1

V experimentoch na králikoch (n=16) bol vyvinutý model hyperlipidémie vyvolaný intravenóznym podávaním 10% emulzie Lipofundinu v dávke 0,5 ml/kg počas 30 dní. Experimentálny model sa vyznačoval zvýšením hladiny triglyceridov a VLDL 1,4-krát, LDL 1,2-krát, poklesom HDL 1,4-krát v krvi pokusných zvierat. Spolu so zmenami lipidové spektrum krvi u pokusných králikov preukázali zvýšenie hladiny laktátu a C-reaktívny proteín 2,1-krát a 13,4-krát.

hyperlipidémia

experimentálny model

1. Kalinkin M.N., Volkov V.S., Zavarin V.V. Ateroskleróza: patofyziológia, liečba, primárna prevencia. - Tver: RIC TGMA, 2009. - 215 s.: chorý.

2. Kosarev V.V., Babanov S.A. Vedľajšie účinky medikamentózna terapia: hodnotenie a prognózovanie // Medicína núdzové podmienky. – 2010. – № 6 [Elektronický zdroj]. URL: http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/ (dátum prístupu: 07.08.2011).

3. Kukharchuk V.V. Liečba dyslipidémie ako dôležitý faktor v prevencii aterosklerózy a jej komplikácií // Systémová hypertenzia. - 2007. - č. 2. - S. 35–43.

4. Nechaeva G.I., Tereshchenko Yu.V. Prevencia poruchy lipidov// Ošetrujúci lekár. - 2010. - č. 2 [Elektronický zdroj]. URL: http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/ (dátum prístupu: 07.08.2011).

Úvod

Srdcovo-cievne ochorenie ( ischemická choroba srdcové choroby, cerebrovaskulárne poruchy, okluzívne ochorenia periférnych tepien) vyniesli Rusko na prvé miesta medzi priemyselne vyspelými krajinami sveta z hľadiska výskytu, úmrtnosti a invalidity pracujúceho obyvateľstva. V Rusku na ne každý rok zomrie viac ako 1 milión ľudí srdcovo-cievne ochorenia, polovica z nich - z ochorenia koronárnych artérií a ďalších 40% z poškodenia mozgových ciev. Podľa odporúčaní VNOK 2009 primár a sekundárna prevencia kardiovaskulárne ochorenia sú opatrenia zamerané na nápravu hlavných rizikových faktorov: nízke fyzická aktivita, fajčenie, zvýšená krvný tlak obezita a poruchy lipidov.

Poruchy metabolizmu lipidov sú jedným z najvýznamnejších rizikových faktorov aterosklerózy. Početné klinické a epidemiologické Vedecký výskum presvedčivo preukázali, že nielen hypercholesterolémia, ale každá hyperlipidémia môže prispieť k vzniku a ďalší vývoj ateroskleróza. V súčasnosti existuje niekoľko typov hyperlipidémií. Takže napríklad v súlade so všeobecne akceptovanou systemizáciou je hyperlipidémia rozdelená na 6 typov vrátane pridelenia podtypov IIa a IIb. odlišné typy hyperlipidémie majú rôzny aterogénny potenciál, najväčší aterogénny účinok majú hyperlipidémie, charakterizované zvýšením hladiny celkového a voľného cholesterolu.

Vzhľadom k tomu, že moderná liečebné metódy liečby by sa mali vyvíjať s ohľadom na povahu dyslipidémie, je potrebné vytvoriť nové modely, ktoré sa najviac zhodujú rôzne možnosti poruchy krvných lipidov.

Pri hodnotení účinnosti nových látok znižujúcich lipidy sa používajú rôzne experimentálne modely hyperlipidémie. Medzi nimi sú cholesterolové, genetické, peroxidové modely aterosklerózy; modelka A.N. Klimová a spol. (1966, 1969), na základe získania aterosklerotické plaky na aorte králikov tým parenterálne podanie homológne sérum zo zvierat s experimentálnou hypercholesterolémiou atď. Tieto modely spolu s množstvom výhod majú aj značné nevýhody spojené so zložitosťou a trvaním reprodukcie modelu (model cholesterolu sa reprodukuje v priebehu 3-4 mesiacov). nevýhodou experimentálne modely pomocou malých laboratórnych zvierat (potkany, morčatá) je nemožnosť oplotenia dosť krvi vykonávať rozsiahle biochemické štúdie po dlhú dobu bez poškodenia pokusných zvierat. V tomto ohľade sú králiky sľubnejšie na štúdium priebehu experimentálnej aterosklerózy. Lipidové a lipoproteínové krvné spektrá experimentálnych zvierat odlišné typy sa v tomto ohľade na objektívnejšie posúdenie účinku nových látok na znižovanie lipidov odporúčajú vykonať experimenty na zvieratách 2 až 3 druhov.

Cieľom tejto štúdie bolo vyvinúť model aterogénnej hyperlipidémie u králikov.

Materiály a metódy

Pokusy sa uskutočnili na 16 krížených králikoch oboch pohlaví s hmotnosťou 3,8±0,1 kg. Hyperlipidémia bola vyvolaná intravenóznym podaním 10% emulzie Lipofundinu (zloženie: sójový olej - 50 g, triglyceridy so stredne dlhým reťazcom - 50 g, fosfatidy žĺtok- 12 g, glycerol - 25 g, voda na injekciu - 1 000 ml) v dávke 0,5 ml / kg denne počas 30 dní.

Rozvoj hyperlipidémie bol kontrolovaný obsahom lipoproteínov v krvnej plazme pokusných zvierat. Biochemický výskum sa vykonával týždenne počas celého experimentu, odber krvi sa uskutočňoval z marginálnej žily ucha v objeme 3-4 ml.

Lipidové spektrum krvného séra (celkový cholesterol, triglyceridy, HDL) bolo študované pomocou činidiel vyrobených spoločnosťou Biocon® (Nemecko). Výpočtovou metódou boli stanovené koncentrácie LDL, VLDL a koeficient aterogenity.

LDL cholesterol

VLDL cholesterol

Koeficient aterogenity sa vypočíta podľa vzorca:

Hladina laktátu bola stanovená enzymatickou metódou s použitím činidiel vyrobených Biocon® (Nemecko).

Biochemické štúdie (analýza lipidového spektra a hladiny laktátu) sa uskutočnili na automatickom biochemickom analyzátore Flexor E (Vital Scientific, Holandsko).

Koncentrácia C-reaktívneho proteínu bola stanovená enzýmovým imunotestom s použitím testovacích systémov vyrábaných firmou Khema LLC (Rusko) s analytickou citlivosťou 0,05 mg/l. Výsledky enzýmovej imunoanalýzy boli vzaté do úvahy s použitím multidetektora Zenyth 1100 pre mikrodoštičky (Anthos, Rakúsko).

Lipofundín bol vybraný na modelovanie hyperlipidémie u králikov na základe dostupných informácií, pre ktoré tukové emulzie parenterálnej výživy môže spôsobiť zvýšenie hladín lipidov v krvi.

Výsledky štúdie boli štatisticky spracované pomocou štandardného softvérového balíka MS Excel 2007. Veľkosť vzorky pre porovnávaciu štúdiu na 5 % hladine významnosti bola vypočítaná pomocou programu COMPARE 2 Verzia 2.57 WinPEPI 11.0.

Výsledky a diskusia

V dôsledku štúdie sa zistilo, že intravenózne podanie 10 % emulzia Lipofundinu (0,5 ml/kg) počas 30 dní u pokusných králikov vyvinula ťažkú ​​dyslipoproteinémiu, ktorá bola charakterizovaná zvýšením hladiny triglyceridov, LDL a VLDL a znížením HDL. Počas celého obdobia pozorovania nenastali žiadne významné zmeny v obsahu celkového cholesterolu v krvi králikov liečených Lipofundínom (tabuľka 1).

Tabuľka 1 - Zmeny obsahu celkového cholesterolu, triglyceridov a lipoproteínov v krvnej plazme králikov po intravenóznom podaní Lipofundinu (0,5 ml / kg)

	Skúmané ukazovatele
	celkový cholesterol
	triglyceridy

Zistilo sa, že hladina triglyceridov v krvi králikov po zavedení Lipofundinu postupne stúpala a po 4 týždňoch pozorovania bola v priemere 1,4-krát (p<0,05) выше, чем у интактных животных. Содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови подопытных животных возросло на 4-й неделе исследования соответственно в 1,2 (p<0,05) и 1,4 раза (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЛПВП в крови подопытных кроликов снизился уже на 2-й неделе эксперимента и через 4 недели исследования был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) ниже, чем у интактных животных.

Treba poznamenať, že výrazná dyslipoproteinémia, ktorá sa vyvinula pod vplyvom Lipofundinu, mala aterogénny charakter, o čom svedčí zvýšenie koeficientu aterogenity u pokusných zvierat s experimentálnou hyperlipidémiou v priemere 1,8-násobne (p<0,05) по сравнению с интактными животными (таблица 2).

Tabuľka 2 - Zmeny hodnoty koeficientu aterogenity, obsahu laktátu a C-reaktívneho proteínu v krvnej plazme králikov pri intravenóznom podaní Lipofundinu (0,5 ml / kg)

	skúmané index
	Laktát, U/l
	C-reaktívny proteín, mg/l

* - rozdiely oproti kontrole (pred zavedením Lipofundinu) sú výrazné.

Súčasne so zmenami v spektre krvných lipidov u pokusných králikov liečených Lipofundínom došlo k 2,1-násobnému zvýšeniu hladiny laktátu a C-reaktívneho proteínu (p<0,05) и в 13,4 раза (p<0,05) по сравнению с их содержанием у интактных животных. Возрастание уровня молочной кислоты в крови кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вероятно, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии. С-реактивный белок, получивший свое название из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков, стимулирует иммунные реакции, в т. ч. фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента, является высокочувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Увеличение его содержания при экспериментальной гиперлипидемии, возможно, является отражением повреждения сосудистой стенки у подопытных животных.

Vyvinuli sme teda experimentálny model aterogénnej hyperlipidémie u králikov. Tento model hyperlipidémie bol charakterizovaný zvýšenými hladinami triglyceridov, LDL a VLDL. Je známe, že hyperlipidémie patriace do podtypov IIa, IIb a III majú najväčší aterogénny účinok. V súlade s fenotypovou systematizáciou hyperlipidémií (D. Fredrekson, 1967) vyvinutý model zodpovedal typu IIb.

Tento model hyperlipidémie u králikov je jedným z najviac aterogénnych modelov, čo tiež potvrdzuje zvýšenie aterogénneho koeficientu.

Vyvinutý model je vhodný na hľadanie účinných antiaterogénnych činidiel, keďže sa vyznačuje jednoduchosťou, spoľahlivosťou a rýchlosťou implementácie. Závažná hyperlipidémia sa vyvinie už 1 mesiac po začiatku podávania Lipofundinu, zatiaľ čo iné experimentálne modely hyperlipidémie u králikov spojené s použitím záťaže cholesterolom vyžadujú modelovanie 3-4 mesiace.

závery

1. Pri intravenóznom podávaní Lipofundinu (0,5 ml/kg) počas 30 dní sa u experimentálnych králikov vyvinuli výrazné zmeny v spektre krvných lipidov, ktoré sa vyznačovali 1,4-násobným zvýšením hladiny triglyceridov a VLDL (p<0,05), ЛПНП в 1,2 раза (p<0,05), снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза (p<0,05). Коэффициент атерогенности увеличился в среднем в 1,8 раза (p<0,05).
2. Vyvinutý model hyperlipidémie u králikov je vysoko aterogénny, podľa fenotypovej systematizácie hyperlipidémie zodpovedá typu IIb.

Recenzenti:

• Mitrochin N.M., doktor biologických vied, profesor, zástupca riaditeľ JSC "All-Russian Scientific Center for Safety of Biologically Active Substances", Moskovská oblasť, Staraya Kupavna.
• Slyusar N.N., doktor lekárskych vied, profesor, riaditeľ IP "Laboratórium profesora Slyusara N.N.", Tver.

Práca prijatá 22.08.2011

Bibliografický odkaz

Demidova M.A., Volkova O.V., Egorova E.N., Savchuk I.A. MODELOVANIE ATEROGÉNNEJ HYPERLIPIDÉMIE U KRÁLIKOV // Moderné problémy vedy a výchovy. - 2011. - č. 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=4689 (dátum prístupu: 02/01/2020). Dávame do pozornosti časopisy vydávané vydavateľstvom "Academy of Natural History"

Čítať:

1. fyziologické
   1. ako variant normy
   2. šport (kompenzačný)
   3. adaptívne (obyvatelia vysočín a trópov)
2. patologické
   1. akútna

· kolaps

1. primárna chronická

nestabilný reverzibilný

Pretrvávajúce (hypotonické ochorenie)

s ortostatickým syndrómom

1. sekundárne chronické (symptomatické) - v dôsledku iných ochorení

mdloby - krátkodobá náhla strata vedomia, spôsobená akútnym ↓ krvným obehom v cievach mozgu a silná brzdenie v KBP

Hlavné dôvody:

• výrazný stres
• ťažký šok
• neznášanlivosť akéhokoľvek druhu (napríklad krvi)

Patogenéza . rýchla silná inhibícia CBP a subkortikálneho str-r → útlm vazomotorického centra → prudký pokles krvného tlaku → pokles prietoku krvi mozgom → ešte väčší útlm centrálneho nervového systému

Zbaliť - akútna vaskulárna nedostatočnosť spôsobená ↓ tonusom arteriol a žíl s prudkým poklesom krvného tlaku a tlaku

Klasifikácia podľa etiológie:

1. infekčné (v dôsledku intoxikácie)
2. hypoxemický (v dôsledku hypoxémie s krvným tlakom ↓, ako aj pri iných typoch hypoxémie)
3. hemoragické (v dôsledku akútnej masívnej straty krvi)
4. pankreasu (v dôsledku ťažkej traumy s krvácaním do pankreasu alebo aktívnej pankreatitídy s uvoľňovaním enzýmov do krvi s tvorbou veľkého počtu kinínov)
5. ortostatická (kvôli rýchlej zmene polohy z horizontálnej na vertikálnu)
6. hypertermický (v dôsledku telesnej teploty)

Hlavné články patogenézy:

• absolútny alebo relatívny prudký pokles BCC
• primárne významné ↓ CD (s možným poškodením myokardu v dôsledku ochorenia koronárnych artérií, srdcovej tamponády, niektorých alergií a toxických ochorení)
• primárny náhly ↓ OPSS v dôsledku ↓ neurogénnej a myogénnej zložky tonusu

108. Ateroskleróza, jej etiológia a patogenéza. Úloha porúch interakcie LDL-receptor v mechanizmoch tvorby aterosklerotického plátu. Základné experimentálne modely aterosklerózy.

Ateroskleróza - rôzne kombinácie zmien v intime tepien, prejavujúce sa vo forme fokálneho ukladania lipidov, komplexných sacharidových zlúčenín, krvných elementov a produktov v ňom cirkulujúcich, tvorby spojivového tkaniva a ukladania vápnika.

Experimentálne modely

V roku 1912 N. N. Aničkov a S. S. Khalatov navrhli metódu na modelovanie aterosklerózy u králikov vstrekovaním cholesterolu do tela (cez sondu alebo zmiešaním s bežnou potravou). Výrazné aterosklerotické zmeny vznikajú po niekoľkých mesiacoch pri dennom užívaní 0,5 - 0,1 g cholesterolu na 1 kg telesnej hmotnosti. Spravidla sú sprevádzané zvýšením hladiny cholesterolu v krvnom sére (3-5 krát v porovnaní s počiatočnou hladinou), čo bolo základom pre predpoklad vedúcej patogenetickej úlohy pri rozvoji aterosklerózy hypercholesterolémie. Tento model je ľahko reprodukovateľný nielen u králikov, ale aj u sliepok, holubov, opíc a ošípaných.

U psov a potkanov odolných voči cholesterolu sa ateroskleróza reprodukuje kombinovaným účinkom cholesterolu a metyltiouracilu, ktorý potláča funkciu štítnej žľazy. Táto kombinácia dvoch faktorov (exogénneho a endogénneho) vedie k dlhotrvajúcej a závažnej hypercholesterolémii (nad 26 mmol/l-1000 mg %). K rozvoju aterosklerózy prispieva aj pridávanie masla a žlčových solí do jedla.

Etiologické f-ry :

1. endogénne

a. dedičnosť

b. pohlavie (vo veku 40 - 80 rokov sú ateroskleróza a aterosklerotický infarkt myokardu častejšie u mužov ako u žien (v priemere 3 - 4 krát). Po 70 rokoch je výskyt aterosklerózy u mužov a žien približne rovnaký.)

c. vek (> 30 rokov)

2. exogénne

a. nadmerná výživa (veľa diétnych tukov a potravín obsahujúcich cholesterol)

c. hypodynamia

d. intoxikácia (alkohol, nikotín, chemické látky)

e. arteriálna hypertenzia (TK > 160/90)

f. hormonálne poruchy, metabolické ochorenia in-in (diabetes mellitus, myxedém, ↓ gonadálna funkcia, dna, obezita, hypercholesterolémia)

Existujúce teórie patogenézy aterosklerózy možno redukovať na dve, zásadne odlišné v odpovediach na otázku: čo je primárne a čo sekundárne pri ateroskleróze, inými slovami, čo je príčinou a čo je dôsledkom - lipoidóza vnútorná výstelka tepien alebo degeneratívne-proliferatívne zmeny v nich. Túto otázku prvýkrát položil R. Virkhov (1856). Ako prvý na to odpovedal a poukázal na to, že „za všetkých podmienok sa proces pravdepodobne začína určitým uvoľnením základnej hmoty spojivového tkaniva, z ktorej väčšinou pozostáva vnútorná vrstva tepien“.

Odvtedy vznikla myšlienka nemeckej školy patológov a jej nasledovníkov v iných krajinách, podľa ktorej sa pri ateroskleróze spočiatku vyvíjajú dystrofické zmeny vo vnútornej výstelke arteriálnej steny a dochádza k ukladaniu lipidov a vápenatých solí. sekundárny jav. Výhodou tohto konceptu je, že je schopný vysvetliť vývoj spontánnej a experimentálnej aterosklerózy v tých prípadoch, keď dochádza k narušeniu metabolizmu cholesterolu, ako aj v tých (čo je obzvlášť dôležité), keď nie sú. Autori tohto konceptu pripisujú primárnu úlohu arteriálnej stene, teda substrátu, ktorý sa priamo podieľa na patologickom procese. „Ateroskleróza nie je len a ani nie tak odrazom všeobecných metabolických zmien (v laboratóriu môžu byť dokonca nepolapiteľné), ale derivátom vlastných štrukturálnych, fyzikálnych a chemických premien substrátu arteriálnej steny. Primárny faktor vedúci k ateroskleróze spočíva práve v samotnej arteriálnej stene, v jej štruktúre a v jej enzýmovom systéme “(IV Davydovsky, 1966).

Na rozdiel od týchto názorov, od experimentov N. N. Aničkova a S. S. Khalatova, najmä vďaka štúdiám sovietskych a amerických autorov, koncepcia úlohy vo vývoji aterosklerózy všeobecných metabolických porúch v organizme, sprevádzaných hypercholesterolémiou, hyperlipémiou. a hyperbetalipoproteinémia, bola úspešne vyvinutá. Z týchto pozícií je ateroskleróza dôsledkom primárnej difúznej infiltrácie lipidov, najmä cholesterolu, do nezmenenej vnútornej výstelky tepien. Ďalšie zmeny cievnej steny (javy mukoidného edému, degeneratívne zmeny vláknitých štruktúr a bunkových elementov subendotelovej vrstvy, produktívne zmeny) sa vyvíjajú v dôsledku prítomnosti lipidov v nej, t.j. sú sekundárne.

Spočiatku bola vedúca úloha pri zvyšovaní hladiny lipidov, najmä cholesterolu, v krvi pripisovaná alimentárnemu faktoru (nadmerná výživa), ktorý dal názov zodpovedajúcej teórii výskytu aterosklerózy - alimentárne. Veľmi skoro však muselo byť doplnené, pretože sa ukázalo, že nie všetky prípady aterosklerózy možno dať do príčinnej súvislosti s alimentárnou hypercholesterolémiou. Podľa kombinovanej teórie N. N. Aničkova sa pri rozvoji aterosklerózy okrem alimentárneho faktora prejavujú aj endogénne poruchy metabolizmu lipidov a ich regulácie, mechanické pôsobenie na cievnu stenu, zmeny krvného tlaku, najmä jeho zvýšenie, ako aj keďže dôležité sú degeneratívne zmeny na samotnej arteriálnej stene . Aj v tejto úprave si však stará formulka „bez cholesterolu nie je ateroskleróza“ zachovala svoj pôvodný význam. Je to spôsobené tým, že rozvoj aterosklerózy je spojený predovšetkým s hladinou cholesterolu v krvnom sére.

V ďalších rokoch sa ukázalo, že pre vznik aterosklerózy je dôležité nielen zvýšenie obsahu cholesterolu v krvnom sére, ale aj zmena pomeru medzi hladinami cholesterolu a fosfolipidov (spravidla 0,9). Pri ateroskleróze sa tento pomer zvyšuje. Fosfolipidy znižujú obsah cholesterolu v krvnom sére, udržiavajú ho v emulgovanom stave a zabraňujú usadzovaniu v stene ciev. Ich relatívny nedostatok je teda jedným z dôležitých faktorov prispievajúcich k aterogenéze.

Nemenej dôležitú úlohu zohráva kvalitatívne zloženie tuku vstupujúceho do tela. Zvyčajne 2/3 cholesterolu zavedeného do tela vstúpi do chemickej (éterovej) väzby s mastnými kyselinami (hlavne v pečeni) za vzniku esterov cholesterolu. Esterifikácia cholesterolu nenasýtenými mastnými kyselinami (linolová, linolénová, arachidónová), obsiahnutými v rastlinných olejoch a rybom tuku, podporuje tvorbu polárnych labilných, ľahko rozpustných a katabolizovaných esterov cholesterolu. Naopak, esterifikácia cholesterolu nasýtenými mastnými kyselinami, najmä živočíšneho pôvodu (stearová, palmitová), prispieva k vzniku ťažko rozpustných esterov cholesterolu, ktoré sa ľahko vyzrážajú z roztoku. Okrem toho je známa schopnosť nenasýtených mastných kyselín znižovať hladinu cholesterolu v krvnom sére urýchlením jeho vylučovania a metabolických premien a nasýtených mastných kyselín ju zvyšovať. Tieto skutočnosti nám umožňujú konštatovať, že pokles pomeru nenasýtených a nasýtených mastných kyselín prispieva k rozvoju aterosklerózy. Lipidy krvného séra (cholesterol, estery cholesterolu, fosfolipidy, triglyceridy) čiastočne pozostávajú z chylomikrónov (jemné častice, nerozpustné v plazme) a lipoproteíny - komplexy α- a β-globulínov a lipidov rozpustených v plazme. α-Lipoproteíny tvoria približne 33 – 60 % bielkovín a 40 – 67 % tuku (β-lipoproteíny sú približne 7 – 21 % a 79 – 93 %, v uvedenom poradí.

Pri ateroskleróze je zvýšený obsah β-lipoproteínov, predovšetkým s nízkou špecifickou hmotnosťou (0,99-1,023). Tieto lipoproteíny plávajú rýchlosťou 10-20 Sf, vyznačujú sa vysokým obsahom cholesterolu a nasýtených mastných kyselín, relatívnym nedostatkom fosfolipidov a ľahko sa vyzrážajú. Kompletnejšiu fyzikálnu a patofyziologickú charakterizáciu, ako aj klasifikáciu typov aterogénnych lipoproteínov a zodpovedajúcich hyperlipoproteinémií, vykonal Fredrickson a ďalší (1967).

Je zrejmé, že typ "transportu", ktorý zabezpečuje dodanie cholesterolu do cievnej steny pri ateroskleróze, je nevyhnutný tak v mechanizme aterosklerotických lézií, pri určovaní ich povahy a závažnosti, ako aj pre diferencovanú diétnu a liekovú terapiu.

Okrem toho, vzhľadom na schopnosť aterogénnych β-lipoproteínov vytvárať komplexy s kyslými glykozaminoglykánmi a glykoproteínmi po ich penetrácii do cievnej steny, nadobudnúc antigénne vlastnosti, je možné produkovať autoprotilátky a vyvinúť patologický proces autoimunitného typu. To môže byť tiež uľahčené objavením sa autoantigénov z produktov rozpadu aterosklerotických plátov, ktoré poskytujú špecifickú senzibilizáciu tela.

V posledných rokoch sa veľká pozornosť venuje štúdiu plazmových a tkanivových enzýmov, ktoré štiepia lipidy. Zistilo sa, že lipolytická aktivita u zvierat rezistentných na alimentárnu cholesterolovú ateroslerózu (potkany, psy) je zvýšená a naopak u zvierat vnímavých na toto ochorenie (králiky, kurčatá, holuby) je znížená.

U ľudí v dôsledku veku, ako aj pri ateroskleróze klesá lipolytická aktivita steny aorty. To naznačuje, že v zložitom systéme mechanizmov, ktoré prispievajú k rozvoju vaskulárnej lipoidózy pri ateroskleróze, zohráva určitú úlohu nedostatok lipolytických enzýmov.

Veľký význam v patogenéze aterosklerózy majú procesy biosyntézy cholesterolu. Ten sa v tele zvieraťa tvorí prostredníctvom štádia aktívneho acetátu (acetyl-CoA) z bielkovín, tukov a sacharidov. Pečeň je hlavným orgánom, ktorý v tele syntetizuje cholesterol. Stena ciev tiež nie je zbavená schopnosti syntetizovať cholesterol z acetátu. Môže tvoriť fosfolipidy aj niektoré mastné kyseliny. Cievna stena však nie je schopná zabezpečiť tvorbu takého množstva lipidov, ktoré sa v nej nachádza pri ateroskleróze. Ich hlavným zdrojom je krvné sérum. Preto rozvoj aterosklerózy bez nadmerného príjmu cholesterolu zvonku možno vysvetliť endogénnou hypercholesterolémiou, hyperlipémiou a hyperbetalipoproteinémiou.

Vyššie uvedené koncepty patogenézy aterosklerózy majú svoje silné a slabé stránky. Najcennejšou výhodou konceptu všeobecných metabolických porúch v organizme a primárnej lipoidózy arteriálnej steny je prítomnosť experimentálneho modelu cholesterolu. Koncepcia primárneho významu lokálnych zmien v stene tepien, napriek tomu, že bola vyjadrená pred 100 rokmi, zatiaľ nemá presvedčivý experimentálny model.

špičková encyklopédia

Etiológia patogenéza aterosklerózy. Niektoré lieky pri ambulantnom vymenovaní pacientov s aterosklerózou boli prvýkrát použité v kardiologickej miestnosti a nočnej ambulancii. Experimentálne sa študoval ich vplyv na metabolizmus cholesterolu a lipoproteínov.

Materiály pozorovaní a experimentálnych štúdií slúžili ako podklad pre publikovanie skúseností s ambulantnou liečbou pacientov s aterosklerózou. Snažíme sa tak pomôcť lekárovi dosiahnuť priaznivé výsledky pri dlhodobom dispenzárnom pozorovaní pacientov s opakovanými terapiami.

V práci sú rozoberané aj mechanizmy priaznivého účinku viacerých liekov na metabolizmus lipidov, ktoré podľa nášho názoru môžu upútať pozornosť výskumníkov, lekárov a experimentátorov.

Navrhované organizačné princípy a metódy liečby pacientov s aterosklerózou osvetľujú len časť zložitého a nedoriešeného problému liečby pacientov s aterosklerózou a vďačne prijmeme kritické pripomienky čitateľov.

V súčasnosti neexistuje spoločné chápanie etiológie a patogenézy aterosklerózy. Väčšina domácich i zahraničných autorov považuje aterosklerózu za chorobu, ktorá nemusí byť spojená s vekom, rozvíja sa vo vlnách a do určitej miery je schopná spätného vývoja. V patogenéze aterosklerózy zohrávajú významnú úlohu metabolické poruchy, čo umožnilo mnohým autorom charakterizovať toto ochorenie ako metabolické ochorenie a predovšetkým poruchy metabolizmu lipidov a bielkovín.

N. N. Aničkov (1935, 1956, 1958) vlastnými experimentálnymi a systematickými morfologickými štúdiami ľudí, ktorí zomreli v rôznych vekových skupinách spolu so svojimi zamestnancami (K. G. Volkova, 1946, 1949, 1966; V. D. Tsinzerling, 1937, 1953) ukázal, že ide o aterosklerózu. choroba, ktorá začína v mladom a strednom veku a najintenzívnejší rozvoj dosahuje v starobe. Lipoidné depozity v intime často prechádzajú opačným vývojom, dochádza k pozastaveniu až regresii aterosklerotických zmien. U starších ľudí s aterosklerózou sa spolu s výraznými aterosklerotickými plátmi často vyskytujú počiatočné lézie vo forme lipidových škvŕn a pruhov, ktoré pripomínajú morfologické zmeny v aorte u zvierat s experimentálnou aterosklerózou cholesterolu.

Otázky pre 5. kontrolu na pafýze

Otázky k testu č.5

Pre študentov liečebno-preventívnych, detských, liečebno-preventívnych fakúlt MVSO

Patofyziológia kardiovaskulárneho systému.

1. Obehové zlyhanie: definícia, klasifikácia.
2. Zmeny v hlavných parametroch hemodynamiky pri srdcovom zlyhaní.
3. Typy srdcového zlyhania podľa etiológie a patogenézy a ich charakteristika.
4. Etiológia obehového zlyhania.
5. Faktory spôsobujúce funkčné preťaženie myokardu
6. Typy srdcového zlyhania podľa stupňa zapojenia do procesu srdcových oddelení a ich charakteristík.
7. Patogenéza srdcového zlyhania
8. Hypertrofia myokardu, kompenzačné štádium.
9. Štádium dekompenzácie pri hypertrofii myokardu.
10. Princípy korekcie srdcového zlyhania (zníženie záťaže srdca, blokáda patogenetických väzieb).
11. Chronické obehové zlyhanie: príčiny a mechanizmy vývoja.
12. Práca srdca pri poruchách aorty.
13. Práca srdca s mitrálnymi chybami.
14. Zmeny funkcie myokardu pri aortálnej stenóze.
15. Koronárna insuficiencia: definícia, etiológia.
16. Patogenéza koronárnej insuficiencie.
17. Porušenie metabolických procesov pri infarkte myokardu.
18. Mechanizmy vývoja nekrózy elektrolytov a steroidov pri infarkte myokardu.

19. Faktory, ktoré majú priamy škodlivý účinok na myokard.

1. Mechanizmus srdcového edému.
2. Porušenie funkcie sínusového uzla.
3. Typy extrasystolov a ich charakteristiky.
4. Patogenéza fibrilácie predsiení.
5. Fibrilácia komôr, expresia EKG a ich korekcia.
6. Paroxyzmálna tachykardia a jej patogenéza.
7. Patológia vedenia, typy blokád.
8. Kompletná priečna srdcová blokáda, prejavy a jej korekcia.
9. Vývoj "začarovaného kruhu" vo výskyte arytmií pri infarkte myokardu.
10. regulácia cievneho tonusu.
11. Porušenie vaskulárneho tonusu pri hypertenzii.
12. Porušenie vaskulárneho tonusu pri hypotenzii.
13. Etiológia primárnej arteriálnej hypertenzie.
14. Etiológia arteriálnej hypotenzie (primárna, sekundárna).
15. Zmeny v hlavných ukazovateľoch centrálnej hemodynamiky pri primárnej arteriálnej hypertenzii.
16. Štádiá hypertenzie, ich charakteristika, dôsledky a nebezpečenstvá.
17. Práca srdca pri hypertenzii.
18. 4 hypotézy patogenézy primárnej arteriálnej hypertenzie.
19. Hlavné začarované kruhy v patogenéze primárnej arteriálnej hypertenzie.
20. Renálna arteriálna hypertenzia (vazorenálna, renopriválna), patogenéza.
21. Endokrinná arteriálna hypertenzia: etiológia, patogenéza.
22. Patogenéza neurogénnej arteriálnej hypertenzie (centrogénna, reflexná).
23. Všeobecné princípy korekcie primárnej arteriálnej hypertenzie.
24. Typy kolapsu a ich charakteristiky.
25. Mdloby a ich patogenéza.
26. Ateroskleróza: definícia, etiológia.
27. Rizikové faktory rozvoja aterosklerózy.
28. Etiológia aterosklerózy: neurogénne poruchy
29. Etiológia aterosklerózy: dedično-konštitučný faktor.
30. Etiológia aterosklerózy: endokrinné poruchy.
31. Etiológia aterosklerózy: metabolické poruchy.
32. Úloha endotelového poškodenia v patogenéze aterosklerózy.
33. Všeobecná patogenéza aterosklerózy.
34. Úloha aterosklerózy v patológii srdca a krvných ciev.
35. Porušenie metabolizmu lipidov v patogenéze aterosklerózy.
36. Princípy patogenetickej korekcie aterosklerózy.

BULLETIN UNIVERZITY UDMURT

BIOLÓGIA. VEDY O ZEMI

MDT 612.017.1

I.V. Menshikov, K.V. Fomina, L.V. Beduleva, V.G. Sergeev EXPERIMENTÁLNY MODEL ATEROSKLERÓZY U POKRÝS,

VZNIKNUTÉ IMUNIZÁCIOU RÔZNYMI ĽUDSKÝMI LIPOPROTEÍNMI

Imunizácia potkanov natívnym ľudským LDL spôsobuje rozvoj autoimunitnej reakcie proti natívnemu LDL, sprevádzanú dyslipoproteinémiou, zväčšením objemu perivaskulárneho a epikardiálneho tukového tkaniva a aterosklerotickým poškodením steny aorty, čo podporuje hypotézu, že autoimunitná reakcia proti natívnym LDL je príčinou tohto ochorenia. Ateroskleróza u potkanov indukovaná imunizáciou natívnym LDL je adekvátnym experimentálnym modelom ľudskej aterosklerózy.

Kľúčové slová: ateróm, ateroskleróza, autoimunitné reakcie, dyslipidémia, natívne lipoproteíny s nízkou hustotou, experimentálny model aterosklerózy u potkanov, epikardiálny tuk.

Úvod

Ateroskleróza je základom širokého spektra kardiovaskulárnych ochorení a je spojená s mnohými autoimunitnými a infekčnými ochoreniami. Napriek mnohým štúdiám zostáva etiológia a patogenéza tohto ochorenia neznáma. Väčšina súčasných hypotéz je založená na kľúčovom fakte vzťahu medzi narušeným metabolizmom lipoproteínov a tvorbou aterosklerotických plátov. Avšak, prečo a ako dochádza k porušeniu metabolizmu lipoproteínov, čo vedie k rozvoju ochorenia, zostáva hlavnou nevysvetlenou otázkou aterogenézy. V literatúre sa diskutuje o mnohých vonkajších a vnútorných faktoroch vedúcich k narušeniu metabolizmu lipoproteínov, tieto údaje sú prezentované v množstve prehľadov. Jednou z najatraktívnejších hypotéz súčasnosti je hypotéza o autoimunitnej povahe aterosklerózy, podľa ktorej je príčinou porúch metabolizmu lipoproteínov rozvoj autoimunitnej reakcie proti modifikovaným (oxidovaným) lipoproteínom s nízkou hustotou (oLDL). Vzniknuté imunitné komplexy autoprotilátok s oLDL vytvárajú efektorové mechanizmy vedúce k zápalu v stene cievy. Podľa tejto hypotézy by hladina oLDL a autoprotilátok proti nim mala súvisieť so vznikom aterosklerózy. Nebol však medzi nimi zistený jednoznačný vzťah a dostupné údaje o hladine autoprotilátok proti oLDL u pacientov s aterosklerózou a zdravých ľudí sú rozporuplné. Tieto skutočnosti spochybňujú myšlienku autoimunitnej reakcie proti oLDL ako príčine indukcie a rozvoja aterosklerózy. Zároveň sú známe fakty o existencii normálnych autoprotilátok proti nLDL, ktorých hladina pri ateroskleróze výrazne stúpa. V našich predchádzajúcich štúdiách sa zistilo, že u ľudí s aterosklerózou (pacienti s ischemickou chorobou srdca) v porovnaní so zdravými ľuďmi bola v krvi výrazne vyššia hladina protilátok proti nLDL a nižšia hladina protilátok proti oLDL. Na základe týchto a ďalších faktov sme sformulovali hypotézu, že hlavnou príčinou dyslipoproteinémie a aterogenézy je rozvoj autoimunitnej reakcie na natívny, a nie na oxidovaný LDL. Našu hypotézu podporujú aj relatívne nedávne výsledky výskumu naznačujúce, že autoimunitné T bunky, ktoré rozpoznávajú epitopy proteínu ApoB100 nLDL, prispievajú k rozvoju aterosklerózy, zatiaľ čo inhibícia reakcie T-buniek proti natívnemu LDL potláča rozvoj aterosklerózy. Jedným z najpresvedčivejších spôsobov, ako otestovať hypotézu zameranú na určenie etiologického faktora rozvoja konkrétneho ochorenia, je možnosť spôsobiť rozvoj ochorenia týmto faktorom u pokusných zvierat. Preto, aby sme otestovali hypotézu, vyvolali sme autoimunitnú odpoveď na nLDL u potkanov ich imunizáciou natívnym ľudským lipoproteínom s nízkou hustotou (hLDL). Podľa hypotézy by rozvoj autoimunitnej reakcie proti nLDL mal viesť k rozvoju dyslipoproteinémie, vaskulárnych aterómov ako najvýznamnejších znakov charakterizujúcich rozvoj aterosklerózy u ľudí.

Materiály a metódy výskumu

Potkany Wistar boli imunizované natívnym ľudským LDL (Sigma) ako súčasť neúplného Freundovho adjuvans (NAF) (Sigma) raz, intradermálne v dávke 200 ug. Kontrolným zvieratám bola podaná injekcia NAF. Krv sa odoberala týždenne počas 13 týždňov punkciou srdca. Posledný odber krvi sa uskutočnil 20 týždňov po imunizácii. V krvnom sére bola stanovená hladina protilátok proti ľudskému nLDL, hladina celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Protilátky proti nLDL boli stanovené podľa metódy, ktorú opísal Khlyustov V.N., 1999. Celkový cholesterol bol stanovený enzymatickou metódou pomocou súpravy Cholesterol FS (Diakon-DS, Rusko). LDL a HDL cholesterol boli stanovené priamou homogénnou metódou s použitím komerčných súprav "LDL cholesterol", "HDL cholesterol" (Human). Údaje boli prezentované ako rozdiel (A) priemerných hodnôt medzi skupinou experimentálnych a kontrolných zvierat. Na určenie významnosti rozdielov sa použil Mann-Whitneyov test. 20 týždňov po imunizácii bol každý potkan intrakardiálne perfundovaný fixačným prostriedkom Immunofix. Srdce a časť aorty boli zafarbené na lipidy pomocou Sudan III (modifikované Holmanom, 1958). Druhá časť aorty bola podrobená histologickému vyšetreniu, načo boli cievy zaliate do parafínu. Rezy s hrúbkou 6 um boli zafarbené hematoxylínom-eozínom.

Výsledky a ich diskusia

Kinetika protilátok proti nLDL, zmeny hladiny LDL cholesterolu, HDL cholesterolu počas imunitnej odpovede spôsobenej imunizáciou potkanov natívnym ľudským LDL. Aby sme otestovali hypotézu, že vývoj autoimunitnej reakcie proti natívnemu LDL je príčinou aterogenézy, pokúsili sme sa vyvolať autoimunitnú reakciu proti natívnemu LDL u potkanov. Zvyčajne sa na vyvolanie autoimunitných ochorení u pokusných zvierat používa imunizácia heterológnymi antigénmi podobnými vlastným antigénom. Všeobecne sa uznáva, že dôvodom vzniku autoimunitnej reakcie pri imunizácii heterológnym antigénom je schopnosť antigénu vyvolať aktiváciu lymfocytov, ktoré skrížene reagujú s autoantigénom, alebo aktivovať autoreaktívne lymfocyty prostredníctvom idiotypovo-antiidiotypických interakcií, ako sme už predtým ukázali na experimentálnych modeloch autoimunitnej hemolytickej anémie a kolagénom indukovanej artritídy u potkanov. Preto sme na vyvolanie autoimunitnej reakcie proti natívnemu LDL u potkanov použili heterológny (ľudský) natívny LDL.

Jednorazová imunizácia potkanov natívnym ľudským LDL v UCAF v dávke 200 μg spôsobila zvýšenie hladiny protilátok proti ľudskému nLDL, ku ktorému došlo do 13 týždňov po imunizácii (obr. 1). Po 20 týždňoch zostali hladiny protilátok vysoké. Rast protilátok proti natívnemu ľudskému LDL v priebehu imunitnej odpovede bol postupný, každé nové zvýšenie hladiny protilátok proti natívnemu ľudskému LDL bolo spontánne a dosahovalo maximum rýchlejšie ako predchádzajúce. Takáto samoudržiavacia, sebaposilňujúca povaha vývoja imunitnej odpovede je charakteristická pre rozvoj reakcií z precitlivenosti a autoimunitných reakcií.

Zvýšenie hladiny protilátok proti nLDL u imunizovaných potkanov bolo sprevádzané zvýšením LDL cholesterolu a znížením HDL cholesterolu v porovnaní s kontrolnými zvieratami (obr. 1). Pozorované zmeny metabolizmu lipoproteínov sú všeobecne akceptovaným znakom rozvoja aterosklerózy u ľudí.

Zmena hladiny LDL cholesterolu a HDL cholesterolu v krvi potkanov, ako aj zmena hladiny protilátok proti natívnemu ľudskému LDL mali stupňovitý charakter. Zároveň sa prehlbuje zmena hladiny LDL a HDL cholesterolu, výraznejšia sa stáva s novou fázou rastu protilátok (obr. 1). Porovnanie kinetiky protilátok proti nLDL a hladiny LDL a HDL cholesterolu počas imunitnej odpovede jasne naznačuje ich vzťah. Rozvoj dyslipoproteinémie, prítomnosť vzťahu medzi zmenami v hladine protilátok proti natívnym lipoproteínom a dyslipidémiou počas imunitnej odpovede naznačuje vývoj autoimunitnej reakcie na natívny potkaní LDL u potkanov imunizovaných natívnym ľudským LDL.

Ryža. Obr. 1. Kinetika protilátok proti natívnemu ľudskému LDL, zmeny hladiny LDL cholesterolu a HDL cholesterolu v krvi potkanov imunizovaných natívnym LDL. Výsledky sú prezentované ako priemerný rozdiel medzi skupinou nLDL-imunizovaných potkanov (n=8) a skupinou kontrolných potkanov (n=8). * - významné rozdiely oproti kontrolným zvieratám p< 0,05, критерий Манна-Уитни

Vývoj aterómu aorty u potkanov imunizovaných natívnym ľudským LDL. U kontrolných potkanov, ktorým bol raz injikovaný UCNP, sa nezistili žiadne zmeny v štruktúre aorty. Intima aorty potkana je prezentovaná ako jediná endoteliálna vrstva, ktorá je tesne pripojená k vnútornej elastickej membráne; aortálne médium pozostáva z niekoľkých vrstiev svalových buniek a extracelulárnej kolagénovej matrice oddelenej elastínovými platničkami; aortálnu adventíciu predstavuje spojivové a tukové tkanivo (obr. 2a).

Histologická analýza aorty experimentálnych potkanov odhalila zmeny charakteristické pre aterosklerózu. Existuje niekoľko typov zmien na stene aorty, ktoré možno považovať za rôzne štádiá vývoja aterosklerotických lézií. Na obr. 2b ukazuje zhrubnutie intimy, dezorganizáciu média, nahromadenie leukocytov v intime a medzi médiom a adventíciou, elastická lamina nie je viditeľná, čo môže predstavovať skoré aterosklerotické vaskulárne poškodenie. Obrázok 2c ukazuje rez aorty s hlbším poškodením komplexu intima-média. Existujú oblasti úplnej deštrukcie intimy, opuchu a expozície médií. Jediná imunizácia potkanov natívnym ľudským LDL v UCAF teda spôsobuje poškodenie steny aorty, typické pre aterosklerózu.

Zvýšenie objemu epikardiálneho a perivaskulárneho tukového tkaniva u potkanov imunizovaných natívnym ľudským LDL. Jediná imunizácia potkanov natívnym ľudským LDL spôsobila zvýšenie objemu epikardiálneho tuku (obr. 3). Na obr. 3 je vidieť, že srdce kontrolného zvieraťa nemá takmer žiadny epikardiálny tuk, zatiaľ čo u pokusných zvierat je pozorovaný jeho významný objem. Zvýšenie objemu epikardiálneho tuku u potkanov imunizovaných hLDL je 250 ± 35 %.

Ryža. Obr. 2. Stena aorty zafarbená hematoxylínom-eozínom: a - stena aorty kontrolných potkanov; b - aortálna stena potkanov imunizovaných nLDL. Pozoruje sa zhrubnutie intimy, dezorganizácia médií, akumulácia leukocytov v stene cievy. Elastická vrstva nie je definovaná; c - aortálna stena u potkanov imunizovaných nLDL. Miesto úplnej degradácie intimy, opuchu a obnaženia média. Dĺžka linky = 1200 qt

Ryža. 3. Srdce, kontrolné potkany (1) a potkany imunizované ľudským nLDL (2), zafarbené sudánom. Tmavé oblasti - epikardiálny tuk

U pokusných zvierat bol zistený nárast objemu perivaskulárneho tukového tkaniva - počet a veľkosť adipocytov bieleho tukového tkaniva v adventícii (obr. 4 a, b). Je dôležité poznamenať, že sa zmenila aj distribúcia lipidov v adipocytoch hnedého tukového tkaniva adventície aorty. V niektorých adipocytoch hnedého tukového tkaniva malé lipidové kvapôčky

zvyčajne rozptýlené v cytoplazme, zväčšili sa, zlúčili a lokalizovali sa v strede buniek (obr. 4c, d). Dá sa predpokladať, že v podmienkach experimentu došlo nielen k zvýšeniu počtu buniek hnedého tukového tkaniva aorty, ale aj k ich postupnej premene na adipocyty bieleho tukového tkaniva.

Ryža. Obr. 4. Perivaskulárne tukové tkanivo: a - adipocyty aorty kontrolných zvierat; b - adipocyty aorty potkanov imunizovaných nLDL; c, d - transformácia adipocytov hnedého tukového tkaniva na adipocyty bieleho tukového tkaniva v adventícii a periadventícii aorty potkanov imunizovaných nLDL. (1*, 2*, 3* - postupné štádiá transformácie adipocytov); 1 - médiá; 2 - adventícia; 3 - periadventícia. Dĺžka čiary (A, B, C) = 1400 qt, D - 420 qt

V poslednej dobe sa veľká pozornosť venuje úlohe epikardiálneho a perivaskulárneho tukového tkaniva v patogenéze aterosklerózy. Zvýšenie objemu epikardiálneho tukového tkaniva sa dnes považuje za marker koronárnej aterosklerózy a prognostický indikátor jej vývoja. Perivaskulárne tukové tkanivo obklopujúce tepny sa tiež podieľa na lokálnej stimulácii tvorby aterosklerotického plátu. Výsledky in vitro a in vivo ukázali, že perivaskulárne tukové tkanivo má prozápalové vlastnosti a je schopné vyvolať aterosklerózu v cievnej stene, čo podporuje hypotézu, že poškodenie cievnej steny je indukované zvonku. Preto poranenia vnútornej steny aorty u potkanov, ktoré sme identifikovali, môžu byť spôsobené reakciou perivaskulárneho tukového tkaniva na imunizáciu potkanov ľudským nLDL.

V podstate sme získali nový experimentálny model aterosklerózy. Napriek tomu, že je známych veľa experimentálnych modelov aterosklerózy, dnes neexistuje adekvátny model, ktorý by plne reprodukoval všetky štádiá a znaky ľudskej aterosklerózy. Experimentálny model aterosklerózy u potkanov indukovaný imunizáciou natívnym ľudským LDL reprodukuje hlavné metabolické a patofyziologické príznaky ochorenia a je teda primeraným experimentálnym modelom ľudskej aterosklerózy. Experimentálny model otvára perspektívu pre štúdium kauzálnych vzťahov medzi procesmi podieľajúcimi sa na patogenéze aterosklerózy; mechanizmy narušenia prirodzenej tolerancie na natívny LDL vedúce k ateroskleróze; asociácie aterosklerózy s infekciami a inými autoimunitnými ochoreniami.

Imunizácia potkanov natívnym ľudským LDL teda spôsobuje rozvoj autoimunitnej reakcie proti natívnemu LDL, sprevádzanú dyslipoproteinémiou, zväčšením objemu perivaskulárneho a epikardiálneho tukového tkaniva a aterosklerotickým poškodením steny aorty, čo podporuje hypotézu, že autoimunitná reakcia proti natív

LDL je príčinou tohto ochorenia. Ateroskleróza u potkanov indukovaná imunizáciou natívnym ľudským LDL je adekvátnym experimentálnym modelom ľudskej aterosklerózy.

Vďaka

Práca bola vykonaná v rámci štátneho nariadenia Ministerstva školstva a vedy Ruskej federácie na výskum na tému „Autoimunitné mechanizmy aterosklerózy. Nový experimentálny model aterosklerózy u potkanov“ č. 4.5505.2011.

BIBLIOGRAFIA

1. Masia M., Padilla S., Robledano C. a kol. Hodnotenie endotelovej funkcie a subklinickej aterosklerózy v spojení s vírusom hepatitídy C u pacientov infikovaných HIV: prierezová štúdia // BMC Infect. Dis. 2011 Vol. 11. S. 265.

2. Muhlestein J.B. Podarí sa chronická infekcia a koronárna ateroskleróza vôbec niekedy hypotéza naplniť? // J. Am. Zb. kardiol. 2011 Vol. 58. S. 2007-2009.

3. Stassen F.R., Vainas T., Bruggeman C.A. infekcia a ateroskleróza. Alternatívny pohľad na zastaranú hypotézu // Pharmacol. Rep. 2008 Vol. 60. S. 85-92.

4. Symmons D.P., Gabriel S.E. Epidemiológia KVO pri reumatických ochoreniach so zameraním na RA a SLE, Nat. Rev. Rheumatol. 2011 Vol. 7. str. 399-408.

5. Galkina E., Ley K. Imunitné a zápalové mechanizmy aterosklerózy // Annu Rev. Immunol. 2009 Vol.

6. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z. a kol. Zápal pri ateroskleróze: Prechod od teórie k praxi // Circ. J. 2010. Zv. 74. S. 213-220.

7 Shah P.K. Zvyškové riziko a hladiny lipoproteínového cholesterolu s vysokou hustotou: existuje nejaký vzťah? // Rev. Cardiovasc. Med. 2011 Vol. 12. S. 55-59.

8. Steinberg D. Hypotéza aterogenézy modifikácie LDL: aktualizácia // J. Lipid Res. 2009 Vol. 50. str. 376-381.

9. Klimov A.N. Autoimunitná teória aterogenézy a koncept modifikovaných lipoproteínov // Vestn. Akad. Med. Veda SSSR. 1990 zv. 11. S. 30-36.

10. Klimov A.N, Nagornev V.A. Vývoj cholesterolového konceptu aterogenézy od Anitchkova po naše dni // Pediatr. Pathol.Mol. Med. 2002 Vol. 21. S. 307-320.

11. Virella G., Lopes-Virella M.F. Aterogenéza a humorálna imunitná odpoveď na modifikované lipoproteíny // Ateroskleróza. 2008 Vol. 200. S. 239-246.

12. Gounopoulos P., Merki E., Hansen L.F. a kol. Protilátky proti oxidovanému lipoproteínu s nízkou hustotou: epidemiologické štúdie a potenciálne klinické aplikácie pri kardiovaskulárnych ochoreniach // Minerva Cardioangiol. 2007 Vol. 55. S. 821-837.

13. Mandal K., Jahangiri M., Xu Q. Autoimunitné mechanizmy aterosklerózy // Handb. Exp. Pharmacol. 2005 Vol. 170. S. 723-743.

14. Matsuura E., Kobayashi K., Inoue K. a kol. Intravenózny imunoglobulín a ateroskleróza // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2005. Vol 29. S. 311-319.

15. Weinbrenner T., Cladellas M., Covas M.I. a kol. Vysoký oxidačný stres u pacientov so stabilnou koronárnou chorobou srdca // Ateroskleróza. 2003 Vol. 168. S. 99-106.

16. Chlyustov V.N. Kvantitatívne stanovenie autoprotilátok proti lipoproteínom s nízkou hustotou // Klinická laboratórna diagnostika. 1999. č. 4. S. 17-20.

17. Menshikov I.V., Makarova M.I., Bulatova N.I. a iné Autoimunitné reakcie v patogenéze aterosklerózy // Imunológia. 2010. Číslo 5. S. 242-246.

18. Hermansson A., Ketelhuth D., Strodthoff D. a kol. Inhibícia reakcie T-buniek na natívny lipoproteín s nízkou hustotou znižuje aterosklerózu // J. Exp. Med. 2010 Vol. 207. S. 1081-1093.

19. Rose N.R. Infekcia, napodobňovanie a autoimunitné ochorenie. J.Clin. investovať. 2001 Vol. 107. R. 943-944.

20. Wucherpfennig K.W. Mechanizmy na vyvolanie autoimunity infekčnými agensmi // J. Clin. investovať. 2001 Vol. 108. S. 1097-1104.

21. Menshikov I., Beduleva L. Dôkazy v prospech úlohy idiotypovej siete pri indukcii autoimunitnej hemolytickej anémie: teoretické a experimentálne štúdie // Int. Immunol. 2008 Vol. 20. S. 193-198.

22. Beduleva L., Menshikov I. Úloha idiotypovo-antiidiotypových interakcií pri indukcii kolagénom indukovanej artritídy u potkanov // Imunobiológia. 2010 Vol. 215. S. 963-970.

23. Djaberi R., Schuijf J.D., van Werkhoven J.M. a kol. Vzťah epikardiálneho tukového tkaniva ku koronárnej ateroskleróze // Am. J. Cardiol. 2008 Vol. 102. S. 1602-1607.

24. Verhagen S.N., Visseren F.L., Perivaskulárne tukové tkanivo ako príčina aterosklerózy // Ateroskleróza. 2011 Vol. 214. S. 3-10.

25. Yorgun H., Canpolat U., Hazirolan T. a kol. Hrúbka epikardiálneho tukového tkaniva predpovedá aterosklerózu zostupnej hrudnej aorty znázornenú multidetektorovou počítačovou tomografiou // Int. J. Cardiovasc. Zobrazovanie. 2011.

26. Xiangdong L., Yuanwu L., Hua Z. a kol. Zvieracie modely pre výskum aterosklerózy: prehľad // Proteínová bunka. 2011 Vol. 2. S. 189-201.

27. Russell J.C., Proctor S.D. Malé zvieracie modely kardiovaskulárnych ochorení: nástroje na štúdium úloh metabolického syndrómu, dyslipidémie a aterosklerózy // Cardiovasc. Pathol. 2006. Vol.15. S. 318-330.

28. Zaragoza C., Gomez-Guerrero C., Martin-Ventura J.L. a kol. Zvieracie modely kardiovaskulárnych chorôb // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011. doi:10.1155/2011/497841.

Prijaté 2.12.11

I. V. Menshikov, K. V. Fomina, L. V. Beduleva, V. G. Sergeev

Nový experimentálny myší model aterosklerózy imunizáciou ľudskými natívnymi lipoproteínmi s nízkou hustotou

Imunizácia potkanov natívnym ľudským LDL vedie k anti-nLDL autoimunitnej reakcii sprevádzanej zvýšením hladín LDL-C, znížením HDL-C a epikardiálnym a perivaskulárnym zvýšením objemu tukového tkaniva, spolu s deštrukciou endotelu a poruchou média . Výsledky boli dosiahnuté na potvrdenie hypotézy, že autoimunitná reakcia na nLDL je príčinou aterosklerózy. Náš myšací model aterosklerózy indukovanej heterológnym nLDL reprodukuje kľúčové metabolické a patologické znaky ľudskej aterosklerózy a je vhodným experimentálnym modelom tohto ochorenia.

Kľúčové slová: ateróm, ateroskleróza, autoimunita, dyslipidémia, epikardiálne tukové tkanivo, natívne lipoproteíny s nízkou hustotou, potkaní model aterosklerózy.

Menshikov Igor Viktorovič,

FSBEI HPE "Udmurt State University"

Email: [chránený e-mailom]

Fomina Ksenia Vladimirovna, inžinierka

FSBEI HPE "Udmurt State University"

426034, Rusko, Iževsk, ul. Universitetskaya, 1 (budova 1)

Email: [chránený e-mailom]

Beduleva Lyubov Viktorovna,

doktor biologických vied, profesor

FSBEI HPE "Udmurt State University"

426034, Rusko, Iževsk, ul. Universitetskaya, 1 (budova 1)

Email: [chránený e-mailom]

Sergeev Valery Georgievich,

doktor biologických vied, profesor

FSBEI HPE "Udmurt State University"

426034, Rusko, Iževsk, ul. Universitetskaya, 1 (budova 1)

Email: [chránený e-mailom]

Menshikov I.V., doktor biológie, profesor Udmurt State University

426034, Rusko, Iževsk, Universitetskaya ul., 1/1 E-mail: [chránený e-mailom]

Fomina K.V., inžinier Udmurt State University

426034, Rusko, Iževsk, Universitetskaya ul., 1/1 E-mail: [chránený e-mailom]

Beduleva L.V., doktorka biológie, profesorka Udmurtskej štátnej univerzity

426034, Rusko, Iževsk, Universitetskaya ul., 1/1 E-mail: [chránený e-mailom]

Sergeev V.G., doktor biológie, profesor Udmurt State University

426034, Rusko, Iževsk, Universitetskaya ul., 1/1 E-mail: [chránený e-mailom]

Pôvodný význam pojmu "ateroskleróza", navrhol Marchand v roku 1904 sa zredukoval len na dva typy zmien: hromadenie tukových látok vo forme kašovitých hmôt vo vnútornej výstelke tepien (z gréckeho athere – kaša) a vlastnú sklerózu – zhrubnutie spojivového tkaniva. arteriálna stena (z gréckeho scleras - tvrdý). Moderná interpretácia aterosklerózy je oveľa širšia a zahŕňa ...“ rôzne kombinácie zmien v intime tepien, prejavujúce sa vo forme fokálneho ukladania lipidov, komplexných sacharidových zlúčenín, krvných elementov a cirkulujúcich produktov v nej, tvorby spojivového tkaniva a ukladanie vápnika“ (definícia WHO).

Skleroticky zmenené cievy (najčastejšou lokalizáciou je aorta, tepny srdca, mozgu, dolných končatín) sa vyznačujú zvýšenou hustotou a krehkosťou. V dôsledku zníženia elastických vlastností nie sú schopné adekvátne meniť svoj lúmen v závislosti od potreby prekrvenia orgánu alebo tkaniva.

Spočiatku sa funkčná menejcennosť skleroticky zmenených ciev, a teda aj orgánov a tkanív, zisťuje až vtedy, keď sú na ne kladené zvýšené požiadavky, teda so zvyšovaním záťaže. Ďalšia progresia aterosklerotického procesu môže viesť k zníženiu výkonnosti aj v pokoji.

Silný stupeň aterosklerotického procesu je spravidla sprevádzaný zúžením a dokonca úplným uzavretím lúmenu tepien. Pri pomalej skleróze tepien v orgánoch s poruchou krvného zásobenia dochádza k atrofickým zmenám s postupným nahrádzaním funkčne aktívneho parenchýmu spojivovým tkanivom.

Rýchle zúženie alebo úplný uzáver priesvitu tepny (pri trombóze, tromboembólii alebo krvácaní do plátu) vedie k nekróze časti orgánu s poruchou krvného obehu, teda k infarktu. Infarkt myokardu je najčastejšou a najzávažnejšou komplikáciou aterosklerózy koronárnych artérií.

Experimentálne modely. V roku 1912 N. N. Aničkov a S. S. Khalatov navrhli metódu na modelovanie aterosklerózy u králikov vstrekovaním cholesterolu do tela (cez sondu alebo zmiešaním s bežnou potravou). Výrazné aterosklerotické zmeny sa rozvinuli po niekoľkých mesiacoch pri dennom užívaní 0,5 - 0,1 g cholesterolu na 1 kg telesnej hmotnosti. Spravidla boli sprevádzané zvýšením hladiny cholesterolu v krvnom sére (3-5 krát v porovnaní s počiatočnou hladinou), čo bolo základom pre predpoklad vedúcej patogenetickej úlohy pri rozvoji aterosklerózy. hypercholesterolémia. Tento model je ľahko reprodukovateľný nielen u králikov, ale aj u sliepok, holubov, opíc a ošípaných.

U psov a potkanov odolných voči cholesterolu sa ateroskleróza reprodukuje kombinovaným účinkom cholesterolu a metyltiouracilu, ktorý potláča funkciu štítnej žľazy. Táto kombinácia dvoch faktorov (exogénneho a endogénneho) vedie k predĺženej a závažnej hypercholesterolémii (nad 26 mmol/l – 100 mg %). K rozvoju aterosklerózy prispieva aj pridávanie masla a žlčových solí do jedla.

U kurčiat (kohútov) sa experimentálna ateroskleróza aorty vyvinie po dlhšom (4-5 mesiacoch) vystavení dietylstilbestrolu. V tomto prípade sa aterosklerotické zmeny objavujú na pozadí endogénnej hypercholesterolémie, ku ktorej dochádza v dôsledku porušenia hormonálnej regulácie metabolizmu.

Etiológia. Uvedené experimentálne príklady, ako aj pozorovanie spontánnej ľudskej aterosklerózy, jej epidemiológie naznačujú, že tento patologický proces sa vyvíja v dôsledku kombinovaného pôsobenia viacerých faktorov (environmentálnych, genetických, nutričných). V každom jednotlivom prípade vystupuje do popredia jeden z nich. Existujú faktory, ktoré spôsobujú aterosklerózu, a faktory, ktoré prispievajú k jej rozvoju.

Zapnuté ryža. 19.12 je uvedený zoznam hlavných etiologických faktorov (rizikových faktorov) aterogenézy. Niektoré z nich (dedičnosť, pohlavie, vek) sú endogénne. Svoj účinok prejavujú od okamihu narodenia (pohlavie, dedičnosť) alebo v určitom štádiu postnatálnej ontogenézy (vek). Ostatné faktory sú exogénne. Ľudské telo sa s ich pôsobením stretáva v rôznych vekových obdobiach.

Úloha dedičného faktora vo výskyte aterosklerózy potvrdzujú štatistické údaje o vysokom výskyte ischemickej choroby srdca v jednotlivých rodinách, ako aj u jednovaječných dvojčiat. Hovoríme o dedičných formách hyperlipoproteinémie, genetických abnormalitách bunkových receptorov pre lipoproteíny.

Poschodie. Vo veku 40 - 80 rokov sú ateroskleróza a infarkt myokardu aterosklerotického charakteru častejšie u mužov ako u žien (v priemere 3 - 4 krát). Po 70 rokoch je výskyt aterosklerózy u mužov a žien približne rovnaký. To naznačuje, že výskyt aterosklerózy u žien sa vyskytuje v neskoršom období. Tieto rozdiely sú spojené na jednej strane s nižšou počiatočnou hladinou cholesterolu a jeho obsahom najmä vo frakcii neaterogénnych a-lipoproteínov v krvnom sére žien a na druhej strane s antisklerotickým účinkom ženských pohlavných hormónov. Zníženie funkcie pohlavných žliaz v dôsledku veku alebo z akéhokoľvek iného dôvodu (odstránenie vaječníkov, ich ožarovanie) spôsobuje zvýšenie hladiny cholesterolu v sére a prudkú progresiu aterosklerózy.

Predpokladá sa, že ochranný účinok estrogénov sa znižuje nielen na reguláciu cholesterolu v krvnom sére, ale aj na iné typy metabolizmu v stene tepien, najmä oxidačné. Tento antisklerotický účinok estrogénov sa prejavuje najmä vo vzťahu ku koronárnym cievam.

Vek. Prudké zvýšenie frekvencie a závažnosti aterosklerotických vaskulárnych lézií v dôsledku veku, obzvlášť viditeľné po 30 rokoch (pozri. ryža. 19.12), dal niektorým výskumníkom myšlienku, že ateroskleróza je funkciou veku a je výlučne biologickým problémom [Davydovsky IV, 1966]. To vysvetľuje pesimistický postoj k praktickému riešeniu problému v budúcnosti. Väčšina výskumníkov však zastáva názor, že vekom podmienené a aterosklerotické zmeny v cievach sú rôznymi formami artériosklerózy, najmä v neskorších štádiách ich vývoja, ale zmeny v cievach súvisiace s vekom prispievajú k jej rozvoju. Vplyv veku podporujúci aterosklerózu sa prejavuje v podobe lokálnych štrukturálnych, fyzikálnochemických a biochemických zmien v stene tepien a celkových metabolických porúch (hyperlipémia, hyperlipoproteinémia, hypercholesterolémia) a jej regulácie.

Nadvýživa. Experimentálne štúdie N. N. Anichkova a S. S. Khalatova naznačili dôležitosť etiologickej úlohy pri výskyte spontánnej aterosklerózy nadmernej výživy, najmä nadmerného príjmu tukov v potrave. Skúsenosti krajín s vysokou životnou úrovňou presvedčivo dokazujú, že čím väčšiu potrebu energie napĺňajú živočíšne tuky a výrobky s obsahom cholesterolu, tým vyšší je obsah cholesterolu v krvi a výskyt aterosklerózy. Naopak v krajinách, kde podiel živočíšnych tukov tvorí nepodstatnú časť energetickej hodnoty dennej stravy (asi 10 %), je výskyt aterosklerózy nízky (Japonsko, Čína).

Podľa amerického programu založeného na týchto faktoch by zníženie príjmu tukov zo 40 % celkových kalórií na 30 % do roku 2000 malo znížiť úmrtnosť na infarkt myokardu o 20 % až 25 %.

Stres. Výskyt aterosklerózy je vyšší u ľudí v „stresových profesiách“, teda profesiách, ktoré si vyžadujú dlhotrvajúce a silné nervové napätie (lekári, učitelia, učitelia, administratívni pracovníci, piloti atď.).

Vo všeobecnosti je výskyt aterosklerózy vyšší medzi mestskou populáciou v porovnaní s vidieckou populáciou. Dá sa to vysvetliť tým, že v podmienkach veľkomesta je človek častejšie vystavený neurogénnym stresovým vplyvom. Experimenty potvrdzujú možnú úlohu neuropsychického stresu pri výskyte aterosklerózy. Za nepriaznivú treba považovať kombináciu vysokotučnej stravy s nervovým vypätím.

Fyzická nečinnosť.Ďalším dôležitým faktorom aterogenézy je sedavý spôsob života, prudký pokles fyzickej aktivity (telesná nečinnosť), charakteristický pre človeka v druhej polovici 20. storočia. V prospech tejto pozície svedčí nižší výskyt aterosklerózy medzi manuálne pracujúcimi a väčší - medzi ľuďmi zaoberajúcimi sa duševnou prácou; rýchlejšia normalizácia hladín cholesterolu v krvnom sére po jeho nadmernom príjme zvonku pod vplyvom fyzickej aktivity.

V experimente boli zistené výrazné aterosklerotické zmeny v tepnách králikov po ich umiestnení do špeciálnych klietok, ktoré výrazne znižujú ich motorickú aktivitu. Zvláštnym aterogénnym nebezpečenstvom je kombinácia sedavého životného štýlu a nadmernej výživy.

Intoxikácia. K rozvoju aterosklerózy prispieva aj vplyv alkoholu, nikotínu, intoxikácie bakteriálneho pôvodu a intoxikácie rôznymi chemikáliami (fluoridy, CO, H 2 S, olovo, benzén, zlúčeniny ortuti). Pri väčšine uvažovaných intoxikácií boli zaznamenané nielen celkové poruchy metabolizmu tukov charakteristické pre aterosklerózu, ale aj typické dystrofické a infiltratívno-proliferatívne zmeny v stene tepien.

Arteriálna hypertenzia nezdá sa, že má nezávislý význam ako rizikový faktor. Svedčia o tom skúsenosti krajín (Japonsko, Čína), ktorých obyvateľstvo často trpí hypertenziou a zriedkavo aj aterosklerózou. Vysoký krvný tlak však naberá na dôležitosti prispievať k rozvoju aterosklerózy.

faktor v kombinácii s inými, najmä ak presahuje 160/90 mm Hg. čl. Pri rovnakej hladine cholesterolu je teda výskyt infarktu myokardu s hypertenziou päťkrát vyšší ako pri normálnom krvnom tlaku. V experimente na králikoch, ktorých potrava bola doplnená cholesterolom, sa aterosklerotické zmeny vyvíjajú rýchlejšie a dosahujú väčší stupeň na pozadí hypertenzie.

Hormonálne poruchy, metabolické ochorenia. V niektorých prípadoch sa ateroskleróza vyskytuje na pozadí predchádzajúcich hormonálnych porúch (diabetes mellitus, myxedém, znížená funkcia pohlavných žliaz) alebo metabolických ochorení (dna, obezita, xantomatóza, dedičné formy hyperlipoproteinémie a hypercholesterolémie). O etiologickej úlohe hormonálnych porúch pri vzniku aterosklerózy svedčia aj vyššie uvedené experimenty na experimentálnej reprodukcii tejto patológie na zvieratách ovplyvnením žliaz s vnútornou sekréciou.

Patogenéza. Existujúce teórie patogenézy aterosklerózy možno redukovať na dve, zásadne odlišné v odpovediach na otázku: čo je primárne a čo sekundárne pri ateroskleróze, inými slovami, čo je príčinou a čo je dôsledkom - lipoidóza vnútorná výstelka tepien alebo degeneratívne-proliferatívne zmeny v nich. Túto otázku prvýkrát nastolil R. Virkhov (1856). Ako prvý na ňu odpovedal a poukázal na to, že „za všetkých podmienok sa proces pravdepodobne začína určitým uvoľnením základnej hmoty spojivového tkaniva, z ktorej väčšinou pozostáva vnútorná vrstva tepien“.

Odvtedy sa začala myšlienka nemeckej školy patológov a jej nasledovníkov v iných krajinách, podľa ktorej sa pri ateroskleróze spočiatku vyvíjajú dystrofické zmeny vo vnútornej výstelke steny tepien a ukladanie lipidov a vápenatých solí. je sekundárny jav. Výhodou tohto konceptu je, že je schopný vysvetliť vývoj spontánnej a experimentálnej aterosklerózy v prípadoch, keď sú výrazné poruchy metabolizmu cholesterolu, ako aj v ich neprítomnosti. Autori tohto konceptu pripisujú primárnu úlohu arteriálnej stene, teda substrátu, ktorý sa priamo podieľa na patologickom procese. „Ateroskleróza nie je len a ani nie tak odrazom všeobecných metabolických posunov (v laboratóriu môžu byť dokonca nepolapiteľné), ale derivátom vlastných štrukturálnych, fyzikálnych a chemických premien substrátu arteriálnej steny... primárny faktor vedúci k ateroskleróze spočíva práve v samotnej arteriálnej stene, v jej štruktúre a v jej enzýmovom systéme“ [Davydovsky IV, 1966].

Na rozdiel od týchto názorov, od experimentov N. N. Aničkova a S. S. Khalatova, najmä vďaka štúdiám domácich a amerických autorov, koncepcia úlohy vo vývoji aterosklerózy celkových metabolických porúch v tele, sprevádzaných hypercholesterolémiou, hyper - a dyslipoproteinémia, bola úspešne vyvinutá. Z týchto pozícií je ateroskleróza dôsledkom primárnej difúznej infiltrácie lipidov, najmä cholesterolu, do nezmenenej vnútornej výstelky tepien. Ďalšie zmeny cievnej steny (javy mukoidného edému, degeneratívne zmeny vláknitých štruktúr a bunkových elementov subendotelovej vrstvy, produktívne zmeny) sa vyvíjajú v dôsledku prítomnosti lipidov v nej, t.j. sú sekundárne.

Spočiatku bola vedúca úloha pri zvyšovaní hladiny lipidov, najmä cholesterolu, v krvi pripisovaná alimentárnemu faktoru (nadmerná výživa), ktorý dal názov zodpovedajúcej teórii výskytu aterosklerózy - nutričné. Veľmi skoro však muselo byť doplnené, pretože sa ukázalo, že nie všetky prípady aterosklerózy možno dať do príčinnej súvislosti s alimentárnou hypercholesterolémiou. Podľa teória kombinácie N. N. Aničkovej pri rozvoji aterosklerózy okrem alimentárneho faktora endogénne poruchy metabolizmu lipidov a ich regulácie, mechanické pôsobenie na cievnu stenu, zmeny krvného tlaku, hlavne jeho zvýšenie, ako aj degeneratívne zmeny v tepnách samotná stena, sú dôležité. V tejto kombinácii príčin a mechanizmov aterogenézy hrá len jeden (alimentárna a/alebo endogénna hypercholesterolémia) úlohu iniciálneho faktora. Iné zabezpečujú buď zvýšený príjem cholesterolu do cievnej steny, alebo znižujú jeho vylučovanie z nej cez lymfatické cievy.

V krvi je cholesterol obsiahnutý v zložení chylomikrónov (jemné častice nerozpustené v plazme) a lipoproteíny - supramolekulárne heterogénne komplexy triglyceridov, estery cholesterolu (jadro), fosfolipidy, cholesterol a špecifické proteíny (apoproteíny: APO A, B, C , E), tvoriaci povrchovú vrstvu. Medzi lipoproteínmi sú určité rozdiely z hľadiska veľkosti, pomeru jadra a obalu, kvalitatívneho zloženia a aterogenity.

V závislosti od hustoty a elektroforetickej mobility boli identifikované štyri hlavné frakcie lipoproteínov krvnej plazmy.

Upozorňuje sa na vysoký obsah bielkovín a nízkych lipidov vo frakcii lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL - α-lipoproteíny) a naopak nízky obsah bielkovín a vysokolipidov vo frakciách chylomikrónov, lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL - pre-β-lipoproteíny) a lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL - β-lipoproteíny).

Lipoproteíny krvnej plazmy teda dodávajú cholesterol a triglyceridy syntetizované a získané potravou na miesta ich použitia a ukladania.

HDL majú antiaterogénny účinok reverzným transportom cholesterolu z buniek vrátane krvných ciev do pečene s následným vylučovaním z tela vo forme žlčových kyselín. Zvyšné frakcie lipoproteínov (najmä LDL) sú aterogénne, spôsobujú nadmerné hromadenie cholesterolu v cievnej stene.

IN tab. 5 uvádza sa klasifikácia primárnych (geneticky podmienených) a sekundárnych (získaných) hyperlipoproteinémií s rôznym stupňom aterogénneho účinku. Ako vyplýva z tabuľky, hlavnú úlohu pri vzniku ateromatóznych cievnych zmien zohrávajú LDL a VLDL, ich zvýšená koncentrácia v krvi a nadmerný vstup do cievnej intimy.

Nadmerný transport LDL a VLDL do cievnej steny má za následok poškodenie endotelu.

V súlade s koncepciou amerických výskumníkov I. Goldsteina a M. Browna vstupujú LDL a VLDL do buniek interakciou so špecifickými receptormi (APO B, E-receptory-glykoproteíny), po ktorej sú endocyticky zachytené a fúzované s lyzozómami. Súčasne sa LDL rozkladá na bielkoviny a estery cholesterolu. Proteíny sa štiepia na voľné aminokyseliny, ktoré opúšťajú bunku. Estery cholesterolu podliehajú hydrolýze za vzniku voľného cholesterolu, ktorý sa z lyzozómov dostáva do cytoplazmy s následným využitím na určité účely (tvorba membrán, syntéza steroidných hormónov a pod.). Dôležité je, že tento cholesterol inhibuje svoju syntézu z endogénnych zdrojov, v nadbytku vytvára „zásoby“ vo forme esterov cholesterolu a mastných kyselín, ale hlavne inhibuje syntézu nových receptorov pre aterogénne lipoproteíny a ich ďalší vstup do bunka mechanizmom spätnej väzby. Spolu s regulovaným receptorom sprostredkovaným mechanizmom transportu LP, ktorý zabezpečuje vnútorné potreby buniek pre cholesterol, bol popísaný aj interendoteliálny transport, ako aj takzvaná neregulovaná endocytóza, ktorá je transcelulárna, vrátane transendotelového vezikulárneho transportu LDL a VLDL. , nasleduje exocytóza (do intimy tepien z endotelu, makrofágov, buniek hladkého svalstva).

Berúc do úvahy vyššie uvedené myšlienky mechanizmus počiatočného štádia aterosklerózy, charakterizované nadmernou akumuláciou lipidov v intime tepien, môže byť spôsobené:

1. Genetická anomália endocytózy sprostredkovanej LDL receptormi (absencia receptorov – menej ako 2 % normy, pokles ich počtu – 2 – 30 % normy). Prítomnosť takýchto defektov bola zistená pri familiárnej hypercholesterolémii (hyperbetalipoproteinémia typu II A) u homo- a heterozygotov. Bola vyšľachtená línia králikov (Watanabe) s dedičným defektom LDL receptorov.

2. Preťaženie receptorom sprostredkovanej endocytózy pri alimentárnej hypercholesterolémii. V oboch prípadoch dochádza k prudkému nárastu neregulovaného endocytického zachytávania častíc LP endotelovými bunkami, makrofágmi a bunkami hladkého svalstva cievnej steny v dôsledku ťažkej hypercholesterolémie.

3. Spomalenie odstraňovania aterogénnych lipoproteínov z cievnej steny cez lymfatický systém v dôsledku hyperplázie, hypertenzie, zápalových zmien.

Významným dodatočným bodom sú rôzne premeny (modifikácie) lipoproteínov v krvi a cievnej stene. Hovoríme o tvorbe v podmienkach hypercholesterolémie autoimunitných komplexov LP - IgG v krvi, rozpustných a nerozpustných komplexov LP s glykozaminoglykánmi, fibronektínom, kolagénom a elastínom v cievnej stene (A. N. Klimov, V. A. Nagornev).

V porovnaní s natívnymi liekmi sa dramaticky zvyšuje príjem modifikovaných liekov bunkami intimy, predovšetkým makrofágmi (pomocou receptorov neregulovaných cholesterolom). Predpokladá sa, že toto je dôvod premeny makrofágov na takzvané penové bunky, ktoré tvoria morfologický základ štádia lipidových škvŕn a s ďalším vývojom - ateróm. Migrácia krvných makrofágov do intimy je zabezpečená pomocou monocytového chemotaktického faktora, ktorý vzniká pôsobením LP a interleukínu-1, ktorý sa uvoľňuje zo samotných monocytov.

V záverečnej fáze, formácia vláknité plaky ako odpoveď buniek hladkého svalstva, fibroblastov a makrofágov na poškodenie stimulované rastovými faktormi krvných doštičiek, endoteliocytov a buniek hladkého svalstva, ako aj štádium komplikovaných lézií - kalcifikácie, trombóza atď. ( ryža. 19.13).

Vyššie uvedené koncepty patogenézy aterosklerózy majú svoje silné a slabé stránky. Najcennejšou výhodou konceptu všeobecných metabolických porúch v organizme a primárnej lipoidózy arteriálnej steny je prítomnosť experimentálneho modelu cholesterolu. Koncepcia primárneho významu lokálnych zmien v arteriálnej stene, napriek tomu, že bola vyjadrená pred viac ako 100 rokmi, zatiaľ nemá presvedčivý experimentálny model.

Ako je zrejmé z vyššie uvedeného, ​​vo všeobecnosti sa môžu navzájom dopĺňať.

152. Hlavné prejavy zlyhania obličiek v dutine ústnej.

158. Porušenie metabolizmu vápnika a fosforu. Hypo- a hyperkalcémia, ich etiológia a patogenéza, hlavné prejavy v ústnej dutine.

162. Hlavné prejavy endokrinopatií v dutine ústnej.

172. Hlavné prejavy neurogénnej dystrofie v dutine ústnej.

1. Predmet a úlohy patologickej fyziológie. Jeho miesto v systéme vysokoškolského vzdelávania lekárov. Patofyziológia ako teoretický základ klinickej medicíny.

3. Definícia pojmu „choroba“. Štádiá vývoja choroby, jej následky.

5. Faktory určujúce špecifickosť patologického procesu a selektivitu lokalizácie hlavných štrukturálnych a funkčných porúch.

6. Vzorce zániku a obnovy životných funkcií. Terminálne stavy: predagónia, agónia, klinická smrť, ich charakteristiky. Ochorenie po resuscitácii.

8. Princíp spätnej väzby v zdraví a chorobe (I.P. Pavlov, M.M. Zavadovsky, P.K. Anokhin). Pojem patologický systém, jeho odlišnosti od funkčného systému.

9. Vzťah medzi somou a psychikou v normálnych a patologických stavoch. Úloha ochrannej inhibície v patológii. Slovo ako choroboplodný a liečivý faktor. Lekárska deontológia. Pojem iatrogénny.

10. Vzťah medzi lokálnymi a všeobecnými, špecifickými a nešpecifickými prejavmi ochorenia na príklade patológie ústnej dutiny a maxilofaciálnej oblasti.

11. Dvojitá povaha choroby. Hnacia sila jeho vývoja.

12. Pojem adaptácie a kompenzácie. Všeobecná charakteristika, typy adaptačných a kompenzačných reakcií.

13. Štrukturálne základy a mechanizmy kompenzačno-adapčných procesov. Pojem „cena“ adaptácie a kompenzácie.

14. Všeobecná charakteristika patologických a kompenzačných reakcií chorého organizmu, príklady, patogenetické posúdenie.

16. Fenomén stresu (pán Selye). Systémy realizujúce a obmedzujúce stres. Adaptačné a škodlivé účinky stresovej reakcie. Úloha stresu v patológii.

Klasifikácia reaktivity

Individuálna skupina

18. Nešpecifická odolnosť tela. Definícia pojmu; faktory, ktoré znižujú nešpecifickú rezistenciu. Spôsoby a prostriedky na zvýšenie nešpecifickej odolnosti organizmu.

19. Náuka o ústave. Základné princípy klasifikácie ústavných typov. Úloha ústavy v patológii.

20. Imunologická reaktivita. Pojem imunopatologických procesov. Imunodeficitné stavy, ich klasifikácia a prejavy.

21. Alergia, definícia pojmu. Formy alergických reakcií. Charakteristika hlavných foriem alergických reakcií (okamžitý a oneskorený typ). Anafylaktický šok.

22. Pojem extrémnych faktorov, extrémne podmienky existencie a extrémne stavy tela, všeobecná charakteristika.

23. Účinok elektrického prúdu na telo. Poranenie elektrickým prúdom. Vlastnosti elektrického prúdu ako škodlivého faktora.

24. Všeobecné a miestne prejavy úrazu elektrickým prúdom. Patogenéza úrazu elektrickým prúdom, príčiny smrti. Zásady prvej pomoci.

25. Vplyv vysokého a nízkeho barometrického tlaku na organizmus. Výšková a dekompresná choroba. Disbarizmus.

26. Vplyv vysokej teploty na organizmus. Hypertermia. Úpal a úpal, ich patogenéza.

27. Vplyv nízkej teploty na organizmus. Hypotermia, jej patogenéza.

28. Vplyv ionizujúceho žiarenia na organizmus. Radiačné poškodenie. Všeobecná charakteristika, klasifikácia, patogenéza.

Patogenéza radiačného poškodenia

29. Akútna choroba z ožiarenia, patogenéza, formy, následky.

30. Kostná dreň akútnej choroby z ožiarenia, patogenéza, klinické prejavy, výsledky.

31. Črevná forma akútnej choroby z ožiarenia, patogenéza, prejavy, výsledok.

32. Toxemické a cerebrálne formy akútnej choroby z ožiarenia, patogenéza, prejavy, následky.

34. Dlhodobé následky pôsobenia ionizujúceho žiarenia. Pojem stochastických a nestochastických účinkov ionizujúceho žiarenia.

35. Šok. Vymedzenie pojmu, druhy, štádiá, všeobecné mechanizmy vývoja.

36. Traumatický šok. Etiológia, patogenéza, štádiá, prejavy. Teórie traumatického šoku.

37. Podstata a mechanizmy hemodynamických porúch v šoku. Centralizácia a posun prietoku krvi, ich patogenetické hodnotenie.

38. Kolaps, jeho typy, patogenéza, rozdiely medzi šokom a kómou.

39. Kóma, jej typy, spoločné súvislosti v patogenéze kómy.

40. Pojem dedičné a vrodené choroby. Klasifikácia dedičných foriem patológie. Úloha dedičných a environmentálnych faktorov pri vzniku chorôb. Fenokópie.

41. Pojem penetrancie a expresivity, úloha v patológii.

42. Etiológia dedičných foriem patológie. Mutácie, ich typy. Pojem antimutagenéza a antimutagénne faktory.

44. Chromozomálne choroby. Trizómia: Downova choroba, Klinefelterova choroba, trizómia X, xyy, Patauov syndróm. Trizómia 8, Edwardsov syndróm. Karyotyp, klinické prejavy.

45. Chromozomálne choroby. Monozómia a delécia: syndrómy Shereshevsky-Turner, Wolf-Hirshhorn, "mačací plač". Karyotyp, klinické prejavy.

46. ​​​​Vrodené a dedičné malformácie maxilofaciálnej oblasti, všeobecná charakteristika.

47. Arteriálna a venózna hyperémia. Definícia pojmov, klasifikácia, etiológia, patogenéza, prejavy, výsledky.

49. Trombóza. Vymedzenie pojmu, etiológia, patogenéza trombózy, následky a následky trombózy.

50. Embólia, definícia pojmu, klasifikácia, prejavy a následky embólie. Typy embólií.

51. Typické poruchy mikrocirkulácie: extra-, intravaskulárne, intramurálne. Kal, kapilárna nedostatočnosť. Etiológia, patogenéza, výsledky.

52. Poškodenie buniek. Etiológia a najčastejšie súvislosti v patogenéze poškodenia buniek. Špecifické a nešpecifické prejavy poškodenia buniek.

53. Zápal. Definícia pojmu, klasifikácia. Zložky zápalu, ich všeobecná charakteristika. Zápal ako typický patologický proces. Lokálne a systémové prejavy zápalu.

54. Etiológia zápalu. Primárna a sekundárna zmena zápalu. Úloha zápalových mediátorov vo vývoji sekundárnych zmien.

55. Zápalové mediátory, ich pôvod, princípy klasifikácie, hlavné účinky. Endogénne protizápalové faktory.

56. Fyzikálne a chemické zmeny v ohnisku zápalu, mechanizmy ich vzniku, význam.

57. Cievne reakcie, dynamika porúch periférnej cirkulácie v ohnisku zápalu, biologický význam.

58. Exsudácia, definícia pojmu. Príčiny a mechanizmy zvyšovania priepustnosti cievnej steny v ohnisku zápalu. Hodnota exsudácie pri zápale. Druhy exsudátov.

59. Štádiá, spôsoby a mechanizmy emigrácie leukocytov pri zápale. Hlavné chemoatraktanty, ktoré spôsobujú migráciu leukocytov.

61. Štádium proliferácie, jej hlavné prejavy a mechanizmy vývoja. Typy a následky zápalu. Základné teórie zápalu.

62. Spojenie lokálnych a všeobecných javov pri zápale. Úloha nervového, endokrinného a imunitného systému pri vzniku zápalu. Pozitívny a negatívny význam zápalu pre telo.

63. Zápalové procesy v tkanivách maxilofaciálnej oblasti. Vlastnosti ich výskytu a priebehu.

64. Charakteristiky zmien v systéme bielej krvi počas zápalových procesov v tkanivách maxilofaciálnej oblasti.

65. Horúčka. Definícia pojmu. Etiológia horúčky. Primárne pyrogény, ich typy. Úloha primárnych pyrogénov pri vzniku horúčky.

66. Patogenéza horúčky. Sekundárne pyrogény, ich pôvod, centrálne a systémové účinky. Fázy horúčky. Zmeny v termoregulačných procesoch v rôznych štádiách horúčky.

67. Zmeny vo funkciách orgánov a systémov pri rozvoji horúčky. Biologický význam febrilnej reakcie. Pojem pyrogénna terapia.

68. Odrody horúčky Typy teplotných kriviek.

69. Zmeny funkcie slinných žliaz a stavu ústnej dutiny pri horúčke.

70. Hypoxia. Definícia pojmu, klasifikácia, patogenetické charakteristiky rôznych typov hypoxie.

71. Mechanizmy urgentných a dlhodobých kompenzačno-adapčných reakcií pri hypoxii. Adaptácia na hypoxiu, štádiá vývoja. Princípy patogenetickej terapie hypoxických stavov

72. Úloha lokálnej hypoxie v patogenéze zápalových a degeneratívnych procesov v tkanivách maxilofaciálnej oblasti. Využitie hyperbarickej oxygenoterapie v zubnom lekárstve.

73. Porušenie acidobázického stavu. Klasifikácia acidózy a alkalózy. Hlavné prejavy acidózy a alkalózy.

74. Mechanizmy kompenzácie za porušenie acidobázického stavu. Laboratórne kritériá pre porušenie a kompenzáciu acidobázického stavu.

75. Lokálna porucha acidobázickej rovnováhy v oblasti zubného povlaku, jej príčiny a úloha v patogenéze zubného kazu.

76. Vodná bilancia. Typy porúch vodnej bilancie. Etiológia, patogenéza a prejavy hyper- a dehydratácie.

77. Edém. Definície pojmov. Klasifikácia. Hlavné patogenetické faktory vo vývoji edému. Patogenéza renálneho, srdcového, kachektického, toxického edému.

79. Etiológia nádorov. Klasifikácia blastomogénnych činidiel. Karcinogénne látky exogénneho a endogénneho pôvodu. Metódy experimentálnej reprodukcie nádorov.

80. Význam dedičnosti, veku, pohlavia, stravy, zlozvykov pri vzniku a rozvoji nádorov.

81. Základné biologické znaky nádorov. Metastázy nádorových mechanizmov, štádiá. Koncept progresie nádoru.

82. Typy a hlavné prejavy atypie nádorových buniek.

84. Typy a funkcie bunkových onkogénov, úloha onkoproteínov pri dysfunkcii transformovaných buniek. Koncept anti-onkogénov.

85. Vzťah dysfunkcií nervového a endokrinného systému so vznikom a rozvojom nádorov. Hormonálne závislé nádory.

86. Vzťah porúch imunitného systému so vznikom a rastom nádorov. Hlavné príčiny a prejavy imunosupresie pri rakovine.

87. Systémový účinok nádoru na organizmus. Paraneoplastický syndróm, jeho patogenéza, hlavné prejavy. Patogenéza rakovinovej kachexie.

88. Náuka o prekanceróznych stavoch. Obligátna a fakultatívna prekanceróza. Etapy vývoja malígnych nádorov. Základné princípy terapie a prevencie novotvarov.

89. Hladovanie, jeho druhy, obdobia vývoja.

90. Hypo- a hyperglykemické stavy. Etiológia, patogenéza, klinické prejavy.

91. Hyper-, hypo-, dysproteinémia, paraproteinémia. Etiológia, patogenéza, klinické prejavy.

92. Hyperlipidémia: alimentárna, transportná, retencia. Primárne a sekundárne dyslipoproteinémie.

93. Zmeny hmotnosti cirkulujúcej krvi. Hyper- a hypovolémia. Etiológia, patogenéza, typy, klinické prejavy.

95. Definícia pojmu „anémia“. Etiopatogenetické a morfofunkčné klasifikácie anémie. Klinické prejavy anémie.

96. Kvalitatívne a kvantitatívne zmeny erytrónu pri anémii. Regeneračné a degeneratívne formy erytrocytov.

97. Etiológia, patogenéza, klinické prejavy a krvný obraz pri akútnej a chronickej posthemoragickej anémii.

98. Etiológia, patogenéza, klinické prejavy a krvný obraz pri nedostatku železa a sideroahrestickej anémii.

100. Etiológia, patogenéza, klinické prejavy a krvný obraz pri hereditárnej hemolytickej anémii.

101. Hlavné prejavy anémie a erytrocytózy v dutine ústnej.

102. Leukopénia a leukocytóza. Etiológia, typy, mechanizmy vývinu.

103. Agranulocytóza, etiológia, patogenéza, typy, krvný obraz, klinické prejavy. Panmyeloftíza, krvný obraz.

104. Hlavné prejavy agranulocytózy v dutine ústnej.

105. Leukémie. Definícia pojmu. Etiológia a patogenéza. Princípy klasifikácie. Rozdiel medzi leukémiou a leukemoidnými reakciami. Krvný obraz, klinické prejavy akútnej a chronickej leukémie.

106. Hlavné prejavy akútnej a chronickej leukémie v dutine ústnej.

107. Dedičná koagulopatia: hemofília a a b. Etiológia, patogenéza, laboratórne a klinické prejavy hemofílie.

108. Získaná koagulopatia: DIC. Etiológia, patogenéza, klinický priebeh, výsledky.

109. Trombocytóza, trombocytopénia a trombocytopatia. Klasifikácia, etiológia, patogenéza, laboratórne a klinické prejavy.

110. Dedičné a získané vazopatie: Rendu-Oslerova choroba, Shenlein-Genoch. Etiológia, patogenéza, klinické prejavy.

111. Hlavné prejavy porúch koagulácie a vaskulárno-doštičkovej hemostázy v dutine ústnej.?????

116. Koronárna nedostatočnosť. Vymedzenie pojmu, etiológia (rizikové faktory), patogenéza, klinické formy ischemickej choroby srdca. Nekoronárna nekróza myokardu.

117. Hlavné prejavy kardiovaskulárnej nedostatočnosti v dutine ústnej.????????????

118. Porušenie srdcového rytmu. Klasifikácia arytmií. Porušenie automatizmu, EKG príznaky sínusových arytmií.

I. Porušenie tvorby impulzov

III. Kombinované arytmie

119. Porušenie excitability srdca. EKG príznaky extrasystoly, paroxyzmálna tachykardia, atriálny a ventrikulárny flutter a fibrilácia. Hemodynamické poruchy.

120. Porušenie vedenia srdca. EKG príznaky atrioventrikulárnych a intraventrikulárnych blokád.

121. Arteriálna hypertenzia, klasifikácia. Symptomatická arteriálna hypertenzia.

122. Etiológia a hlavné teórie patogenézy hypertenzie.

123. Klinické prejavy poškodenia cieľových orgánov pri arteriálnej hypertenzii.???????????

124. Arteriálna hypotenzia. Klasifikácia. Cievna nedostatočnosť krvného obehu: synkopa, kolaps. Ich etiológia a patogenéza.

125. Ateroskleróza, jej etiológia a patogenéza. Úloha porúch interakcie LDL-receptor v mechanizmoch tvorby aterosklerotického plátu. Základné experimentálne modely aterosklerózy.

126. Nedostatočnosť vonkajšieho dýchacieho systému. Definícia pojmu, klasifikácia. Štádiá chronického respiračného zlyhania, jeho klinické prejavy.

127. Hlavné príčiny obštrukčných a reštrikčných porúch pľúcnej ventilácie. Zmeny v zložení plynov alveolárneho vzduchu a arteriálnej krvi v rozpore s ventiláciou.

128. Hlavné príčiny porúch difúzie plynov cez pľúcnu membránu. Zmeny v zložení plynu alveolárneho vzduchu a arteriálnej krvi v rozpore s difúziou.

129. Hlavné príčiny zhoršenej perfúzie pľúc. Chronické pľúcne srdcové zlyhanie: cor pulmonale, etiológia, patogenéza, klinické prejavy.

130. Dýchavičnosť, periodické a terminálne dýchanie. Ich typy, patogenetické charakteristiky, mechanizmy vývoja.

131. Asfyxia. Etiológia, patogenéza, štádiá vývoja.

132*. Komunikácia o porušovaní vonkajšieho dýchania a patológii maxilofaciálnej oblasti.

133*. Poruchy trávenia v ústnej dutine: hlavné príčiny, mechanizmy vývoja.

134*. Poruchy žuvania. Hlavné príčiny, prejavy. Úloha porúch žuvania pri poruchách gastrointestinálneho traktu.

136*. Dysfunkcia slinných žliaz. Príčiny a prejavy hypo- a hypersalivácie.

137*. Moderné predstavy o etiológii a patogenéze zubného kazu.

138*. Moderné predstavy o etiológii a patogenéze parodontitídy. Účasť autoimunitných reakcií a neurogénnych dystrofií na patogenéze parodontitídy.

139*. Príčiny a mechanizmy rozvoja porúch prehĺtania.

140. Hlavné prejavy syndrómu žalúdočnej dyspepsie: strata chuti do jedla, nevoľnosť, grganie, vracanie, bolesť. dôvody ich rozvoja.

Bolestivý syndróm pri ochoreniach tráviaceho traktu

141. Súvislosť porúch sekrečných a motorických funkcií žalúdka. Prejavy hyper- a hypochlórhydrie. Patológia pylorického reflexu. Poruchy trávenia v žalúdku

Poruchy sekrečnej funkcie žalúdka

Poruchy motorickej aktivity žalúdka

142. Peptický vred žalúdka a dvanástnika. Moderné predstavy o etiológii a patogenéze peptického vredu. Úloha č. Pylori v etiológii a patogenéze ochorenia.

Moderné pohľady:

143. Porušenie motorickej a sekrečnej činnosti čreva a absorpčných procesov. Etiológia, patogenéza, prejavy. Poruchy trávenia v tenkom čreve

Poruchy sekrečnej funkcie tenkého čreva

Poruchy motorickej funkcie tenkého čreva

Poruchy absorpcie tenkého čreva

Poruchy funkcií hrubého čreva

144. Črevná autointoxikácia. Etiológia, patogenéza, prejavy.

145*. Hlavné prejavy patológie gastrointestinálneho traktu v ústnej dutine.

146. Hlavné syndrómy v patológii pečene a žlčových ciest. Žltačka, typy, príčiny, patogenéza.

147. Funkčná insuficiencia pečene, jej klinické prejavy. Pečeňová kóma, hlavné články jej patogenézy.

148*. Hlavné prejavy patológie pečene v ústnej dutine.

150. Nefrity a nefrotický syndróm. Ich etiológia a patogenéza, klinické prejavy.

151. Akútne a chronické zlyhanie obličiek. Etiológia, patogenéza, štádiá priebehu, klinické prejavy, výsledky.

Pri prerenálnom akútnom zlyhaní obličiek je v porovnaní s normou znížená koncentrácia sodíka v moči, zvýšená koncentrácia močoviny, kreatinínu a osmolarita.

152*. Hlavné prejavy zlyhania obličiek v ústnej dutine.

154. Hyperfunkcia adenohypofýzy: gigantizmus hypofýzy, akromegália, Itsenko-Cushingova choroba, klinické prejavy.

155. Patológia zadnej hypofýzy: prejavy hypo- a hypersekrécie vazopresínu.

156. Hyper- a hypofunkcia štítnej žľazy, hlavné klinické prejavy.

157. Hyper- a hypofunkcia prištítnych teliesok, hlavné klinické prejavy.

172*. Hlavné prejavy neurogénnej dystrofie v ústnej dutine.

125. Ateroskleróza, jej etiológia a patogenéza. Úloha porúch interakcie LDL-receptor v mechanizmoch tvorby aterosklerotického plátu. Základné experimentálne modely aterosklerózy.

Ateroskleróza - rôzne kombinácie zmien v intime tepien, prejavujúce sa vo forme fokálneho ukladania lipidov, komplexných sacharidových zlúčenín, krvných elementov a produktov v ňom cirkulujúcich, tvorby spojivového tkaniva a ukladania vápnika.

Experimentálne modely

IN 1912 N. N. Aničkov a S. S. Khalatov navrhli metódu na modelovanie aterosklerózy u králikov vstrekovaním cholesterolu do tela (cez sondu alebo zmiešaním s bežnou potravou). Výrazné aterosklerotické zmeny vznikajú po niekoľkých mesiacoch pri dennom užívaní 0,5 - 0,1 g cholesterolu na 1 kg telesnej hmotnosti. Spravidla sú sprevádzané zvýšením hladiny cholesterolu v krvnom sére (3-5 krát v porovnaní s počiatočnou hladinou), čo bolo základom pre predpoklad vedúcej patogenetickej úlohy pri rozvoji aterosklerózy hypercholesterolémie. Tento model je ľahko reprodukovateľný nielen u králikov, ale aj u sliepok, holubov, opíc a ošípaných.

U psov a potkanov odolných voči cholesterolu sa ateroskleróza reprodukuje kombinovaným účinkom cholesterolu a metyltiouracilu, ktorý potláča funkciu štítnej žľazy. Táto kombinácia dvoch faktorov (exogénneho a endogénneho) vedie k dlhotrvajúcej a závažnej hypercholesterolémii (nad 26 mmol/l-1000 mg %). K rozvoju aterosklerózy prispieva aj pridávanie masla a žlčových solí do jedla.

U kurčiat (kohútov) sa po dlhšom vystavení dietylstilbestrolu vyvinie experimentálna ateroskleróza aorty. V tomto prípade sa aterosklerotické zmeny objavujú na pozadí endogénnej hypercholesterolémie, ku ktorej dochádza v dôsledku porušenia hormonálnej regulácie metabolizmu.

Etiologické f-ry :

endogénne

1. dedičnosť

   pohlavie (vo veku 40 - 80 rokov sú ateroskleróza a aterosklerotický infarkt myokardu častejšie u mužov ako u žien (v priemere 3 - 4 krát). Po 70 rokoch je výskyt aterosklerózy u mužov a žien približne rovnaký.)

   vek (> 30 rokov)

2. exogénne

nadmerná výživa (veľa diétnych tukov a potravín obsahujúcich cholesterol)

1. hypodynamia

   intoxikácia (alkohol, nikotín, chemické látky)

   arteriálna hypertenzia (TK > 160/90)

   hormonálne poruchy, metabolické ochorenia in-in (diabetes mellitus, myxedém, ↓ gonadálna funkcia, dna, obezita, hypercholesterolémia)

Patogenéza :

Existujúce teórie patogenézy aterosklerózy možno redukovať na dve, zásadne odlišné v odpovediach na otázku: čo je primárne a čo sekundárne pri ateroskleróze, inými slovami, čo je príčinou a čo je dôsledkom - lipoidóza vnútorná výstelka tepien alebo degeneratívne-proliferatívne zmeny v nich. Túto otázku prvýkrát položil R. Virkhov (1856). Ako prvý na to odpovedal a poukázal na to, že „za všetkých podmienok sa proces pravdepodobne začína určitým uvoľnením základnej hmoty spojivového tkaniva, z ktorej väčšinou pozostáva vnútorná vrstva tepien“.

Odvtedy vznikla myšlienka nemeckej školy patológov a jej nasledovníkov v iných krajinách, podľa ktorej sa pri ateroskleróze spočiatku vyvíjajú dystrofické zmeny vo vnútornej výstelke arteriálnej steny a dochádza k ukladaniu lipidov a vápenatých solí. sekundárny jav. Výhodou tohto konceptu je, že je schopný vysvetliť vývoj spontánnej a experimentálnej aterosklerózy v tých prípadoch, keď dochádza k narušeniu metabolizmu cholesterolu, ako aj v tých (čo je obzvlášť dôležité), keď nie sú. Autori tohto konceptu pripisujú primárnu úlohu arteriálnej stene, teda substrátu, ktorý sa priamo podieľa na patologickom procese. „Ateroskleróza nie je len a ani nie tak odrazom všeobecných metabolických zmien (v laboratóriu môžu byť dokonca nepolapiteľné), ale derivátom vlastných štrukturálnych, fyzikálnych a chemických premien substrátu arteriálnej steny... Faktor vedúci k ateroskleróze spočíva práve v samotnej arteriálnej stene, v jej štruktúre a v jej enzýmovom systéme“ (IV Davydovsky, 1966).

Na rozdiel od týchto názorov, od experimentov N. N. Aničkova a S. S. Khalatova, najmä vďaka štúdiám sovietskych a amerických autorov, koncepcia úlohy vo vývoji aterosklerózy všeobecných metabolických porúch v organizme, sprevádzaných hypercholesterolémiou, hyperlipémiou. a hyperbetalipoproteinémia, bola úspešne vyvinutá. Z týchto pozícií je ateroskleróza dôsledkom primárnej difúznej infiltrácie lipidov, najmä cholesterolu, do nezmenenej vnútornej výstelky tepien. Ďalšie zmeny cievnej steny (javy mukoidného edému, degeneratívne zmeny vláknitých štruktúr a bunkových elementov subendotelovej vrstvy, produktívne zmeny) sa vyvíjajú v dôsledku prítomnosti lipidov v nej, t.j. sú sekundárne.

Spočiatku bola vedúca úloha pri zvyšovaní hladiny lipidov, najmä cholesterolu, v krvi pripisovaná alimentárnemu faktoru (nadmerná výživa), ktorý dal názov zodpovedajúcej teórii výskytu aterosklerózy - alimentárne. Veľmi skoro však muselo byť doplnené, pretože sa ukázalo, že nie všetky prípady aterosklerózy možno dať do príčinnej súvislosti s alimentárnou hypercholesterolémiou. Podľa kombinovanej teórie N. N. Aničkova sa pri rozvoji aterosklerózy okrem alimentárneho faktora prejavujú aj endogénne poruchy metabolizmu lipidov a ich regulácie, mechanické pôsobenie na cievnu stenu, zmeny krvného tlaku, najmä jeho zvýšenie, ako aj keďže dôležité sú degeneratívne zmeny na samotnej arteriálnej stene . Aj v tejto úprave si však stará formulka „bez cholesterolu nie je ateroskleróza“ zachovala svoj pôvodný význam. Je to spôsobené tým, že rozvoj aterosklerózy je spojený predovšetkým s hladinou cholesterolu v krvnom sére.

V ďalších rokoch sa ukázalo, že pre vznik aterosklerózy je dôležité nielen zvýšenie obsahu cholesterolu v krvnom sére, ale aj zmena pomeru medzi hladinami cholesterolu a fosfolipidov (spravidla 0,9). Pri ateroskleróze sa tento pomer zvyšuje. Fosfolipidy znižujú obsah cholesterolu v krvnom sére, udržiavajú ho v emulgovanom stave a zabraňujú usadzovaniu v stene ciev. Ich relatívny nedostatok je teda jedným z dôležitých faktorov prispievajúcich k aterogenéze.

Nemenej dôležitú úlohu zohráva kvalitatívne zloženie tuku vstupujúceho do tela. Zvyčajne 2/3 cholesterolu zavedeného do tela vstúpi do chemickej (éterovej) väzby s mastnými kyselinami (hlavne v pečeni) za vzniku esterov cholesterolu. Esterifikácia cholesterolu nenasýtenými mastnými kyselinami (linolová, linolénová, arachidónová), obsiahnutými v rastlinných olejoch a rybom tuku, podporuje tvorbu polárnych labilných, ľahko rozpustných a katabolizovaných esterov cholesterolu. Naopak, esterifikácia cholesterolu nasýtenými mastnými kyselinami, najmä živočíšneho pôvodu (stearová, palmitová), prispieva k vzniku ťažko rozpustných esterov cholesterolu, ktoré sa ľahko vyzrážajú z roztoku. Okrem toho je známa schopnosť nenasýtených mastných kyselín znižovať hladinu cholesterolu v krvnom sére urýchlením jeho vylučovania a metabolických premien a nasýtených mastných kyselín ju zvyšovať. Tieto skutočnosti nám umožňujú konštatovať, že pokles pomeru nenasýtených a nasýtených mastných kyselín prispieva k rozvoju aterosklerózy. Lipidy krvného séra (cholesterol, estery cholesterolu, fosfolipidy, triglyceridy) čiastočne pozostávajú z chylomikrónov (jemné častice, nerozpustné v plazme) a lipoproteíny - komplexy α- a β-globulínov a lipidov rozpustených v plazme. α-Lipoproteíny tvoria približne 33 – 60 % bielkovín a 40 – 67 % tuku (β-lipoproteíny sú približne 7 – 21 % a 79 – 93 %, v uvedenom poradí.

Pri ateroskleróze je zvýšený obsah β-lipoproteínov, predovšetkým s nízkou špecifickou hmotnosťou (0,99-1,023). Tieto lipoproteíny plávajú rýchlosťou 10-20 Sf, vyznačujú sa vysokým obsahom cholesterolu a nasýtených mastných kyselín, relatívnym nedostatkom fosfolipidov a ľahko sa vyzrážajú. Kompletnejšiu fyzikálnu a patofyziologickú charakterizáciu, ako aj klasifikáciu typov aterogénnych lipoproteínov a zodpovedajúcich hyperlipoproteinémií, vykonal Fredrickson a ďalší (1967).

Je zrejmé, že typ "transportu", ktorý zabezpečuje dodanie cholesterolu do cievnej steny pri ateroskleróze, je nevyhnutný tak v mechanizme aterosklerotických lézií, pri určovaní ich povahy a závažnosti, ako aj pre diferencovanú diétnu a liekovú terapiu.

Okrem toho, vzhľadom na schopnosť aterogénnych β-lipoproteínov vytvárať komplexy s kyslými glykozaminoglykánmi a glykoproteínmi po ich penetrácii do cievnej steny, nadobudnúc antigénne vlastnosti, je možné produkovať autoprotilátky a vyvinúť patologický proces autoimunitného typu. To môže byť tiež uľahčené objavením sa autoantigénov z produktov rozpadu aterosklerotických plátov, ktoré poskytujú špecifickú senzibilizáciu tela.

V posledných rokoch sa veľká pozornosť venuje štúdiu plazmových a tkanivových enzýmov, ktoré štiepia lipidy. Zistilo sa, že lipolytická aktivita u zvierat rezistentných na alimentárnu cholesterolovú ateroslerózu (potkany, psy) je zvýšená a naopak u zvierat vnímavých na toto ochorenie (králiky, kurčatá, holuby) je znížená.

U ľudí v dôsledku veku, ako aj pri ateroskleróze klesá lipolytická aktivita steny aorty. To naznačuje, že v zložitom systéme mechanizmov, ktoré prispievajú k rozvoju vaskulárnej lipoidózy pri ateroskleróze, zohráva určitú úlohu nedostatok lipolytických enzýmov.

Veľký význam v patogenéze aterosklerózy majú procesy biosyntézy cholesterolu. Ten sa v tele zvieraťa tvorí prostredníctvom štádia aktívneho acetátu (acetyl-CoA) z bielkovín, tukov a sacharidov. Pečeň je hlavným orgánom, ktorý v tele syntetizuje cholesterol. Stena ciev tiež nie je zbavená schopnosti syntetizovať cholesterol z acetátu. Môže tvoriť fosfolipidy aj niektoré mastné kyseliny. Cievna stena však nie je schopná zabezpečiť tvorbu takého množstva lipidov, ktoré sa v nej nachádza pri ateroskleróze. Ich hlavným zdrojom je krvné sérum. Preto rozvoj aterosklerózy bez nadmerného príjmu cholesterolu zvonku možno vysvetliť endogénnou hypercholesterolémiou, hyperlipémiou a hyperbetalipoproteinémiou.

Vyššie uvedené koncepty patogenézy aterosklerózy majú svoje silné a slabé stránky. Najcennejšou výhodou konceptu všeobecných metabolických porúch v organizme a primárnej lipoidózy arteriálnej steny je prítomnosť experimentálneho modelu cholesterolu. Koncepcia primárneho významu lokálnych zmien v stene tepien, napriek tomu, že bola vyjadrená pred 100 rokmi, zatiaľ nemá presvedčivý experimentálny model.

"