Pľúcny surfaktant, pozostávajúci prevažne z fosfolipidov a bielkovín, účinkuje široký okruh ochranné funkcie, z ktorých hlavná je anti-atelektická. Výrazný nedostatok surfaktantu vedie ku kolapsu alveol a rozvoju syndrómu akútneho respiračného zlyhania – ARDS ( syndróm respiračnej tiesne novorodenci). Surfaktant znižuje povrchové napätie v alveolách, zabezpečuje ich stabilitu pri dýchaní, zabraňuje ich kolapsu na konci výdychovej fázy, zabezpečuje primeranú výmenu plynov a plní protiedematóznu funkciu. Okrem toho sa povrchovo aktívna látka podieľa na antibakteriálnej ochrane alveol, zvyšuje aktivitu alveolárnych makrofágov, zlepšuje funkciu mukociliárneho systému a inhibuje množstvo zápalových mediátorov pri syndróme akútneho poškodenia pľúc (ALS) a syndróme akútnej tiesne ( ARDS) u dospelých.
V prípade nedostatočnej produkcie vlastného (endogénneho) tenzidu sa používajú prípravky exogénnych tenzidov, získané z pľúc človeka, zvierat (hovädzí dobytok, teľa, prasa) alebo synteticky.
Chemické zloženie cicavčí pľúcny surfaktant má veľa spoločného. Surfaktant izolovaný z ľudských pľúc obsahuje: fosfolipidy - 80-85%, proteín - 10% a neutrálne lipidy - 5-10% (tabuľka 1). Až 80 % alveolárnych povrchovo aktívnych fosfolipidov sa podieľa na procese recyklácie a metabolizmu v alveolocytoch typu II. Surfaktant zahŕňa 4 triedy proteínov (Sp-A, Sp-B, Sp-C, Sp-D), z ktorých každý je kódovaný vlastným génom. Hlavnou hmotou bielkovín je Sp-A. Prípravky endogénnej povrchovo aktívnej látky rôzneho pôvodu sa trochu líšia obsahom od fosfolipidov a proteínov.
Surfaktant je syntetizovaný a vylučovaný alveolocytmi typu II (a-II). Na alveolárnom povrchu povrchovo aktívna látka pozostáva z tenkého fosfolipidového filmu a hypofázy obsahujúcej membránové formácie. Ide o veľmi dynamický systém – viac ako 10 % z celkového množstva povrchovo aktívnej látky sa vylučuje každú hodinu.

Tabuľka 1. Fosfolipidové zloženie alveolárneho surfaktantu v pľúcach dospelého

Štúdie, vrátane multicentrických štúdií, ukázali, že včasné použitie surfaktantových prípravkov na syndróm respiračnej tiesne u novorodencov môže výrazne znížiť úmrtnosť (o 40-60 %), ako aj výskyt multisystémových komplikácií (pneumotorax, intersticiálny emfyzém, krvácanie, bronchopulmonálne dysplázia atď.) spojené s novorodeneckým obdobím u predčasne narodených detí.
V posledných rokoch sa pri liečbe ALI/ARDS a iných pľúcnych stavov začali používať prípravky pulmonálnych surfaktantov.
V súčasnosti známe prípravky pľúcneho surfaktantu sa líšia zdrojom výroby a obsahom fosfolipidov v nich (tabuľka 2).
V Rusku sa povrchovo aktívna terapia začala používať len nedávno, predovšetkým na novorodeneckých jednotkách intenzívnej starostlivosti, vďaka vývoju domáceho prírodného povrchovo aktívneho prípravku. Multicentrické klinické štúdie tento liek potvrdila účinnosť použitia pľúcnych surfaktantových prípravkov v liečbe kritických podmienkach a iné ochorenia dýchacích ciest.

Tabuľka2. Pľúcne povrchovo aktívne prípravky

Názov povrchovo aktívnej látky	Zdroj prijímanie	Zloženie povrchovo aktívnej látky (% obsahu fosfolipidov)	Spôsob aplikácie a dávkovanie
Povrchovo aktívna látka-BL.	Býčie pľúca (rozdrvené)	DPPC - 66, FH - 62,2 Neutrálne lipidy - 9-9,7 Proteín - 2-2,5	Prvý deň so syndrómom respiračnej tiesne u novorodencov - mikrotryskové kvapkanie alebo podávanie aerosólu (75 mg / kg v 2,5 ml fyziologického roztoku)
Survanta	Býčie pľúca (rozdrvené)	DPPC - 44-62 FH - 66 (40-66) Neutrálne lipidy - 7,5-20 Proteín - (Er-B a Er-S) - 0,2	4 ml (100 mg)/kg, 1-4 dávky intratracheálne s odstupom 6 hodín
Alveofakt*	býčie pľúca (spláchnuť)		Jednorazová dávka je 45 mg/kg v 1,2 ml na 1 kg a má sa podávať počas prvých 5 hodín života intratracheálne. Povolené sú 1-4 dávky
	býčie pľúca	DPPC, PC, neutrálne lipidy, proteín	Intratracheálne, inhalácia (100-200 mg / kg), 5 ml 1-2 krát s intervalom 4 hodín
Infasurf	Teľacie pľúca (nasekané)	35 mg/ml PL vrátane 26 mg PC, neutrálne lipidy, 0,65 mg proteínu vrátane 260 mcg/ml Er-B a 390 mcg/ml Br-C	Intratracheálne, dávka 3 ml/kg (105 mg/kg), opakovaná (1-4 dávky) podanie po 6 12 hodinách
Curosurf*	Nasekané prasacie pľúca	DPPC - 42-48 FH -51-58 FL - 74 mg Proteín (R-B a R-C) 900 mcg	Intratracheálne, počiatočné jednorazová dávka 100-200 mg/kg (1,25-2,5 ml/kg). Opakovane 1 - 2 krát v dávke 100 mg / kg v intervale 12 hodín
Exosurf	Syntetický	DPPC – 85 % Hexadekanol - 9% tyloxapol - 6 %	Intratracheálne, 5 ml (67,5 mg/kg), 1-4 dávky s odstupom 12 hodín
ALEC (umelá zmes na expandovanie pľúc)*	Syntetický	DPPC – 70 % FGL – 30 %	Intratracheálne, 4-5 ml (100 mg/kg)
Surfaxín*	Syntetický	DPPC, palmitoyl-oleoylfosfatidiglycerol (POPGl), kyselina palmitová, lyzín = leucín -KL4). Toto je povrchovo aktívna látka (povrchovo aktívna látka; peptidová povaha, ktorá je prvým syntetickým analógom proteín B (Sp-B)	Používa sa v roztoku na výplach pľúc (liečivá BAL) cez endotracheálnu trubicu

SURFACTANT(z angličtiny povrchovo aktívne látky; surfaktanty; synonymum: anti-atelektický faktor, povrchovo aktívny faktor) je komplexná látka lipidovo-proteínovo-sacharidovej povahy, nachádzajúca sa vo forme filmu na rozhraní vzduch-kvapalina v pľúcnych alveolách a regulujúca povrchové napätie pri zmene ich objemu. Základná fyziol. Úlohou S. je udržiavať stabilitu alveolárnej štruktúry pľúc (pozri) znižovaním povrchového napätia v alveolách so zmenšením ich objemu pri výdychu. S. sa podieľa na výmene plynov a kvapalín cez vzduchovo-krvnú bariéru, odstraňovaní cudzích častíc z povrchu alveol, ochrane prvkov alveolárnej steny pred škodlivými účinkami oxidačných činidiel a peroxidov a tiež ako sa navrhuje, pri imunitných reakciách.

Štruktúra S., jeho funkcie, hodnota v patológii zostávajú nedostatočne jasné a sú predmetom diskusií. Najviac podložená myšlienka S. ako lamelárnej alebo retikulárnej štruktúry, okraje pozostávajú z bilipidových membrán a zahŕňajú lipoproteínové a glykoproteínové komplexy. Podobnú štruktúru majú membrány osmiofilných lamelárnych teliesok alveolocytov, ktoré syntetizujú a vylučujú povrchovo aktívne látky. Hlavná chem. fosfolipidy sú zložkou S., od to-rykh frakcia nasýteného fosfatidylcholínu (lecitínu) - dipalmitylfosfatidylcholínu má najvýraznejšiu povrchovú aktivitu; okrem toho boli izolované frakcie fosfatidyletanolamínu, fosfatidylglycerolu, fosfatidylserínu, lyzofosfatidylcholínu, sfingomyelínu, fosfatidylinozitolu, fosfatidu a lyzodifosfatidu na-t. K S. patria aj triglyceridy, cholesterol, sérum (albumín, imunoglobulíny atď.) a špecifické nesérové ​​(C. apoproteíny) proteíny, sacharidy (glukóza, galaktóza, fukóza, glykozaminoglykány atď.).

Na S. môžu mať škodlivý vplyv rôzne exogénne a endogénne faktory: porušenie parciálneho tlaku kyslíka vo vdychovanom vzduchu, znečistenie ovzdušia, mikroorganizmy, anestetiká, poruchy hemodynamiky, ventilácie, inervácie a metabolizmu v pľúcach pri chorobách pľúc a srdca, chirurgické zákroky atď.

Mnohí patol. procesy v pľúcach (edém, krvácanie, atelektáza, cievna embólia) sú sprevádzané poklesom povrchovej aktivity C. Zmeny C. nachádzame v ložiskách pneumónie, pneumosklerózy, tuberkulózy a pri emfyzéme pľúc. Vo väčšine prípadov však príčinná súvislosť porušení vlastností S. s určitým typom lézie, ako aj úloha zmien S. vo vývoji jedného alebo druhého patolu, nebola definitívne objasnená. pľúcne stavy. Význam deficitu S. v patogenéze vrodenej atelektázy (pozri), hyalínno-membránového ochorenia novorodenca (pozri) a inej pneumopatie novorodenca, klinicky prejavujúcej sa syndrómom respiračnej tiesne (pozri). Pokles aktivity S. sa považuje za jeden z mechanizmov rozvoja fokálnej atelektázy, edému a hyalínových membrán pri respiračnom zlyhaní u dospelých.

S. štúdium s pomocou morfol. metódy, kap. arr. elektrónovou mikroskopiou (pozri) pľúcneho tkaniva, ako aj fyzikálnymi. a biochem. štúdie endobronchiálnych výplachov, aspirátov, extraktov z pľúcneho tkaniva, z priedušnice a hltana, plodovej vody. Chem. Štruktúra S. sa študuje pomocou štandardných metód. Výsledky štúdie S. našli uplatnenie na klinike pri vývoji diagnostických testov na prenatálne hodnotenie rizika vzniku distress syndrómu (napríklad stanovenie kvantitatívneho pomeru lecitínu a sfingomyelínu v plodovej vode, shake test) , predpovedanie výsledku tohto syndrómu a hľadanie prostriedkov na prevenciu a liečbu respiračného zlyhania (cm.).

Bibliografia: Berezovskij V. A. a Gorčakov V. Ju. Surfaktanty pľúc, Kyjev, 1982, bibliografia; Birkun A. A., Nesterov E. N. a Kobozev G. V. Lung surfaktant, Kyjev, 1981, bibliografia; Laryushvina R. M. a P at x o fi-ska som N. V. Biochemická diagnostika stavu povrchovo aktívneho systému pľúc plodu a novorodenca, Pediatria, č.1, s. 9, 1980; Magomedov M. K., T a-t o v a G. P. a Barinov o v a M. V. Morfológia atelektázy pľúc u operovaných a neoperovaných pacientov s prihliadnutím na stav pľúcneho surfaktantu, Arkh. patol., t. 41, č. 11, s. 57, 1979; Romanova L. K. a kol. Adaptívne mechanizmy, ktoré zabezpečujú povrchové napätie v pľúcach, Fiziol. osoba, zväzok 3, číslo 6, s. 1006, 1977; O b 1 a d e n M. Faktory ovplyvňujúce zloženie povrchovo aktívnych látok u novorodenca, Europ. J. Pediat., v. 128, s. 129, 1978; Robertson B. Surfactant substitúcia, Lung, v. 158, s. 57, 1980; Scarpelli E. M. Systém povrchovo aktívnych látok v pľúcach, Philadelphia, 1968, bibliogr.

Liek na liečbu neonatálneho syndrómu respiračnej tiesne

Účinná látka

Povrchovo aktívna látka

Forma uvoľňovania, zloženie a balenie

Lyofilizát na prípravu emulzie na endotracheálne, endobronchiálne a inhalačné podanie vo forme hmoty lisovanej do tablety alebo prášku bielej alebo bielej farby so žltkastým odtieňom, pripravená emulzia bielej farby so smotanovou a bielou so žltkastým odtieňom, homogénna, v ktorej by nemali byť pozorované vločky alebo pevné častice.

75 mg - Sklenené injekčné liekovky s objemom 10 ml (2) - kartónové balenia (5) - kartónové škatuľky.

farmakologický účinok

Surfaktant-BL, vysoko purifikovaný prírodný surfaktant z pľúc hovädzieho dobytka, je komplex látok zo zmesi fosfolipidov a proteínov spojených s surfaktantom, má schopnosť znižovať povrchové napätie na povrchu pľúcnych alveol, bráni ich kolapsu a rozvoj atelektázy.

Surfaktant-BL obnovuje obsah fosfolipidov na povrchu alveolárneho epitelu, stimuluje zapojenie ďalších úsekov pľúcneho parenchýmu do dýchania a podporuje odstraňovanie toxických látok a infekčných patogénov z alveolárneho priestoru spolu so spútom. Liečivo zvyšuje aktivitu alveolárnych makrofágov a inhibuje expresiu cytokínov polymorfonukleárnymi leukocytmi (vrátane eozinofilov); zlepšuje mukociliárny klírens a stimuluje syntézu endogénneho surfaktantu alveolocytmi typu II a tiež chráni alveolárny epitel pred poškodením chemickými a fyzikálnymi činiteľmi, obnovuje funkcie lokálnej vrodenej a získanej imunity.

Experiment zistil, že pri dennom inhalačnom podávaní počas 10 dní alebo počas 6 mesiacov a dodatočnom pozorovaní počas jedného mesiaca liek neovplyvňuje kardiovaskulárny systém, nemá lokálne dráždivé účinky, neovplyvňuje zloženie krvi a krvotvorbu, neovplyvňuje o biochemických parametroch krvi, moču a zrážanlivosti krvi, nespôsobuje patologické zmeny vo funkciách a stavbe vnútorných orgánov, nemá teratogénne, alergénne a mutagénne vlastnosti.

Zistilo sa, že u predčasne narodených detí so syndrómom respiračnej tiesne (RDS), ktoré sú na umelej pľúcnej ventilácii (ALV), môže endotracheálne, mikrofluidné alebo bolusové podávanie surfaktantu-BL významne zlepšiť výmenu plynov v pľúcnom tkanive. Pri microjet injekcii po 30-120 minútach a pri boluse po 10-15 minútach sa prejavy hypoxémie znižujú, zvyšuje sa parciálne napätie kyslíka v arteriálnej krvi (PaO 2) a saturácia hemoglobínu (Hb) kyslíkom, a znižuje sa hyperkapnia (znižuje sa čiastočné napätie oxidu uhličitého). Obnova funkcie pľúcneho tkaniva umožňuje prechod na fyziologickejšie parametre mechanickej ventilácie a skrátenie jej trvania. Použitie surfaktantu-BL významne znižuje úmrtnosť a mieru komplikácií u novorodencov s RDS. Zistilo sa tiež, že u dospelých so syndrómom akútneho poškodenia pľúc (ALS) a syndrómom akútnej respiračnej tiesne (ARDS) včasné, v prvý deň ARDS, endobronchiálne podávanie lieku skrátilo čas strávený mechanickou ventiláciou na polovicu a pri intenzívnej jednotke starostlivosti (JIS), zabraňuje rozvoju purulentno-septických komplikácií spojených s predĺženou mechanickou ventiláciou (hnisavá pneumónia a pneumónia spojená s ventilátorom) a významne znižuje úmrtnosť na priame a nepriame poškodenie pľúc. Výraznejší a skorší účinok terapie sa pozoruje pri kombinované použitie endobronchiálne podanie surfaktantu-BL a manéver „otvorenia“ pľúc.

Klinika zistila, že u pacientov s pľúcami, ktoré nereagovali pozitívne na liečbu antituberkulóznymi liekmi (ATP) počas 2-6 mesiacov, keď sa k liečebnému režimu pridá dvojmesačná inhalačná kúra lieku, sa dosiahne abacilácia u 80,0 % pacientov pokles alebo vymiznutie infiltračných a fokálnych zmien pľúcneho tkaniva u 100 % a uzavretie dutiny (dutín) u 70 % pacientov. Komplexný liek proti tuberkulóze s pridaním inhalačnej kúry povrchovo aktívnej látky-BL teda umožňuje získať pozitívny výsledok liečby oveľa rýchlejšie a u výrazne väčšieho percenta pacientov.

Farmakokinetika

Experimentálne bolo dokázané, že po jednorazovom intratracheálnom podaní surfaktantu-BL potkanom jeho obsah v pľúcach po 6-8 hodinách klesá a počiatočnú hodnotu dosahuje po 12. Liečivo je úplne metabolizované v pľúcach alveolocytmi typu II. a alveolárnych makrofágov a nehromadí sa v tele.

Indikácie

- syndróm respiračnej tiesne (RDS) u novorodencov s hmotnosťou viac ako 800 g pri narodení;

- v komplexná terapia syndróm akútneho poškodenia pľúc (ALI) a syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) u dospelých v dôsledku priameho alebo nepriameho poškodenia pľúc;

- v komplexnej liečbe pľúcnej tuberkulózy, tak u novodiagnostikovaných pacientov, ako aj v prípade relapsu ochorenia, s infiltratívnou (s a bez kazu) alebo kavernóznou klinická forma vrátane prítomnosti liekovej rezistencie Mycobacterium tuberculosis až po rezistenciu voči viacerým liekom.

Kontraindikácie

So syndrómom respiračnej tiesne (RDS) novorodencov:

- intraventrikulárne krvácanie III-IV stupeň;

- syndróm úniku vzduchu (pneummediastinum, intersticiálny emfyzém);

- malformácie nezlučiteľné so životom;

- DIC-syndróm s príznakmi pľúcneho krvácania;

Pre ARDS a CHOCHP u dospelých:

- porušenie výmeny plynov spojené so srdcovým zlyhaním ľavej komory;

- porušenie výmeny plynov spôsobené bronchiálnou obštrukciou;

- syndróm úniku vzduchu.

Pri pľúcnej tuberkulóze:

- sklon k hemoptýze a pľúcnemu krvácaniu;

- deti do 18 rokov od klinických skúšok v tomto veková skupina neboli vykonané a dávky neboli stanovené;

- syndróm úniku vzduchu.

Dávkovanie

Pred začatím liečby je potrebné upraviť acidózu, arteriálna hypotenzia anémia, hypoglykémia a hypotermia. Potvrdenie RDS pomocou röntgenového žiarenia je žiaduce.

Liečivo sa podáva mikroprúdom, vo forme aerosólu cez rozprašovač alebo ako bolus. Pri microjet podávaní sa emulzia surfaktant-BL vstrekuje pomaly pomocou injekčného dávkovača (dávka 75 mg v objeme 2,5 ml) počas 30 minút a vo forme aerosólu cez alveolárny nebulizér - rovnaká dávka pre 60 minút. Surfaktant-BL sa môže podávať ako bolus v dávke 50 mg/kg telesnej hmotnosti (v objeme 1,7 ml/kg). Druhý a v prípade potreby aj tretíkrát sa liek podáva po 8-12 hodinách v rovnakých dávkach, ak dieťa naďalej potrebuje zvýšenú koncentráciu kyslíka v dodávanej zmesi plynov (FiO 2>0,4). Malo by sa to pamätať opakované injekcie surfaktant-BL sú menej účinné, ak bolo prvé podanie odložené (neskoré).

V prípade ťažkej RDS (RDS druhého typu, ktorá sa často vyvíja u donosených detí v dôsledku aspirácie mekónia, intrauterinnej pneumónie, sepsy) by sa mala použiť veľká dávka povrchovo aktívnej látky-BL - 100 mg / kg. Liek sa podáva aj opakovane v intervale 8-12 hodín, v prípade potreby aj v priebehu niekoľkých dní.

Dôležitým faktorom efektívnosti použitia surfaktantu-BL v komplexnej liečbe RDS u novorodencov je skorý začiatok terapie surfaktantom-BL, do dvoch hodín po pôrode so stanovenou diagnózou RDS, najneskôr však do 1. deň po narodení.

Použitie vysokofrekvenčnej oscilačnej ventilácie výrazne zvyšuje účinnosť terapie surfaktantom-BL a znižuje frekvenciu nežiaducich reakcií.

Príprava emulzie:

Bezprostredne pred zavedením povrchovo aktívnej látky-BL (75 mg v injekčnej liekovke) zrieďte 2,5 ml 0,9 % injekčného roztoku. Za týmto účelom sa do liekovky pridá 2,5 ml teplého (37 ° C) 0,9% roztoku chloridu sodného a liekovka sa nechá stáť 2-3 minúty, potom sa suspenzia jemne premieša v liekovke bez pretrepávania, emulzia sa natiahne do injekčnej striekačky tenkou ihlou, naleje sa späť do injekčnej liekovky pozdĺž steny niekoľkokrát (4-5) až do úplnej rovnomernej emulgácie, aby sa zabránilo tvorbe peny. Fľaša sa nesmie triasť. Po zriedení vznikne mliečna emulzia, nemala by obsahovať vločky ani pevné častice.

Zavedenie lieku.

Úvod do mikrojetu. Dieťa je preintubované a spúta sa odsaje z dýchacieho traktu a endotracheálnej trubice (ET). Je dôležité správne lokalizovať a prispôsobiť veľkosť ET priemeru priedušnice, pretože pri veľkom úniku emulzie cez ET (viac ako 25 % na monitore dýchania alebo auskultácii), ako aj pri selektívnej intubácii do pravého bronchu alebo vysokého postavenia ET, účinnosť terapie surfaktantom-BL je výrazne znížená alebo znehodnotená. Ďalej je dýchací cyklus novorodenca synchronizovaný s režimom činnosti ventilátora pomocou sedatív - alebo diazepamu a v prípade ťažkej hypoxie - narkotických analgetík. Pripravená emulzia povrchovo aktívnej látky-BL sa vstrekuje cez katéter zavedený cez adaptér s dodatočným bočným vstupom do ET tak, aby spodný koniec katétra nedosahoval 0,5 cm k spodnému okraju endotracheálnej trubice bez odtlakovania trubice. dýchací okruh. Na rovnomernú distribúciu povrchovo aktívnej látky v rôznych častiach pľúc počas podávania lieku, ak to závažnosť stavu dieťaťa dovoľuje, sa prvá polovica dávky podáva dieťaťu na ľavú stranu a druhá polovica dávky dávku s dieťaťom na pravej strane. Po dokončení zavádzania sa do injekčnej striekačky natiahne 0,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného a pokračuje sa v zavádzaní, aby sa vytlačili zvyšky liečiva z katétra. Odporúča sa nedezinfikovať priedušnicu 2-3 hodiny po podaní surfaktantu-BL.

Podávanie aerosólom povrchovo aktívna látka-BL uskutočnené pomocou alveolárneho nebulizéra zahrnutého v okruhu ventilátora synchronizovaného s inspiráciou, čo najbližšie k endotracheálnej trubici, aby sa znížili straty liečiva. Ak to nie je možné, je vhodnejšie použiť mikrofluidný alebo bolusový spôsob podania. Ultrazvukové rozprašovače nie je možné použiť na získanie aerosólu a podávanie lieku, pretože povrchovo aktívna látka-BL sa pri ošetrení emulzie ultrazvukom zničí. Musia sa použiť rozprašovače kompresorového typu.

Bolusové podávanie surfaktantu-BL. Pred zavedením lieku, ako aj pri mikrojetovom podávaní sa vykonáva stabilizácia centrálnej hemodynamiky, korekcia hypoglykémie, hypotermie a metabolickej acidózy. Potvrdenie RDS pomocou röntgenového žiarenia je žiaduce. Dieťa je zaintubované a je mu odsatý spút z dýchacích ciest a ET. Bezprostredne pred zavedením surfaktantu-BL je možné dieťa dočasne previesť na manuálnu ventiláciu samorozťahovacím vakom typu Ambu. Ak je to potrebné, dieťa sa upokojí hydroxybutyrátom sodným alebo diazepamom. Pripravená emulzia povrchovo aktívnej látky-BL (30 mg/ml) sa používa v dávke 50 mg/kg v objeme 1,7 ml/kg. Napríklad dieťaťu s hmotnosťou 1500 g sa podáva 75 mg (50 mg/kg) v objeme 2,5 ml. Liek sa podáva ako bolus počas 1-2 minút cez katéter umiestnený v endotracheálnej trubici, pričom sa dieťa opatrne otočí na ľavú stranu a podá sa prvá polovica dávky, potom sa otočí na pravú stranu a druhá podáva sa polovica dávky. Úvod je ukončený nútenou manuálnou ventiláciou po dobu 1-2 minút s koncentráciou inhalovaného kyslíka rovnajúcou sa počiatočnej hodnote na ventilátore alebo manuálnou ventiláciou pomocou samorozťahovacieho vaku typu Ambu. Povinná je kontrola saturácie hemoglobínu kyslíkom, je žiaduce kontrolovať obsah krvných plynov pred a po podaní surfaktantu-BL.

Ďalej sa dieťa prenesie na asistovanú ventiláciu alebo nútenú ventiláciu a upravia sa parametre ventilácie. Bolusová injekcia lieku vám umožňuje rýchlo dostať terapeutickú dávku do alveolárneho priestoru a vyhnúť sa nepríjemnostiam a nežiaducim reakciám mikrotryskovej injekcie.

Donoseným novorodencom s hmotnosťou nad 2,5 kg s ťažkou formou RDS druhého typu sa vzhľadom na veľký objem emulzie polovica dávky podáva ako bolus a druhá polovica dávky je mikrofluidizovaná.

Bolusové podávanie sa môže použiť aj na profylaktické podávanie surfaktantu-BL. V budúcnosti, v závislosti od počiatočného stavu a efektivity terapie, je možné dieťa extubovať s prípadným prechodom na neinvazívnu metódu ventilácie pľúc s udržiavaním konštantného pozitívneho tlaku v dýchacích cestách (CPAP).

2. Liečba syndrómu akútneho poškodenia pľúc a syndrómu akútnej respiračnej tiesne u dospelých.

Ošetrenie surfaktantom-BL sa uskutočňuje endobronchiálnym bolusovým podaním pomocou fibrooptického bronchoskopu. Liečivo sa podáva v dávke 12 mg/kg/deň. Dávka je rozdelená do dvoch injekcií po 6 mg/kg každých 12-16 hodín.Môže byť potrebných viac injekcií lieku (4-6 injekcií), kým sa stabilne nezlepší výmena plynov (zvýšenie indexu okysličovania o viac ako 300 mmHg), zvýšenie vzdušnosti pľúc na RTG hrudníka a možnosť IVL s FiO 2< 0.4.

Vo väčšine prípadov trvanie priebehu aplikácie povrchovo aktívnej látky-BL nepresiahne dva dni. U 10-20% pacientov nie je užívanie lieku sprevádzané normalizáciou výmeny plynov, najmä u tých pacientov, ktorým sa liek podáva na pozadí pokročilého multiorgánového zlyhania (MOF). Ak do dvoch dní nedôjde k zlepšeniu okysličovania, podávanie lieku sa zastaví.

Najdôležitejším faktorom účinnosti použitia surfaktantu-BL pri komplexnej liečbe SOPL/ARDS je čas začatia podávania lieku. Musí sa začať počas prvého dňa (lepšie ako prvé hodiny) od okamihu, keď index oxygenácie klesne pod 250 mm Hg.

Liek možno podávať aj profylakticky pacientom s chronickými pľúcnymi ochoreniami, vrátane pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), ako aj pred pokročilou operáciou hrudníka v dávke 6 mg/kg denne, 3 mg/deň kg po 12. hodiny

Príprava emulzie. Pred zavedením povrchovo aktívnej látky-BL (75 mg v injekčnej liekovke) zrieďte rovnakým spôsobom ako u novorodencov v 2,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Výsledná emulzia, ktorá by nemala obsahovať vločky alebo pevné častice, sa ďalej zriedi 0,9% roztokom chloridu sodného na 5 ml (15 mg v 1 ml).

Endobronchiálne podávanie je najlepší spôsob podávania lieku. Zavedeniu povrchovo aktívnej látky-BL predchádza dôkladná sanitačná bronchoskopia, vykonaná podľa štandardnej metódy. Na konci tohto postupu sa do každého pľúc vstrekne rovnaké množstvo emulzie liečiva. najlepší efekt dosiahnuté zavedením emulzie do každého segmentového bronchu. Objem injikovanej emulzie je určený dávkou liečiva.

Najúčinnejším spôsobom použitia surfaktantu-BL pri liečbe SOPL/ARDS je kombinácia endobronchiálneho podania lieku a manévru „otvorenia“ pľúc, navyše segmentové podanie lieku sa vykonáva bezprostredne pred manévrom. „otvorenia“ pľúc.

Po podaní lieku počas 2-3 hodín je potrebné zdržať sa sanitácie priedušiek a nepoužívať lieky, ktoré zvyšujú separáciu spúta. Použitie intratracheálnej instilácie je indikované, ak nie je možná bronchoskopia. Emulzia sa pripraví ako je opísané vyššie. Pred zavedením lieku je potrebné vykonať dôkladnú sanitáciu tracheobronchiálneho stromu po prijatí opatrení na zlepšenie odtoku spúta (vibračná masáž, posturálna terapia). Emulzia sa podáva cez katéter zavedený do endotracheálnej trubice tak, že koniec katétra je umiestnený pod otvorom endotracheálnej trubice, ale vždy nad karinou trachey. Emulzia sa musí podať v dvoch dávkach, pričom sa dávka rozdelí na polovicu, s intervalom 10 minút. V tomto prípade, aj po instilácii, možno vykonať manéver „otvárania“ pľúc.

Liečba pľúcnej tuberkulózy sa uskutočňuje viacnásobnými inhaláciami povrchovo aktívnej látky BL ako súčasť komplexnej terapie na pozadí plne rozvinutej liečby antituberkulóznymi liekmi (ATP), to znamená, že sa vyberie 4 až 6 liekov proti TBC. empiricky alebo na základe údajov o liekovej senzitivite patogénu, ktoré v predpísanej dávke a kombinácii pacienti dobre znášajú. Až potom je pacientovi predpísaná inhalačná emulzia povrchovo aktívnej látky-BL v dávke 25 mg na jedno podanie:

- prvé 2 týždne - 5 krát týždenne;

- nasledujúcich 6 týždňov - 3-krát týždenne (za 1-2 dni). Trvanie kurzu je 8 týždňov - 28 inhalácií, celková dávka povrchovo aktívnej látky-BL je 700 mg. V priebehu liečby surfaktantom-BL je možné podľa indikácií zrušiť (nahradiť) lieky proti tuberkulóze. Chemoterapia pokračuje po ukončení liečby surfaktantom-BL.

Príprava emulzie: pred použitím sa povrchovo aktívna látka-BL (75 mg v injekčnej liekovke) zriedi rovnakým spôsobom ako u novorodencov v 2,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Výsledná emulzia, ktorá by nemala obsahovať vločky alebo pevné častice, sa ďalej zriedi 0,9% roztokom chloridu sodného na 6 ml (12,5 mg v 1 ml). Potom sa 2,0 ml výslednej emulzie prenesie do komory rozprašovača a za mierneho miešania sa k nej pridajú ďalšie 3,0 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. V komore rozprašovača je teda 25 mg povrchovo aktívnej látky-BL v 5,0 ml emulzie. Toto je dávka na jednu inhaláciu na pacienta. 1 fľaša povrchovo aktívnej látky-BL teda obsahuje tri dávky na inhaláciu pre troch pacientov. Emulzia pripravená na inhaláciu sa má použiť do 12 hodín pri skladovaní pri teplote +4°C - +8°C (emulziu nezmrazovať). Pred použitím je potrebné emulziu dôkladne premiešať a zohriať na 36°C-37°C.

Inhalačné podávanie: Na inhaláciu sa použije 5,0 ml výslednej emulzie (25 mg) v komore rozprašovača. Inhalácie sa vykonávajú 1,5-2 hodiny pred jedlom alebo 1,5-2 hodiny po jedle. Na inhaláciu sa používajú inhalátory kompresorového typu, napríklad "Boreal" od Flaem Nuova, Taliansko alebo "Pari Boy SX" od Pari GmbH, Nemecko, alebo ich analógy, ktoré umožňujú rozprašovanie malých objemov liekov a sú vybavené ekonomizérom. zariadenie, ktoré umožňuje zastaviť prísun liečiva počas exspiračnej doby, čím sa výrazne zníži strata liečiva. Použitie ekonomizéra je mimoriadne dôležité, aby pacient dostal terapeutická dávka liek bez straty (25 mg). Ak z dôvodu závažnosti stavu pacienta nemôže použiť celý objem emulzie, mali by ste si urobiť prestávky 15-20 minút a potom pokračovať v inhalácii. Ak je pred vdýchnutím veľké množstvo spúta, treba ho opatrne vykašľať. Ak sa 30 minút pred inhaláciou emulzie surfaktant-BL preukáže broncho-obštrukcia, je potrebné najskôr inhalovať beta 2-agonistu (podľa voľby lekára), ktorý znižuje bronchiálnu obštrukciu. Je potrebné použiť iba kompresor a nie ultrazvukové rozprašovače, pretože povrchovo aktívna látka-BL sa počas sonikácie emulzie ničí. Pred zavedením lieku je potrebné vykonať dôkladnú sanitáciu tracheobronchiálneho stromu po prijatí opatrení na zlepšenie odtoku spúta: vibromasáž, posturálna terapia a mukolytiká, ktoré sa musia predpísať 3-5 dní pred začiatkom liečby surfaktant-BL pri absencii kontraindikácií na ich vymenovanie.

Vedľajšie účinky

1. So syndrómom respiračnej tiesne (RDS) novorodencov:

Pri microjet a bolusovom podaní surfaktantu-BL môže dôjsť k obturácii prípravkom ET alebo k regurgitácii emulzie. Môže k tomu dôjsť, ak sa nedodrží časť návodu „príprava emulzie“ (použitie 0,9% roztoku chloridu sodného s teplotou pod 37 °C, nehomogénna emulzia), so stuhnutým hrudníkom, vysokou aktivitou dieťaťa, sprevádzané kašľom, plačom, nesúladom medzi veľkosťou ET a vnútorným priemerom trachey, selektívnou intubáciou, zavedením surfaktantu-BL do jedného bronchu alebo kombináciou týchto faktorov. Ak sú všetky tieto faktory vylúčené alebo eliminované, potom je v tomto prípade potrebné krátkodobo zvýšiť špičkový inspiračný tlak (P peak) u dieťaťa na mechanickej ventilácii. Ak dieťa vykazuje známky obštrukcie dýchacích ciest, keď nie je na mechanickom dýchaní, je potrebné vykonať niekoľko dýchacích cyklov pomocou manuálnej ventilácie so zvýšeným tlakom, aby sa liek posunul hlbšie. Pri použití aerosólového spôsobu podávania liečiva sa takéto javy nepozorujú. Povinná fyzikálna a inštrumentálna kontrola hemodynamiky a saturácie hemoglobínu kyslíkom (SaO 2). U predčasne narodených detí s nízkou alebo extrémne nízkou pôrodnou hmotnosťou sa môže objaviť krvácanie do pľúc, zvyčajne do 1-2 dní po podaní lieku. Prevencia pľúcneho krvácania spočíva vo včasnej diagnostike a adekvátnej liečbe fungujúceho ductus arteriosus. Pri rýchlom a výraznom zvýšení čiastočného napätia kyslíka v krvi sa môže vyvinúť retinopatia. Koncentrácia kyslíka vo vdychovanej zmesi by sa mala čo najrýchlejšie znížiť na bezpečnú hodnotu, pričom by sa mala cieľová saturácia hemoglobínu kyslíkom udržiavať v rozmedzí 86 – 93 %. Niektorí novorodenci majú krátkodobú hyperémiu koža, vyžadujúce posúdenie primeranosti parametrov ventilácie na vylúčenie hypoventilácie v dôsledku prechodnej obštrukcie dýchacích ciest. V prvých minútach po mikrofluidnom a bolusovom podaní surfaktantu-BL je možné v pľúcach počuť hrubé bublanie pri nádychu. Do 2-3 hodín po použití povrchovo aktívnej látky-BL by ste sa mali zdržať sanitácie priedušiek. U detí s intrapartálnou infekciou dýchacích ciest môže podávanie lieku zvýšiť separáciu spúta v dôsledku aktivácie mukociliárneho klírensu, čo môže vyžadovať ich skoršiu rehabilitáciu.

2. Pre ARDS a SOPL u dospelých:

Doteraz neboli pozorované žiadne špecifické nežiaduce reakcie pri liečbe povrchovo aktívnej látky-BL pomocou SOPL a ARDS rôzneho pôvodu. V prípade použitia endobronchiálneho spôsobu podania je možné zhoršenie výmeny plynov v trvaní od 10 do 60 minút spojené so samotným bronchoskopickým výkonom. Pri poklese saturácie arteriálneho hemoglobínu kyslíkom (SaO 2) pod 90 % je potrebné dočasne zvýšiť pozitívny end-exspiračný tlak (PEEP) a koncentráciu kyslíka v zmesi plynov dodávanej pacientovi (FiO 2). V prípade kombinácie endobronchiálneho podávania surfaktantu-BL a manévru „otvárania“ pľúc nebolo pozorované žiadne zhoršenie výmeny plynov.

3. S pľúcnou tuberkulózou:

Pri liečbe pľúcnej tuberkulózy u 60-70% pacientov po 3-5 inhaláciách dochádza k výraznému zvýšeniu objemu výtoku spúta alebo sa objaví spúta, ktorá tam nebola pred začiatkom inhalácií. Zaznamenáva sa aj účinok „ľahkého výtoku spúta“, pričom intenzita a bolesť kašľa sa výrazne znižuje a tolerancia cvičenia sa zlepšuje. Tieto objektívne zmeny a subjektívne vnemy sú prejavmi priama akcia povrchovo aktívna látka-BL a nie sú nežiaduce reakcie.

Predávkovanie

Surfaktant-BL pri intravenóznom, intraperitoneálnom a subkutánnom podaní myšiam v dávke 600 mg/kg a pri inhalačnom podaní potkanom v dávke 400 mg/kg nespôsobuje zmeny v správaní a stave zvierat. V žiadnom prípade nešlo o smrť zvierat. Pri klinickom použití neboli pozorované prípady predávkovania.

lieková interakcia

Surfaktant-BL sa nemôže použiť v spojení s expektoranciami, pretože tie odstránia podané liečivo spolu so spútom.

špeciálne pokyny

Použitie surfaktantu-BL na liečbu kritických stavov novorodencov a dospelých je možné iba na špecializovanej jednotke intenzívnej starostlivosti a na liečbu pľúcnej tuberkulózy - v nemocnici a špecializovanom antituberkulóznom dispenzári.

1. Liečba syndrómu respiračnej tiesne (RDS) u novorodencov.

Pred zavedením surfaktantu-BL je potrebná povinná stabilizácia centrálnej hemodynamiky a korekcia metabolickej acidózy, hypoglykémie a hypotermie, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú účinnosť lieku. Potvrdenie RDS pomocou röntgenového žiarenia je žiaduce.

2. Liečba SOPL a ARDS.

Liek by sa mal používať ako súčasť komplexnej liečby SOPL a ARDS vrátane racionálnej podpory dýchania, antibiotickej terapie, udržiavania primeranej hemodynamiky a rovnováhy vody a elektrolytov.

O otázke použitia surfaktantu-BL pri OOP v kombinácii so závažným zlyhaním viacerých orgánov (MOF) by sa malo rozhodnúť individuálne v závislosti od možnosti korekcie iných zložiek MOF.

3. Liečba pľúcnej tuberkulózy.

V zriedkavých prípadoch sa po 2-3 inhaláciách môže vyskytnúť hemoptýza. V tomto prípade je potrebné prerušiť priebeh liečby povrchovo aktívnou látkou-BL a pokračovať v nej po 3-5 dňoch.

Inkompatibilita s akýmkoľvek antituberkulóznym surfaktantom BL nebola zaznamenaná. Neexistujú žiadne údaje o interakciách s aerosólovými liekmi proti tuberkulóze, preto sa tejto kombinácii treba vyhnúť.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a ovládacie mechanizmy

Uskutočnenie liečby povrchovo aktívnou látkou-BL neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá.

Tehotenstvo a laktácia

Používa sa podľa životne dôležitých indikácií pri liečbe ARDS.

Aplikácia v detstve

Liek sa používa na liečbu syndrómu respiračnej tiesne (RDS) u novorodencov, ktorí vážia pri narodení viac ako 800 g. Kontraindikované pri:

Intraventrikulárne krvácanie III-IV stupeň;

- syndróm úniku vzduchu (pneumotorax, pneumomediastinum, intersticiálny emfyzém);

- malformácie nezlučiteľné so životom;

- DIC-syndróm s príznakmi pľúcneho krvácania;

Kontraindikované u detí mladších ako 18 rokov na liečbu ARDS, SOPL a pľúcnej tuberkulózy, pretože klinické štúdie v tejto vekovej skupine neboli vykonané a dávky neboli stanovené.

Podmienky výdaja z lekární

Na predpis. Používa sa v nemocničnom prostredí.

Podmienky skladovania

Na mieste chránenom pred svetlom, pri teplote nepresahujúcej mínus 5 °C. Držte mimo dosahu detí. Dátum spotreby - 1 rok.

abstraktné. Yershov A.L. Zmena a nahradenie povrchovo aktívnej látky pri syndróme akútnej respiračnej tiesne. Preskúmanie.

Inaktivácia pľúcneho surfaktantu môže byť dôležitá pri akútnom poškodení pľúc a syndróme akútnej respiračnej tiesne. Mechanizmy zmien povrchovo aktívnych látok pri ARDS zahŕňajú: 1) nedostatok povrchovo aktívnych zlúčenín (fosfolipidy, apoproteíny) v dôsledku zníženej tvorby/uvoľňovania chorými bunkami typu II alveol alebo zvýšenej straty materiálu (táto vlastnosť zahŕňa zmeny v relatívnom zložení fosfolipidové a/alebo apoproteínové profily povrchovo aktívnej látky); 2) inhibícia funkcie surfaktantu únikom plazmatického proteínu; 3) "začlenenie" povrchovo aktívnych fosfolipidov a apoproteínov do polymerizujúceho fibrínu po vytvorení hyalínovej membrány; a 4) poškodenie/inhibíciu povrchovo aktívnych zlúčenín mediátormi zápalu (proteázy, oxidanty, netenzidové lipidy). Liečba dysfunkcie povrchovo aktívnych látok instiláciou exogénnych povrchovo aktívnych látok môže zlepšiť výmenu plynov a pľúcnu mechaniku. Povrchovo aktívne látky používané na liečbu sa líšia svojimi vlastnosťami a účinkami, takže keď sa na terapiu zvažujú rôzne povrchovo aktívne látky, dôležitým faktorom je odolnosť voči inaktivácii. Okrem klasických cieľov substitučnej terapie definovaných pre predčasne narodené deti (rýchle zlepšenie poddajnosti pľúc a výmeny plynov) bude musieť tento prístup zvážiť svoj vplyv na obrannú kompetenciu hostiteľa a zápalové a proliferačné procesy pri aplikácii u dospelých s respiračným zlyhaním.

1. Stručné informácie o fyziologickej úlohe surfaktantu pri normálnom a akútnom poškodení pľúc

Pľúcny 1 surfaktant 2 - zmes fosfolipidov, pozostávajúca z 2 fáz: nižšia (hypofáza, kvapalina), obsahujúca glykoproteíny a vyhladzujúca nepravidelnosti epitelu; ako aj povrchová fáza (opofáza) - monomolekulárny fosfolipidový film, hydrofóbne oblasti smerujúce k lúmenu alveol. Hlavné biologické vlastnosti povrchovo aktívnej látky sú redukované na zníženie síl povrchového napätia v alveolách (takmer 10-krát); účasť na antimikrobiálnej ochrane pľúc a tvorbe protiedematóznej bariéry, a to zamedzením „potenia“ tekutiny z pľúcnych kapilár do lúmenu alveol.

1. Biologické štruktúry podobné pľúcnemu surfaktantu boli nájdené vo vnútornom uchu (Cortiho orgán), Eustachovej trubici a obličkách. V tejto recenzii hovoríme o o pľúcnom surfaktante.

2. Slovo "surfactant" je skratkou anglického výrazu "surfactant"

Poškodenie surfaktantom je nepochybne jedným z kľúčových článkov v patogenéze akútneho poškodenia pľúc (ALI 3) a jeho najzávažnejšej formy, syndrómu respiračnej tiesne dospelých (ARDS 4). Táto časť prehľadu uvádza všeobecné údaje o zložení, metabolizme a fungovaní systému povrchovo aktívnych látok v pľúcach dospelých za normálnych podmienok a pri tejto patológii.

3. V anglickej literatúre: akútne poškodenie pľúc (ALI)

4. V anglickojazyčnej literatúre - syndróm akútnej pulmonálnej tiesne: syndróm akútnej respiračnej tiesne, (ARDS). Slovo „tieseň“ v tomto názve nemá v ruštine presný ekvivalent a možno ho preložiť ako „v núdzi“, ako aj „chorľavý, abnormálny“. Je zaujímavé, že v slangovej reči sa toto slovo niekedy používa aj v zmysle „stláčanie, štípanie“.

Zlúčenina. Pľúcny surfaktant bol izolovaný a opísaný J. A. Clementsom v roku 1957. Táto štruktúra pľúc je tajomstvom produkovaným niektorými bunkami v dýchacej oblasti pľúc. Jeho najzrejmejšou a doteraz študovanou funkciou je znižovanie síl povrchového napätia, ktoré majú tendenciu zmenšovať polomer alveol.
U všetkých cicavcov má povrchovo aktívna látka dosť podobné zloženie, vrátane približne 90 % lipidov a 10 % apoproteínov, nazývaných povrchovo aktívne proteíny (SP). V súčasnosti sú izolované SP-A, -B, -C, -D. Lipidová frakcia tenzidu je zastúpená prevažne fosfolipidmi: dipalmitoylfosfatidylcholín (DPPC) - 45%, fosfatidylcholín - 25%, fosfatidylglycerol - 5%, zvyšok fosfolipidy - 5%, fosfolipidová frakcia zahŕňa aj fosfatidylfosfatidyletanol, fosfatidyllinosidyletanol, 5 %). Iné povrchovo aktívne lipidy – cholesterol, triglyceridy, nenasýtené mastné kyseliny a sfygnomyelín spolu tvoria asi 10 %. DPPC hrá zrejme najvýznamnejšiu úlohu pri znižovaní síl povrchového napätia. Fyziologická hodnota proteínových zložiek povrchovo aktívnej látky je tiež pomerne vysoká: SP-B a SP-C sú hydrofóbne a podieľajú sa najmä na procesoch znižovania povrchového napätia, zatiaľ čo SP-A a SP-D sú hydrofilné a ich úloha je redukované najmä na účasť na protiinfekčnej ochrane pľúc.

Metabolizmus. Surfaktant sa syntetizuje v alveolocytoch typu II a bunkách Clara, kde sa môže akumulovať ako osmiofilné (teda lipidické) lamelárne telieska a potom sa exocytózou vylučuje do lúmenu alveol (pozri obrázok 1). V priebehu sekrécie sa pôvodná, priestorovo „skrútená“ štruktúra povrchovo aktívnej látky (nazývaná „lamelárne telieska“) „rozvinutím“ premení na tubulárny myelín a uzavrie vnútorný povrch alveol na rozhraní vzduch/kvapalina ako monovrstva. lipidov a bielkovín. Molekuly fosfatidylcholínu sú syntetizované hlavne pozdĺž cytidyltrifosfátovej dráhy, tento proces je regulovaný enzýmami fosforylcholinecytidyltransferáza a cholínfosfotransferáza. SP sú glykozylované 5 v Golgiho aparáte a potom kombinované s fosfolipidmi. Počas cyklických zmien v oblasti vnútorného povrchu alveol spojených s dýchacie pohyby, povrchovo aktívny film sa postupne ničí a mení sa na malé vezikuly (vezikuly), ktoré sú buď zachytené alveocytmi typu II na resyntézu, alebo úplne odstránené z dýchacej zóny v dôsledku fagocytózy alveolárnymi makrofágmi. Syntéza nových častí povrchovo aktívnej látky a využitie vezikúl prebieha pomerne rýchlo. Ak sa však prietok krvi cez niektorú časť pľúc zastaví (napríklad v dôsledku embólie), predtým syntetizovaná povrchovo aktívna látka podlieha rýchlej deštrukcii a produkcia čerstvých porcií sa zastaví.

5. Glykozylácia proteínov je založená na schopnosti glukózy, fruktózy a galaktózy vstupovať do glykozylačných reakcií s aminoskupinami, ktoré sú súčasťou štruktúry proteínov, lipidov a nukleových kyselín.

Pri odstreďovaní v hustom médiu možno povrchovo aktívnu látku rozdeliť na dve frakcie: takzvané „veľké agregáty“ (veľké agregáty povrchovo aktívnej látky, LA), pozostávajúce zo sekrétovaných lamelárnych teliesok a tubulárneho myelínu, ako aj frakcie s nižšou hustotou, povrchovo aktívna látka nazývaná "malé agregáty" (malé agregáty povrchovo aktívnej látky, SA), reprezentovaná vezikulárnymi formáciami. Zatiaľ čo veľké agregáty (LA) obsahujú SP a majú cenné biofyzikálne vlastnosti v zdravých pľúcach, malé agregáty (SA) obsahujú nevýznamné množstvo SP a v experimentoch vykazujú slabú biologickú aktivitu in vivo aj in vitro .

Údaje z experimentálnej práce Veldhuizena RA et al. naznačujú, že LA podliehajú metabolickej premene na SA pod vplyvom cykl mechanické vplyvy na filme povrchovo aktívnej látky (typickým príkladom je vplyv tlaku dýchacej zmesi čerpanej do pľúc pri mechanickej ventilácii), ako aj vplyvom niektorých proteáz, najmä enzýmu nazývaného konvertáza. Proces konverzie LAs As na pozadí neustálej syntézy nových častí frakcie LAs povrchovo aktívnej látky umožňuje udržiavať pomerne stabilný pomer LA/SA v lúmene alveol zdravých dospelých.

Počas patologických procesov v pľúcach sa môžu v dýchacích zónach objaviť iné enzýmy (okrem konvertázy), ktoré sú tiež schopné iniciovať konverziu LASSA. Po prvé, neutrofilná elastáza by sa mala pripísať tejto skupine enzýmov. V dôsledku patologickej aktivácie enzymatických procesov v alveolárnom lúmene je možný rýchly nárast biologicky pasívnej frakcie SA a vyčerpanie biologicky najhodnotnejšej frakcie surfaktantu, LA.

Funkcia. Ako bolo uvedené vyššie, hlavnou funkciou povrchovo aktívnej látky je znížiť sily povrchového napätia na vnútornú stenu alveoly v zóne interakcie vzduch/kvapalina.

Povrchové napätie je sila, zvyčajne meraná v dynoch, pôsobiaca v priečnom smere na pomyselný segment dlhý 1 cm na povrchu kvapaliny. Táto sila je spôsobená tým, že medzimolekulová súdržnosť vo vnútri kvapaliny je oveľa silnejšia ako na jej rozhraní s plynom. Preto vždy existuje jednosmerný proces smerom k maximálnemu zmenšeniu povrchu kvapaliny. dobrý príklad Tento jav je tvorba mydlových bublín. Ich steny majú tendenciu sa čo najviac zmenšovať a v dôsledku toho sa vytvorí guľový povrch, ktorého plocha je pre daný objem minimálna. Vo vnútri takejto bubliny je tlak rovný podľa Laplaceovho zákona P = 4/r, kde je povrchové napätie na rozhraní vzduch/kvapalina; r je polomer bubliny. V alveolách vystlaných kvapalinou sa na vytváraní tlaku podieľa iba jeden povrch a nie dva, ako v mydlovej bubline, preto by sa do čitateľa tejto rovnice nemali vkladať 4, ale 2. V tomto prípade P je gradient síl, ktorých pôsobenie je zamerané na zmenšenie priemeru alveol a v konečnom dôsledku na ich spoluprácu.

Pri absencii mechanizmov na pôsobenie proti silám povrchového napätia sa hodnota P zvýši paralelne so znížením polomeru alveoly, čo v niektorých prípadoch pľúcnej patológie vedie k atelektáze dýchacích zón.

Mechanizmus účinku povrchovo aktívnej látky na povrchové napätie je nasledujúci. Tvorba tenkej vrstvy povrchovo aktívnej látky na tekutine pokrývajúcej vonkajší povrch alveolárneho epitelu je určená heterogénnymi fyzikálne a chemické vlastnosti DPCP molekuly s hydrofóbnymi aj hydrofilnými koncami. Sily molekulárneho odpudzovania pôsobiace medzi nimi pôsobia proti silám príťažlivosti medzi molekulami vody, ktoré spôsobujú povrchové napätie. Jeho pokles so znížením povrchovej plochy sa vysvetľuje hustejším priliehaním molekúl DPPC k sebe, vďaka čomu sa vzájomná odpudivá sila medzi molekulami zväčšuje.

Kolaps alveol môže byť sprevádzaný alebo mu môže predchádzať jav pľúcneho edému, ktorý je spôsobený tak zvýšením hydrostatického tlaku pôsobiaceho kolmo na alveolárno-kapilárnu bariéru, ako aj zvýšením pórovitosti alveolárno-kapilárnej steny.

Surfaktant sa začína syntetizovať v ľudskom plode v dostatočnom množstve v 27-29 týždni vývoja plodu. Pri narodení predčasne narodeného dieťaťa v skorších štádiách tehotenstva vedie neprítomnosť povrchovo aktívnej látky k prudkému zvýšeniu síl povrchového napätia v alveolách, čo výrazne zvyšuje spotrebu energie pri dýchaní a prispieva k rýchlej únave dýchacích svalov. V tejto situácii je zvyčajne potrebná mechanická ventilácia, jej použitie však v niektorých prípadoch môže spôsobiť ďalšie zhoršenie situácie v dôsledku poškodenia pľúc ventilátorom. V tejto situácii je použitie exogénnej povrchovo aktívnej látky patogeneticky opodstatnenou metódou liečby a môže zvýšiť účinnosť mechanickej ventilácie, ako aj mieru prežitia medzi predčasne narodenými novorodencami.

Použitie prípravkov exogénnych povrchovo aktívnych látok sa považuje za jednu z najdôležitejších zložiek pri liečbe syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených detí. U dospelých pacientov s rozvojom ARDS nie je charakteristický ani tak nedostatok produkcie surfaktantu, ale jeho poškodenie, ktoré prirodzene vedie k nestabilite geometrie alveol a sklonu k ich atelektáze. Tento stav tiež vyžaduje vo väčšine prípadov mechanické vetranie. Avšak na rozdiel od situácie s predčasne narodenými deťmi nie je vymenovanie exogénneho surfaktantu u tejto skupiny pacientov účinné vo všetkých situáciách z dôvodu výrazne väčšej zložitosti patogenetických mechanizmov podieľajúcich sa na rozvoji ARDS. Zaujímavé je, že relatívne množstvo povrchovo aktívnej látky v pľúcach zdravého dospelého človeka je len 5-15 mg/kg telesnej hmotnosti a táto hodnota je nižšia ako u zdravých novorodencov.

V posledných rokoch priťahuje pozornosť úloha povrchovo aktívnej látky v systéme antimikrobiálnej ochrany pľúc. SP-A a SP-D patria do rodiny kolektorínov, ktoré majú schopnosť viazať sa na povrch mikrobiálnej steny a tým uľahčiť proces opsonizácie a následnej fagocytózy patogénov. Experimentálne potvrdenie úlohy surfaktantu v antimikrobiálnej ochrane pľúc bolo získané v štúdiách na transgénnych zvieratách, ktoré nemajú SP-A a SP-D v štruktúre surfaktantu. V uskutočnených experimentoch tieto zvieratá vykazovali výrazne vyššiu náchylnosť na bakteriálne a vírusové infekcie pľúc v porovnaní s normálnymi zvieratami.

Pri normálnom fungovaní mukociliárneho klírensu povrchovo aktívna látka tiež pomáha odstraňovať cudzie mikročastice, ktoré sa dostali do alveolárneho lúmenu vdychovaným vzduchom.

Zmeny v systéme povrchovo aktívnych látok pri poškodení pľúc

Už v prvom popise kliniky ARDS, ktorý vykonal Ashbaugh DG et al. Predpokladalo sa, že poškodenie povrchovo aktívnej látky hrá dôležitú úlohu v patogenéze rozvoja tohto syndrómu. Následne sa táto hypotéza opakovane potvrdila.

Analýza tekutiny z bronchoalveolárnej laváže (BALF) získanej od pacientov s ARDS, ako aj v experimentálnych modeloch, vždy odhalí prítomnosť výrazných zmien v systéme endogénneho surfaktantu. Bolo opísané najmä zníženie hladiny DPPC, fosfatidylglycerolu, proteínov spojených so surfaktantom; bola zistená zmena pomerov medzi variantmi agregátov povrchovo aktívnych látok: pokles funkčne aktívnej (LA) a zvýšenie neaktívnej (SA) frakcie.

Pri ARDS sa menia aj fyziologické vlastnosti povrchovo aktívnej látky: stráca elastické vlastnosti, rýchlejšie sa rozkladá pri cyklickom naťahovaní pri dýchaní a v menšej miere ovplyvňuje sily povrchového napätia vo vnútri alveol. Nedávno boli publikované údaje poukazujúce na vysokú predispozíciu k rozvoju ARDS u jedincov so štrukturálnymi, geneticky podmienenými zmenami SP-B [25, 56]. Je zaujímavé, že táto genetická predispozícia k ARDS je charakteristickejšia pre ženy. Možno tieto údaje vysvetľujú známy fakt, že ARDS sa vyvinie len u relatívne malej časti pacientov s jedným alebo dokonca kombináciou viacerých rizikových faktorov tejto závažnej patológie.

Mechanizmy výskytu defektov v systéme povrchovo aktívnych látok pri ARDS sú spojené tak so zhoršenou syntézou (a/alebo sekréciou) tejto zlúčeniny vo vnútri alveocytov typu II, ako aj so zrýchlenou degradáciou lipidov a proteínov v alveolárnom lúmene. Je možné, že detekcia povrchovo aktívnych zložiek (najmä SP) v krvnej plazme niektorých pacientov s ARDS môže byť spojená so zvýšenou pórovitosťou alveolárno-kapilárnej bariéry a vstupom týchto zlúčenín do systémového obehu. Tento stále nedostatočne prebádaný proces „vymývania“ surfaktantu z alveol do kapilárneho riečiska môže byť potencovaný vplyvom iracionálnych ventilačných režimov vedúcich k pľúcnej mechanickej ventilácii, t.j. v dôsledku rozvoja poranenia pľúc vyvolaného ventilátorom. Nedávno bolo navrhnuté použiť stanovenie koncentrácie SP-D v plazme ako prognostické kritérium u jedincov s ALI / ARDS. Treba si uvedomiť, že SP, najmä SP-A, SP-B a SP-D v ľudskom tele produkujú iba alveolocyty a v r. zdravých ľudí mimo pľúc za fyziologických podmienok nie sú stanovené. Ich výskyt v krvi môže byť použitý ako marker poškodenia pľúcneho tkaniva pri pomerne rôznorodej patológii dolných dýchacích ciest.

V exsudatívnom štádiu ARDS, ktoré je exprimované pri vstupe značného množstva plazmatických proteínov do lúmenu alveol, vznikajú nové mechanizmy poškodenia povrchovo aktívnej látky. V tomto prípade existuje zvláštna inhibícia plazmatických proteínov ešte zostávajúcich fragmentov povrchovo aktívnej látky (LA) v dôsledku ich kompetitívneho vytesnenia z rozhrania vzduch/kvapalina na vnútornom povrchu alveolárnej steny. Spolu s ďalšími mechanizmami sa na tromboembolizme vetví pľúcnej tepny podieľa aj proces inaktivácie surfaktantu krvnými proteínmi. Pórovitosť alveolárno-kapilárnej bariéry, ktorá sa v týchto prípadoch vyvinie, vedie k "poteniu" plazmatických proteínov do alveolárneho lúmenu, neutralizácii filmu povrchovo aktívnej látky a vzniku atelektázy. V rovnakej súvislosti sú zaujímavé údaje Strayera DS a kol. [77], ktorí experimentálne odhalili ochranné vlastnosti SP-A s ohľadom na inhibičné účinky krvného fibrinogénu na povrchovo aktívnu látku.

Experimentálne štúdie ako in vivo, a in vitro ukazujú, že stanovenie vysokých dávok exogénnej povrchovo aktívnej látky v exsudatívnom štádiu ARDS môže v niektorých prípadoch viesť k pozitívnemu klinický účinok v dôsledku reverzného procesu v alveolách a obnovy fyziologickej vrstvy L A s na stenách alveoly.

2. Terapia s exogénnymi povrchovo aktívnymi prípravkami na akútne poškodenie pľúc
a syndróm respiračnej tiesne dospelých.

Za posledné dve desaťročia bolo publikované veľké množstvo veľmi protichodných údajov o účinnosti použitia exogénneho surfaktantu u pacientov s ALI a ARDS. Z väčšej časti ide o popisy jednotlivých pozorovaní alebo štúdií na malých skupinách pacientov a experimentálnych modelov. Doteraz existuje jednoznačne nedostatočný počet kontrolovaných randomizovaných klinických štúdií účinnosti exogénneho surfaktantu pri ARDS, ktoré spĺňajú moderné štandardy.

V jednej z mála štúdií bola syntetická povrchovo aktívna látka „Exosurf“ (GlaxoSmithkline, USA; 13,5 mg/ml DPPC) podávaná pacientom ako aerosól v dávke 112 mg/kg/deň počas 5 dní. Štúdia sa uskutočnila na 725 pacientoch s ARDS na pozadí sepsy. Pri aplikácii vplyvu „Exosurfu“ sa nepodarilo zistiť štatisticky významný pokles počtu dní strávených bez mechanickej ventilácie počas prvých 28 dní choroby a pokles úmrtnosti. Percento pacientov, ktorí zomreli, bolo rovnaké v študijnej a kontrolnej skupine (41 % v každej).

Ďalšiu štúdiu s menším počtom pacientov uskutočnili v roku 1997 Gregory TJ et al. [27]. V tomto prípade bola použitá modifikovaná prírodná hovädzia povrchovo aktívna látka Survanta (25 mg/ml), ktorá bola inštalovaná priamo do Dýchacie cesty pacienti podľa rôznych schém: 1) 8 dávok 50 mg/kg; 2) 4 dávky po 100 mg/kg a 3) 8 dávok po 100 mg/kg počas 28 dní. Najlepšie výsledky mala druhá skupina pacientov, úmrtnosť v nej bola 18,8 % (pre porovnanie, v kontrolnej skupine, ktorá nedostávala exogénny surfaktant, bol tento údaj 43,8 %).

Ďalšia pomerne rozsiahla štúdia bola spojená s klinickým testom rekombinantnej povrchovo aktívnej látky "Venticute" (Byk Pharmaceuticals, Nemecko). Predbežné testovanie lieku na malej skupine pacientov s ARDS ukázalo celkom povzbudivé výsledky. V tejto súvislosti sa v roku 2001 uskutočnila predĺžená fáza klinických skúšok "Venticute". Štúdia prebiehala paralelne v USA, Európe a Južnej Afrike. Dávka liečiva bola 200 mg/kg v zmysle fosfolipidov. V správach všetkých krajín zúčastnených na medzinárodnom experimente bolo v dôsledku použitia "Venticute" zaznamenané štatisticky významné zlepšenie okysličovania, nebolo však možné získať významné zmeny v úrovni úmrtnosti a dĺžke pobytu pacientov na mechanickej ventilácii. Pri následnej zovšeobecňujúcej analýze všetkého zozbieraného materiálu získaného počas liečby a pozorovaní 448 pacientov sa však zistilo, že pacienti so sekundárnym variantom ARDS, t.j. ktoré sa vyskytli na pozadí predchádzajúceho bakteriálneho alebo chemického poškodenia pľúc (pneumónia, aspirácia), po liečbe "Venticute" došlo k štatisticky významnému poklesu úrovne úmrtnosti. Zároveň táto pomerne veľká a dobre kontrolovaná štúdia ukázala klinickú prijateľnosť terapie exogénnymi povrchovo aktívnymi látkami, ako aj nedostatok závažné komplikácie počas používania "Venticute" pre pacientov s ARDS. Posledná okolnosť potvrdila údaje o bezpečnosti exogénnej povrchovo aktívnej látky pre pacientov s ARDS, získané skôr v iných štúdiách.

Dá sa predpokladať, že výsledky vykonanej práce vyzerali pre výrobcov "Venticute" a organizátorov medzinárodnej štúdie trochu odrádzajúc. Absenciu presvedčivého poklesu úmrtnosti a dĺžky pobytu pacientov na mechanickej ventilácii však nemožno jednoznačne interpretovať ako prejav úplnej neúčinnosti preparátov exogénnych surfaktantov. Tieto výsledky skôr poukazujú na potrebu hlbšej štúdie všetkých zložité mechanizmy podieľajú sa na patogenéze ARDS, ako aj nedostatočné zohľadnenie pri experimente rôznych vonkajších a vnútorných faktorov, ktoré ovplyvňujú účinnosť povrchovo aktívnej terapie. To znamená, že je potrebný racionálnejší a individuálny prístup k užívaniu liekov v tejto skupine.

Pochopenie potreby optimalizovať predpisovanie komerčných surfaktantových prípravkov na ARDS prirodzene viedlo k hľadaniu okolností, ktoré zvyšujú alebo znižujú účinnosť tohto typu terapie. V súčasnosti sú medzi týmito rôznymi faktormi najvýznamnejšie:

1. Patogenetický variant a závažnosť ARDS;
2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie zložiek pri príprave exogénnej povrchovo aktívnej látky;
3. Objem, frekvencia a spôsob podávania lieku; režim mechanickej ventilácie v čase zavedenia povrchovo aktívnej látky a v nasledujúcom nasledujúcom období;
4. Výber optimálneho času na začatie a ukončenie substitučnej liečby.

Patogenetické znaky vývoja ARDS

Pod kolektívnym konceptom „RDSV“ sa v súčasnosti kombinujú podobné klinické prejavy vznikajúce z chorôb a patologických stavov, ktoré sú v etiopatogenéze veľmi heterogénne. Tu je len zbežný a zďaleka nie úplný zoznam dôvodov, ktoré môžu viesť k výskytu ARDS:

1. Difúzne pľúcne infekcie (vírusové, bakteriálne, mykotické, pneumocystis).
2. Aspirácia obsahu žalúdka s Mendelssohnovým syndrómom, voda - s utopením.
3. Vdychovanie toxínov a dráždivých látok (chlór, NO 2, niektoré druhy dymu, ozón, vysoké koncentrácie O 2).
4. Pľúcny edém v dôsledku predávkovania drogy(heroín, metadón, morfín, dextropropoxyfén).
5. Vedľajší účinok niektorých nenarkotických liekov (nitrofurantoín).
6. Imunologická odpoveď na rôzne antigény (Goodpastureov syndróm, systémový lupus erythematosus).
7. Akékoľvek zranenie, vrátane popálenín, sprevádzané hypotenziou.
8. Systémové reakcie tela na mimopľúcne procesy (septikémia spôsobená gramnegatívnou mikroflórou; hemoragická pankreatitída, embólia plodovou vodou, tuková embólia).
9. Post-kardiopulmonálny bypass ("pumpa pľúc", "postperfúzna pľúca") atď.

Pelosi P. a kol. v nedávno publikovanom prehľade, ako aj vo svojej skoršej práci, zdôrazňuje účelnosť rozlíšenia aspoň dvoch variantov ARDS: 1) vznikajúceho priamym poškodením pľúc (pľúcne ARDS, ARDSp) a 2) predstavujúce sekundárny proces v dôsledku závažný mimopľúcny patologický stav (extrapulmonálny ARDS, ARDSexp). Vo vyššie uvedenom prehľade je oprávnenosť tohto prístupu podložená príkladom objektívne existujúcich rozdielov týkajúcich sa patofyziológie vývoja týchto dvoch foriem ARDS, ciest biochemickej a imunitnej aktivácie patologických procesov v pľúcach; rozdiely v morfologických, histologických a rádiologických údajoch získaných v týchto podskupinách pacientov, ako aj účelnosť diferenciácie prístupov k voľbe ventilačných režimov, ktoré chránia pľúca, a individualizácia vedenia liekovej terapie.

Podobný prístup k výberu dvoch variantov ARDS obsahuje aj práca kórejských výskumníkov. Tak napríklad zistili, že indikátor PaO 2 /FIO 2 počas mechanickej ventilácie v polohe na bruchu sa u pacientov s ARDSexp zlepšil o 63 % za 30 minút, zatiaľ čo u pacientov s ARDSp sa tento ukazovateľ zvýšil len o 23 % a trvalo to 2 hodiny.

Vzhľadom na pôsobivú rôznorodosť príčin ARDS a variabilitu odpovede v rôznych podskupinách pacientov na liečbu (dokonca aj na polohu trupu pacienta pri mechanickej ventilácii) je ťažké očakávať jednotné výsledky pri jednotnom, nediferencovanom prístupe k liečbe. vymenovanie exogénnej povrchovo aktívnej látky. Toto môže byť potvrdené odkazom Seegera W. a kol. o výrazne nižšej mortalite pri použití exogénneho surfaktantu u pacientov s primárnou pľúcnou formou ARDS (ARDSp).

Treba poznamenať, že túžba identifikovať patofyziologické varianty ARDS sa objavila pomerne nedávno a nie je podporovaná všetkými odborníkmi pracujúcimi v tejto oblasti. Veľmi kritický postoj k tomuto prístupu je uvedený v práci Callistera M.E. a Evans T.W. ktorí sa domnievajú, že alokácia rôznych foriem ARDS si vyžaduje vyváženejší prístup a mala by vychádzať okrem iných ukazovateľov aj z rozdielov v úrovni úmrtnosti v podskupinách pacientov.

Vlastnosti kvalitatívneho zloženia exogénnej povrchovo aktívnej látky

Charakteristiky niektorých komerčných povrchovo aktívnych prípravkov, ktoré sa v súčasnosti vyrábajú, sú uvedené v tabuľke 1. Zhrnutie publikovaných údajov o použití rôznych možností pre exogénnu povrchovo aktívnu látku pri ARDS nám umožňuje urobiť nasledujúce závery: Vyšší terapeutický účinok majú liekové formy s obsahom bielkovín av rámci tejto skupiny liekov tie, ktoré sú vyrobené na báze BALF. Napríklad použitie prípravku bLES (Kanada), ktorého východiskovou surovinou je hovädzí dobytok BALF, v experimentálnom modeli viedlo k výraznejšiemu zlepšeniu výmeny plynov v porovnaní s prípravkom Survanta (USA), vyrobeným z pľúcneho tkaniva hovädzí dobytok Treba poznamenať, že tieto dva prípravky sa výrazne líšia v obsahu lipidov (pozri tabuľku 1). Táto okolnosť zrejme môže ovplyvniť aj účinnosť ich aplikácie.

Okrem rozdielov v obsahu lipidov môže byť terapeutická účinnosť exogénnej povrchovo aktívnej látky určená koncentráciou SP, najmä SP-B a SP-C. Relatívne nedávne experimenty na zvieratách ukázali celkom porovnateľnú terapeutickú účinnosť pri ARDS exogénnej povrchovo aktívnej látky „Venticute“ (Nemecko), obsahujúcej rekombinantný SP-C v kombinácii s DPPC a inými lipidmi, a „bLES“ na báze lipidového extraktu z prírodného hovädzieho dobytka. povrchovo aktívna látka .

Možno, že syntetické biologicky aktívne zložky povrchovo aktívnych náhrad zmiznú z lumen alveol skôr ako ich prirodzené náprotivky. Beresford M.W. a Shaw N.J. ukázalo sa, že hladina SP - B v BALF, vykonaná deň po zavedení dvoch rôznych foriem exogénnej povrchovo aktívnej látky, bola výrazne nižšia v skupine, ktorá užívala liek zo syntetických surovín, v porovnaní so skupinou, ktorá dostala exogénnu povrchovo aktívnu látku z prírodných surovín.

Zároveň pri použití exogénnych povrchovo aktívnych prípravkov vyrobených na báze biologických surovín je potrebné počítať s teoretickou možnosťou prenosu patogénnych mikroorganizmov, ktorá je pri použití syntetických náhrad povrchovo aktívnych látok prakticky vylúčená. Pravdepodobnosť infekcie prípravkami exogénnych povrchovo aktívnych látok je zrejme veľmi malá, v dostupnej literatúre sa nenašli žiadne popisy takýchto prípadov. Hlavným technologickým problémom pri získavaní prípravkov exogénnej povrchovo aktívnej látky živočíšneho pôvodu je určitý nedostatok surovín, avšak objavenie sa syntetických analógov s dobrými terapeutickými vlastnosťami umožňuje túto prekážku obísť.

Spôsoby podávania povrchovo aktívnej látky a jej dávkovanie

Rôzne spôsoby aplikácie povrchovo aktívnej látky sledujú spoločný cieľ – dodanie adekvátnej dávky liečiva do alveol bez výrazného sprievodného útlaku. respiračná funkcia pľúc a zhoršenie celkového stavu pacienta. V súčasnosti sa v klinickej praxi a v experimentálnych modeloch používajú tieto hlavné metódy predpisovania povrchovo aktívnej látky:

1. Inštalácia kvapalnej formy lieku ako bolus alebo kvapkanie cez endotracheálnu trubicu;
2. Zavedenie lieku cez bronchoskop. V tomto prípade môže byť podávanie surfaktantu kombinované so segmentálnou bronchoalveolárnou lavážou, pri ktorej sa podávané liečivo používa ako výplachová tekutina alebo sa podáva v relatívne veľkých objemoch bezprostredne po konvenčnej laváži;
3. Aerosólová aplikácia povrchovo aktívnej látky.

Každá z prezentovaných metód má svoje výhody a nevýhody, avšak pomalé (kvapkanie) podávanie lieku cez katéter inštalovaný v endotracheálnej trubici je podľa jedného z najväčších odborníkov v tejto oblasti Lewisa JF metódou voľby pri pacientov s dosť závažnými variantmi ARDS. Toto odporúčanie je odôvodnené jednoduchosťou aplikácie tejto metódy a schopnosťou zaviesť značné množstvá povrchovo aktívnej látky v relatívne krátkom časovom období. Ako alternatívu k kvapkaniu povrchovo aktívnej látky u pacientov so stredne závažnými formami ALI a ARDS sa môže odporučiť vymenovanie aerosólových foriem lieku. . Nedávno v Japonsku pilotná štúdia, ktorá hodnotila možnosť predĺženia účinku aerosólu exogénnej povrchovo aktívnej látky v dôsledku následného (po 15 minútach) podania aerosólu dextránu. Na experimentálnom modeli ARDS autori práce dokázali, že inhalovaný dextrán v lúmene alveol je schopný zabrániť inhibícii exogénneho surfaktantu plazmatickými proteínmi a vedie k výraznému predĺženiu jeho klinického účinku.

Terapeutická a nákladová efektívnosť rôznych použití komerčných foriem povrchovo aktívnej látky sa v súčasnosti skúma.

Vplyv IVL. Početné experimentálne a klinické výskumy, uskutočnené v poslednom desaťročí poukazujú na pomerne zložitú interakciu medzi rôznymi spôsobmi mechanickej ventilácie a exogénnym pľúcnym surfaktantom. Významná časť experimentálnej práce naznačuje, že vymenovanie exogénnej povrchovo aktívnej látky na pozadí „ochrannej“ stratégie mechanickej ventilácie vedie nielen k výraznejšiemu zlepšeniu funkcie výmeny plynov poškodených pľúc, ale je tiež sprevádzané výrazným zmeny v metabolizme pľúc a mechanike pľúc. Napríklad v experimentálnom modeli ARDS sa zistilo, že počas presocyklickej ventilácie s vysokým vrcholovým inspiračným tlakom (PIP) môže podávanie exogénnej povrchovo aktívnej látky „bLES“ (100 mg/kg) významne zvýšiť hladinu TNF-a a IL-d v perfuzáte tečúcom z pľúc; tento účinok však nesúvisel s aktiváciou alveolárnych makrofágov, ale bol skôr určený otvorením predtým atelektických alveol a nadmerným natiahnutím alveocytov. V komentári k tejto správe môžeme konštatovať, že autori opisujú pomerne známu ateletotraumu pľúc. Avšak napriek zvýšeniu prozápalových cytokínov sa pri bLES zaznamenalo zlepšenie pľúcnej kompliancie a dychového objemu.

Je zaujímavé, že použitie Alveofactu (liek blízky Survante) v dávke 60 mg/kg u dvojročného dievčatka s ARDS na pozadí infekčnej mimopľúcnej patológie malo opačný efekt na koncentráciu cytokínov. : arteriovenózny rozdiel v TNF-a a IL-d u dieťaťa sa znížil v dôsledku arteriálnej zložky. Autori pozorovania spojili tento účinok s inhibičným účinkom exogénneho surfaktantu na aktiváciu polymorfonukleárnych neutrofilov v cievnom riečisku pľúc. Údaje uvedené v tomto dokumente sú v dobrej zhode s odporúčaniami Vazqueza de Anda GF a kol. o použití exogénnej povrchovo aktívnej látky na liečbu poškodenia pľúc spojeného s ventilátorom, aby sa znížila koncentrácia prozápalových cytokínov.

Bohužiaľ, štúdie venované štúdiu vplyvu určitých režimov ventilácie na štruktúru, metabolizmus a klinickú účinnosť exogénnej povrchovo aktívnej látky pri ARDS sú fragmentárne a je ich veľmi málo. Napríklad sa zistilo, že spustenie mechanickej ventilácie u pacientov s ARDS môže viesť k zmene pomeru SP v BALF. Už po jednom dni mechanickej ventilácie sa hladina SP-A zreteľne zvyšuje a na konci druhého dňa ventilácie je koncentrácia tejto zlúčeniny výrazne vyššia ako počiatočná hladina. Podobné výsledky týkajúce sa zmien hladiny SP - A v skorých štádiách ARDS sú uvedené v práci Zhu BL et al. Je zaujímavé, že keď bol ARDS kombinovaný s pľúcnou infekciou, tieto zmeny v koncentrácii SP-A neboli pozorované.

Je zrejmé, že analogicky s endogénnou povrchovo aktívnou látkou, počas „škodlivých“ režimov mechanickej ventilácie väčšina exogénnej povrchovo aktívnej látky rýchlo stráca svoje vlastnosti v dôsledku premeny LASSas alebo v dôsledku iných mechanizmov. Súčasne môžu „ochranné“ ventilačné metódy prispieť k dlhšej retencii liečiva v lúmene alveol a obnoviť fyziologickú rovnováhu Las/SA.

Načasovanie začatia liečby exogénnym surfaktantom u pacientov s ARDS

V súčasnosti je už celkom zrejmé, že v prípadoch, keď je ARDS integrálnou súčasťou závažnej mnohoorgánovej patológie, je predpisovanie liekov z tejto skupiny neúčinné.

Bohužiaľ, v dostupnej literatúre nie sú žiadne informácie o vhodnosti profylaktického podávania exogénneho surfaktantu u pacientov s vysokým rizikom rozvoja ARDS. Experimentálne a klinické údaje podľa výberu optimálne načasovanie Začiatky liečby exogénnymi surfaktantmi sú málo a vedú k odporúčaniam pre čo najskoršie užívanie liekov, už v počiatočných štádiách rozvoja ARDS. Ukázalo sa tiež, že viac neskoré štádiá rozvoj ARDS pri predpisovaní exogénneho surfaktantu je vhodnejšie použiť bronchoskopickú cestu podania lieku s predchádzajúcou bronchoalveolárnou lavážou.

3. Sľubné smery v štúdiu terapeutickej úlohy
prípravky exogénnej povrchovo aktívnej látky v pľúcnej patológii.

Napriek relatívne skromným výsledkom získaným v priebehu randomizovaných štúdií o použití exogénneho surfaktantu u pacientov s ARDS sú lieky z tejto skupiny naďalej veľmi sľubné pre klinické použitie. Zdá sa, že nárast terapeutická účinnosť už vytvorené prípravky povrchovo aktívnej látky spočívajú v individualizácii dávky a optimalizácii načasovania začiatku terapie.

Pravdepodobne si v budúcnosti zaslúži podrobnejšiu štúdiu uskutočniteľnosť profylaktického použitia tejto skupiny liekov u ľudí s vysokým rizikom vzniku ARDS.

Exogénne povrchovo aktívne prípravky, ktoré majú dostatočne výrazné antimikrobiálne a imunomodulačné vlastnosti, môžu byť potenciálne veľmi účinné pri liečbe a prevencii mnohých foriem infekčnej pľúcnej patológie, vrátane jednej z najčastejších časté komplikácie predĺžená mechanická ventilácia - pneumónia spojená s ventilátorom (VAP). Ako dôkaz platnosti takéhoto predpokladu možno uviesť nedávnu správu Nakosa G. a kol. o detekcii hrubých porušení v systéme endogénneho surfaktantu pri VAP a mechanizmy výskytu a klinické a laboratórne prejavy týchto defektov sa ukázali byť veľmi blízke ARDS (výskyt veľkého počtu neutrofilov v alveolárnej zóne s následným deštrukcia filmu povrchovo aktívnej látky v dôsledku neutrofilnej elastázy, vytesnenie pľúcnej povrchovo aktívnej látky plazmatickými proteínmi, zníženie podielu biologicky aktívnej frakcie LA atď.). Je dôležité, že štrukturálne a funkčné poruchy endogénneho surfaktantu pri VAP môžu pretrvávať dlhú dobu, dokonca aj po vymiznutí príznakov pľúcnej patológie. Úplne prvé skúsenosti s použitím aerosólu exogénneho surfaktantu Exosurf pri VAP ukázali, že po 4 dňoch liečby sa u pacientov výrazne znížil počet neutrofilov v BALF. Samozrejme, ako v prípade ARDS, dodatočný výskum na testovanie účinnosti povrchovo aktívnych prípravkov pri VAP, ako aj vypracovanie schém ich diferencovaného použitia v rôznych štádiách ochorenia.

Pozoruhodné je kombinované použitie exogénnej povrchovo aktívnej látky a iných liečiv, najmä antibiotík, pri liečbe pneumónie. Zatiaľ obmedzené údaje naznačujú, že táto kombinácia u pacientov s pneumóniou vyžadujúcich mechanickú ventiláciu znižuje riziko niektorých vedľajších účinkov pri podávaní antibiotík cez dýchacie cesty. Táto kombinácia vám navyše umožňuje efektívnejšie „dodávať“ antibakteriálne lieky na kolabované alveoly v zóne aktívneho zápalového procesu. Tento účinok sa zjavne dosahuje uľahčením náboru alveolov pod vplyvom exogénnej povrchovo aktívnej látky a následným zapojením predtým skolabovaných oblastí pľúc do dýchacieho cyklu.

Dlhodobá mechanická ventilácia vedie k poškodeniu povrchovo aktívnej látky aj pri absencii klinicky výraznej pľúcnej patológie. Podľa Tsangarisa I. a kol. u osôb vyžadujúcich mechanickú ventiláciu z dôvodov, ktoré nesúvisia s pľúcnou patológiou, sa po 2 týždňoch od začiatku ventilácie zaznamenal výrazný pokles LA a objavili sa ďalšie známky poškodenia povrchovo aktívnej látky (porovnanie s výsledkami analýzy BALF získanými na prvý deň mechanickej ventilácie). Tieto údaje si zaslúžia úvahu z hľadiska vhodnosti profylaktického podávania exogénnych surfaktantových prípravkov u osôb vyžadujúcich dlhodobú mechanickú ventiláciu. Toto sa môže ukázať ako jeden z prístupov na zníženie rizika neskorej VAP.

Súhrnne treba povedať, že napriek pomerne dlhému obdobiu priemyselnej výroby nie je terapeutický potenciál prípravkov exogénnych povrchovo aktívnych látok ešte ani zďaleka plne využitý. Dá sa predpovedať, že s prihliadnutím na vysokú zraniteľnosť endogénneho surfaktantu, tak v primárnych procesoch vo vnútri pľúc, ako aj pri sekundárnych poraneniach na pozadí vedúcej patológie iných orgánov, sa záujem o túto metódu liečby prirodzene zvýši. Dôležitou okolnosťou je vysoká prevalencia (a teda aj spoločenský význam) syndrómu APL, v ktorom sa terapeutické využitie exogénnej povrchovo aktívnej látky naďalej považuje za jednu z najsľubnejších oblastí. Podľa najnovších údajov v Spojených štátoch je výskyt ALI 64,2 prípadov na 100 tisíc obyvateľov (čo sa mimochodom nelíši od údajov pre rozvojové krajiny) a úmrtnosť je 40%.

Zvýšenie efektivity liečby s použitím surfaktantových prípravkov bude uľahčené ďalšou akumuláciou poznatkov o jeho biologickej úlohe a zlepšením prístupov ku klinickému použitiu.

stôl 1

Názvy, formulácie a výrobcovia niektorých komerčných foriem povrchovo aktívnych látok schválených na použitie pri liečbe ARDS (citované s dodatkami od Lewisa JF, 2003).

názov	Surový materiál	Zlúčenina	Výrobca
Proteínové formy
Alveofact	Kvapalina na výplach dobytka	99 % PL, 1 % SP-B a SP-C	Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Nemecko
B-LES*	Výplachová kvapalina pre dobytok	75 % fosfatidylcholínu a 1 % SP - B a SP - C	BLES Biochemicals, Londýn, Ontário, Kanada
Curosurf	Prasatá ľahká tkanina	DPPC, SP - B a SP - C (koncentrácia - ?)	Chiesi Farmaceutici, Parma, Taliansko
CLSE**	Prasatá ľahká tkanina	Pozrite si „Infasurf“
HL-10	Prasatá ľahká tkanina	?	Leo Pharma, Kodaň, Dánsko
Infasurf	Tekutina na výplach lýtok	DPPC, tripalmitín, SP (B 290 g/ml, C 360 g/ml)	Forest Laboratories, New York, NY, USA
Surfaxin	Syntetický	DPPC, syntetické peptidy	Discovery Laboratories, Doylestown, PA, USA
Survanta		DPPC, tripalmitín SP (B<0.5%, C =99%)	Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA
Povrchovo aktívna látka TA	Pľúcne tkanivo dobytka	DPPC, tripalmitín, SP (B<0.5%, C =99%)	Tokyo-Tanabe Co. Ltd., Tokio, Japonsko
Venticute	Syntetický	?	Byk Pharmaceuticals, Constance, Nemecko
Formy, ktoré vo svojom zložení neobsahujú bielkoviny
ALEC***	Syntetický	70 % DPPC, 30 % fosfatidylglycerol	Britannia Pharmaceuticals Limited, Redhill, Spojené kráľovstvo
Exosurf	Syntetický	85 % DPPC, 9 % hexadekanol, 6 % tyloxapolu	GlaxoSmithkline, Výskumný trojuholník Park, NC, USA

* bLES – „Bovine Lipid Extract Surfactant“

** CLSE - “Extrakt povrchovo aktívnej látky z teľacích pľúc”

** * ALEC – „Zlúčenina na rozšírenie pľúc“

Obrázok 1.

Mikrofotografie alveolocytov typu II a variantov intraalveolárneho surfaktantu u potkanov v zdravých pľúcach (a, b) a experimentálnom pľúcnom edéme (c-f).

a) Normálna ultraštruktúra alveolocytov typu II. Označené: intracelulárny surfaktant uložený v lamelárnych telieskach (lb), intracelulárny myelín (tm). Mierka v pravom dolnom rohu = 2 µm.

b) Tubulárny myelín (tm) je v tesnom kontakte s bunkovou membránou priľahlou k bazálnej membráne (šípky) aj k alveolárnemu lúmenu. lbl - lamelové telesá. Mierka = 0,5 um.

c) Fokálny intraalveolárny edém. Opuch alveolocytov typu I (pI). Alveolocyt typu II s miernym mitochondriálnym opuchom a lamelárnymi telieskami normálnej veľkosti (lb). Rôzne formy povrchovo aktívnej látky v lúmene alveol (v edematóznej tekutine): pripomínajúce lamelárne telieska, multilamelárne, jednomilárne. Mierka = 2 um.

d) Alveolárna stena s čiastočným opuchom (hrubá šípka) a fragmentáciou (tenká šípka) alveolocytu I. typu. Alveolárny lúmen je naplnený edematóznou tekutinou (ed). Multilamelárne a unilamelárne formy povrchovo aktívnej látky. Mierka = 2 um.

e) Tubulárny myelín v alveolárnom lúmene (v edematóznej tekutine), známky jeho rozpadu. pI = opuch alveolocytov typu I. Mierka = 0,5 um.

f) Dezintegrácia tubulárneho myelínu v rovnakom modeli, ale oblasti pľúc bez vonkajších známok edému: pI = opuch alveolocytov typu I; en = kapilárny endotel; er = erytrocyt. Mierka = 0,5 um.

Bibliografia.

1. Anzueto A , Baughman RP , Guntupalli KK , Weg JG , Wiedemann HP , Raventos AA , Lemaire F , Long W , Zaccardelli DS , Pattishall EN . Aerosolizovaná povrchovo aktívna látka u dospelých so syndrómom akútnej respiračnej tiesne vyvolanej sepsou. Exosurf Acute Respiratory Distress Syndrome Sepsa Študijná skupina. N Engl J Med. 30. mája 1996; 334(22):1417-21.
2. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Akútna respiračná tieseň dospelých. Lancet. 12. august 1967; 2 (7511): 319-23.
3. Balamugesh T, Kaur S, Majumdar S, Behera D. Hladiny povrchovo aktívneho proteínu-A u pacientov so syndrómom akútnej respiračnej tiesne. Indian J Med Res. Mar 2003;117:129-33.
4. Baughman RP, Henderson RF, Whitsett J, Gunther KL, Keeton DA, Waide JJ, Zaccardelli DS, Pattishall EN, Rashkin MC. Náhrada povrchovo aktívnej látky pri pneumónii spojenej s ventilátorom: predbežná správa. Dýchanie. 2002;69(1):57-62.
5. Beresford MW, Shaw NJ. Koncentrácie povrchovo aktívneho proteínu a, B a d bronchoalveolárnej laváže u predčasne narodených detí ventilovaných na syndróm respiračnej tiesne, ktorí dostávali prírodné a syntetické povrchovo aktívne látky. Pediatric Res. 2003 apríl;53(4):663-70.
6. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, Lamy M, LeGall JR, Morris A, Spragg R. Správa z americko-európskej konsenzuálnej konferencie o syndróme akútnej respiračnej tiesne: definície, mechanizmy, relevantné výsledky a koordinácia klinických skúšok. konsenzuálny výbor. J Crit Care. 1994 Mar;9(1):72-81.
7. Bhatia M, Moochhala S. Úloha zápalových mediátorov v patofyziológii syndrómu akútnej respiračnej tiesne. J Pathol. 2004 február;202(2):145-56.
8. Brackenbury AM, Malloy JL, McCaig LA, Yao LJ, Veldhuizen RA, Lewis JF. Hodnotenie alveolárnych povrchovo aktívnych agregátov in vitro a in vivo. Eur Respir J. 2002 Jan;19(1):41-6.
9. Callister ME, Evans TW. Pľúcny verzus extrapulmonálny syndróm akútnej respiračnej tiesne: rôzne choroby alebo len užitočný koncept? Curr Opin Crit Care. 2002 Feb;8(1):21-5.
10. Cheng IW, Ware LB, Greene KE, Nuckton TJ, Eisner MD, Matthay MA. Prognostická hodnota povrchovo aktívnych proteínov A a D u pacientov s akútnym poškodením pľúc. Crit Care Med. január 2003;31(1):20-7.
11. Clark H, Reid K. Potenciál terapie rekombinantným povrchovo aktívnym proteínom D na zníženie zápalu pri neonatálnom chronickom ochorení pľúc, cystickej fibróze a emfyzéme. Arch DisChild. november 2003;88(11):981-4.
12. Clark H, Reid KB. Štrukturálne požiadavky na funkciu SP-D in vitro a in vivo: terapeutický potenciál rekombinantného SP-D. Imunobiológia. september 2002;205(4-5):619-31.
13. Klement JA. Povrchové napätie pľúcnych extraktov. Proc Soc Exp Biol Med. máj 1957;95(1):170-2.
14. Crouch E, Wright JR. Povrchovo aktívne proteíny a a d a obrana pľúcneho hostiteľa. Annu Rev Physiol. 2001;63:521-54.
15. Cui XG, Tashiro K, Matsumoto H, Tsubokawa Y, Kobayashi T. Aerosolizovaná povrchovo aktívna látka a dextrán pre experimentálny syndróm akútnej respiračnej tiesne spôsobený okysleným mliekom u potkanov. Acta Anaesthesiol Scand. 2003 august;47(7):853-60.
16. Davidson KG, Bersten AD, Barr HA, Dowling KD, Nicholas TE, Doyle IR. Endotoxín vyvoláva respiračné zlyhanie a zvyšuje obrat povrchovo aktívnej látky a dýchanie nezávisle od alveolokapilárneho poškodenia u potkanov. Am J Respir Crit Care Med. 1. júna 2002;165(11):1516-25.
17. De Sanctis GT, Tomkiewicz RP, Rubin BK, Schurch S, King M. Exogénna povrchovo aktívna látka zvyšuje mukociliárny klírens u psa v anestézii. Eur Respir J. 1994 Sep; 7 (9): 1616-21.
18. Dechert RE. Patofyziológia syndrómu akútnej respiračnej tiesne. Respir Care Clean N Am. 2003 Sep;9(3):283-96, vii-viii.
19. Doyle IR, Bersten AD, Nicholas TE. Povrchovo aktívne proteíny-A a -B sú zvýšené v plazme pacientov s akútnym respiračným zlyhaním. Am J Respir Crit Care Med. október 1997;156(4 Pt 1):1217-29.
20. Eisner MD, Parsons P, Matthay MA, Ware L, Greene K; Sieť syndrómu akútnej respiračnej tiesne. Hladiny proteínu povrchovo aktívnej látky v plazme a klinické výsledky u pacientov s akútnym poškodením pľúc. Hrudník. november 2003;58(11):983-8.
21. Gattinoni L, Pelosi P, Suter PM, Pedoto A, Vercesi P, Lissoni A. Syndróm akútnej respiračnej tiesne spôsobený pľúcnym a mimopľúcnym ochorením. rôzne syndrómy? Am J Respir Crit Care Med. júl 1998; 158 (1): 3-11.
22. Giuntini C. Ventilačný/perfúzny sken a mŕtvy priestor pri pľúcnej embólii: sú užitočné na diagnostiku? Q J Nucl Med. 2001 december;45(4):281-6.
23. Gommers D, Eijking EP, So KL, van "t Veen A, Lachmann B. Bronchoalveolárna laváž so zriedenou suspenziou surfaktantu pred instiláciou surfaktantu zlepšuje účinnosť surfaktantovej terapie pri experimentálnom syndróme akútnej respiračnej tiesne (ARDS). Intensive Care Med. 1998 máj;24(5):494-500.
24. Gong MN, Wei Z, Xu LL, Miller DP, Thompson BT, Christiani DC. Polymorfizmus v géne povrchovo aktívneho proteínu-B, pohlavie a riziko priameho poškodenia pľúc a ARDS. Hrudník. 2004 Jan;125(1):203-11.
25. Goss CH, Brower RG, Hudson LD, Rubenfeld GD; sieť ARDS. Výskyt akútneho poškodenia pľúc v Spojených štátoch. Crit Care Med. jún 2003;31(6):1607-11.
26. Gregory TJ, Steinberg KP, Spragg R, Gadek JE, Hyers TM, Longmore WJ, Moxley MA, Cai GZ, Hite RD, Smith RM, Hudson LD, Crim C, Newton P, Mitchell BR, Gold AJ. Liečba hovädzím surfaktantom pre pacientov so syndrómom akútnej respiračnej tiesne. Am J Respir Crit Care Med. 1997 apríl;155(4):1309-15.
27. Groeneveld AB. Cievna farmakológia akútneho poškodenia pľúc a syndrómu akútnej respiračnej tiesne. Vascul Pharmacol. november 2002;39(4-5):247-56.
28. Gunther A, Ruppert C, Schmidt R, Markart P, Grimminger F, Walmrath D, Seeger W. Zmena a nahradenie surfaktantu pri syndróme akútnej respiračnej tiesne. Respiratory Res. 2001; 2 (6): 353-64.
29. Gunther A, Schmidt R, Harodt J, Schmehl T, Walmrath D, Ruppert C, Grimminger F, Seeger W. Bronchoskopické podávanie hovädzieho prírodného surfaktantu pri ARDS a septickom šoku: vplyv na biofyzikálne a biochemické vlastnosti surfaktantu. Eur Respir J. 2002 máj;19(5):797-804.
30. Hafner D, Germann PG, Hauschke D. Účinky povrchovo aktívnej látky rSP-C na okysličovanie a histológiu v modeli akútneho poškodenia pľúc potkana a pľúc. Am J Respir Crit Care Med. júl 1998; 158 (1): 270-8.
31. Haitsma JJ, Lachmann RA, Lachmann B. Ochranná ventilácia pľúc pri ARDS: úloha mediátorov, PEEP a surfaktantu. Monaldi Arch Chest Dis. 2003 apríl-jún;59(2):108-18.
32. Haitsma JJ, Lachmann U, Lachmann B. Exogénna povrchovo aktívna látka ako činidlo dodávajúce liečivo. Adv Drug Deliv Rev. 25. apríla 2001;47(2-3):197-207.
33. Haitsma JJ, Papadakos PJ, Lachmann B. Surfaktantová terapia pre akútne poškodenie pľúc/syndróm akútnej respiračnej tiesne. Curr Opin Crit Care. 2004 10(feb):18-22
34. Hartog A, Gommers D, Haitsma JJ, Lachmann B. Zlepšenie mechaniky pľúc exogénnym surfaktantom: účinok predchádzajúcej aplikácie vysokého pozitívneho koncového exspiračného tlaku. British Journal of Anaesthesia, 2000, roč. 85, č. 5 752-756
35. Haslam PL, Hughes DA, MacNaughton PD, Baker CS, Evans TW. Surfaktantová substitučná terapia v neskorom štádiu syndrómu respiračnej tiesne dospelých. Lancet. 23. apríla 1994;343(8904):1009-11.
36. Ito Y, Goffin J, Veldhuizen R, Joseph M, Bjarneson D, McCaig L, Yao LJ, Marcou J, Lewis J. Načasovanie podávania exogénneho surfaktantu v králičom modeli akútneho poškodenia pľúc. J Appl Physiol. 1996 apríl;80(4):1357-64.
37. Ito Y, Manwell SE, Kerr CL, Veldhuizen RA, Yao LJ, Bjarneson D, McCaig LA, Bartlett AJ, Lewis JF. Účinky ventilačných stratégií na účinnosť terapie exogénnym surfaktantom v králičom modeli akútneho poškodenia pľúc. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jan;157(1):149-55.
38. Ito Y, Veldhuizen RA, Yao LJ, McCaig LA, Bartlett AJ, Lewis JF. Stratégie ventilácie ovplyvňujú konverziu agregátu povrchovo aktívnej látky pri akútnom poškodení pľúc. Am J Respir Crit Care Med. 1997 február;155(2):493-9.
39. Jeffery P.K. Pôvod sekrétov v dolných dýchacích cestách. Eur J Respir Dis Suppl. 1987;153:34-42.
40. Kerr CL, Ito Y, Manwell S, Veldhuizen R, Yao L-J, McCaig L, Lewis JF. Účinky distribúcie povrchovo aktívnej látky a ventilačných stratégií na účinnosť exogénnej povrchovo aktívnej látky. J Appl Physiol. 1998, 85(2): 676-684.
41. Kerr CL, Veldhuizen R, Lewis JF. Účinky vysokofrekvenčnej oscilácie na endogénnu povrchovo aktívnu látku v modeli akútneho poškodenia pľúc. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001 164(2), júl: 237-242
42. Kobayashi T, Nitta K, Ganzuka M, Inui S, Grossmann G, Robertson B. Inaktivácia exogénnej povrchovo aktívnej látky tekutinou z pľúcneho edému. Pediatric Res. 1991 apríl;29(4 Pt 1):353-6.
43. Krause MF, Hoehn T. Načasovanie podávania surfaktantu určuje jeho fyziologickú odpoveď na králičom modeli výplachu dýchacích ciest. Biol Novorodenec. 2000 Mar;77(3):196-202.
44. Lekka ME, Liokatis S, Nathanail C, Galani V, Nakos G. Vplyv intravenózneho podávania tukovej emulzie pri akútnom poškodení pľúc. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Mar 1;169(5):638-44.
45. LeVine AM, Kurak KE, Bruno MD, Stark JM, Whitsett JA, Korfhagen TR. Myši s deficitom povrchovo aktívneho proteínu A sú citlivé na infekciu Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Cell Mol Biol. 19. októbra 1998 (4): 700-8.
46. LeVine AM, Whitsett JA, Gwozdz JA, Richardson TR, Fisher JH, Burhans MS, Korfhagen TR. Výrazné účinky nedostatku povrchovo aktívneho proteínu A alebo D počas bakteriálnej infekcie pľúc. J Immunol. 1. okt 2000;165(7):3934-40.
47. LeVine AM, Whitsett JA, Hartshorn KL, Crouch EC, Korfhagen TR. Povrchovo aktívny proteín D zvyšuje klírens vírusu chrípky A z pľúc in vivo. J Immunol. 15. novembra 2001;167(10):5868-73.
48. Lewis JF, Brackenbury A. Úloha exogénnej povrchovo aktívnej látky pri akútnom poškodení pľúc. Crit Care Med. 2003 Apr;31(4 Suppl):S324-8.
49. Lewis JF, Goffin J, Yue P, McCaig LA, Bjarneson D, Veldhuizen R. Hodnotenie spôsobov dodávania dvoch prípravkov exogénneho surfaktantu na zvieracom modeli akútneho poškodenia pľúc. J. Appl. fyziol . 1996 80: 1156-1164
50. Lewis JF, Jobe AH. Surfaktant a syndróm respiračnej tiesne dospelých. Am Rev Respire Dis. 1993 Jan;147(1):218-33.
51. Lewis JF, McCaig L. Aerosolizovaná verzus instilovaná exogénna povrchovo aktívna látka v nerovnomernom vzore poškodenia pľúc. Am Rev Respire Dis. 1993 november;148(5):1187-93.
52. Lewis JF, Veldhuizen R. Úloha exogénnej povrchovo aktívnej látky pri liečbe akútneho poškodenia pľúc. Ročný prehľad fyziológie. 2003, 65 (marec): 613-642
53. LewisJF, Novick RJ, Veldhuizen RAW. Povrchovo aktívna látka pri poranení pľúc a transplantácii pľúc. Springer-Verlag, New York. 1997, s.:1–181.
54. Lim CM, Kim EK, Lee JS, Shim TS, Lee SD, Koh Y, Kim WS, Kim DS, Kim WD. Porovnanie odpovede na polohu na bruchu medzi pľúcnym a extrapulmonárnym syndrómom akútnej respiračnej tiesne. Intensive Care Med. 2001 Mar;27(3):477-85.
55. Lin Z, Pearson C, Chinchilli V, Pietschmann SM, Luo J, Pison U, Floros J. Polymorfizmy ľudských génov SP-A, SP-B a SP-D: asociácia SP-B Thr131Ile s ARDS. Clin Genet. september 2000;58(3):181-91.
56. Luce JM. Akútne poškodenie pľúc a syndróm akútnej respiračnej tiesne. Crit Care Med. 1998 február;26(2):369-76.
57. MacIntyre NR Aerosolizované lieky na zmenu povrchovo aktívnych vlastností pľúc. Respir Care 2000;45(6):676–683
58. Madsen J, Tornoe I, Nielsen O, Koch C, Steinhilber W, Holmskov U. Expresia a lokalizácia pľúcneho surfaktantového proteínu A v ľudských tkanivách. Am J Respir Cell Mol Biol. november 2003;29(5):591-7.
59. McCormack FX, Whitsett JA. Pľúcne kolektory, SP-A a SP-D, organizujú vrodenú imunitu v pľúcach. J Clin Invest. 2002 Mar;109(6):707-12.
60. Merrill JD, Ballard R.A. Pľúcny surfaktant pre neonatálne respiračné poruchy. Curr Opin Pediatr. 2003 apríl;15(2):149-54.
61. Mora R, Arold S, Marzan Y, Suki B, Ingenito EP. Determinanty funkcie surfaktantu pri akútnom poškodení pľúc a skoré zotavenie. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000 august;279(2):L342-9.
62. Nakos G, Kitsiouli EI, Lekka M. Zmeny bronchoalveolárnej laváže pri pľúcnej embólii. Am. J. Respir. Crit. Care Med., zväzok 158, číslo 5, november 1998, 1504-1510
63. Nakos G, Tsangaris H, Liokatis S, Kitsiouli E, Lekka ME. Pneumónia a atelektáza spojená s ventilátorom: hodnotenie prostredníctvom analýzy tekutiny bronchoalveolárnej laváže. Intensive Care Med. 29. apríla 2003 (4): 555-63.
64. Nitta K, Kobayashi T. Zhoršenie aktivity povrchovo aktívnej látky a ventilácie proteínmi v tekutine pľúcneho edému. Respir Physiol. 1994 Jan;95(1):43-51.
65. Panda AK, Nag K, Harbottle RR, Rodriguez Capote K, Veldhuizen RA, Petersen NO, Possmayer F. Vplyv akútneho poranenia pľúc na štruktúru a funkciu pľúcnych povrchovo aktívnych filmov. Am J Respir Cell Mol Biol. 20. novembra 2003
66. Pelosi P, D "Onofrio D, Chiumello D, Paolo S, Chiara G, Capelozzi VL, Barbas CS, Chiaranda M, Gattinoni L. Pľúcny a extrapulmonálny syndróm akútnej respiračnej tiesne sú rôzne. Eur Respir J Suppl. 2003 Aug; 42:48s -56 rokov.
67. Rasaiah VP, Malloy JL, Lewis JF, Veldhuizen RA. Včasné podanie povrchovo aktívnej látky chráni pred dysfunkciou pľúc v myšom modeli ARDS. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003 máj;284(5):L783-90. Epub 2003, 17. januára.
68. Richman PS, Spragg RG, Robertson B, Merritt TA, Curstedt T. Syndróm respiračnej tiesne dospelých: prvé pokusy s náhradou povrchovo aktívnej látky. Eur Respir J Suppl. 1989 Mar;3:109s-111s.
69. Rubin B.K. Fyziológia odstraňovania hlienu z dýchacích ciest. Starostlivosť o dýchacie cesty. júl 2002;47(7):761-8.
70. Ruppert C, Pucker C, Markart P, Seibold K, Bagheri A, Grimminger F, Seeger W, Gunther A. Vplyv povrchového napätia na rýchlosť konverzie veľkých na malé agregáty povrchovo aktívnych látok. Biophys Chem. 1. máj 2003;104(1):229-38.
71. Seeger W, Spragg RG, Taut FJH, Hafner D, Lewis JF. Liečba povrchovo aktívnou látkou r-SP-C znižuje mortalitu pri ARDS v dôsledku primárnych pľúcnych príhod. Am J respire Crit Care Med 2002;165: A219.
72. Sood SL, Balaraman V, Finn KC, Britton B, Uyehara CF, Easa D. Exogénne povrchovo aktívne látky v modeli syndrómu akútnej respiračnej tiesne prasiatok. Am J Respir Crit Care Med. 1996 február;153(2):820-8.
73. Spragg RG, Lewis JF, Wurst W, Hafner D, Baughman RP, Wewers MD, Marsh JJ. Liečba syndrómu akútnej respiračnej tiesne pomocou rekombinantného surfaktantu s proteínom C surfaktantom. Am J Respir Crit Care Med. 1. júna 2003; 167 (11): 1562-6.
74. Spragg RG. Surfaktantová substitučná terapia. Clinic Chest Med. september 2000;21(3):531-41
75. Stamme C, Brasch F, von Bethmann A, Uhlig S. Vplyv povrchovo aktívnej látky na uvoľnenie mediátora vyvolané ventiláciou v izolovaných perfundovaných pľúcnych myšiach. Pulm Pharmacol Ther. 2002;15(5):455-61.
76. Strayer DS, Herting E, Sun B, Robertson B. Protilátka proti surfaktantu proteínu A zvyšuje citlivosť pľúcneho surfaktantu na inaktiváciu fibrinogénom in vivo. Am J Respir Crit Care Med. 1996 Mar;153(3):1116-22.
77. Suresh GK, Soll RF. Súčasné použitie povrchovo aktívnej látky u predčasne narodených detí. Clin Perinatol. september 2001;28(3):671-94.
78. Taeusch HW, Keough KM. Inaktivácia pľúcneho surfaktantu a liečba akútnych poranení pľúc. Pediatric Pathol Mol Med. 2001 november-december;20(6):519-36.
79. Tegtmeyer FK, Moller J, Zabel P. Inhibícia aktivácie granulocytov povrchovo aktívnou látkou u 2-ročnej ženy s ARDS vyvolaným meningokokmi. Eur Respir J. 2002 apríl;19(4):776-9.
80. Tsangaris I, Lekka ME, Kitsiouli E, Constantopoulos S, Nakos G. Zmeny bronchoalveolárnej laváže počas progresívnej ventilácie pacientov bez akútneho poškodenia pľúc. Eur Respir J. 2003 Mar;21(3):495-501.
81. van Soeren MH, Diehl-Jones WL, Maykut RJ, Haddara WM. Patofyziológia a dôsledky pre liečbu syndrómu akútnej respiračnej tiesne. Problémy AACN Clin. 2000 máj;11(2):179-97.
82. Vazquez de Anda GF, Lachmann RA, Gommers D, Verbrugge SJ, Haitsma J, Lachmann B. Liečba poranenia pľúc vyvolaného ventiláciou exogénnou povrchovo aktívnou látkou. Intensive Care Med. 2001 Mar;27(3):559-65.
83. Veldhuizen R, Nag K, Orgeig S, Possmayer F. Úloha lipidov v pľúcnom surfaktante. Biochim Biophys Acta. 19. novembra 1998; 1408 (2-3): 90-108.
84. Veldhuizen RA, McCaig LA, Akino T, Lewis JF. Subfrakcie pľúcneho surfaktantu u pacientov so syndrómom akútnej respiračnej tiesne. Am J Respir Crit Care Med. 1995 december;152(6 Pt 1):1867-71.
85. Veldhuizen RA, Yao LJ, Lewis JF. Preskúmanie rôznych premenných ovplyvňujúcich konverziu agregátu povrchovo aktívnej látky in vitro. Exp Lung Res. 1999 Mar;25(2):127-41.
86. Veldhuizen RAW, Marcou J, Yao L-J, McCaig L, Ito Y, Lewis J F. Konverzia alveolárneho surfaktantového agregátu u ventilovaných normálnych a zranených králikov. Am. J Physiol. 1996. 270:L152-L158
87. Verbrugge SJC, Bohm SH, Gommers D, Zimmerman LJI, Lachmann B. Poškodenie povrchovo aktívnej látky po mechanickej ventilácii s veľkými zmenami alveolárneho povrchu a účinkami pozitívneho koncového exspiračného tlaku. British Journal of Anaesthesia, 1998 80(3): 360-364
88. Weaver TE, Conkright JJ. Funkcia povrchovo aktívnych proteínov B a C. Annu Rev Physiol. 2001;63:555-78.
89. Weaver TE, Na CL, Stahlman M. Biogenéza lamelárnych teliesok, lyzozómových organel zapojených do skladovania a sekrécie pľúcneho surfaktantu. Semin Cell Dev Biol. 2002 august;13(4):263-70.
90. Weg JG, Balk RA, Tharratt RS, Jenkinson SG, Shah JB, Zaccardelli D, Horton J, Pattishall EN. Bezpečnosť a potenciálna účinnosť aerosólovej povrchovo aktívnej látky pri syndróme respiračnej tiesne u dospelých vyvolanom sepsou. JAMA. 9. novembra 1994; 272 (18): 1433-8.
91. Wright JR, Dobbs LG. Regulácia sekrécie a klírensu pľúcneho surfaktantu. Annu Rev Physiol. 1991;53:395-414.
92. Wright JR. Pľúcna povrchovo aktívna látka: predná línia obrany pľúcneho hostiteľa. J Clin Invest. 2003 máj;111(10):1453-5.
93. Wu H, Kuzmenko A, Wan S, Schaffer L, Weiss A, Fisher JH, Kim KS, McCormack FX. Povrchovo aktívne proteíny A a D inhibujú rast gramnegatívnych baktérií zvýšením priepustnosti membrán. J Clin Invest. 2003 máj;111(10):1589-602.
94. Zhu BL, Ishida K, Quan L, Fujita MQ, Maeda H. Imunohistochémia proteínu A spojeného s pľúcnym surfaktantom pri syndróme akútnej respiračnej tiesne. Leg Med (Tokio). september 2001;3(3):134-40.