Saan na-synthesize ang hemoglobin? Erythropoiesis at pagbuo ng hemoglobin

Ang synthesis ng hemoglobin ay isinasagawa sa pamamagitan ng sabay-sabay na produksyon ng heme at globin polypeptide chain, na sinusundan ng pagbuo ng isang kumpletong molekula. Ang substrate para sa pagbuo ng globin ay mga amino acid. Ang Glycine, isang derivative ng succinic acid na succinyl-CoA, acetic acid at iron ay bahagi sa synthesis ng heme. Nagsisimula ang synthesis ng hemoglobin sa mga normocytes. Habang tumatanda ang erythroid cell, bumababa ang bilang ng mga polysome sa cytoplasm, at bumababa rin ang synthesis ng hemoglobin. Sa reticulocytes, posible pa rin ang synthesis ng hemoglobin sa antas ng ribosomal-cytoplasmic. Ang mga mature na erythrocytes ay hindi nag-synthesize ng hemoglobin.

Ang proseso ng hemoglobin synthesis sa erythropoiesis ay nauugnay sa pagkonsumo ng endogenous iron. Ang mga sumusunod na compound ng protina ay may mahalagang papel sa metabolismo ng endogenous iron: transferrin (siderophilin), ferritin at hemosiderin.

Transferrin- isang tiyak na protina na nakapaloob sa plasma ng dugo ay β-globulin na may molecular weight na humigit-kumulang 80,000 D. Ito ay gumaganap ng isang transport function, tinitiyak ang paglipat ng bakal mula sa bituka mucosa at sinuses ng spleen parenchyma sa bone marrow, kung saan ito ay ginagamit sa proseso ng erythropoiesis.

ferritin- isang water-soluble complex ng iron hydroxide na may protina na apoferritin. Ang molekular na timbang ng ferritin ay humigit-kumulang 460,000 D, ang nilalaman ng bakal ay halos 20% ng masa nito.

Hemosiderin malapit sa komposisyon sa ferritin, ang nilalaman ng bakal dito ay humigit-kumulang 30% ng kabuuang masa ng molekula ng hemosiderin. Ang pangunahing mga site ng hemosiderin deposition ay ang bone marrow, atay at pali.

Ang katawan ng isang malusog na may sapat na gulang ay naglalaman sa pangkalahatan tungkol sa 3-5 g ng endogenous iron, at ang erythron fund ay naglalaman ng mga 60-70%, at ang mga reserbang bakal (ferritin at hemosiderin ng mga panloob na organo) ay 30-40%. Ang komposisyon ng transferrin ay naglalaman ng mga 3-4 mg ng bakal, ang mga enzyme ng iba't ibang mga organo at tisyu ay naglalaman ng mga 150 mg ng bakal.

Ang nilalaman ng endogenous iron sa katawan ay higit na tinutukoy ng patuloy na paggamit ng exogenous iron. Gayunpaman, ang prosesong ito ay mahigpit na limitado; ang halaga ng bakal na nasisipsip mula sa pagkain sa araw, kahit na may matinding pagtaas ng pangangailangan para dito, ay hindi lalampas sa 2.0-2.5 mg. Hindi lamang ang halaga ng bakal sa isang partikular na produkto ay mahalaga, kundi pati na rin ang anyo ng nilalaman nito at, nang naaayon, ang posibilidad ng pagsipsip nito mula sa isang partikular na produkto. Ang bakal ay matatagpuan sa maraming pagkain, parehong halaman at hayop. Ang maraming bakal ay naglalaman ng karne, atay, bato, munggo, pinatuyong mga aprikot, prun, pasas, kanin, tinapay, mansanas. Gayunpaman, hindi hihigit sa 1% ng bakal ang nasisipsip mula sa bigas, at hindi hihigit sa 3% mula sa mga prutas. Maraming bakal ang nasisipsip mula sa karne ng baka, at lalo na ang veal - hanggang 22%, mula sa isda - hanggang 11%.

Ang mga produktong pagkain ay maaaring maglaman ng iba't ibang anyo ng bakal, na bahagi ng heme, ferritin, hemosiderin, mga kumplikadong compound na may oxalates, phosphates.

Ang bakal, na bahagi ng mga compound na naglalaman ng heme, ay nasisipsip
mas mahusay kaysa sa ferritin at hemosiderin.

Ang gastric factor, lalo na ang normal na pagtatago ng HCl, ay itinalaga lamang ng isang pantulong na papel sa regulasyon ng pagsipsip ng bakal na nilalaman sa mga produktong pagkain sa anyo ng isang trivalent compound. Ang pagsipsip ng iron sa divalent form, kabilang ang bahagi ng heme, ay halos hindi nakasalalay sa estado ng secretory capacity ng tiyan. Ipinakita na ang pagsipsip ng bakal ay lubos na kasiya-siya kahit na sa achilia. Gayunpaman, ang pananaw na ito ay hindi maaaring ituring na pangkalahatang tinatanggap, dahil, ayon sa iba pang data, ang hydrochloric acid ay nagbibigay ng pagpapapanatag ng ferrous iron sa gastrointestinal tract, nagtataguyod ng pagbuo ng madaling natutunaw na mga kumplikadong compound ng bakal.

Ang pag-activate ng pagsipsip ng bakal mula sa bituka ay nangyayari sa panahon ng hypoxia, pagtaas ng erythropoiesis, at pagbawas sa konsentrasyon ng bakal sa plasma ng dugo. Ang pagsipsip ng bakal ay pinahusay sa ilalim ng impluwensya ng ascorbic, succinic, pyruvic acid, fructose, sorbitol, at alkohol.

Ang bituka mucosa ay naglalaman ng isang enzyme heme oxygenase kinakailangan para sa pagkasira ng molekula ng heme sa bilirubin, carbon monoxide at ionized iron. Sa ibabaw ng enterocytes ay isang tiyak na protina ng receptor anoferritin, na tinitiyak ang pagbubuklod ng bakal, ang pagpasok nito sa mga enterocytes at ang pagbuo ng isang labile form ng iron deposition sa epithelium ng bituka mucosa. Dapat pansinin na ang ferrous iron lamang ang nasisipsip sa bituka, at kung ang konsentrasyon ng ferrous iron sa bituka ay tumataas nang husto, ang proseso ng pagsipsip nito ay tumataas din nang naaayon. Ang trivalent iron sa bituka ay halos hindi nasisipsip.

Ang pangunahing lugar ng pagtitiwalag ng bakal ay ang atay, at ang mga anyo ng pagtitiwalag ay ferritin at hemosiderin.

Ang nilalaman ng bakal sa serum ng dugo ay may malawak na hanay ng mga pagbabago sa ilalim ng normal na mga kondisyon - mula 70 hanggang 170 μg% (12.5-30.4 μmol / l). Ang kapasidad ng iron-binding ng blood serum ay karaniwang umaabot mula 30.6 hanggang 84.6 µmol/l (70-470 µg/%). Ang iron-binding capacity ng blood serum ay nauunawaan bilang ang dami ng iron na maaaring magbigkis sa transferrin.

Ang pagkawala ng bakal mula sa katawan ay nangyayari sa iba't ibang paraan: na may mga dumi, ihi, pawis, epithelium ng balat, at humigit-kumulang 0.1 mg ng bakal ang nawawala kasama ng ihi, mga 0.2-0.3 mg na may epithelium ng balat at pagkatapos, may mga dumi - mga 0.4 mg/araw. Nabatid na ang iron na nawala kasama ng mga dumi ay kinabibilangan ng iron mula sa desquamating intestinal epithelium, bile iron, at exogenous iron na hindi nasisipsip mula sa mga produktong pagkain. Ang average na pang-araw-araw na pagkawala ng bakal sa mga lalaki at hindi nagreregla na kababaihan ay tinatayang humigit-kumulang 1 mg. Ayon sa iba't ibang mga may-akda, ang pagkawala ng bakal sa mga kababaihan sa panahon ng isang regla ay maaaring mag-iba nang malawak - mula 2 hanggang 73 mg.

Ang hemoglobin ay synthesize sa mga selula ng bone marrow. Ang lahat ng mga sangkap na kinakailangan para sa synthesis ng hemoglobin ay kasama ng daloy ng dugo.

Ang bahagi ng protina ng molekula ay synthesize, tulad ng lahat ng mga simpleng protina, mula sa mga amino acid sa isang matrix na paraan.

Ang synthesis ng heme ay nagpapatuloy sa maraming yugto sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang mga enzyme:

1. Una, ang pagbuo ng delta-aminolevulinic acid ay nangyayari. Ang reaksyong ito ay nangyayari bilang resulta ng condensation ng succinyl-CoA at glycine sa mitochondria sa ilalim ng pagkilos ng enzyme aminolevulinate synthetase.

2. Ang sumusunod na reaksyon ay nagaganap sa cytoplasm. Ang porphobilinogen ay nabuo bilang isang resulta ng reaksyon ng condensation ng dalawang molekula ng delta-aminolevulinic acid.

3. Pagkatapos, bilang resulta ng multistage reactions, apat na monopyrrole molecules ng porphobilinogen ang bumubuo ng protoporphyrin 1X, na siyang direktang precursor ng heme.

4. Ang Protoporphyrin IX ay nakakabit ng isang molekulang bakal (ang reaksyon ay isinasagawa sa ilalim ng impluwensya ng enzyme hemsynthetase o ferrochelatase) at ang heme ay nabuo, na pagkatapos ay ginagamit para sa biosynthesis ng lahat ng hemoprotein. Ang parehong mga enzyme na kasangkot sa synthesis ng PBG ay kinokontrol; sila ay pinipigilan ng heme at Hb. Samakatuwid, ang heme ay hindi nabuo sa labis o kakulangan. Ang bahagi ng protina ng Hb ay nabuo din nang mahigpit sa isang tiyak na halaga, dahil ang synthesis nito ay maaaring mangyari lamang sa pagkakaroon ng isang paksa, at ang mga nagresultang polypeptide chain ay agad na konektado sa heme. Sa isang mababang konsentrasyon ng heme, kapag ang synthesis nito ay nabalisa, ang pagbuo ng hemoglobin ay bumabagal din.

Ang bawat isa sa mga resultang globin polypeptide chain ay nakakabit sa cod heme, na bumubuo ng isang hemoglobian monomer. Nagsasama-sama ang 4 na naturang multimer upang bumuo ng hemoglobin.

Ang pangunahing pag-andar ng hemoglobin ay ang transportasyon ng oxygen mula sa mga baga patungo sa mga tisyu at ang transportasyon ng carbon dioxide mula sa mga tisyu patungo sa mga baga, na nakikilahok sa pagpapanatili ng pH ng dugo. Ang Hemoglobin ay gumaganap ng mga function nito bilang bahagi lamang ng isang erythrocyte. Ang haba ng buhay ng isang erythrocyte ay 110-120 araw. Ang erythrocyte pagkatapos ay sumasailalim sa hemolysis

3. Ang pagkasira ng hemoglobin. Ang conversion ng bilirubin sa gastrointestinal tract. Libre at nakagapos na bilirubin. Ari-arian .

Sa panahon ng hemolysis ng mga erythrocytes, ang hemoglobin ay pumapasok sa daluyan ng dugo at pinagsama sa protina na haptoglobin, sa anyo ng isang hemoglobin-haptoglobin complex (Hp-Hb) ay dinadala sa mga selula ng macrophage-monocytic system (MMS): ito ang mga selula ng Kupffer ng ang atay, mga selula ng mga lymph node, pali, mga patch ng Peyer sa bituka.

Ang proseso ay nagsisimula sa oxidative cleavage ng methine bridge sa pagitan ng una at pangalawang pyrrole ring at nabuo ang verdoglobin. Pagkatapos ang globin at iron ay nahati mula sa verdoglobin at ang biliverdin (berde), isang sangkap ng isang linear na istraktura, ay nabuo. Ang bakal ay pinagsama sa b-globulins at sa anyo ng transferrin ay inihatid sa atay at pali, kung saan ito ay idineposito sa anyo ng ferritin. Ang Globin ay nasira sa parehong paraan tulad ng lahat ng mga simpleng protina sa mga amino acid.

Ang Biliverdin ay ibinalik ng NADPH 2 sa unconjugated,

libreng bilirubin, na hindi matutunaw sa tubig at isang nakakalason na tambalan. Ang libreng bilirubin ay lumalabas sa mga selula ng MMC, nagbubuklod sa

albumin at pumapasok sa mga hepatocytes. Sa dugo, ito ay tinatawag na indirect dahil hindi ito kaagad tumutugon sa Ehrlich reagent, ngunit pagkatapos magdagdag ng caffeine reagent o alkohol sa serum ng dugo upang mamuo ang protina.

Sa mga selula ng Kupffer ng atay, ang pagkasira ng hemoglobin ay nagsisimula din sa

pagbuo ng verdoglobin, pagkatapos ay biliverdin. Sa atay, ang hindi direktang bilirubin ay neutralisado sa mga hepatocytes sa pamamagitan ng isang conjugation reaction, na pinagsasama sa isa o dalawang molekula ng glucuronic acid, na bumubuo ng bilirubin mono- o diglucuronide. Ang ganitong bilirubin ay tinatawag na conjugated at

konektado at direktang. Ang bilirubin na ito ay mahusay na natutunaw sa tubig at walang nakakalason na katangian. Ang biliverdin at direktang bilirubin ay kinokolekta sa gallbladder, na nagbibigay sa apdo ng kulay ng olibo at samakatuwid ang mga ito ay tinutukoy bilang mga pigment ng apdo. Ang apdo ay pumapasok sa maliit na bituka, ngunit sa bile duct, direktang bilirubin, nawawala ang mga glucuronic acid, muling nagiging hindi direktang bilirubin. Ang Biliverdin ay dumadaan sa buong bituka nang hindi binabago ang kemikal na istraktura nito at inalis ng mga feces, na nabahiran ito ng maberde na kulay, i.e. ito ay isang pigment ng dumi. At ang hindi direktang bilirubin sa bituka ay nabawasan sa mesobilinogen (urobilinogen), na bahagi nito ay nasisipsip sa portal na ugat at ibinalik sa atay, kung saan ito nabubulok sa walang kulay na mono- at dipyrroles. Ang huli ay pinalalabas sa pamamagitan ng mga bato kasama ng ihi.

Karamihan sa mesobilinogen ay pumapasok sa malaking bituka, kung saan sa ilalim

ang impluwensya ng mga enzyme ng microorganism ay naibalik sa stercobilinogen. Ang bahagi ng stercobilinogen, na nasisipsip sa dugo sa pamamagitan ng mga hemorrhoidal veins, ay pumapasok sa mga bato. Sa ihi, sa ilalim ng pagkilos ng liwanag at hangin, ang stercobilinogen ay na-oxidized sa stercobilin, na nagbibigay sa ihi ng dilaw na kulay, i.e. ay isang pigment sa ihi. Ang natitirang stercobilinogen ay na-oxidize sa malaking bituka sa liwanag upang maging stercobilin at, kasama ng biliverdin, ay isang pigment ng dumi, na nagbibigay ito ng kulay brown-green.

Ang mga sanggol ay walang putrefactive bacteria sa kanilang mga bituka, kaya

Ang bilirubin ay hindi na-convert sa stercobilinogen at pinalabas nang ganoon. Alinsunod dito, ang kulay ng feces sa mga bata ay dahil sa biliverdin at bilirubin (dilaw-berde).

Sa mga bata sa unang tatlong buwan ng panahon ng embryonic, nabuo ang embryonic hemoglobin. Pagkatapos ito ay na-convert sa pangsanggol (hemoglobin F), na nangingibabaw hanggang sa kapanganakan ng bata. Pagkatapos ng kapanganakan, sa unang buwan ng buhay, ang fetal hemoglobin ay unti-unting pinalitan ng adult hemoglobin (hemoglobin A), na naiiba sa komposisyon ng mga polypeptide chain. Ang fetal at fetal hemoglobin ay may mas mataas na affinity para sa oxygen kaysa sa adult hemoglobin.

Ang Heme ay isang prosthetic na grupo ng maraming protina: hemoglobin, myoglobin, cytochromes ng mitochondrial CPE, cytochrome P 450 na kasangkot sa microsomal oxidation. Ang mga enzyme na catalase, peroxidase, cytochrome oxidase ay naglalaman ng heme bilang isang coenzyme.

Ang lahat ng mga selula ng katawan ay may mga protina na naglalaman ng heme; samakatuwid, ang synthesis ng heme ay nangyayari sa lahat ng mga selula, maliban sa mga erythrocytes, na, tulad ng nalalaman, ay walang sistema ng synthesizing ng protina.

Ang pagkasira ng heme sa mga selula ng RES ay gumagawa ng bile pigment bilirubin. Ang karagdagang catabolism ng bilirubin sa atay, bituka at bato ay humahantong sa pagbuo ng mga produkto ng pagtatapos ng pagkasira ng heme stercobilin at urobilin, na nakapaloob sa mga feces at ihi, ayon sa pagkakabanggit. Ang bakal na inilabas sa panahon ng pagkasira ng heme ay muling ginagamit para sa synthesis ng mga protina na naglalaman ng bakal.

I. ISTRUKTURA AT BIOSINTESIS NG HEMA a. istraktura ng heme

Ang heme ay binubuo ng ferrous ion at porphyrin (Fig. 13-1). Ang istraktura ng porphyrins ay batay sa porphin. Binubuo ang Porphin ng apat na pyrrole ring na pinag-uugnay ng methen bridges (Fig. 13-1). Depende sa istraktura ng mga substituent sa mga singsing ng pyrrole, ang ilang mga uri ng porphyrin ay nakikilala: protoporphyrins, etioporphyrins, mesoporphyrins, at coproporphyrins. Ang mga protoporphyrin ay ang pasimula ng lahat ng iba pang uri ng porphyrin.

Ang mga heme ng iba't ibang protina ay maaaring maglaman ng iba't ibang uri ng porphyrins (tingnan ang Seksyon 6). Ang heme ng hemoglobin ay naglalaman ng protoporphyrin IX, na mayroong 4 na methyl, 2 vinyl radical at 2 propionic acid residues. Ang bakal sa heme ay nasa pinababang estado (Fe +2) at nakatali ng dalawang covalent at dalawang coordination bond sa nitrogen atoms ng pyrrole rings. Kapag ang iron ay na-oxidized, ang heme ay na-convert

sa hematin (Fe 3 +). Ang pinakamalaking halaga ng heme ay nakapaloob sa mga erythrocytes na puno ng hemoglobin, mga selula ng kalamnan na may myoglobin, at mga selula ng atay dahil sa mataas na nilalaman ng cytochrome P 450 sa kanila.

b. heme biosynthesis

Ang heme ay synthesize sa lahat ng mga tisyu, ngunit sa pinakamataas na rate sa bone marrow at atay (Larawan 13-2). Sa utak ng buto, ang heme ay kinakailangan para sa synthesis ng hemoglobin sa mga reticulocytes, sa mga hepatocytes - para sa pagbuo ng cytochrome P 450.

Ang unang reaksyon ng synthesis ng heme - ang pagbuo ng 5-aminolevulinic acid mula sa glycine at succinyl-CoA (Fig. 13-3) ay nagaganap sa mitochondrial matrix, kung saan ang isa sa mga substrate ng reaksyong ito, ang succinyl-CoA, ay nabuo sa CTC. Ang reaksyong ito ay na-catalyzed ng pyridoxal-dependent enzyme na 5-aminolevulinate synthase.

Mula sa mitochondria, ang 5-aminolevulinic acid ay pumapasok sa cytoplasm. Sa cytoplasm, nagaganap ang mga intermediate na yugto ng synthesis ng heme: ang kumbinasyon ng 2 molekula ng 5-aminolevulinic acid sa isang molekula ng porphobilinogen (Larawan 13-4), deamination ng porphobilinogen na may pagbuo ng hydroxymethylbilane, enzymatic conversion ng hydroxymethylbilane sa isang molekula ng uroporphobilinogen III, decarboxylation ng huli na may pagbuo ng coproporphyrinogen III. Ang hydroxymethylbilane ay maaari ding maging non-enzymatically convert sa uroporphyrinogen I, na decarboxylated sa coproporphyrinogen I. Mula sa cytoplasm, muling pumapasok ang coproporphyrinogen III sa mitochondria, kung saan nagaganap ang mga huling reaksyon ng heme synthesis. Bilang resulta ng dalawang magkasunod na oxidative na reaksyon, ang co-proporphyrinogen III ay na-convert sa protoporphyrinogen IX, at ang protoporphyrinogen IX ay na-convert sa protoporphyrin IX. Ang enzyme ferrochelatase, na nakakabit ng divalent iron sa protoporphyrin IX, ay ginagawa itong heme (Larawan 13-2). Ang pinagmumulan ng iron para sa heme synthesis ay ang iron-depositing protein ferritin. Syn-

kanin. 13-1. Ang istraktura ng porphin (A), protoporphyrin IX (B), at hemoglobin heme (C). Ang porphin ay isang cyclic na istraktura na binubuo ng apat na pyrrole ring na pinag-uugnay ng methen bridges. Ang Protoporphyrin IX ay may apat na methyl, dalawang vinyl radical at dalawang propionic acid residues. Sa heme ng hemoglobin, ang Fe 2+ ay bumubuo ng dalawang covalent at dalawang coordination bond na may nitrogen atoms ng pyrrole rings ng protoporphyrin IX.

ang synthesized heme ay pinagsama sa α- at β-po-lipepeptide chain ng globin upang bumuo ng hemoglobin. Kinokontrol ng Heme ang globin synthesis: na may pagbaba sa rate ng heme synthesis, ang globin synthesis sa reticulocytes ay inhibited.

B. REGULATION OF HEME BIOSYNTHESIS

Ang regulatory reaction ng heme synthesis ay na-catalyzed ng pyridoxal-dependent enzyme na 5-aminolevulinate synthase. Ang rate ng reaksyon ay kinokontrol ng allosterically at sa antas ng pagsasalin ng enzyme.

Ang heme ay isang allosteric inhibitor at corepressor ng 5-aminolevulinate synthase synthesis (Fig. 13-5).

Sa reticulocytes, ang synthesis ng enzyme na ito sa yugto ng pagsasalin ay kinokontrol ng bakal. Sa site ng pagsisimula ng mRNA encoding sa enzyme, mayroong isang sequence ng mga nucleotides na bumubuo ng hairpin loop, na tinatawag na iron-sensitive element (mula sa English. elementong tumutugon sa bakal, IRE) (Larawan 13-6).

Sa mataas na konsentrasyon ng bakal sa mga selula, ito ay bumubuo ng isang kumplikadong may mga labi ng cysteine ​​ng regulatory iron-binding protein. Ang pakikipag-ugnayan ng bakal sa regulatory iron-binding protein ay nagdudulot ng pagbaba sa affinity ng protina na ito para sa IRE element ng mRNA encoding 5-aminolevulinate synthase at ang pagpapatuloy ng pagsasalin (Fig. 13-6, A). Sa mababang konsentrasyon ng bakal, iron-binding

kanin. 13-2. Sintesis ng heme. Ang mga numero sa diagram ay nagpapahiwatig ng mga enzyme: 1 - 5-aminolevulinate synthase; 2 - 5-aminole-vulinate dehydratase; 3 - porphobilinogen deaminase; 4 - uroporphyrinogen III cosynthase; 5 - uroporphyrin-gene decarboxylase; 6 - coproporphyrinogen III oxidase; 7 - protoporphyrinogen oxidase; 8 - ferrochelatase. Ang mga titik ay nagpapahiwatig ng mga substituent sa pyrrole rings: M - methyl, B - vinyl, P - propionic acid residues, A - acetyl, PF - pyridoxal phosphate. Ang Ferritin, isang protina na nag-iimbak ng bakal sa mga selula, ay nagsisilbing iron donor.

kanin. 13-3. Ang reaksyon ng pagbuo ng 5-aminolevulinic acid.

ang protina ay nakakabit sa iron-sensitive na elemento na matatagpuan sa 5'-untranslated na dulo ng mRNA, at ang pagsasalin ng 5-aminolevulinate synthase ay inhibited (Fig. 13-6, B).

Ang 5-Aminolevulinate dehydratase ay allosterically inhibited din ng heme, ngunit dahil ang aktibidad ng enzyme na ito ay halos 80 beses na mas mataas kaysa sa aktibidad ng 5-aminolevulinate synthase, ito ay maliit na physiological significance.

kanin. 13-4. Ang reaksyon ng pagbuo ng porphobilinogen.

kanin. 13-5. Regulasyon ng heme at hemoglobin synthesis. Ang Heme, sa pamamagitan ng prinsipyo ng negatibong feedback, ay pumipigil sa 5-aminolevulinate synthase at 5-aminolevulinate dehydratase at isang translation inducer α- At β mga kadena ng hemoglobin.

kanin. 13-6. Regulasyon ng synthesis ng aminolevulinate synthase. A - sa mataas na konsentrasyon ng iron sa mga reticulocytes, nakakabit ito sa iron-binding protein at binabawasan ang affinity ng protina na ito para sa iron-sensitive element (IRE) ng messenger RNA na naka-encode ng 5-aminolevulinate synthase. Ang mga salik sa pagsisimula ng pagsasalin ng protina ay nagbubuklod sa mRNA at nagpapasimula ng pagsasalin ng 5-aminolevulinate synthase. B - na may mababang iron content sa mga reticulocytes, ang iron-binding protein ay may mataas na affinity para sa IRE at nakikipag-ugnayan dito. Ang mga salik sa pagsisimula ng pagsasalin ng protina ay hindi makakabit sa mRNA, at huminto ang pagsasalin.

Ang kakulangan ng pyridoxal phosphate at mga gamot na mga istrukturang analogue nito ay nagbabawas sa aktibidad ng 5-amino-levulinate synthase.

D. MGA DISTURBANS SA HEMA BIOSYNTHESIS. PORPHYRIA

Ang namamana at nakuha na mga karamdaman ng heme synthesis, na sinamahan ng isang pagtaas sa nilalaman ng porphyrinogens, pati na rin ang kanilang mga produkto ng oksihenasyon sa mga tisyu at dugo at ang kanilang hitsura sa ihi, ay tinatawag na porphyrias ("porphyrin" sa Greek ay nangangahulugang lila). Ang ihi ng mga pasyente ay pula.

Ang hereditary porphyrias ay sanhi ng genetic defects sa mga enzyme na kasangkot

sa heme synthesis, maliban sa 5-aminolevulinate synthase. Sa mga sakit na ito, ang pagbawas sa pagbuo ng heme ay nabanggit. Dahil ang heme ay isang allosteric inhibitor ng 5-aminolevulinate synthase, ang aktibidad ng enzyme na ito ay tumataas, at ito ay humahantong sa akumulasyon ng mga intermediate na produkto ng heme synthesis - 5-aminolevulinic acid at porphyrinogens.

Depende sa pangunahing lokalisasyon ng proseso ng pathological, ang hepatic at erythropoietic hereditary porphyrias ay nakikilala. Ang erythropoietic porphyrias ay sinamahan ng akumulasyon ng porphyrins sa normoblasts at erythrocytes, at hepatic porphyrias - sa hepatocytes.

Sa malubhang anyo ng porphyria, ang mga neuropsychic disorder, mga dysfunction ng RES, at pinsala sa balat ay sinusunod. Ang mga porphyrinogen ay hindi may kulay at hindi nag-fluoresce, ngunit sa liwanag ay madali silang na-convert sa mga porphyrin. Ang huli ay nagpapakita ng matinding pulang pag-ilaw sa ilalim ng ultraviolet light. Sa balat sa araw, bilang isang resulta ng pakikipag-ugnayan sa mga porphyrin, ang oxygen ay pumasa sa estado ng singlet. Ang singlet oxygen ay nagdudulot ng pagpabilis ng lipid peroxidation ng mga lamad ng cell at pagkasira ng mga selula; samakatuwid, ang porphyrias ay madalas na sinamahan ng photosensitivity at ulceration ng mga nakalantad na lugar ng balat. Ang mga neuropsychiatric disorder sa porphyrias ay nauugnay sa katotohanan na ang 5-aminolevulinate at porphyrinogens ay mga neurotoxin.

Minsan, sa banayad na anyo ng namamana na porphyrias, ang sakit ay maaaring asymptomatic, ngunit ang pagkuha ng mga gamot na inducers ng synthesis ng 5-aminolevulinate synthase ay maaaring maging sanhi ng paglala ng sakit. Ang mga inducers ng synthesis ng 5-aminolevulinate synthase ay mga kilalang gamot tulad ng sulfonamides, barbiturates, diclofenac, voltaren, steroid, progestogens. Sa ilang mga kaso, ang mga sintomas ng sakit ay hindi lilitaw hanggang sa pagdadalaga, kapag ang isang pagtaas sa pagbuo ng β-steroids ay nagiging sanhi ng induction ng synthesis ng 5-aminolevulinate synthase. Ang porphyria ay sinusunod din sa kaso ng pagkalason sa mga lead salt, dahil ang lead ay pumipigil sa 5-aminolevulinate dehydratase at ferrochelatase. Ang ilang halogen-containing herbicides at insecticides ay mga inducers ng synthesis ng 5-aminolevulinate synthase, kaya ang kanilang paglunok ay sinamahan ng mga sintomas ng porphyria.

II. PALITAN NG BAKAL

Ang katawan ng isang may sapat na gulang ay naglalaman ng 3-4 g ng bakal, kung saan halos 3.5 mg lamang

ay nasa plasma ng dugo. Ang Hemoglobin ay may humigit-kumulang 68% ng bakal ng buong katawan, ferritin - 27%, myoglobin - 4%, transferrin - 0.1%, Ang lahat ng mga enzyme na naglalaman ng iron ay nagkakahalaga lamang ng 0.6% ng iron na nasa katawan. Ang mga pinagmumulan ng iron sa biosynthesis ng iron-containing proteins ay ang pagkain na iron at iron na inilabas sa panahon ng patuloy na pagkasira ng mga erythrocytes sa mga selula ng atay at pali.

Sa isang neutral o alkaline na kapaligiran, ang iron ay nasa oxidized na estado - Fe 3+, na bumubuo ng malaki, madaling pinagsama-samang mga complex na may OH - , iba pang mga anion at tubig. Sa mababang halaga ng pH, ang iron ay nababawasan at madaling maghiwalay. Ang proseso ng pagbabawas at oksihenasyon ng bakal ay nagsisiguro sa muling pamamahagi nito sa pagitan ng mga macromolecule sa katawan. Ang mga ion ng bakal ay may mataas na pagkakaugnay para sa maraming mga compound at bumubuo ng mga chelate complex sa kanila, binabago ang mga katangian at pag-andar ng mga compound na ito, kaya ang transportasyon at pag-deposito ng bakal sa katawan ay isinasagawa ng mga espesyal na protina. Sa mga selula, ang bakal ay idineposito ng protina na ferritin; sa dugo, dinadala ito ng protina transferrin.

A. pagsipsip ng bakal sa bituka

Sa pagkain, ang iron ay pangunahing nasa oxidized state (Fe 3+) at bahagi ng mga protina o asin ng mga organic acid. Ang paglabas ng bakal mula sa mga asing-gamot ng mga organic na acid ay pinadali ng acidic na kapaligiran ng gastric juice. Ang pinakamalaking halaga ng bakal ay nasisipsip sa duodenum. Ang ascorbic acid na nakapaloob sa pagkain ay nagpapanumbalik ng bakal at nagpapabuti sa pagsipsip nito, dahil ang Fe 2+ lamang ang pumapasok sa mga selula ng bituka mucosa. Ang pang-araw-araw na halaga ng pagkain ay karaniwang naglalaman ng 15-20 mg ng bakal, at halos 10% lamang ng halagang ito ang nasisipsip. Ang katawan ng isang may sapat na gulang ay nawawalan ng humigit-kumulang 1 mg ng bakal bawat araw.

Ang dami ng bakal na nasisipsip sa mga selula ng bituka mucosa, bilang panuntunan, ay lumampas sa mga pangangailangan ng katawan. Ang daloy ng bakal mula sa mga enterocytes sa dugo ay nakasalalay sa rate ng synthesis ng apoferritin protein sa kanila. Ang apoferritin ay "nagbibitag" ng bakal sa mga enterocytes at nagiging ferritin, na nananatili sa mga enterocytes. Sa ganitong paraan, nababawasan ang daloy

ang paglabas ng bakal sa mga capillary ng dugo mula sa mga selula ng bituka. Kapag ang pangangailangan para sa iron ay mababa, ang rate ng apoferritin synthesis ay tumataas (tingnan sa ibaba ang "Regulation of iron entry into cells"). Ang patuloy na pagbuhos ng mga mucosal cells sa lumen ng bituka ay nagpapalaya sa katawan mula sa labis na bakal. Sa kakulangan ng bakal sa katawan, ang apoferritin ay halos hindi na-synthesize sa mga enterocytes. Ang bakal na nagmumula sa mga enterocyte papunta sa dugo ay nagdadala ng plasma protein transferrin ng dugo (Larawan 13-7).

B. TRANSPORTA NG IRON SA BLOOD PLASMA AT ANG PAGPASOK NITO SA MGA CELL

Sa plasma, dinadala ng bakal ang protina transferrin. Ang Transferrin ay isang glycoprotein na na-synthesize sa atay at nagbubuklod lamang ng oxidized iron (Fe 3+). Ang bakal na pumapasok sa daluyan ng dugo ay na-oxidize ng enzyme ferroxidase, na kilala bilang ang copper-containing plasma protein ceruloplasmin. Ang isang molekula ng transferrin ay maaaring magbigkis ng isa o dalawang Fe 3+ ions, ngunit kasabay ng CO 3 2- anion upang bumuo ng transferrin-2 complex (Fe 3+ -CO 3 2-). Karaniwan, ang transferrin ng dugo ay puspos ng bakal ng humigit-kumulang 33%.

Nakikipag-ugnayan ang Transferrin sa mga partikular na receptor ng cell membrane.

Bilang resulta ng pakikipag-ugnayan na ito, ang Ca 2+ -calmodulin-PKC complex ay nabuo sa cytosol ng cell, na nagpo-phosphorylate sa transferrin receptor at nagiging sanhi ng pagbuo ng isang endosome. Ang isang ATP-dependent proton pump na matatagpuan sa endosome membrane ay lumilikha ng acidic na kapaligiran sa loob ng endosome. Sa acidic na kapaligiran ng endosome, ang iron ay inilabas mula sa transferrin. Pagkatapos nito, ang receptor-apotransferrin complex ay bumalik sa ibabaw ng plasma membrane ng cell. Sa isang neutral na pH value ng extracellular fluid, binabago ng apotransferrin ang conformation nito, humiwalay sa receptor, pumapasok sa plasma ng dugo at nagagawang magbigkis muli ng mga iron ions at maisama sa isang bagong cycle ng transportasyon nito sa cell. Ang bakal sa selula ay ginagamit para sa synthesis ng mga protina na naglalaman ng bakal o idineposito sa protina na ferritin.

Ang Ferritin ay isang oligomeric na protina na may molekular na timbang na 500 kD. Binubuo ito ng mabibigat (21 kD) at magaan (19 kD) na polypeptide chain na bumubuo sa 24 na protomer. Ang isang magkakaibang hanay ng mga protomer sa ferritin oligomer ay tumutukoy sa pagbuo ng ilang mga isoform ng protina na ito sa iba't ibang mga tisyu. Ang Ferritin ay isang hollow sphere na maaaring maglaman ng hanggang 4500 ferric ions, ngunit kadalasang naglalaman ng mas mababa sa 3000. Mabibigat na chain

kanin. 13-7. Pagpasok ng exogenous iron sa mga tisyu. Sa lukab ng bituka, ang bakal ay inilabas mula sa mga protina at asin ng mga organikong acid sa pagkain. Ang pagsipsip ng bakal ay itinataguyod ng ascorbic acid, na nagpapanumbalik ng bakal. Sa mga selula ng bituka mucosa, ang labis ng papasok na bakal ay nagsasama sa protina apoferritin upang bumuo ng ferritin, habang ang ferritin ay nag-oxidize ng Fe2+ hanggang Fe3+. Ang pagpasok ng bakal mula sa mga selula ng bituka mucosa sa dugo ay sinamahan ng oksihenasyon ng bakal ng enzyme ferrooxidase sa serum ng dugo. Sa dugo, dinadala ng Fe3+ ang serum protein transferrin. Sa mga tisyu, ang Fe2+ ay ginagamit para sa synthesis ng mga protina na naglalaman ng bakal o idineposito sa ferritin.

Ang ferritin ay nag-oxidize ng Fe 2+ hanggang Fe 3+. Ang bakal sa anyo ng hydroxide phosphate ay matatagpuan sa gitna ng globo, ang shell nito ay nabuo ng bahagi ng protina ng molekula. Ito ay pumapasok at inilalabas sa pamamagitan ng mga channel na tumatagos sa protina shell ng apoferritin, ngunit ang bakal ay maaari ding ideposito sa protina na bahagi ng ferritin molecule. Ang Ferritin ay matatagpuan sa halos lahat ng mga tisyu, ngunit sa pinakamalaking halaga sa atay, pali at utak ng buto. Ang isang hindi gaanong mahalagang bahagi ng ferritin ay pinalabas mula sa mga tisyu patungo sa plasma ng dugo. Dahil ang daloy ng ferritin sa dugo ay proporsyonal sa nilalaman nito sa mga tisyu, ang konsentrasyon ng ferritin sa dugo ay isang mahalagang diagnostic indicator ng mga iron store sa katawan sa iron deficiency anemia. Ang metabolismo ng iron sa katawan ay ipinapakita sa Fig. 13-8.

B. REGULASYON NG KITA NA BAKAL SA MGA CELL

Ang nilalaman ng bakal sa mga selula ay tinutukoy ng ratio ng mga rate ng pagpasok, paggamit at pag-aalis nito at kinokontrol ng dalawang mekanismo ng molekular. Ang bilis ng pagpasok ng bakal sa mga non-erythroid na selula ay nakasalalay sa dami ng mga protina ng transferrin receptor sa kanilang lamad. Ang labis na bakal sa mga selula ay nagdeposito ng ferritin. Ang synthesis ng apoferritin at transferrin receptors ay kinokontrol sa antas ng pagsasalin ng mga protina na ito at depende sa nilalaman ng bakal sa cell.

Sa untranslated 3'-end ng mRNA ng transferrin receptor at sa untranslated 5'-end ng mRNA ng apoferritin, may mga hairpin loops - iron-sensitive elements IRE (Fig. 13-9 at 13-10). Bukod dito, ang mRNA ng transfer receptor

kanin. 13-8. Metabolismo ng bakal sa katawan.

kanin. 13-9. Regulasyon ng apoferritin synthesis. A - na may pagbaba sa nilalaman ng bakal sa cell, ang iron-binding protein ay may mataas na pagkakaugnay para sa IRE at nakikipag-ugnayan dito. Pinipigilan nito ang pagkakabit ng mga salik ng protina sa pagsisimula ng pagsasalin sa mRNA encoding apoferritin, at huminto ang synthesis ng apoferritin; B - na may pagtaas sa nilalaman ng bakal sa cell, nakikipag-ugnayan ito sa iron-binding protein, bilang isang resulta kung saan ang affinity ng protina na ito para sa IRE ay bumababa. Ang mga kadahilanan ng pagsisimula ng pagsasalin ng protina ay nakakabit sa mRNA encoding apoferritin at sinimulan ang pagsasalin ng apoferritin.

Ang rina ay may 5 mga loop, habang ang apoferritin mRNA ay may 1 lamang.

Ang mga rehiyon ng mRNA na ito ay maaaring makipag-ugnayan sa regulatory IRE-binding protein. Sa mababang konsentrasyon ng iron sa cell, ang IRE-binding protein ay nagbubuklod sa apoferritin mRNA IRE at pinipigilan ang pag-attach ng mga kadahilanan ng protina sa pagsisimula ng pagsasalin (Larawan 13-9, A). Bilang isang resulta, ang rate ng pagsasalin ng apoferritin at ang nilalaman nito sa cell ay bumaba. Kasabay nito, sa mababang konsentrasyon ng bakal sa cell, ang IRE-binding protein ay nagbubuklod sa iron-sensitive na elemento ng transferrin receptor mRNA at pinipigilan ang pagkasira nito ng RNase enzyme (Larawan 13-10, A). Nagdudulot ito ng pagtaas sa bilang ng mga receptor

transferrin at pagpabilis ng pagpasok ng bakal sa mga selula.

Sa pagtaas ng nilalaman ng iron sa cell bilang isang resulta ng pakikipag-ugnayan nito sa IRE-binding protein, ang mga pangkat ng SH ng aktibong sentro ng protina na ito ay na-oxidized at ang pagkakaugnay para sa mga elemento ng iron-sensitive na mRNA ay bumababa. Ito ay humahantong sa dalawang kahihinatnan:

Una, ang pagsasalin ng apoferritin ay pinabilis (Larawan 13-9, B);

Pangalawa, ang IRE-binding protein ay naglalabas ng mga hairpin loops ng mRNA ng transferrin receptor, at ito ay nawasak ng RNase enzyme, bilang isang resulta, ang rate ng transferrin receptor synthesis ay bumababa (Fig. 1310, B). Pagpapabilis ng synthesis ng apoferritin at pagsugpo sa synthesis ng trans-

kanin. 13-10. Regulasyon ng transferrin receptor synthesis. A - sa mababang nilalaman ng iron sa cell, ang iron-sensitive na protina ay may mataas na affinity para sa IRE mRNA na naka-encode sa transferrin receptor protein. Ang attachment ng isang iron-binding protein sa IRE mRNA ay pumipigil sa pagkasira nito sa pamamagitan ng RNase at ang synthesis ng transferrin receptor protein ay nagpapatuloy; B - Sa mataas na nilalaman ng iron sa cell, bumababa ang affinity ng iron-binding protein para sa IRE, at nagiging available ang mRNA para sa pagkilos ng RNase, na nag-hydrolyze dito. Ang pagkasira ng mRNA ay humahantong sa pagbawas sa synthesis ng transferrin receptor protein.

Ang ferrin ay nagdudulot ng pagbaba sa nilalaman

bakal sa selda. Sa pangkalahatan, kinokontrol ng mga mekanismong ito ang nilalaman ng bakal sa mga selula at ang paggamit nito para sa synthesis ng mga protina na naglalaman ng bakal.

D. MGA DISORDER NG IRON METABOLISM

Ang iron deficiency anemia ay maaaring mangyari sa paulit-ulit na pagdurugo, pagbubuntis, madalas na panganganak, mga ulser, at mga tumor.

Gastrointestinal tract, pagkatapos ng operasyon sa gastrointestinal tract. Sa iron deficiency anemia, ang laki ng erythrocytes at ang kanilang pigmentation ay bumababa (hypochromic erythrocytes ng maliliit na laki). Sa erythrocytes, bumababa ang nilalaman ng hemoglobin, bumababa ang saturation ng transferrin na may iron, at bumababa ang konsentrasyon ng ferritin sa mga tisyu. Ang dahilan para sa mga pagbabagong ito ay ang kakulangan ng bakal sa katawan, bilang isang resulta kung saan ang synthesis ng heme at ferritin sa mga non-erythroid tissues at hemoglobin sa erythroid cells ay bumababa.

Hemochromatosis. Kapag ang dami ng iron sa mga cell ay lumampas sa dami ng ferritin depot, ang iron ay idineposito sa protina na bahagi ng ferritin molecule. Bilang resulta ng pagbuo ng naturang mga amorphous na deposito ng labis na bakal, ang ferritin ay na-convert sa hemosiderin. Ang hemo-siderin ay hindi gaanong natutunaw sa tubig at naglalaman ng hanggang 37% na bakal. Ang akumulasyon ng mga butil ng hemosiderin sa atay, pancreas, pali ay humahantong sa pinsala sa mga organo na ito - hemochromatosis. Ang hemochromatosis ay maaaring dahil sa namamana na pagtaas ng iron absorption sa bituka, habang ang iron content sa katawan ng mga pasyente ay maaaring umabot sa 100 g. Ang sakit na ito ay minana sa autosomal recessive na paraan, at mga 0.5% ng Caucasians ay homozygous para sa hemochromatosis. gene. Ang akumulasyon ng hemosiderin sa pancreas ay humahantong sa pagkasira ng mga β-cells ng mga islet ng Langerhans at, bilang isang resulta, sa diabetes mellitus. Ang pagtitiwalag ng hemosiderin sa mga hepatocytes ay nagiging sanhi ng cirrhosis ng atay, at sa myocardiocytes - pagpalya ng puso. Ang mga pasyente na may namamana na hemochromatosis ay ginagamot sa pamamagitan ng regular na pagpapadugo, lingguhan o isang beses sa isang buwan, depende sa kalubhaan ng kondisyon ng pasyente. Ang madalas na pagsasalin ng dugo ay maaaring humantong sa hemochromatosis, sa mga kasong ito, ang mga pasyente ay ginagamot sa mga gamot na nagbubuklod ng bakal.

III. HEMOGLOBIN CATABOLISM

Ang mga erythrocyte ay may maikling habang-buhay (humigit-kumulang 120 araw). Sa ilalim ng mga kondisyong pisyolohikal, humigit-kumulang 1-2x10 erythrocytes bawat araw ang nawasak sa katawan ng isang may sapat na gulang. Ang kanilang catabolism ay pangunahing nangyayari sa mga reticuloendothelial cells ng pali, lymph node, bone marrow at atay. Sa pagtanda ng mga erythrocytes, ang nilalaman ng sialic acid sa komposisyon ng plasma membrane glycoproteins ay bumababa. Ang mga binagong bahagi ng carbohydrate ng glycoproteins ng mga lamad ng erythrocyte ay nakagapos ng mga receptor ng mga selula ng RES, at ang mga erythrocyte ay "ilulubog" sa kanila sa pamamagitan ng endocytosis. Ang pagkasira ng mga erythrocytes sa mga selulang ito ay nagsisimula sa pagkasira ng hemoglobin sa heme at globin at kasunod na hydrolysis ng bahagi ng protina ng hemoglobin sa pamamagitan ng lysosome enzymes.

A. HEMA CATABOLISM

Ang unang reaksyon ng heme catabolism ay nangyayari sa pakikilahok ng NADPH-dependent enzymatic complex heme oxygenase. Ang sistema ng enzyme ay naisalokal sa ER membrane, sa lugar ng mga electron transport chain ng microsomal oxidation. Ang enzyme ay nag-catalyze sa cleavage ng bond sa pagitan ng dalawang pyrrole rings na naglalaman ng vinyl residues, kaya inilalantad ang istraktura ng ring (Fig. 13-11). Sa panahon ng reaksyon, nabuo ang isang linear na tetrapyr-role - biliverdin(dilaw na pigment) at carbon monoxide (CO), na nakukuha mula sa carbon ng methenyl group. Ang heme ay nag-uudyok ng transkripsyon ng heme oxygenase gene, na talagang tiyak para sa heme.

Ang mga ion na iron na inilabas sa panahon ng pagkasira ng heme ay maaaring gamitin para sa synthesis ng mga bagong molekula ng hemoglobin o para sa synthesis ng iba pang mga protina na naglalaman ng bakal. Ang biliverdin ay nabawasan sa bilirubin ng isang enzyme na umaasa sa NADPH biliverdin reductase. Ang Bilirubin ay nabuo hindi lamang mula sa pagkasira ng hemoglobin, kundi pati na rin mula sa catabolism ng iba pang mga protina na naglalaman ng heme, tulad ng mga cytochromes at myoglobin. Sa pagkasira ng 1 g ng hemoglobin, 35 mg ng bilirubin ay nabuo, at mga 250-350 mg ng bilirubin bawat araw sa isang may sapat na gulang. Ang karagdagang metabolismo ng bilirubin ay nangyayari sa atay.

B. BILIRUBIN METABOLISM

Ang Bilirubin, na nabuo sa mga selula ng RES (spleen at bone marrow), ay hindi gaanong natutunaw sa tubig, ay dinadala sa pamamagitan ng dugo kasama ng plasma protein albumin. Ang anyo ng bilirubin na ito ay tinatawag na unconjugated bilirubin. Ang bawat molekula ng albumin ay nagbibigkis ng 2 (o kahit 3) mga molekula ng bilirubin, na ang isa ay mas mahigpit na nakagapos sa protina (mas mataas na pagkakaugnay) kaysa sa iba. Sa isang pagbabago sa pH ng dugo sa panig ng acid (isang pagtaas sa konsentrasyon ng mga katawan ng ketone, lactate), ang singil at conformation ng albumin ay nagbabago, at ang affinity para sa bilirubin ay bumababa. Samakatuwid, ang bilirubin, na maluwag na nakagapos sa albumin, ay maaaring maalis mula sa mga nagbubuklod na sentro at bumuo ng mga complex na may extracellular matrix collagen at membrane lipids. Ang isang bilang ng mga gamot na compound ay nakikipagkumpitensya sa bilirubin para sa

kanin. 13-11. Pagkasira ng heme. M - (-CH 3) - methyl group; B - (-CH \u003d CH 2) - pangkat ng vinyl; P - (-CH 2 -CH 2 -COOH) - nalalabi ng propionic acid. Sa panahon ng reaksyon, ang isang methyl group ay na-convert sa carbon monoxide at sa gayon ang istraktura ng singsing ay ipinahayag. Ang nabuong biliverdin sa ilalim ng pagkilos ng biliverdin reductase ay na-convert sa bilirubin.

high-affinity, high-affinity albumin center.

Pagsipsip ng bilirubin ng mga parenchymal cells ng atay

Ang albumin-bilirubin complex, na inihatid kasama ang daloy ng dugo sa atay, sa ibabaw

ng plasma lamad ng hepatocyte dissociates. Ang inilabas na bilirubin ay bumubuo ng isang pansamantalang kumplikadong may mga lipid ng lamad ng plasma. Ang pinadali na pagsasabog ng bilirubin sa mga hepatocytes ay isinasagawa ng dalawang uri ng mga protina ng carrier: ligandin (ito ang nagdadala ng pangunahing dami ng apdo-

ruby) at protina Z. Ang aktibidad ng bilirubin uptake ng hepatocyte ay depende sa rate ng metabolismo nito sa cell.

Ang ligandin at protina Z ay matatagpuan din sa mga selula ng mga bato at bituka, samakatuwid, sa kaso ng kakulangan ng pag-andar ng atay, nagagawa nilang mabayaran ang pagpapahina ng mga proseso ng detoxification sa organ na ito.

Bilirubin conjugation sa makinis na ER

Sa makinis na ER ng mga hepatocytes, ang mga residu ng glucuronic acid ay nakakabit sa bilirubin - isang reaksyon ng conjugation. Ang bilirubin ay may 2 carboxyl group, samakatuwid, maaari itong pagsamahin sa 2 molekula ng glucuronic acid, na bumubuo ng isang conjugate na lubos na natutunaw sa tubig - bilirubin di-glucuronide (conjugated, o direktang, bilirubin) (Fig. 13-12).

Ang donor ng glucuronic acid ay UDP-glucuronate. Ang mga partikular na enzyme, UDP-glucuronyltransferases (uridine diphosphoglucuronyltransferases) ay nagpapagana sa pagbuo ng bilirubin mono- at diglucuronides (Fig. 13-13). Ang ilang mga gamot, tulad ng phenobarbital, ay nagsisilbing inducers para sa synthesis ng UDP-glucuronyltransferases (tingnan ang seksyon 12).

Ang pagtatago ng bilirubin sa apdo

Ang pagtatago ng conjugated bilirubin sa apdo ay sumusunod sa mekanismo ng aktibong transportasyon, i.e. laban sa gradient ng konsentrasyon. Ang aktibong transportasyon ay marahil ang hakbang na naglilimita sa rate sa buong proseso ng metabolismo ng bilirubin sa atay. Normal na diglucuronide

kanin. 13-12. Istraktura ng bilirubindiglucuronide (conjugated, "direktang" bilirubin). Ang glucuronic acid ay eter na nakagapos sa dalawang propionic acid residues upang bumuo ng acylglucuronide.

Ang bilirubin ay ang pangunahing anyo ng paglabas ng bilirubin sa apdo, ngunit ang pagkakaroon ng isang maliit na halaga ng mono-glucuronide ay hindi ibinukod. Ang transportasyon ng conjugated bilirubin mula sa atay hanggang sa apdo ay isinaaktibo ng parehong mga gamot na maaaring magdulot ng bilirubin conjugation. Kaya, masasabi na ang rate ng bilirubin conjugation at ang aktibong transportasyon ng bilirubin glucuronide mula sa mga hepatocytes hanggang sa apdo ay mahigpit na magkakaugnay (Fig. 13-14).

B. BILIRUBINDIGLUCURONIDE CATABOLISM

Sa bituka, ang mga papasok na bilirubin glucuronides ay na-hydrolyzed ng mga partikular na bacterial enzymes na β-glucuronidases, na nag-hydrolyze sa bono sa pagitan ng bilirubin at ang nalalabi ng glucuronic acid. Libre-

kanin. 13-13. Ang pagbuo ng bilirubin diglucuronide.

kanin. 13-14. Bilirubin-urobilinogen cycle sa atay. 1 - Hb catabolism sa reticuloendothelial cells ng bone marrow, spleen, lymph nodes; 2 - pagbuo ng transport form ng bilirubin-albumin complex; 3 - ang pagpasok ng bilirubin sa atay; 4 - pagbuo ng bilirubinglucuronides;

5 - pagtatago ng bilirubin bilang bahagi ng apdo sa bituka;

6 - catabolism ng bilirubin sa ilalim ng pagkilos ng bituka bacteria; 7 - pag-alis ng urobilinogens na may feces; 8 - pagsipsip ng urobilinogens sa dugo; 9 - asimilasyon ng urobilinogens ng atay; 10 - ang pagpasok ng isang bahagi ng urobilinogens sa dugo at paglabas ng mga bato na may ihi; 11 - isang maliit na bahagi ng urobilinogens ay itinago sa apdo.

Ang bilirubin, na ginawa sa panahon ng reaksyong ito, ay naibalik sa ilalim ng pagkilos ng bituka microflora na may pagbuo ng isang pangkat ng mga walang kulay na tetrapyrrole compound - urobilinogens(Larawan 13-15).

Sa ileum at malaking bituka, ang isang maliit na bahagi ng urobilinogens ay nasisipsip muli, pumapasok sa atay na may dugo ng portal vein. Ang pangunahing bahagi ng urobilinogen mula sa atay sa komposisyon ng apdo ay excreted sa bituka at excreted na may

feces mula sa katawan, bahagi ng urobilinogen mula sa atay ay pumapasok sa daluyan ng dugo at inalis sa ihi sa anyo ng urobilin (Larawan 13-14). Karaniwan, karamihan sa mga walang kulay na urobilinogen na ginawa sa malaking bituka ay na-oxidized sa tumbong sa isang brown na pigment sa ilalim ng pagkilos ng bituka microflora. urobilin at inaalis ng dumi. Ang kulay ng feces ay dahil sa pagkakaroon ng urobilin.

kanin. 13-15. Istraktura ng ilang mga pigment ng apdo. Ang mesobilinogen ay isang intermediate na produkto ng bilirubin catabolism sa bituka.

iv. halaga ng diagnostic

pagtukoy ng konsentrasyon ng bilirubin sa mga biological fluid ng tao

Sa kasalukuyan, upang matukoy ang nilalaman ng bilirubin sa serum (plasma) ng dugo, ang pamamaraan na iminungkahi noong 1916 ni Van der Berg para sa pagpapasiya ng bilirubin sa serum ng dugo, batay sa diazoreaction, ay ginagamit.

Sa normal na estado, ang konsentrasyon ng kabuuang bilirubin sa plasma ay 0.3-1 mg / dl (1.7-17 μmol / l), 75% ng kabuuang bilirubin ay nasa unconjugated form (indirect bilirubin). Sa klinika, ang conjugated bilirubin ay tinatawag na direkta dahil ito ay nalulusaw sa tubig at maaaring mabilis na makipag-ugnayan sa isang diazo reagent, na bumubuo ng isang pink na tambalan - ito ang direktang reaksyon ng Van der Berg. Ang unconjugated bilirubin ay hydrophobic, samakatuwid ito ay nakapaloob sa plasma ng dugo sa isang complex na may albumin at hindi tumutugon sa isang diazo reagent hanggang sa isang organikong solvent, tulad ng ethanol, ay idinagdag, na nagdudulot ng albumin. Ang unconjugated bilirubin na tumutugon sa azo dye pagkatapos lamang ng pag-ulan ng protina ay tinatawag na indirect bilirubin.

Sa mga pasyente na may hepatocellular pathology, na sinamahan ng isang matagal na pagtaas

konsentrasyon ng conjugated bilirubin sa dugo, ang isang ikatlong anyo ng plasma bilirubin ay matatagpuan, kung saan ang bilirubin ay covalently nakatali sa albumin, at samakatuwid ay hindi ito maaaring paghiwalayin sa karaniwang paraan. Sa ilang mga kaso, hanggang sa 90% ng kabuuang bilirubin ng dugo ay maaaring nasa form na ito.

A. JAUNDICE

Ang mga sanhi ng hyperbilirubinemia ay maaaring isang pagtaas sa produksyon ng bilirubin na lampas sa kakayahan ng atay na ilabas ito, o pinsala sa atay na humahantong sa kapansanan sa pagtatago ng bilirubin sa apdo sa normal na dami. Ang hyperbilirubinemia ay nabanggit din sa pagbara ng mga duct ng apdo ng atay.

Sa lahat ng kaso, ang nilalaman ng kabuuang bilirubin sa dugo ay tumataas. Kapag naabot ang isang tiyak na konsentrasyon, ito ay kumakalat sa mga tisyu, na nagpapalamlam sa kanila ng dilaw. Ang pagdidilaw ng mga tisyu dahil sa pagtitiwalag ng bilirubin sa kanila ay tinatawag na jaundice. Sa klinika, ang jaundice ay maaaring hindi lumitaw hanggang sa ang konsentrasyon ng bilirubin sa plasma ng dugo ay lumampas sa itaas na limitasyon ng pamantayan ng higit sa 2.5 beses, i.e. hindi lalampas sa 50 µmol/l.

1. Hemolytic (prehepatic) jaundice

Ito ay kilala na ang kakayahan ng atay na bumuo ng glucuronides at ilabas ang mga ito sa apdo ay 3-4 beses na mas mataas kaysa sa kanilang pagbuo sa ilalim ng mga kondisyon ng physiological. Ang hemolytic (prehepatic) jaundice ay resulta ng matinding hemolysis ng mga pulang selula ng dugo. Ito ay sanhi ng labis na pagbuo ng bilirubin, paglampas

ang kakayahan ng atay na ilabas ito. Ang hemolytic jaundice ay nabubuo kapag ang reserbang kapasidad ng atay ay naubos na. Ang pangunahing sanhi ng suprahepatic jaundice ay namamana o nakuha na hemolytic anemia. Sa hemolytic anemia na dulot ng sepsis, radiation sickness, kakulangan ng glucose-6-phosphate dehydrogenase ng erythrocytes, thalassemia, pagsasalin ng hindi tugmang mga grupo ng dugo, pagkalason sa sulfonamide, ang dami ng hemoglobin na inilabas mula sa erythrocytes bawat araw ay maaaring umabot ng hanggang 45 g

(sa isang rate ng 6.25 g), na makabuluhang pinatataas ang pagbuo ng bilirubin. Ang hyperbilirubinemia sa mga pasyente na may hemolytic jaundice ay dahil sa isang makabuluhang pagtaas (103-171 µmol / l) sa konsentrasyon ng dugo ng albumin-bound unconjugated bilirubin (indirect bilirubin). Ang pagbuo sa atay at ang pagpasok sa bituka ng malalaking halaga ng bilirubinglucuronides (direktang bilirubin) ay humahantong sa pagtaas ng pagbuo at paglabas ng mga urobilinogen na may dumi at ihi at ang kanilang mas matinding kulay (Fig. 13-16).

kanin. 13-16. Bilirubin-urobilinogen cycle sa hemolytic jaundice. 1 - Ang Hb catabolism ay nagpapatuloy sa mas mataas na rate; 2 - sa dugo, ang konsentrasyon ng hindi direktang bilirubin ay humigit-kumulang 10 beses na nadagdagan; 3 - inilabas ang albumin mula sa bilirubin-albumin complex; 4 - ang aktibidad ng reaksyon ng glucuronidation ay tumataas, ngunit ito ay mas mababa kaysa sa rate ng pagbuo ng bilirubin; 5 - ang pagtatago ng bilirubin sa apdo ay nadagdagan; 6, 7,10 - ang pagtaas ng nilalaman ng urobilinogens sa feces at ihi ay nagbibigay sa kanila ng mas matinding kulay; Ang urobilinogen ay nasisipsip mula sa bituka papunta sa dugo (8) at pumapasok sa atay sa pamamagitan ng portal vein (9).

Ang isa sa mga pangunahing palatandaan ng hemolytic jaundice ay ang pagtaas ng nilalaman ng unconjugated (indirect) bilirubin sa dugo. Ginagawa nitong madaling makilala ito mula sa mekanikal (subhepatic) at hepatocellular (hepatic) jaundice.

Ang unconjugated bilirubin ay nakakalason. Hydrophobic, lipophilic unconjugated bilirubin, madaling dissolving sa lamad lipids at matalim bilang isang resulta sa mitochondria, uncouples respiration at oxidative phosphorylation sa kanila, disrupts protina synthesis, ang daloy ng potassium ions sa pamamagitan ng cell lamad at organelles. Ito ay negatibong nakakaapekto sa estado ng central nervous system, na nagiging sanhi ng isang bilang ng mga katangian ng mga sintomas ng neurological sa mga pasyente.

Jaundice ng mga bagong silang

Ang isang pribadong uri ng hemolytic jaundice ng mga bagong silang ay "physiological jaundice", na sinusunod sa mga unang araw ng buhay ng isang bata. Ang dahilan para sa pagtaas sa konsentrasyon ng hindi direktang bilirubin sa dugo ay pinabilis na hemolysis at kakulangan ng pag-andar ng mga protina at mga enzyme sa atay na responsable para sa pagsipsip, conjugation at pagtatago ng direktang bilirubin. Sa mga bagong silang, hindi lamang ang aktibidad ng UDP-glucuronyltransferase ay nabawasan, ngunit, tila, ang synthesis ng pangalawang substrate ng reaksyon ng conjugation ng UDP-glucuronate ay hindi sapat na aktibo.

Ang UDP-glucuronyltransferase ay kilala bilang isang inducible enzyme (tingnan ang seksyon 12). Ang mga bagong silang na may physiological jaundice ay binibigyan ng gamot na phenobarbital, ang nakaka-induce na epekto nito ay inilarawan sa seksyon 12.

Isa sa mga hindi kanais-nais na komplikasyon ng "physiological jaundice" ay bilirubin encephalopathy. Kapag ang konsentrasyon ng unconjugated bilirubin ay lumampas sa 340 µmol/l, ito ay dumadaan sa blood-brain barrier ng utak at nagiging sanhi ng pinsala sa utak.

2. Hepatocellular (hepatic) jaundice

Ang hepatocellular (hepatic) jaundice ay sanhi ng pinsala sa mga hepatocytes at bile capillaries, halimbawa, sa mga talamak na impeksyon sa viral, talamak at nakakalason na hepatitis.

Ang dahilan para sa pagtaas ng konsentrasyon ng bilirubin sa dugo ay ang pagkatalo at nekrosis ng isang bahagi ng mga selula ng atay. Mayroong pagkaantala ng bilirubin sa atay, na pinadali ng isang matalim na pagpapahina ng mga metabolic na proseso sa mga apektadong hepatocytes, na nawawalan ng kakayahang normal na magsagawa ng iba't ibang mga biochemical at physiological function, lalo na, upang ilipat ang conjugated (direktang) bilirubin mula sa mga cell. sa apdo laban sa isang gradient ng konsentrasyon. Para sa hepatocellular jaundice, ito ay katangian na sa halip na ang karaniwang umiiral na diglucuronides ng bilirubin, higit sa lahat ang monoglucuronides ay nabuo sa apektadong selula ng atay.

(Larawan 13-17).

Bilang resulta ng pagkasira ng hepatic parenchyma, ang nabuo na direktang bilirubin ay bahagyang pumapasok sa systemic na sirkulasyon, na humahantong sa paninilaw ng balat. Ang paglabas ng apdo ay may kapansanan din. Ang Bilirubin ay pumapasok sa bituka na mas mababa kaysa sa normal.

Sa hepatocellular jaundice, ang konsentrasyon sa dugo ng parehong kabuuang bilirubin at pareho ng mga fraction nito - unconjugated (indirect) at conjugated (direct) ay tumataas.

Dahil mas kaunting bilirubinglucuronide ang pumapasok sa bituka, ang dami ng nabuong urobilinogen ay nabawasan din. Samakatuwid, ang mga feces ay hypocholic, i.e. hindi gaanong kulay. Ang ihi, sa kabaligtaran, ay may mas matinding kulay dahil sa pagkakaroon ng hindi lamang mga urobilin, kundi pati na rin ang conjugated bilirubin, na lubos na natutunaw sa tubig at excreted sa ihi.

3. Mechanical o obstructive (sub-night) jaundice

Mechanical, o obstructive (sub-hepatic-night), nabubuo ang jaundice kapag may paglabag sa pagtatago ng apdo sa duodenum. Ito ay maaaring sanhi ng pagbara ng mga duct ng apdo, tulad ng sa cholelithiasis, isang tumor ng pancreas, gallbladder, atay, duodenum, talamak na pamamaga ng pancreas, o postoperative na pagpapaliit ng karaniwang bile duct (Fig. 13-18).

Sa kumpletong pagbara ng karaniwang bile duct, conjugated bilirubin sa komposisyon

kanin. 13-17. Paglabag sa bilirubin-urobilinogen cycle sa hepatocellular jaundice. Sa atay, ang rate ng reaksyon ng bilirubin glucuronidation ay nabawasan (4), samakatuwid, ang konsentrasyon ng hindi direktang bilirubin sa pagtaas ng dugo; dahil sa isang paglabag sa parenkayma ng atay, ang bahagi ng bilirubinglucuronide na nabuo sa atay ay pumapasok sa dugo (12) at pagkatapos ay tinanggal mula sa katawan na may ihi (10). Ang mga urobilin at bilirubinglucuronides ay naroroon sa ihi ng mga pasyente. Ang natitirang mga numero ay tumutugma sa mga yugto ng metabolismo ng bilirubin sa Fig. 13-16.

ang apdo ay hindi pumapasok sa bituka, bagaman ang mga hepatocyte ay patuloy na gumagawa nito. Dahil ang bilirubin ay hindi pumapasok sa bituka, walang mga produkto ng catabolism nito ng urobilinogens sa ihi at feces. Ang dumi ay kupas na. Dahil ang mga normal na daanan ng bilirubin excretion ay naharang, ito ay tumutulo sa dugo, kaya ang konsentrasyon ng conjugated bilirubin sa dugo ng mga pasyente ay tumaas. Ang natutunaw na bilirubin ay excreted sa ihi, na nagbibigay ito ng isang rich orange-brown na kulay.

B. DIFFERENTIAL DIAGNOSIS NG JAUNDICE

Kapag nag-diagnose ng jaundice, dapat tandaan na sa pagsasagawa ng jaundice ng anumang isang uri ay bihirang nabanggit sa isang "dalisay" na anyo. Ang kumbinasyon ng isang uri o iba pa ay mas karaniwan. Kaya, na may malubhang hemolytic jaundice, na sinamahan ng isang pagtaas sa konsentrasyon ng hindi direktang bilirubin, ang iba't ibang mga organo ay hindi maiiwasang magdusa, kabilang ang atay, na maaaring magpakilala ng mga elemento.

kanin. 13-18. Paglabag sa bilirubin-urobilinogen cycle sa obstructive jaundice. Dahil sa sagabal sa gallbladder, ang bilirubinglucuronide ay hindi naitago sa apdo (5); kakulangan ng bilirubin sa bituka ay humahantong sa pagkawalan ng kulay ng mga feces (6); ang natutunaw na bilirubinglucuronide ay pinalabas ng mga bato sa ihi (10). Walang mga urobilin sa ihi; Ang bilirubin glucuronide na nabuo sa atay ay pumapasok sa daluyan ng dugo (12), bilang isang resulta kung saan ang nilalaman ng direktang bilirubin ay tumataas. Ang natitirang mga numero ay tumutugma sa mga yugto ng metabolismo ng bilirubin sa Fig. 13-16.

parenchymal jaundice, i.e. pagtaas sa dugo at ihi ng direktang bilirubin. Sa turn, ang parenchymal jaundice, bilang panuntunan, ay kinabibilangan ng mga elemento ng isang mekanikal. Sa subhepatic (mechanical) jaundice, halimbawa, na may kanser sa ulo ng pancreas, ang pagtaas ng hemolysis ay hindi maiiwasan bilang resulta ng pagkalasing sa kanser at, bilang isang resulta, isang pagtaas sa direkta at hindi direktang bilirubin sa dugo.

Kaya, ang hyperbilirubinemia ay maaaring resulta ng labis na parehong nakatali at libre

bilirubin. Ang pagsukat ng kanilang mga konsentrasyon nang hiwalay ay kinakailangan kapag gumagawa ng diagnosis ng jaundice. Kung ang plasma bilirubin concentration<100 мкмоль/л и другие тесты функции печени дают нормальные результаты, возможно предположить, что повышение обусловлено за счёт непрямого билирубина. Чтобы подтвердить это, можно сделать анализ мочи, поскольку при повышении концентрации непрямого билирубина в плазме прямой билирубин в моче отсутствует.

Sa differential diagnosis ng jaundice, kinakailangang isaalang-alang ang nilalaman ng urobilinogens sa ihi. Karaniwan, humigit-kumulang 4 mg ng urobilinogens ang inilalabas mula sa katawan sa komposisyon ng ihi bawat araw. Kung ang isang pagtaas ng halaga ng urobilinogens ay excreted sa ihi, kung gayon ito ay katibayan ng pagkabigo sa atay, halimbawa, na may hepatic o hemolytic jaundice. Ang presensya sa ihi ng hindi lamang urobilinogens, kundi pati na rin ang direktang bilirubin ay nagpapahiwatig ng pinsala sa atay at isang paglabag sa daloy ng apdo sa bituka.

B. HEREDITARY DISORDERS NG BILIRUBIN METABOLISM

Maraming mga sakit ang kilala kung saan ang jaundice ay sanhi ng namamana na mga karamdaman ng metabolismo ng bilirubin.

Humigit-kumulang 5% ng populasyon ay nasuri na may namamana na paninilaw ng balat na sanhi ng genetic disorder sa istruktura ng mga protina at enzymes na responsable para sa transportasyon (pagkuha) ng hindi direktang bilirubin sa atay at ang conjugation nito sa glucuronic acid. Ang patolohiya na ito ay minana sa isang autosomal na nangingibabaw na paraan. Sa dugo ng mga pasyente, ang konsentrasyon ng hindi direktang bilirubin ay nadagdagan.

Mayroong 2 uri ng namamana na jaundice na sanhi ng paglabag sa reaksyon ng glucuronidation sa atay - ang pagbuo ng direktang bilirubin.

Ang unang uri ay nailalarawan sa pamamagitan ng kumpletong kawalan ng UDP-glucuronyltransferase. may sakit-

nie ay minana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang pagpapakilala ng phenobarbital, isang inducer ng UDP-glucuronyltransferase, ay hindi humantong sa pagbaba sa antas ng bilirubin. Ang mga bata ay namamatay sa murang edad dahil sa pagbuo ng bilirubin encephalopathy.

Ang pangalawang uri ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagbawas sa aktibidad (kakulangan) ng UDP-glucuronyl transferase, ang hyperbilirubinemia ay nangyayari dahil sa hindi direktang bilirubin. Ang jaundice ay tumutugon nang maayos sa paggamot na may phenobarbital.

Ang paglabag sa aktibong transportasyon ng bilirubin glucuronides na nabuo sa mga selula ng atay sa apdo ay katangian ng jaundice, na minana sa isang autosomal na nangingibabaw na paraan. Ito ay ipinahayag sa pamamagitan ng hyperbilirubinemia dahil sa direktang bilirubin at bilirubinuria (direktang bilirubin ay tinutukoy sa ihi).

Ang hyperbilirubinemia ng pamilya sa mga bagong silang ay nauugnay sa pagkakaroon ng mga mapagkumpitensyang inhibitor ng bilirubin conjugation (estrogen, libreng fatty acid) sa gatas ng suso. Kapag nagpapasuso, ang bilirubin conjugation inhibitors ay matatagpuan sa serum ng dugo ng sanggol. Ang nasabing hyperbilirubinemia ay tinatawag na lumilipas. Ang hyperbilirubinemia ay nawawala kapag ang bata ay inilipat sa artipisyal na pagpapakain. Ang hindi ginagamot na hyperbilirubinemia ay humahantong sa pagbuo ng bilirubin encephalopathy at maagang pagkamatay.

Halos 85% ng heme biosynthesis ay nangyayari sa bone marrow at isang maliit na bahagi lamang sa atay. Ang mitochondria at cytoplasm ay kasangkot sa synthesis ng heme. Ang heme at globin ay naka-synthesize nang hiwalay. Pagkatapos ay pinagsama sila, at nabuo ang tertiary at quaternary na istraktura ng hemoglobin.

Sintesis ng heme

Ang synthesis ng tetrahydropyrrole rings ay nagsisimula sa mitochondria (Fig. 11,12). Mula sa succinyl-CoA, ang condensation na may glycine ay nagbubunga ng isang produkto na ang decarboxylation ay humahantong sa 5_aminolevulinate (ALA). Ang 5_aminolevulinate synthase (ALA_synthase) na responsable para sa hakbang na ito ay ang pangunahing enzyme ng buong pathway. Ang coenzyme ng delta-aminolevulinate synthase ay pyridoxal phosphate (isang derivative ng bitamina B6). Ang enzyme ay inhibited sa isang negatibong feedback na paraan ng labis na heme.

Pagkatapos ng synthesis, ang 5_aminolevulinate ay dumadaan mula sa mitochondria patungo sa cytoplasm, kung saan ang dalawang molekula ay nag-condense sa porphobilinogen (Larawan 12,13), na naglalaman na ng pyrrole ring. Porphobilinogen synthase pinipigilan ng mga lead ions. Samakatuwid, sa talamak na pagkalason sa tingga, ang mataas na konsentrasyon ng 5-aminolevulinate ay matatagpuan sa dugo at ihi.

Ang porphobilinogen synthase ay pinipigilan din ng labis na heme.

Sa mga kasunod na yugto, nabuo ang isang istraktura ng tetrapyrrole na katangian ng porphyrin. Ang pagbubuklod ng apat na molekula ng porphobilinogen na may pag-aalis ng mga pangkat ng NH 2 at ang pagbuo ng uroporphyrinogen III ay na-catalyzed ng hydroxymethylbilane synthase. Ang pangalawang enzyme ay kailangan para mabuo ang intermediate na ito, uroporphyrinogen III_synthase. Ang kawalan ng enzyme na ito ay humahantong sa pagbuo ng "maling" isomer - uroporphyrinogen I.

Ang istraktura ng tetrapyrrole ng uroporphyrinogen III ay naiiba pa rin nang malaki mula sa heme. Kaya, walang gitnang iron atom, at ang singsing ay naglalaman lamang ng 8 sa halip na 11 double bond. Bilang karagdagan, ang mga singsing ay nagdadala lamang ng mga naka-charge na R side chain (4 acetate at 4 propionate residues). Dahil ang mga pangkat ng heme sa mga protina ay gumagana sa isang non-polar na kapaligiran, kinakailangan na ang mga polar side chain ay maging mas polar. Una, apat na acetate residues (R 1) ang decarboxylated upang bumuo ng mga methyl group (5). Ang nagreresultang coproporphyrinogen III ay bumalik muli sa mitochondria. Ang mga karagdagang hakbang ay na-catalyze ng mga enzyme na naka-localize sa/o sa loob ng mitochondrial membrane. Una sa lahat, sa ilalim ng pagkilos ng oxidase, dalawang propionate group (R 2) ay na-convert sa vinyl (6). Ang pagbabago ng mga side chain ay nagtatapos sa pagbuo ng protoporphyrinogen IX.

Sa susunod na yugto, dahil sa oksihenasyon, ang isang conjugated p-electron system ay nilikha sa molekula, na nagbibigay sa heme ng isang katangian na pulang kulay. Kumokonsumo ito ng 6 na katumbas ng pagbawi (7). Sa wakas, sa tulong ng isang espesyal na enzyme, ferrochelatase, ang ferrous iron atom (8) ay kasama sa molekula. Ang heme o Fe_protoporphyrin IX na nabuo sa paraang ito ay kasama, halimbawa, sa hemoglobin at myoglobin, kung saan ito ay nakatali ng non-covalently, o sa cytochrome C, kung saan ito ay nagbubuklod ng covalently.

Ang prosesong ito ay buod sa figure.

Ang pinagmumulan ng bakal ay ang protina na ferritin. Sa isang complex na may ferritin, ang isang reserbang bakal ay nakaimbak (nakadeposito) sa katawan.

Ang Erythropoiesis ay isa sa pinakamalakas na proseso ng pagbuo ng cell sa katawan. Sa loob ng 70 taon, ang isang tao ay gumagawa ng humigit-kumulang 3.5 tonelada ng mga pulang selula ng dugo. Sa isang may sapat na gulang, ang erythropoiesis ay nangyayari sa utak ng buto. Ang mga ninuno ng hematopoiesis ay mga stem cell, na may kakayahang gumawa ng lahat ng mga sprouts ng blood cell.

Erythroid cells.

Ang mismong serye ng erythroid (tingnan ang Talahanayan 2.1.1) ay nagsisimula sa mga proerythroblast, mga inapo ng mga stem cell, na nagkakaroon ng sensitivity sa erythropoietin. Sa mga proerythroblast, nagsisimula ang synthesis ng hemoglobin, na nagpapatuloy sa isang bilang ng mga namumuong selula. Habang ang hemoglobin ay naipon sa kasunod na mga selula, humihinto ang paghahati, ang nucleus ay bumababa sa laki. Sa huling yugto, ang nucleus ay tinanggal mula sa cell, pagkatapos ay ang mga labi ng RNA ay nawawala, na nakikita pa rin sa pamamagitan ng espesyal na paglamlam sa mga batang erythrocytes - reticulocytes. Ang pinakakilalang salik na kumokontrol sa erythropoiesis ay ang hormone erythropoietin (EPO), na na-synthesize sa mga bato. Ang antas ng EPO ay tumataas sa mabilis na pag-unlad ng hypoxia - labis na pagkawala ng dugo, talamak na hemolysis, acute renal ischemia, pag-akyat sa mga bundok. Sa talamak na anemia, ang mga antas ng EPO ay karaniwang normal, maliban sa aplastic anemia, na sinamahan ng napakataas na antas ng hormone.

Regulasyon ng erythropoiesis

Kasama ng EPO, ang mga inhibitor ng erythropoiesis (IEPO) ay naroroon sa dugo. Ang mga ito ay iba't ibang mga sangkap, ang ilan sa mga ito ay medium molecular toxins na nabuo sa normal at pathological na mga proseso. Ang balanse ng aktibidad ng EPO at IEPO ay kinokontrol ang erythropoiesis. Kung kinakailangan ang emerhensiyang pagbabagong-buhay, ang mekanismo ng erythropoietin ay sapilitan - isang makabuluhang pamamayani ng aktibidad ng EPO kaysa sa aktibidad ng IEPO. Sa kakulangan ng bato at isang bilang ng mga malalang sakit na sinamahan ng pagtaas ng pagbuo o kapansanan sa paglabas ng mga medium na molekular na lason, ang aktibidad ng IEPO ay nangingibabaw sa EPO, na humahantong sa pagsugpo ng erythropoiesis at pag-unlad ng anemia ng mga malalang sakit.

Synthesis ng hemoglobin

Ang Hemoglobin ay bumubuo ng 95% ng protina sa mga pulang selula ng dugo. Ang molekula ng hemoglobin ay binubuo ng dalawang pares ng mga kadena ng protina ng globin ng iba't ibang istraktura, na ang bawat isa ay naglalaman ng isang pangkat na protoporphyrin na naglalaman ng bakal - heme. Ang synthesis ng hemoglobin ay nagsisimula sa mga unang yugto ng erythropoiesis at nagpapatuloy sa pamamagitan ng sabay-sabay na produksyon ng heme at globin chain na may pagbuo ng isang kumpletong molekula.

Ang pagbuo ng hemoglobin ay kinokontrol ng EPO, ang pagtaas sa konsentrasyon kung saan pinabilis ang synthesis ng globin. Ang aktibidad ng pagpasok ng bakal sa mga selula ng utak ng buto ay kinokontrol din ang pagbuo ng hemoglobin. Tinutukoy ng antas ng bakal sa mga selula ang rate ng pagbuo ng heme. Sa turn, pinahuhusay ng libreng heme ang globin synthesis sa pamamagitan ng mga regulatory protein. Ang koneksyon na ito ng heme at globin synthesis system ay nagsi-synchronize ng kanilang trabaho - karaniwan, isang maliit na halaga lamang ng libreng protoporphyrin at globin ang nananatiling hindi nakatali sa hemoglobin.