Tatarella M., Colombo M., Del Ninno E., Rumi N. G. a kol. Prirodzená história asymptomatických nosičov povrchového antigénu hepatitídy B. Ann Intern Med 1993;118:191-4.

43. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. Sérologické a klinické výsledky 1536 domorodcov z Aljašky chronicky infikovaných vírusom hepatitídy B. Ann Int Med 2001;.135:759-68.

44. Colin J.F., Cazals-Hatem D., Loriot M.A., Martinot-Peignoux M., Pham B.N., Auperin A., Degott C. a kol. Vplyv infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie na chronickú hepatitídu B u homosexuálnych mužov. Hepatology 1999;29:1306-10.

45. Dragosics B., Ferenci P., Hitchman E., Denk H. Dlhodobá následná štúdia symptomatických HBsAg-pozitívnych dobrovoľných darcov krvi v Rakúsku: klinické a histologické hodnotenie 242 prípadov. Hepatology 1987;7:302-6.

46 Davis G.L., Hoofnagle J.H., Wagoner J.G. Spontánna reaktivácia chronickej infekcie vírusom hepatitídy B. Gastroenterology 1984;86:230-5.

47. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M., Pao C.C., Chen T.J. Akútna exacerbácia pri chronickej hepatitíde typu B: porovnanie medzi HBeAg a pacientmi s pozitívnymi protilátkami. Hepatology 1987;7:20-3.

48. Fattovich G., Brollo L., Alberti A., Pontisso P., Giustina G., Realdi G. Dlhodobé sledovanie anti-HBe-pozitívnej chronickej aktívnej hepatitídy B. Hepatology 1988;8:1651-4 .

49. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M., Wong M.L., Lok A.S.F. Hepatitída B e antigén-negatívna chronická hepatitída B v Hong Kongu. Hepatology 2000;31:763-8.

50. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G., Criscuolo D., Chiaberge E., Capalbo M., David E. a kol. Prirodzený priebeh a odpoveď na interterón hepatitídy B sprevádzaná protilátkou proti antigénu hepatitídy B. Hepatology 1989;10:198-202.

51. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotypy, varianty nt 1858 a geografický pôvod vírusu hepatitídy B – analýza vo veľkom meradle s použitím novej metódy genotypovania. J Infect Dis 1997;175:1285-93.

52. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. Výskyt a klinický význam mutácií iniciácie translácie génu pre jadro vírusu hepatitídy B u pacientov s negatívnym e antigénom. J Vírusová hepatitída 1998;5:241-8.

53. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T., Jung M.C., Miska S., Pape G.R., Will H. Precore mutantná infekcia vírusom hepatitídy B a ochorenie pečene. Gastroenterology 1992:102:538-43.

54. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. Infekcia vírusom hepatitídy B: precore mutanty a jej vzťah k vírusovým genotypom a jadrovým mutáciám. Hepatology 1995;22:1641-7. .

55. Tu H., Xiong S.D., Trepo C., Wen Y.M. Frekvencia e-mínus mutantov vírusu hepatitídy B sa u pacientov z rôznych oblastí Číny líši. J Med Virol 1997;51:85-9.

56. Shindo M., Hamada K., Koya S., Sokawa Y., Okuno T. Klinický význam mutácií jadrového promótora a precore počas prirodzeného priebehu a liečby interferónom u pacientov s chronickou hepatitídou B Am J Gastroenterol 1999;94: 237-45.

57. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M., Lutz J.M., Bouche C., Rais A. Porovnanie anti-HBe-pozitívnej a HBe-antigén-pozitívnej chronickej hepatitídy B vo Francúzsku. Francúzska multicentrická skupina. J Hepatol 1994;20;636-40.

58. Gray A.H., Fang J.W., Davis G.L., Mizokami M., Wu P.C., Williams R., Schuster S.M., et al. Variácie sekvencie jadrového génu vírusu hepatitídy B u západných pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B. J Vírusová hepatitída 1997;4:371-8.

59. Grandjacques C., Pradat P., Stuyver L., Chevallier M., Chevallier P., Pichoud C., Maisonnas M. a kol. Rýchla detekcia genotypov a mutácií v pre-core promótore a pre-core oblasti genómu vírusu hepatitídy B: korelácia s vírusovou perzistenciou a závažnosťou ochorenia. J Hepatol 2000;33:430-9.

60. Hadziyannis S. Hepatitis B e antigén negatívna chronická hepatitída B: od klinického rozpoznania k patogenéze a liečbe. Vírusová hepatitída Rev 1995;1:7-36.

61. Di Marco V., Camma C., Vaccaro A., Giunta M., Martorana G., Fuschi P., Almasio P. a kol. Dlhodobý priebeh chronickej hepatitídy B. Hepatology 1999;30:257-64.

62. Brunetto M.R., Giarin M.M., Oliveri F., Chiaberge E., Baldi M., Alfarano A., Serra A. a kol. Vírusy divokého typu a antigénu e mínus vírusy hepatitídy B a priebeh chronickej hepatitídy. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:4186-90.

63. Chu C.M., Yeh C.T., Chiu C.T., Sheen I.S., Liaw Y.F. Precore mutant vírusu hepatitídy B prevláda pri akútnych a chronických infekciách v oblasti, v ktorej je hepatitída B endemická. J Clin Microbiol 1996;34:1815-8.

64. Kramvis A., Kew M.C., Bukofzer S. Precore mutanty vírusu hepatitídy B v sére a pečeni černochov z južnej Afriky s hepatocelulárnym karcinómom. J Hepatol 1998;28:132-41.

65. Lok A.S., Akarca U., Greene S. Mutácie v pre-core oblasti vírusu hepatitídy B slúžia na zvýšenie stability sekundárnej štruktúry signálu enkapsidácie pred genómom. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4077-81.

66. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S., Karayiannis P., McGarvey M.J., Makris A., Thomas H.C. Mutácia zabraňujúca tvorbe antigénu hepatitídy Be u pacientov s chronickou infekciou hepatitídy B. Lancet 1989;2:588-91.

67. Okamoto H., Tsuda F., Akahane Y., Sugai Y., Yoshiba M., Moriyama K., Tanaka T. a kol. Vírus hepatitídy B s mutáciami v jadre promótora pre e antigén-negatívny fenotyp v nosičoch s protilátkou proti e antigénu. J Virol 1994;68:8102-10.

68. Magnius L.O., Norder H. Podtypy, genotypy a molekulárna epidemiológia vírusu hepatitídy B, ako sa odráža v sekvenčnej variabilite S-génu. Intervirology 1995;38:24-34.

69. Adachi J., Kaneko S., Matsushita E., Inagaki Y., Unoura M., Kobayashi K. Klírens HBsAg u siedmich pacientov s chronickou hepatitídou. Hepatology 1992;16:1334-7.

70. LiawY.F., Sheen I.S., Chen T.J., Chu C.M., Pao C.C. Výskyt, determinanty a význam oneskoreného klírensu sérového HBsAg pri chronickej infekcii vírusom hepatitídy B: prospektívna štúdia. Hepatology 1991;13:627-31.

71. Gandhi M.J., Yang G.G., McMahon B., Vyas G. Virióny hepatitídy B izolované s protilátkami proti pre-S1 doméne odhaľujú okultnú virémiu v nosičoch negatívnych na povrchový antigén/pozitívnych na protilátky pomocou polymerázovej reťazovej reakcie. Transfúzia 2000:40:910-6.

72. Yu M.W., Hsu F.C., Sheen I.S., Chu C.M., Lin D.Y., Chen C.J., Liaw Y.F. Prospektívna štúdia hepatocelulárneho karcinómu a cirhózy pečene u asymptomatických nosičov vírusu chronickej hepatitídy B. Am J Epidemiol 1997;145:1039-47.

Vírusová hepatitída B (B) môže spôsobiť chronický priebeh alebo prenos infekcie. Tento vírus vystavuje človeka vysokému riziku úmrtia na cirhózu alebo rakovinu pečene. Preto sa vzťahuje na stavy, ktoré sú potenciálne život ohrozujúce a predstavujú vážnu hrozbu pre zdravie.

Vírus hepatitídy B (HBV) obsahuje vo svojej štruktúre DNA. Patrí do čeľade Hepadnaviridae. Má tvar gule s niekoľkými mušľami.

Vo vonkajšom vírusovom obale sú molekuly povrchového antigénu HBsAg (angl. Surface - povrch). Vnútorný obal, ktorý „žije“ v jadre hepatocytu, obsahuje jadrový antigén HBcAg (Eng. Core – core) a HBeAg. Vo vnútri membrán je genóm HBV (DNA) a enzýmy.

Dodnes je známych 8 genotypov HBV, ktoré určujú mutačnú schopnosť vírusu.

Prevalencia HBV

Podľa WHO sa týmto vírusom na celom svete niekedy nakazili asi dve miliardy ľudí. Viac ako tretina z miliardy ľudí má chronické ochorenie pečene a je nositeľmi vírusu hepatitídy B. Na následky HBV zomiera ročne približne pol milióna ľudí.

Vírusová hepatitída B je vo svete pomerne rozšírená. Najväčší počet infikovaných ľudí žije v Afrike, juhovýchodnej Ázii a na Strednom východe.

Prečo je HBV nebezpečná?

Vírus je extrémne nákazlivý (nákazlivý) a je obsiahnutý takmer vo všetkých biologických tekutinách ľudského tela: v krvi, slinách, semennej tekutine, vaginálnych a krčných sekrétoch atď.

Čo ešte potrebujete vedieť o tejto chorobe:

1. Vírus je nebezpečný, pretože má extrémne vysokú schopnosť prežitia vo vonkajšom prostredí.
2. Deti do prvého roku života sú najviac náchylné na infekciu.
3. HBV je oveľa bežnejšia u mužov.
4. Najčastejšie ochorejú mladí ľudia od 15 do 35 rokov.
5. Po úplnom vyliečení sa vytvorí stabilná imunita.

Účinok HBV na pečeň

Replikácia DNA vírusu za účasti enzýmu DNA polymerázy prebieha v hepatocytoch. Pri typickom priebehu ochorenia nemá vírus priamy cytolytický účinok na pečeňové bunky, priamo ich neničí.

Poškodenie heptocytov je dôsledkom normálnej imunitnej odpovede organizmu na antigény HBV.

Keď sa DNA vírusu vloží do genómu štrukturálnej pečeňovej bunky, vírusová hepatitída B nadobudne atypickú formu - človek sa stáva nosičom HBV. Tento stav má potenciál viesť k rozvoju hepatocelulárnej rakoviny pečene.

Ochorenie existuje vo forme akútnej (AHB) a chronickej vírusovej hepatitídy B (CHB). Chronická forma sa vyskytuje približne v 5–6 % prípadov u dospelých a nad 50–80 % u detí do 5 rokov.

Ako sa môžete nakaziť HBV?

Vírus hepatitídy B sa často prenáša parenterálne – krvou. Zdrojom infekcie je osoba s hepatitídou B alebo nosičom HBV.

Hlavnou rizikovou skupinou pre prenos HBV sú drogovo závislí, ktorí injekčne užívajú drogy.

Okrem toho sa môžete nakaziť počas salónnych procedúr (manikúra, pedikúra), pri aplikácii tetovania, piercingu, akupunktúry a iných manipulácií, kde je možný kontakt s krvou infikovanou vírusom pri opätovnom použití nástrojov alebo ich nedostatočnej sterilizácii. Stáva sa to aj pri poskytovaní lekárskej starostlivosti, napríklad v zubnom lekárstve.

Je možné sa nakaziť v dôsledku transfúzie netestovanej krvi. Predtým bola táto cesta najčastejším prenosom vírusu, ale teraz sa frekvencia infekcie prostredníctvom krvných transfúzií znížila, hoci riziko stále existuje.

Sexuálna cesta zohráva v našej dobe dôležitú úlohu pri prenose infekcie. Vírusová hepatitída B sa môže nakaziť takmer všetkými typmi nechráneného pohlavného styku. Análny sex je obzvlášť nebezpečný.

Dieťa sa môže nakaziť HBV od infikovanej matky počas tehotenstva (vertikálny prenos) a počas pôrodu.

Existuje aj domáci spôsob prenosu infekcie - pri použití holiacich strojčekov, zubných kefiek, riadu atď., zdieľaných s pacientom. V tomto prípade je nebezpečná akákoľvek mikrotrauma kože alebo slizníc.

Existuje teoretická možnosť nakaziť sa HBV uhryznutím krv sajúceho hmyzu, ako sú komáre.

Rizikovou skupinou sú aj zdravotnícki pracovníci, ktorí majú častý kontakt s krvou a jej zložkami – pracovnou cestou prenosu HBV.

Akútna vírusová hepatitída B

Prideľte typický a atypický priebeh ochorenia. Typická alebo ikterická forma ochorenia sa vyskytuje s prevahou cytolytických alebo cholestatických syndrómov. Inými slovami, vedie k zničeniu hepatocytov alebo k porušeniu tvorby a odstránenia žlče.

Atypický priebeh vírusovej hepatitídy B je možný vo forme vymazaných, anikterických alebo latentných foriem. To často sťažuje včasnú diagnostiku.

Patogenéza - vývoj, symptómy

Priebeh ochorenia je podmienene rozdelený do niekoľkých období: inkubačné, prodromálne, ikterické a rekonvalescencia alebo zotavenie.

Inkubačná doba trvá v priemere jeden a pol mesiaca. Niekedy však môže byť inkubačná doba od jedného mesiaca do šiestich mesiacov.

Prodromálne alebo preikterické obdobie je niekoľko týždňov - od jedného do štyroch. V tomto prípade sú prejavy dyspeptického syndrómu (porucha trávenia, nevoľnosť, nadúvanie, frustrácia), mierna bolesť v pečeni. Symptómy astenovegetatívneho syndrómu sa spájajú vo forme únavy, slabosti, bolesti hlavy. U väčšiny pacientov v tomto období telesná teplota stúpa na subfebrilné, niekedy až horúčkovité čísla. V niektorých prípadoch však môže teplota zostať normálna.

Aj v tomto období sú možné bolesti kĺbov, svalov, rôzne druhy vyrážok na koži, prejavy dýchacieho traktu, ktoré možno zameniť s inými ochoreniami, ktoré nesúvisia s hepatitídou.

Vrcholové obdobie ochorenia alebo ikterické trvá niekoľko dní až niekoľko mesiacov. V priemere sa pohybuje od dvoch týždňov do jeden a pol mesiaca.

Žlté sfarbenie kože a slizníc sa zvyčajne vyvíja postupne, niekedy však vzniká náhle. Žltačka je sprevádzaná tmavým močom a svetlou stolicou. Svrbenie kože je pomerne zriedkavé, hlavne s cholestatickým variantom priebehu. Dyspeptické prejavy počas tohto obdobia zosilnejú a pretrvávajú až do začiatku obdobia zotavenia.

Môžu sa vyskytnúť hemoragické prejavy (rôzne typy krvácania), príznaky poškodenia nervového systému (bolesti hlavy, poruchy spánku), exacerbácie pankreatitídy a iné extrahepatálne prejavy.

Obdobie poklesu žltačky je dlhšie ako nárast. Normálna funkcia pečene sa postupne obnovuje, dochádza k ústupu všetkých príznakov ochorenia. Laboratórne parametre sa časom vrátia do normálu.

Obdobie rekonvalescencie alebo rekonvalescencie niekedy trvá až šesť mesiacov. V priemere trvá dva až tri mesiace.

Pretrvávanie patologických abnormalít vo výsledkoch krvných testov, dokonca aj pri absencii klinických prejavov, zvyčajne naznačuje transformáciu ochorenia na chronickú formu hepatitídy B.

Chronická hepatitída B

V chronickom priebehu ochorenia môže byť človek asymptomatickým nosičom vírusu hepatitídy B. V takejto situácii vírus nemusí ovplyvniť fungovanie organizmu, ale u dosť veľkej časti nosičov je poškodenie pečene stále napreduje. Štatisticky sa táto forma priebehu ochorenia o niečo častejšie tvorí u mužov.

Neexistujú žiadne špecifické príznaky choroby. Môže prebiehať s minimom prejavov aj pri vysokej aktivite vírusu.

Najčastejšie prejavy astenovegetatívneho syndrómu: silná slabosť, zvýšená únava, prudký pokles výkonnosti.

Väčšina pacientov sa sťažuje na bolesť rôznej intenzity v správnom hypochondriu a dyspeptické prejavy.

Iba tretina pacientov počas období exacerbácie ochorenia má akékoľvek prejavy žltačky, svrbenia.

Niekedy sa objavujú extrahepatálne prejavy hepatitídy: periarteritis nodosa, poškodenie kĺbov od artalgie po polyartritídu, poškodenie obličiek (glomerulonefritída), poškodenie srdca (myokardiálna dystrofia).

Diagnostika

Pri OGV majú takmer všetci pacienti hepatomegáliu a u tretiny sa paralelne zvyšuje aj slezina.

Pri CHB sa navyše často vyskytujú takzvané pečeňové príznaky: pavúčie žily, palmárny erytém atď.

Laboratórny výskum

Pri OGV sa aktivita pečeňových transamináz a koncentrácia bilirubínu v krvi (najmä pri žltačke) výrazne zvyšujú ako normálne. Tymolový test zostáva na začiatku ochorenia v normálnom rozmedzí.

Pri CHB výsledky štúdií odhaľujú pokles bielkovín v krvi s porušením pomeru proteínových frakcií. Nad normou sa stanovuje hladina tymolového testu a aktivita pečeňových transamináz. Počas obdobia remisie spravidla nedochádza k návratu ukazovateľov k úplnej norme.

Neexistuje tiež žiadny vzťah medzi úrovňou ukazovateľov a závažnosťou patologického procesu.

Špecifická diagnóza

V krvi sa identifikujú antigény (časti vírusu alebo DNA) a protilátky proti nim produkované telom pacienta. Pri (sérologických) štúdiách krvného séra sa výsledok analýzy protilátok vždy meria v kvantitatívnom pomere a antigény - z kvalitatívneho a kvantitatívneho hľadiska.

Sérologické markery vírusovej hepatitídy B sa objavia v krvi zvyčajne do 2-3 týždňov po infekcii.

• V prodromálnom období a nástupe žltačky sa stanovujú HBsAg, HBeAg, HBV-DNA (kvantitatívny výsledok) a anti-HBc IgM.
• Počas výšky ochorenia sa identifikujú IgM anti-HBc, HBsAg, HBeAg a HBV-DNA.
• Počas obdobia zotavenia sa diagnostikujú IgM anti-HBc, anti-HBe, neskôr - anti-HBc (celkové) a IgG anti-HBc.
• Prítomnosť HBeAg v neprítomnosti anti-HBe znamená prechod ochorenia do chronickej hepatitídy B.

Pri chronickej hepatitíde B sa vždy identifikujú HBsAg, IgM anti-HB (vo vysokých titroch pri kvantitatívnej analýze). Detekcia HBeAg a/alebo IgM anti-HBc, HBV DNA v krvi je indikátorom aktivity HBV. Anti-HBe a neprítomnosť HBV DNA naznačuje priaznivý výsledok.

Výsledok skríningu HBV, povrchový antigén HBs, môže byť niekedy falošne pozitívny. Falošne pozitívne výsledky sa môžu vyskytnúť aj pri určovaní výsledkov iných markerov. Je to možné kvôli chybám pri odbere vzoriek materiálu na výskum v laboratóriu. Počas tehotenstva dochádza k falošne pozitívnym výsledkom v dôsledku gravidných imunitných reakcií ženského tela.

Mali by ste si uvedomiť, že nosiči HBV môžu mať za normálnych okolností falošne pozitívne výsledky na stanovenie alfa-fetoproteínu pri diagnostike rakoviny pečene.

Liečba

Hepatitída B sa dá vyliečiť, ak včas navštívite lekára a dostanete správnu liečbu.

Pacienti sú liečení v infekčnej nemocnici. Je predpísaná prísna strava - tabuľka číslo 5.

Súčasne sa uskutočňuje niekoľko smerov liečby: detoxikácia, korekcia zhoršených funkcií pečene a extrahepatálnych prejavov. Základom liečby je antivírusová terapia. Ak chcete úplne vyliečiť hepatitídu B, možno budete potrebovať dlhodobú liečbu s prísnym dodržiavaním všetkých predpisov lekára.

Asymptomatickí nosiči vírusu hepatitídy B nie sú vždy liečení liekmi. Dodržiavanie režimu a stravy, lieky, ktoré podporujú pečeň, sú predpísané.

Prevencia vírusovej hepatitídy B

Prevencia hepatitídy B spočíva v dodržiavaní pravidiel osobnej a všeobecnej hygieny, bezpečného sexu, používania sterilných nástrojov a injekčných ihiel.

Špecifickou prevenciou je očkovanie. V mnohých krajinách je očkovanie proti HBV povinné pre deti a ohrozených ľudí, ako sú zdravotnícki pracovníci. Jeho účinnosť sa hodnotí kvantitatívnym výsledkom anti-HBs.

Okrem toho existuje špecifický imunoglobulín. Jeho použitie je účinné najneskôr do 48 hodín od okamihu pravdepodobnej infekcie.

Ako dlho žijú ľudia s hepatitídou B?

Hepatitída B môže byť vyliečená a porazená včasnou diagnózou a správnou liečbou pomocou diéty.

U 20-30% chronických nosičov vírusu hepatitídy B sa vyvinie cirhóza alebo rakovina pečene. Ak nie je možné liečiť tieto komplikácie z dôvodu nízkeho príjmu, pacienti žijú niekoľko mesiacov po diagnóze. Ak bola vykonaná plnohodnotná liečba, dodržaná diéta a všetky odporúčania lekára, potom môže takýto pacient žiť normálnym životom. Niektoré zákazy a obmedzenia konzumácie alkoholu a niektorých potravín však budú doživotné. Je tiež potrebné pravidelne udržiavať zdravie pečene, vykonávať preventívnu liečbu, vykonávať testy a monitorovať stav orgánu.

Existujú dôkazy o samoeliminácii vírusu asi u 5% nosičov infekcie.

Ak je pacient nosičom HBV bez aktívnej reprodukcie vírusu, je potrebné dodržiavať lekárom predpísaný režim, diétu a podpornú liečbu. S týmto životným štýlom pacienti žijú desiatky rokov, ak nezanedbávajú odporúčania lekárov.

Po preniknutí vírusu hepatitídy B do tela choroba postupne prechádza niekoľkými štádiami: infekcia, inkubačná doba, akútna a nakoniec chronická hepatitída. Treba poznamenať, že nie všetci infikovaní ľudia vyvinú akútnu hepatitídu alebo sa choroba stane chronickou.

Inkubačná doba

a choroba sa nedá zistiť ani pomocou krvných testov.

Akútna hepatitída B

Príznaky akútnej hepatitídy sú malátnosť, slabosť, nevoľnosť, bolesti kĺbov, horúčka, žltačka. Nemusia byť vôbec výrazné alebo vôbec chýbať, nemusí byť žltačka, preto nie je vždy diagnostikovaná akútna fáza hepatitídy. Počas tohto obdobia analýza odhalí vírusovú DNA, indikátory akútnej fázy infekcie (vírusové antigény a niektoré protilátky), pečeňové enzýmy sú výrazne zvýšené (pozri tabuľku 1).

U 90 – 95 % pacientov, ktorí sa nakazia vírusom hepatitídy B v dospelosti, príznaky ochorenia samy vymiznú, biochemické testy sa znormalizujú a vzniká ochranná imunita (pozri graf 1). U detí sa to stáva oveľa menej často: vo veku 13 rokov sa 25-50% z nich nezotaví samo, dochádza k chronickému prenášaniu vírusu hepatitídy B.

Chronická infekcia HBV

Chronická infekcia vírusom hepatitídy B môže trvať roky. Jeho najzávažnejšími následkami je vznik cirhózy a rakoviny pečene. Pre zjednodušenie sa inak označuje ako infekcia HBV (HBV je anglická skratka „Hepatitis B Virus“, čo znamená „vírus hepatitídy B“).

V súčasnosti existujú 4 fázy chronickej infekcie HBV (pozri tiež tabuľku 1, ktorá odráža kombinácie výsledkov testov, ktoré sú charakteristické pre tieto fázy).

• Štádium imunitnej tolerancie
• Štádium chronickej HBeAg-pozitívnej chronickej hepatitídy B
• Štádium chronickej HBeAg-negatívnej chronickej hepatitídy B
• Štádium neaktívneho prenášania vírusu hepatitídy B

Štádium imunitnej tolerancie

Vyznačuje sa vysokou aktivitou rozmnožovania vírusu, v analýzach je stanovený HBeAg, ALT je v normálnom rozmedzí (obrázok 2), v biopsii pečene chýba zápal a fibróza. Tento stav je najčastejší u detí narodených infikovaným matkám (až 85 % z nich).

Štádium chronickej hepatitídy B (HBeAg-pozitívne a HBeAg-negatívne).

Kľúčovým faktorom, ktorý odlišuje štádium chronickej hepatitídy od ostatných štádií chronickej infekcie HBV, je zápal v pečeni, tzn. skutočná hepatitída. Nepriamym znakom prítomnosti zápalu v pečeňovom tkanive je zvýšenie ALT a / alebo AST a najspoľahlivejšie sú výsledky štúdie pečeňového tkaniva.

Chronická HBeAg-pozitívna je skorším štádiom a HBeAg-negatívna je neskorším štádiom chronickej HBV infekcie. Vírus hepatitídy B s progresiou ochorenia neustále mutuje (t.j. mení sa jeho genetická štruktúra) a pod tlakom imunitného systému sa vyberajú varianty vírusu, ktoré HBeAg neprodukujú. Preto sa po niekoľkých rokoch (a možno aj desaťročiach) HBeAg-pozitívna chronická hepatitída B mení na HBeAg-negatívnu.

V štádiu chronickej hepatitídy u pacientov sa teda určujú príznaky zápalu v pečeni, zvyšujú sa pečeňové enzýmy a stanovujú sa ukazovatele reprodukcie vírusu (obrázok 3). V dôsledku dlhodobej chronickej infekcie sa môže vytvoriť fibróza pečene.

Chronický neaktívny prenos vírusu hepatitídy B

Ide o špeciálny stav, pri ktorom sú príznaky prítomnosti vírusu v krvi, ale biochemické testy sú v norme, poškodenie pečene je minimálne (graf 4).

Malo by sa pamätať na to, že chronická infekcia HBV je dynamický proces. Vyznačuje sa pomerne rýchlou zmenou štádií ochorenia. V tejto súvislosti je potrebné neustále sledovanie laboratórnych a klinických parametrov.

Infekcia HBV je najčastejšou infekciou na svete. Podľa WHO je na svete 200 miliónov nosičov vírusu hepatitídy B a ročne sú hlásené 2 milióny úmrtí u pacientov s infekciou HBV.

Rozhodujúcim faktorom pre rozšírenie predstáv o vírusovej hepatitíde B bol v roku 1963 objav povrchového antigénu vírusu hepatitídy B, HBsAg. Blumberg et al., študujúci polymorfizmus proteínov krvného séra, zistili, že u dvoch pacientov s hemofíliou reaguje so sérom austrálskeho domorodca a súčasne sa tvoria precipitačné línie. Antigén obsiahnutý v sére tohto jedinca nebol identický so žiadnym zo skúmaných proteínov a bol nazvaný „austrálsky antigén“. Rozsiahle štúdie v rôznych častiach sveta ukázali, že frekvencia detekcie tohto antigénu sa líši. Často sa zistilo pri hemoblastózach a Downovom syndróme. Rozhodujúci význam mali štúdie, ktoré dokázali, že tento antigén je markerom vírusovej hepatitídy B.

HBsAg existuje vo forme rôznych štruktúr: ako obal zaoblených častíc HBV s priemerom 42 nm (Dane častice) s 27 nm elektrón-hustým jadrom; ako zaoblené a rúrkovité útvary s priemerom 20 nm. Posledné dva typy častíc nie sú infekčné, pozostávajú iba z proteínu HBsAg a sú materiálom nadprodukovaným pečeňovými bunkami infikovanými HBV.

Po infekcii buniek vírusom sa časť genómu HBV začlení do genómu hostiteľskej bunky. Začlenená HBV DNA je zodpovedná za syntézu proteínu nesúceho determinanty HBsAg. Plazmatická koncentrácia malých častíc HBsAg na začiatku akútnej hepatitídy B je oveľa vyššia ako koncentrácia celých vírusových častíc. Pri iných formách infekcie HBV je koncentrácia malých častíc HBsAg tiež oveľa vyššia ako koncentrácia vírusu. Plazmatické koncentrácie malých častíc HBsAg sú vo väčšine prípadov také vysoké, že HBsAg možno detegovať metódami s nízkou citlivosťou, ako je Ouchterlonyho gélový precipitačný test.

Metódy identifikácie. V súčasnosti sa HBsAg bežne deteguje v sére enzýmovou imunoanalýzou. To umožňuje stanoviť HBsAg v slinách, sperme a iných ľudských biologických tekutinách, v ktorých je koncentrácia HBsAg oveľa nižšia ako v sére. Na testovanie sér sa stále používa necitlivá precipitačná reakcia. Test WIEF je asi 10-krát citlivejší ako test Ouchterlony. Test VIEF využíva skutočnosť, že HBsAg je pohyblivý, podobne ako alfa-2-globulín, v smere ku katóde, teda k protilátkam, ktoré sa pohybujú v agaróze smerom k anóde.

HBsAg možno stanoviť imunofluorescenciou v cytoplazme a bunkovej membráne hepatocytov, ako aj v iných tkanivách (cievne steny, glomerulárne slučky obličiek).

Imunitné reakcie na hepatitídu B. Všetky tri spomenuté antigény indukujú syntézu zodpovedajúcich protilátok, ktoré je možné detegovať citlivými metódami a majú veľký klinický význam.

Anti-HBsAg protilátky sa objavujú takmer vo všetkých prípadoch zotavenia z akútnej hepatitídy B. Zvyčajne sa zisťujú niekoľko týždňov po normalizácii transamináz a vymiznutí HBsAg (sérologické „okno“). Prítomnosť anti-HBs indikuje zotavenie z infekcie HBV, imunitu a žiadnu infekčnosť. Prítomnosť anti-HBs vylučuje ďalšiu replikáciu HBV a diagnózu chronickej hepatitídy B alebo budúcu progresiu do chronickej hepatitídy. Anti-HB sa môže objaviť v nasledujúcich situáciách:

Po predchádzajúcej infekcii HBV, najčastejšie akútnej, ale aj po chronickej perzistujúcej hepatitíde, končiacej sa uzdravením;

Po spontánnej imunizácii bez infekcie stav, ktorý sa sérologicky líši od predchádzajúceho v tom, že neexistujú žiadne anti-HBs;

Po pasívnej alebo aktívnej imunizácii.

Účelom očkovania je produkovať tieto ochranné protilátky v tele. Vakcína pozostáva z purifikovaných častíc HBsAg, ktoré sa získavajú z plazmy zdravých nosičov HBsAg (prvá generácia) alebo z materiálu vyrobeného genetickým inžinierstvom (druhá generácia). Aj keď je HBsAg slabý antigén, je možné dosiahnuť imunitnú odpoveď zavedením iba 5 μg lieku u 96 % očkovaných. Kvantitatívne stanovenie protilátok v porovnaní so štandardom WHO v medzinárodných jednotkách je jediným kritériom na hodnotenie rôznych vakcín a ich dávok, ako aj imunizačných schém.

Anti-HB hrajú pravdepodobne sprostredkovanú patogenetickú úlohu prostredníctvom tvorby imunitných komplexov. Hoci sa v plazme detegujú až po vymiznutí HBsAg, ich syntéza začína už počas inkubačnej doby. Len výrazný nadbytok antigénu bráni sérologickej detekcii protilátok. Nadbytok antigénu sa vysvetľuje syntézou HBsAg v pečeňových bunkách v 2. polovici inkubačnej doby. Cirkulujúce imunokomplexy obsahujúce HBsAg sa zisťujú v posledných týždňoch inkubačnej doby a v prvých dňoch akútnej fázy ochorenia. Tieto IC sú zodpovedné za častý výskyt príznakov sérovej choroby (artritída, myalgia, svrbenie, žihľavka, Quinckeho edém, horúčka, leuko- a trombocytopénia atď.) v tomto období choroby. Rovnaké imunitné komplexy spôsobujú rozvoj zriedkavých a neskorých extrahepatálnych prejavov infekcie HBV (glomerulonefritída, vaskulitída). IC nehrajú úlohu pri spôsobovaní poškodenia pečeňových buniek; zvýšenie ich koncentrácie v obehu je sprevádzané znížením obsahu celkového komplementu alebo C4.

Bunková imunitná odpoveď na HBsAg sa určuje počas reakcie inhibície migrácie leukocytov a transformácie blastov, ako aj v cytotoxických štúdiách. Bunková imunitná odpoveď namierená proti HBsAg sprostredkúva proces cytolýzy hepatocytov, v membráne ktorých je HBsAg integrovaný, a podieľa sa aj na eliminácii vírusu hepatitídy B. Typická je absencia tejto imunitnej odpovede u zdravých nosičov HBsAg. U pacientov s chronickou hepatitídou B je závažnosť bunkových imunitných reakcií výrazne znížená.

Takže imunitná odpoveď T-buniek sprostredkuje elimináciu vírusu z pečene a humorálna odpoveď (anti-HBs) sprostredkuje elimináciu vírusu z krvi.

Najdôležitejšie imunologické parametre pri rôznych formách hepatitídy B. Pri akútnej hepatitíde B sa HBsAg zisťuje v prodromálnom období a svoju maximálnu koncentráciu dosahuje niekoľko dní pred zvýšením aktivity enzýmu. Antigenémia nekoreluje so závažnosťou ochorenia. Pri nekomplikovanom priebehu HBs Ag vymizne zo séra do 10 týždňov.

V 90-95% prípadov dochádza k zotaveniu, v ktorom sú v sére prítomné tri typy protilátok (len trieda IgG). Niekedy sa určitý typ protilátky po chvíli nezistí. V mnohých prípadoch prebieha akútna fáza subklinicky a často si ľudia so sérologickým obrazom prekonanej akútnej hepatitídy B nepamätajú, že kedysi trpeli týmto ochorením.

Podľa klinických a predovšetkým histologických parametrov sa chronická aktívna hepatitída líši od chronickej perzistujúcej hepatitídy B; medzi týmito formami ochorenia však nie sú žiadne charakteristické sérologické rozdiely, aj keď spravidla v prvom prípade sa HBsAg deteguje častejšie, koncentrácia HBsAg a hodnoty transamináz sú vyššie, anti-HB sa zisťujú v vyššie titre a patria do triedy IgM. Niekedy sa pri chronickej aktívnej hepatitíde HBsAg v sére nezistí a etiologický význam HBV u takýchto pacientov možno len uhádnuť pomocou detekcie anti-HBc. V niektorých prípadoch chronická aktívna hepatitída prechádza do cirhózy alebo hepatocelulárneho karcinómu. Tieto klinické formy infekcie HBV majú približne rovnaký sérologický obraz ako chronická aktívna hepatitída, ale závažnosť všetkých imunologických reakcií je nešpecificky znížená. V 2/3 prípadov chronickej hepatitídy B (vrátane cirhózy pečene) počiatočná akútna fáza infekcie zostáva nepovšimnutá, takže iba imunologické príznaky (najmä anti-HBc) nám umožňujú považovať tieto prípady za výsledok akútnej vírusovej hepatitídy. Sérologické dôkazy naznačujú, že prakticky všetky prípady chronickej perzistujúcej a väčšina prípadov chronickej aktívnej hepatitídy je výsledkom vírusovej infekcie. Chronická aktívna hepatitída nevírusovej etiológie prebieha s odlišným klinickým obrazom. Výskyt chronickej hepatitídy (vrátane cirhózy) koreluje s prevalenciou infekcie HBV: choroba je bežnejšia tam, kde je infekcia HBV endemická, ako napríklad na Ďalekom východe.

Treba spomenúť sérologický obraz asymptomatických nosičov HBsAg, ktorý sa vyskytuje u 0,1 % populácie v strednej Európe. V nosiči HBsAg sa zistí anti-HBc (trieda IgG) a niekedy anti-HBe. Tieto markery v zásade indikujú absenciu progresie procesu. Dánové častice nie sú detekované. Je známe, že krv asymptomatických nosičov môže spôsobiť rozvoj transfúznej hepatitídy a že 1/3 z nich vykazuje histologické príznaky tohto ochorenia alebo mierne zvýšenie aktivity transamináz. V strednej Európe okrem 0,1 % populácie HBsAg pozitívnych, 4 – 8 % vykazuje známky prekonanej infekcie – anti-HBs a/alebo anti-HBc. U očkovaných ľudí sa samozrejme v plazme deteguje len jeden marker – anti-HBs.

Špecifický priebeh infekcie HBV nadobúda u ľudí s imunosupresiou, ako sú drogovo závislí pacienti, pacienti na hemodialýze alebo transplantácii, ako aj pri malígnych hemopatiách alebo lymfoproliferatívnych ochoreniach. Hovoríme o dlhodobej hepatitíde s viacnásobnými exacerbáciami a remisiami, meniacim sa histologickým obrazom a relatívne miernou aktivitou. Predpokladá sa, že dôvodom rozvoja tohto stavu je zníženie bunkovej imunity. Infekcia HBV je v týchto skupinách relatívne bežná prostredníctvom krvi prostredníctvom výmeny ihiel alebo transfúzie krvi.

Ďalšími rizikovými skupinami sú homosexuáli, hemofilici, dostávajúci krvný faktor VIII a IX, mentálne retardovaní pacienti v liečebných ústavoch (najmä tí s trizómiou 21, ktorých imunitná obrana je oslabená). Medzi rizikové skupiny patria aj zdravotníci a lekári, ktorí prichádzajú do kontaktu s ľudskou krvou. V Európe už „sérová hepatitída“ v dôsledku používania jednorazových ihiel a materiálov prakticky vymizla a zaznamenáva sa najmä v spomínaných rizikových skupinách; ojedinelé prípady hepatitídy B u jedincov, ktorí nepatria do rizikových skupín, sú zriedkavé. V iných častiach sveta, najmä na Ďalekom východe, sa infekcia HBV neobmedzuje len na rizikové skupiny; asi 10 % jedincov v populácii tohto regiónu je nosičmi HBsAg.

Aj keď sa prechod akútnej hepatitídy na chronickú vysvetľuje neuspokojivou imunitnou odpoveďou T-buniek na HBsAg, stále nie je jasné, v ktorých prípadoch bude chronické poškodenie pečeňových buniek „pretrvávajúce“ a v ktorých bude „aktívne“, t. prebieha zápalovou infiltráciou a deštrukciou sept. Špecifická imunitná odpoveď T-buniek na HBsAg pri chronickej aktívnej hepatitíde je o niečo slabšia ako pri chronickej perzistujúcej hepatitíde, hoci tento rozdiel nestačí na vysvetlenie významných histologických a prognostických rozdielov medzi týmito dvoma formami ochorenia.

Hoci niektorí jedinci superinfikovaní HDV (asymptomatickí nosiči HBsAg) majú nekomplikovanú hepatitídu a dokážu odstrániť vírus, u väčšiny sa vyvinie chronická aktívna hepatitída. V retrospektívnej sérologickej štúdii sa HDV markery (antigén a protilátky) stanovovali vo vzorkách séra HBV infikovaných pacientov s chronickou aktívnou hepatitídou častejšie ako s benígnym priebehom. Predpokladá sa, že infekcia HDV môže hrať úlohu pri rozvoji chronickej aktívnej hepatitídy. Vo všeobecnosti infekcia HDV zhoršuje prognózu ochorenia.

Existujú aj prípady chronickej aktívnej hepatitídy B bez dôkazu infekcie HDV; u takýchto jedincov zostávajú príčiny rozvoja tohto ochorenia nejasné. Ďalšie doteraz neznáme koinfekcie môžu mať ďalší význam. Okrem toho sú známe hypotézy o prítomnosti autoimunitného mechanizmu pri výskyte skrížených reakcií medzi HBV a hepatálnymi antigénmi, ako aj o špecifickom deficite tvorby protilátok proti antigénu npe-S2.

Liečba hepatitídy. Liečba akútnej hepatitídy, či už hepatitídy A alebo B, nebola vyvinutá. Na vírusovú chronickú hepatitídu neexistuje účinná liečba. Klinické štúdie nám umožňujú dospieť k záveru, že použitie antivírusových liekov, najmä interferónu, v chronickej aktívnej forme je opodstatnené, steroidy a imunosupresívna liečba sú kontraindikované. Nedostatok účinných liekov nie je problémom v prípade benígnej hepatitídy A. V prípade infekcie HBV tento fakt zdôrazňuje dôležitosť preventívnych opatrení, najmä aktívnej imunizácie. Pri prevencii infekcie A ani B možno odporučiť primerané obmedzenie s ohľadom na krvné transfúzie.