היכן מסונתז המוגלובין? אריתרופואיזיס ויצירת המוגלובין

סינתזה של המוגלובין מתבצעת על ידי ייצור סינכרוני של שרשראות פוליפפטיד heme וגלובין, ולאחר מכן יצירת מולקולה שלמה. המצע ליצירת גלובין הן חומצות אמינו. גליצין, נגזרת של חומצה succinic succinyl-CoA, חומצה אצטית וברזל לוקחים חלק בסינתזה של heme. סינתזת המוגלובין מתחילה בנורמוציטים. ככל שהתא האריתרואיד מתבגר, מספר הפוליזומים בציטופלזמה פוחת, וגם סינתזה של המוגלובין פוחתת. ברטיקולוציטים עדיין אפשרית סינתזה של המוגלובין ברמה ריבוזומלית-ציטופלזמית. אריתרוציטים בוגרים אינם מסנתזים המוגלובין.

תהליך סינתזת ההמוגלובין באריתרופואיזיס קשור לצריכת ברזל אנדוגני. תרכובות החלבון הבאות ממלאות תפקיד חשוב במטבוליזם של ברזל אנדוגני: טרנספרין (סידרופילין), פריטין והמוסידרין.

טרנספרין- חלבון ספציפי הכלול בפלסמה בדם הוא β-גלובולין במשקל מולקולרי של כ-80,000 D. הוא מבצע פונקציית הובלה, המבטיח העברת ברזל מרירית המעי והסינוסים של הפרנכימה של הטחול אל מח העצם, שם הוא נמצא. מנוצל בתהליך של אריתרופואזיס.

פריטין- קומפלקס מסיס במים של ברזל הידרוקסיד עם החלבון אפוריטין. המשקל המולקולרי של פריטין הוא כ-460,000 D, תכולת הברזל היא כ-20% מהמסה שלו.

המוסידריןקרוב בהרכבו לפריטין, תכולת הברזל בו היא כ-30% מהמסה הכוללת של מולקולת ההמוסידרין. האתרים העיקריים של שקיעת המוסידרין הם מח העצם, הכבד והטחול.

גופו של מבוגר בריא מכיל באופן כללי כ-3-5 גרם ברזל אנדוגני, וקרן האריתרון מכילה כ-60-70%, ומאגרי הברזל (פריטין והמוזידרין של איברים פנימיים) הם 30-40%. הרכב הטרנספרין מכיל כ-3-4 מ"ג ברזל, האנזימים של איברים ורקמות שונות מכילים כ-150 מ"ג ברזל.

תכולת הברזל האנדוגני בגוף נקבעת במידה רבה על ידי הקביעות של צריכת ברזל אקסוגני. עם זאת, תהליך זה מוגבל בהחלט; כמות הברזל הנספגת מהמזון במהלך היום, גם עם צורך מוגבר מאוד בו, אינה עולה על 2.0-2.5 מ"ג. חשובה לא רק כמות הברזל במוצר נתון, אלא גם צורת תכולתו ובהתאם גם אפשרות ספיגתו ממוצר נתון. ברזל נמצא במזונות רבים, הן מהצומח והן מהחי. הרבה ברזל מכיל בשר, כבד, כליות, קטניות, משמשים מיובשים, שזיפים מיובשים, צימוקים, אורז, לחם, תפוחים. עם זאת, לא יותר מ-1% מברזל נספג מאורז, ולא יותר מ-3% מפירות. הרבה ברזל נספג מבשר בקר, ובעיקר בשר עגל - עד 22%, מדגים - עד 11%.

מוצרי מזון עשויים להכיל צורות שונות של ברזל, שהוא חלק מהמים, פריטין, המוסידרין, תרכובות מורכבות עם אוקסלטים, פוספטים.

ברזל, שהוא חלק מהתרכובות המכילות heme, נספג
הרבה יותר טוב מאשר מפריטין והמוסידרין.

לגורם הקיבה, במיוחד ההפרשה התקינה של HCl, מוקצה רק תפקיד עזר בוויסות ספיגת הברזל הכלול במוצרי מזון בצורה של תרכובת משולשת. ספיגת הברזל בצורה דו ערכית, כולל זה שהוא חלק מההמה, אינה תלויה למעשה במצב כושר ההפרשה של הקיבה. הוכח כי ספיגת ברזל מספקת למדי אפילו באכיליה. עם זאת, נקודת מבט זו אינה יכולה להיחשב כמקובלת, שכן, על פי נתונים אחרים, חומצה הידרוכלורית מספקת ייצוב של ברזל ברזל במערכת העיכול, מקדמת היווצרות של תרכובות קומפלקס ברזל קלות לעיכול.

הפעלת ספיגת הברזל מהמעי מתרחשת בזמן היפוקסיה, אריתרופואיזיס מוגברת וירידה בריכוז הברזל בפלסמת הדם. ספיגת הברזל מוגברת בהשפעת חומצות אסקורבית, סוקסיניות, פירוביות, פרוקטוז, סורביטול ואלכוהול.

רירית המעי מכילה אנזים heme oxygenaseהכרחי לפירוק מולקולת ההם לבילירובין, פחמן חד חמצני וברזל מיונן. על פני השטח של אנטרוציטים נמצא חלבון קולטן ספציפי אנופריטין, המבטיח את קשירת הברזל, את כניסתו לאנטרוציטים ויצירת צורה לאבילית של שקיעת ברזל באפיתל של רירית המעי. יש לציין שרק ברזל ברזל נספג במעי, ואם ריכוז הברזל הברזל במעי עולה בחדות, גם תהליך הספיגה שלו עולה בהתאם. ברזל משולש במעי כמעט ואינו נספג.

המקום העיקרי של שקיעת הברזל הוא הכבד, וצורות השקיעה הן פריטין והמוסידרין.

לתכולת הברזל בסרום הדם יש מגוון רחב של תנודות בתנאים רגילים - מ-70 עד 170 מיקרוגרם% (12.5-30.4 מיקרומול/ליטר). יכולת קשירת הברזל של סרום הדם נעה בדרך כלל בין 30.6 ל-84.6 מיקרומול/ליטר (70-470 מיקרוגרם/%). יכולת קשירת הברזל של סרום הדם מובנת ככמות הברזל שיכולה להיקשר לטרנספרין.

איבודי ברזל מהגוף מתרחשים בדרכים שונות: עם צואה, שתן, זיעה, אפיתל עור, וכ-0.1 מ"ג ברזל אובד עם שתן, כ-0.2-0.3 מ"ג עם אפיתל עור ולאחר מכן, עם צואה - כ-0.4 מ"ג ליום. ידוע שברזל שאבד עם הצואה כולל ברזל מאפיתל המעי המתפרק, ברזל מרה וברזל אקסוגני שלא נספג ממוצרי מזון. איבוד הברזל היומי הממוצע אצל גברים ונשים ללא מחזור מוערך בכ-1 מ"ג. על פי מחברים שונים, איבוד ברזל אצל נשים במהלך מחזור אחד יכול להשתנות מאוד - בין 2 ל-73 מ"ג.

המוגלובין מסונתז בתאי מח העצם. כל המרכיבים הדרושים לסינתזה של המוגלובין מגיעים עם זרם הדם.

חלק החלבון של המולקולה מסונתז, כמו כל החלבונים הפשוטים, מחומצות אמינו בצורה מטריצה.

סינתזה של Heme מתרחשת במספר שלבים בהשפעת אנזימים שונים:

1. ראשית, מתרחשת היווצרות חומצה דלתא-אמינולוולינית. תגובה זו מתרחשת כתוצאה מהתעבות של succinyl-CoA וגליצין במיטוכונדריה תחת פעולת האנזים aminolevulinate synthetase.

2. התגובה הבאה מתרחשת בציטופלזמה. פורפובילינוגן נוצר כתוצאה מתגובת עיבוי של שתי מולקולות של חומצות דלתא-אמינולווליניות.

3. לאחר מכן, כתוצאה מתגובות רב-שלביות, ארבע מולקולות מונופירול של פורפובילינוגן יוצרות פרוטופורפירין 1X, שהוא המבשר הישיר של heme.

4. פרוטופורפירין IX מצמיד מולקולת ברזל (התגובה מתבצעת בהשפעת האנזים hemsynthetase או ferrochelatase) ונוצר heme, המשמש לאחר מכן לביו-סינתזה של כל ההמופרוטאינים. שני האנזימים המעורבים בסינתזה של PBG מוסדרים; הם מעוכבים על ידי heme ו-Hb. לכן, heme לא נוצר בעודף או מחסור. חלק החלבון של Hb נוצר גם הוא אך ורק בכמות מסוימת, מכיוון שהסינתזה שלו יכולה להתרחש רק בנוכחות נושא, ושרשראות הפוליפפטיד המתקבלות מחוברות מיד ל-heme. בריכוז נמוך של heme, כאשר הסינתזה שלו מופרעת, גם היווצרות ההמוגלובין מואטת.

כל אחת משרשראות הפוליפפטידיות הגלובין שנוצרות מחוברת להם בקלה, ויוצרות מונומר המוגלוביאני. 4 מולטימרים כאלה מתחברים ליצירת המוגלובין.

תפקידו העיקרי של ההמוגלובין הוא הובלת חמצן מהריאות לרקמות והובלת פחמן דו חמצני מהרקמות לריאות, המשתתפים בשמירה על ה-pH בדם. המוגלובין מבצע את תפקידיו רק כחלק מאריתרוציט. תוחלת החיים של אריתרוציט היא 110-120 ימים. לאחר מכן, האריתרוציט עובר המוליזה

3. פירוק ההמוגלובין. המרה של בילירובין במערכת העיכול. בילירובין חופשי וקשור. נכסים .

במהלך המוליזה של אריתרוציטים, המוגלובין חודר לזרם הדם ומתחבר עם החלבון הפטוגלובין, בצורה של קומפלקס המוגלובין-הפטוגלובין (Hp-Hb) מועבר לתאי המערכת המקרופאג-מונוציטית (MMS): אלו הם תאי קופפר של הכבד, תאי בלוטות הלימפה, הטחול, כתמי פייר במעי.

התהליך מתחיל בביקוע החמצוני של גשר המתין בין טבעת הפירול הראשונה והשנייה ונוצר ורדולובין. אז גלובין וברזל מתפצלים מהורדולובין ונוצר ביליוורדין (ירוק), חומר בעל מבנה ליניארי. ברזל מתחבר עם b-globulins ובצורת טרנספרין מועבר לכבד ולטחול, שם הוא מופקד בצורה של פריטין. גלובין מתפרק באותו אופן כמו כל החלבונים הפשוטים לחומצות אמינו.

Biliverdin משוחזר על ידי NADPH 2 ללא מצומד,

בילירובין חופשי, שאינו מסיס במים והוא תרכובת רעילה. בילירובין חופשי יוצא מתאי MMC, נקשר

אלבומין ונכנס להפטוציטים. בדם זה נקרא עקיף מכיוון שהוא לא מגיב עם ריאגנט ארליך מיד, אלא לאחר הוספת מגיב קפאין או אלכוהול לסרום הדם כדי לזרז את החלבון.

בתאי קופפר של הכבד מתחיל גם פירוק ההמוגלובין

היווצרות של ורדולובין, ואז ביליוורדין. בכבד, בילירובין עקיף מנוטרל בהפטוציטים על ידי תגובת צימוד, בשילוב עם מולקולה אחת או שתיים של חומצה גלוקורונית, ויוצרים בילירובין מונו- או דיגלוקורוניד. בילירובין כזה נקרא מצומד ו

מחובר וישיר. בילירובין זה מתמוסס היטב במים ואין לו תכונות רעילות. ביליוורדין ובילירובין ישיר נאספים בכיס המרה, ומעניקים למרה צבע זית ולכן הם מכונים פיגמנטים מרה. מרה נכנסת למעי הדק, אבל בצינור המרה, בילירובין ישיר, איבוד חומצות גלוקורוניות, הופך שוב לבילירובין עקיף. ביליוורדין עובר דרך כל המעי מבלי לשנות את המבנה הכימי שלו ומוסר בעזרת צואה, צובע אותו בצבע ירקרק, כלומר. זה פיגמנט צואה. והבילירובין העקיף במעי מופחת למסובילינוגן (urobilinogen), שחלקו נספג בווריד השער ומוחזר לכבד, שם הוא מתפרק למונו-ודיפירולים חסרי צבע. האחרונים מופרשים דרך הכליות יחד עם שתן.

רוב המזובילינוגן נכנס למעי הגס, שם מתחת

ההשפעה של אנזימים של מיקרואורגניזמים משוחזרת ל-stercobilinogen. חלק מהסטרקובילינוגן, הנספג בדם דרך הוורידים הטחורים, נכנס לכליות. בשתן, בפעולת האור והאוויר, מתחמצן סטרקובילינוגן לסטרקובילין, המעניק לשתן צבע צהוב, כלומר. הוא פיגמנט בשתן. שאר הסטרקובילינוגן מתחמצן במעי הגס באור לסטרקובילין ויחד עם ביליוורדין הוא פיגמנט צואה, המקנה לו צבע חום-ירוק.

לתינוקות אין חיידקי ריקבון במעיים, אז

בילירובין אינו הופך לסטרקובילינוגן ומופרש ככזה. בהתאם, צבע הצואה בילדים נובע מביליוורדין ובילירובין (צהוב-ירוק).

בילדים בשלושת החודשים הראשונים של התקופה העוברית נוצר המוגלובין עוברי. לאחר מכן הוא מומר לעובר (המוגלובין F), השולט עד להולדת הילד. לאחר הלידה, במהלך החודש הראשון לחיים, המוגלובין עוברי מוחלף בהדרגה בהמוגלובין בוגר (המוגלובין A), השונה בהרכב שרשראות הפוליפפטיד. להמוגלובין עוברי ועוברי יש זיקה גבוהה יותר לחמצן מאשר להמוגלובין בוגר.

Heme היא קבוצה תותבת של חלבונים רבים: המוגלובין, מיוגלובין, ציטוכרומים של CPE מיטוכונדריאלי, ציטוכרום P 450 המעורבים בחמצון מיקרוזומלי. האנזימים קטלאז, פרוקסידאז, ציטוכרום אוקסידאז מכילים hem כקו-אנזים.

לכל תאי הגוף יש חלבונים המכילים heme, ולכן סינתזת heme מתרחשת בכל התאים, למעט אריתרוציטים, שכידוע, אין להם מערכת סינתזה של חלבונים.

פירוק heme בתאי RES מייצר את פיגמנט המרה בילירובין. קטבוליזם נוסף של בילירובין בכבד, במעיים ובכליות מוביל להיווצרות תוצרים סופיים של פירוק heme stercobilin ו- urobilin, הכלולים בצואה ובשתן, בהתאמה. הברזל המשתחרר במהלך פירוק ההמה משמש שוב לסינתזה של חלבונים המכילים ברזל.

I. מבנה וביוסינתזה של HEMA א. מבנה heme

Heme מורכב מיון ברזל ופורפירין (איור 13-1). מבנה הפורפירינים מבוסס על פורפין. פורפין מורכב מארבע טבעות פירול המחוברות על ידי גשרי מתן (איור 13-1). בהתאם למבנה התחליפים בטבעות הפירול, מבחינים במספר סוגים של פורפירינים: פרוטופורפירינים, אטיפורפירינים, מזופורפירינים וקופרופורפירינים. פרוטופורפירינים הם המבשרים של כל סוגי הפורפירינים האחרים.

ה-hemes של חלבונים שונים עשויים להכיל סוגים שונים של פורפירינים (ראה סעיף 6). ההם של המוגלובין מכיל פרוטופורפירין IX, שיש לו 4 מתיל, 2 רדיקלים ויניל ו-2 שאריות חומצה פרופיונית. הברזל בהמה נמצא במצב מופחת (Fe +2) והוא קשור בשני קשרים קוולנטיים ושני קשרי קואורדינציה לאטומי החנקן של טבעות הפירול. כאשר ברזל מתחמצן, heme הופך

להמטין (Fe 3+). הכמות הגדולה ביותר של heme מכילה אריתרוציטים מלאים בהמוגלובין, תאי שריר עם מיוגלובין ותאי כבד בשל התוכן הגבוה של ציטוכרום P 450 בהם.

ב. ביוסינתזה של heme

Heme מסונתז בכל הרקמות, אך בקצב הגבוה ביותר במח העצם ובכבד (איור 13-2). במח העצם, heme נחוץ לסינתזה של המוגלובין ברטיקולוציטים, בהפטוציטים - ליצירת ציטוכרום P 450.

תגובת סינתזת ההם הראשונה - היווצרות חומצה 5-aminolevulinic מגליצין ו-succinyl-CoA (איור 13-3) מתרחשת במטריקס המיטוכונדריאלי, שם נוצר אחד מהמצעים של תגובה זו, succinyl-CoA. CTC. תגובה זו מזורזת על ידי האנזים התלוי לפירידוקסאל 5-aminolevulinate synthase.

מהמיטוכונדריה, חומצה 5-aminolevulinic נכנסת לציטופלזמה. בציטופלזמה מתרחשים שלבי ביניים של סינתזת heme: שילוב של 2 מולקולות של חומצה 5-aminolevulinic למולקולת פורפובילינוגן (איור 13-4), דמינציה של פורפובילינוגן עם יצירת הידרוקסי-מתיל-בילן, המרה אנזימטית של הידרוקסי-מתיל-בילאן למולקולה. של uroporphobilinogen III, decarboxylation של האחרון עם היווצרות של coproporphyrinogen III. Hydroxymethylbilane יכול גם לעבור המרה לא אנזימטית לאורופורפירינוגן I, אשר הופך ל-coproporphyrinogen I. מהציטופלזמה, קופרופורפירינוגן III נכנס שוב למיטוכונדריה, שם מתרחשות התגובות הסופיות של סינתזת heme. כתוצאה משתי תגובות חמצון עוקבות, קו-פרופורפירינוגן III הופך לפרוטופפורפירינוגן IX, ופרוטופורפירינוגן IX הופך לפרוטופפורפירין IX. האנזים ferrochelatase, מחבר ברזל דו ערכי לפרוטופורין IX, הופך אותו להם (איור 13-2). מקור הברזל לסינתזת ההם הוא החלבון מפקיד הברזל פריטין. סינ-

אורז. 13-1. המבנה של פורפין (A), פרוטופורפירין IX (B), והמוגלובין heme (C).פורפין הוא מבנה מחזורי המורכב מארבע טבעות פירול המחוברות על ידי גשרי מתאן. לפרוטפורפירין IX יש ארבעה מתיל, שני רדיקלים ויניל ושני שאריות חומצה פרופיונית. בהמה של המוגלובין, Fe 2+ יוצר שני קשרים קוולנטיים ושני קשרי קואורדינציה עם אטומי החנקן של טבעות הפירול של פרוטופורפירין IX.

ה-heme המסונתז מתחבר עם שרשראות α-ו-β-po-lipepeptide של גלובין ליצירת המוגלובין. Hem מווסת את סינתזת הגלובין: עם ירידה בקצב סינתזת ההם, סינתזת הגלובין ברטיקולוציטים מעוכבת.

ב. רגולציה של HEME BIOSYNTHESIS

התגובה הרגולטורית של סינתזת heme מזורזת על ידי האנזים התלוי לפירידוקסאל 5-aminolevulinate synthase. קצב התגובה מווסת בצורה אלוסטרית וברמת התרגום של האנזים.

Heme הוא מעכב אלוסטרי ו-corepressor של סינתזה של 5-aminolevulinate synthase (איור 13-5).

ברטיקולוציטים, הסינתזה של אנזים זה בשלב התרגום מווסתת על ידי ברזל. באתר ההתחלה של ה-mRNA המקודד לאנזים, יש רצף של נוקלאוטידים היוצר לולאת סיכת ראש, הנקראת יסוד רגיש לברזל (מאנגלית. אלמנט מגיב לברזל, IRE) (איור 13-6).

בריכוז גבוה של ברזל בתאים, הוא יוצר קומפלקס עם שאריות ציסטאין של החלבון הקושר לברזל הרגולטורי. האינטראקציה של ברזל עם החלבון הקושר לברזל הרגולטורי גורמת לירידה בזיקה של חלבון זה לאלמנט IRE של mRNA המקודד 5-aminolevulinate synthase ולהמשך התרגום (איור 13-6, A). בריכוזי ברזל נמוכים, קושרת ברזל

אורז. 13-2. סינתזה של Heme.המספרים בתרשים מציינים את האנזימים: 1 - 5-aminolevulinate synthase; 2 - 5-aminole-vulinate dehydratase; 3 - porphobilinogen deaminase; 4 - cosynthase uroporphyrinogen III; 5 - decarboxylase גן uroporphyrin; 6 - קופרופורפירינוגן III אוקסידאז; 7 - פרוטופורפירינוגן אוקסידאז; 8 - ferrochelatase. אותיות מציינות תחליפים בטבעות פירול: M - מתיל, B - ויניל, P - שאריות חומצה פרופיונית, A - אצטיל, PF - פוספט פירידוקסלי. פריטין, חלבון שאוגר ברזל בתאים, משמש כתורם ברזל.

אורז. 13-3. התגובה של היווצרות חומצה 5-aminolevulinic.

החלבון נצמד ליסוד הרגיש לברזל הנמצא בקצה ה-5'-לא מתורגם של ה-mRNA, והתרגום של סינתאז 5-aminolevulinate מעוכב (איור 13-6, B).

5-Aminolevulinate dehydratase מעוכב גם הוא על ידי heme, אך מכיוון שהפעילות של אנזים זה גבוהה כמעט פי 80 מהפעילות של 5-aminolevulinate synthase, יש לכך משמעות פיזיולוגית מועטה.

אורז. 13-4. התגובה של היווצרות פורפובילינוגן.

אורז. 13-5. ויסות סינתזת ההם וההמוגלובין. Heme, לפי העיקרון של משוב שלילי, מעכב 5-aminolevulinate synthase ו-5-aminolevulinate dehydratase והוא מעורר תרגום α- ו β שרשראות המוגלובין.

אורז. 13-6. ויסות הסינתזה של סינתאז aminolevulinate. A - בריכוז גבוה של ברזל ברטיקולוציטים, הוא נצמד לחלבון קושר הברזל ומפחית את הזיקה של חלבון זה ליסוד הרגיש לברזל (IRE) של RNA שליח המקודד 5-aminolevulinate synthase. גורמי התחלת תרגום חלבון נקשרים ל-mRNA ומתחילים תרגום של סינתאז 5-aminolevulinate. B - עם תכולת ברזל נמוכה ברטיקולוציטים, לחלבון קושר הברזל יש זיקה גבוהה ל-IRE ומקיים איתו אינטראקציה. גורמי התחלת תרגום חלבון אינם יכולים להיצמד ל-mRNA, והתרגום מפסיק.

מחסור של פוספט פירידוקסל ותרופות שהן האנלוגים המבניים שלו מפחיתים את הפעילות של סינתאז 5-amino-levulinate.

ד. הפרעות ב-HEMA BIOSYNTHESIS. פורפיריה

הפרעות תורשתיות ונרכשות של סינתזת ההם, המלוות בעלייה בתכולת הפורפירינוגנים, כמו גם תוצרי החמצון שלהם ברקמות ובדם והופעתן בשתן, נקראות פורפיריות ("פורפירין" ביוונית פירושו סגול). השתן של המטופלים אדום.

פורפיריות תורשתיות נגרמות על ידי פגמים גנטיים באנזימים המעורבים

בסינתזה של heme, למעט סינתאז 5-aminolevulinate. במחלות אלה, קיימת ירידה ביצירת heme. מכיוון שה-heme הוא מעכב אלוסטרי של סינתאז 5-aminolevulinate, הפעילות של אנזים זה עולה, וזה מוביל להצטברות של תוצרי ביניים של סינתזת heme - חומצה 5-aminolevulinic ופורפירינוגנים.

בהתאם לוקליזציה העיקרית של התהליך הפתולוגי, נבדלים פורפיריות תורשתיות כבדיות ואריתרופואיטיות. פורפיריות אריתרופואיטיות מלוות בהצטברות של פורפירינים בנורמובלסטים ובאריתרוציטים, ופורפיריות כבדיות - בהפטוציטים.

בצורות חמורות של פורפיריה, נצפים הפרעות נוירו-נפשיות, הפרעות בתפקוד ה-RES ונזק לעור. פורפירינוגנים אינם צבעוניים ואינם מקרינים, אך באור הם הופכים בקלות לפורפירינים. האחרונים מפגינים פלואורסצנטי אדום עז תחת אור אולטרה סגול. בעור בשמש, כתוצאה מאינטראקציה עם פורפירינים, החמצן עובר למצב סינגל. חמצן בודד גורם להאצה של חמצון שומנים של קרומי התא ולהרס של תאים; לכן, פורפיריות מלוות לרוב ברגישות לאור וכיב באזורי עור חשופים. הפרעות נוירופסיכיאטריות בפורפיריות קשורות לעובדה ש-5-aminolevulinate ו-porphyrinogens הם נוירוטוקסינים.

לעיתים, בצורות קלות של פורפיריות תורשתיות, המחלה עלולה להיות א-סימפטומטית, אך נטילת תרופות המעוררות את הסינתזה של 5-aminolevulinate synthase עלולה לגרום להחמרה של המחלה. מעוררי סינתזה של סינתאז 5-aminolevulinate הם תרופות ידועות כגון סולפנאמידים, ברביטורטים, דיקלופנק, וולטרן, סטרואידים, פרוגסטוגנים. במקרים מסוימים, תסמיני המחלה אינם מופיעים עד גיל ההתבגרות, כאשר עלייה ביצירת סטרואידים β גורמת להשראת הסינתזה של סינתאז 5-aminolevulinate. פורפיריה נצפית גם במקרה של הרעלה עם מלחי עופרת, שכן עופרת מעכבת 5-aminolevulinate dehydratase ו-ferrochelatase. כמה קוטלי עשבים וחומרי חרקים המכילים הלוגן הם מעוררי סינתזה של סינתאז 5-aminolevulinate, ולכן בליעתם מלווה בסימפטומים של פורפיריה.

II. חילופי ברזל

גופו של מבוגר מכיל 3-4 גרם ברזל, מתוכם כ-3.5 מ"ג בלבד

נמצא בפלסמת הדם. להמוגלובין יש כ-68% מהברזל של הגוף כולו, פריטין - 27%, מיוגלובין - 4%, טרנספרין - 0.1%, כל האנזימים המכילים ברזל מהווים רק 0.6% מהברזל הקיים בגוף. מקורות הברזל בביוסינתזה של חלבונים המכילים ברזל הם ברזל מזון וברזל המשתחררים במהלך פירוק מתמיד של אריתרוציטים בתאי הכבד והטחול.

בסביבה ניטרלית או אלקלית, הברזל נמצא במצב מחומצן - Fe 3+, ויוצר קומפלקסים גדולים ומתקבצים בקלות עם OH - , אניונים אחרים ומים. בערכי pH נמוכים, הברזל מופחת ומתנתק בקלות. תהליך ההפחתה והחמצון של הברזל מבטיח את חלוקתו מחדש בין מקרומולקולות בגוף. ליוני ברזל יש זיקה גבוהה לתרכובות רבות ויוצרים איתן קומפלקסים של קלאט, המשנים את התכונות והתפקודים של תרכובות אלו, ולכן ההובלה והשקעת הברזל בגוף מתבצעת על ידי חלבונים מיוחדים. בתאים, ברזל מופקד על ידי החלבון פריטין; בדם הוא מועבר על ידי החלבון טרנספרין.

א. ספיגת ברזל במעי

במזון הברזל נמצא בעיקר במצב מחומצן (Fe 3+) והוא חלק מחלבונים או מלחים של חומצות אורגניות. שחרור ברזל ממלחים של חומצות אורגניות מוקל על ידי הסביבה החומצית של מיץ הקיבה. כמות הברזל הגדולה ביותר נספגת בתריסריון. חומצה אסקורבית הכלולה במזון משקמת את הברזל ומשפרת את ספיגתו, שכן רק Fe 2+ נכנס לתאי רירית המעי. כמות המזון היומית מכילה לרוב 15-20 מ"ג ברזל, ורק כ-10% מכמות זו נספגת. גופו של מבוגר מאבד כ-1 מ"ג ברזל ליום.

כמות הברזל שנספגת בתאי רירית המעי, ככלל, עולה על צורכי הגוף. זרימת הברזל מאנטרוציטים לדם תלויה בקצב הסינתזה של חלבון האפופריטין שבהם. האפופריטין "לוכד" ברזל באנטרוציטים והופך לפריטין, שנשאר באנטרוציטים. בדרך זו, הזרימה מופחתת

שחרור ברזל אל נימי הדם מתאי המעי. כאשר הצורך בברזל נמוך, קצב סינתזת האפופריטין עולה (ראה להלן "ויסות כניסת ברזל לתאים"). נשירה מתמדת של תאי רירית לתוך לומן המעי משחררת את הגוף מעודפי ברזל. עם מחסור בברזל בגוף, אפופריטין כמעט אינו מסונתז באנטוציטים. ברזל המגיע מאנטרוציטים לדם מעביר את חלבון הפלזמה בדם טרנספרין (איור 13-7).

ב. הובלת ברזל בפלזמת הדם וכניסתו לתאים

בפלזמה, הברזל מעביר את החלבון טרנספרין. טרנספרין הוא גליקופרוטאין המסונתז בכבד וקושר רק ברזל מחומצן (Fe 3+). ברזל הנכנס לזרם הדם מחומצן על ידי האנזים ferroxidase, המכונה חלבון הפלזמה המכיל נחושת ceruloplasmin. מולקולת טרנספרין אחת יכולה לקשור יון Fe 3+ אחד או שניים, אך בו זמנית עם האניון CO 3 2- ליצירת קומפלקס טרנספרין-2 (Fe 3+ -CO 3 2-). בדרך כלל, טרנספרין בדם רווי בברזל בכ-33%.

טרנספרין יוצר אינטראקציה עם קולטנים ספציפיים של קרום התא.

כתוצאה מאינטראקציה זו נוצר קומפלקס Ca 2+ -calmodulin-PKC בציטוזול של התא, אשר מזרחן את הקולטן טרנספרין וגורם להיווצרות אנדוזום. משאבת פרוטונים תלוית ATP הממוקמת בממברנת האנדוזום יוצרת סביבה חומצית בתוך האנדוזום. בסביבה החומצית של האנדוזום משתחרר ברזל מהטרנספרין. לאחר מכן, קומפלקס הקולטן-אפוטרנספרין חוזר אל פני השטח של קרום הפלזמה של התא. בערך pH ניטרלי של הנוזל החוץ תאי, אפוטרנספרין משנה את מבנהו, נפרד מהקולטן, נכנס לפלסמת הדם והופך להיות מסוגל לקשור שוב יוני ברזל ולהיכלל במחזור חדש של הובלתו לתא. הברזל בתא משמש לסינתזה של חלבונים המכילים ברזל או מושקע בחלבון פריטין.

פריטין הוא חלבון אוליגומרי עם משקל מולקולרי של 500 kD. הוא מורכב משרשרות פוליפפטידיות כבדות (21 קילו-דיבור) וקלות (ק"ד) המרכיבות 24 פרוטומרים. קבוצה שונה של פרוטומרים באוליגומר פריטין קובעת את היווצרותם של מספר איזופורמים של חלבון זה ברקמות שונות. פריטין הוא כדור חלול שיכול להכיל עד 4500 יוני ברזל, אך בדרך כלל מכיל פחות מ-3000. שרשראות כבדות

אורז. 13-7. כניסה של ברזל אקסוגני לרקמות.בחלל המעי משתחרר ברזל מחלבונים וממלחים של חומצות אורגניות במזון. ספיגת הברזל מקודמת על ידי חומצה אסקורבית, המשחזרת ברזל. בתאי רירית המעי, עודף הברזל הנכנס מתחבר עם החלבון אפופריטין ויוצר פריטין, בעוד שהפריטין מחמצן את Fe2+ ל-Fe3+. כניסת הברזל מתאי רירית המעי לדם מלווה בחמצון הברזל על ידי האנזים פרואוקסידאז בסרום הדם. בדם, Fe3+ מעביר את חלבון הסרום טרנספרין. ברקמות, Fe2+ משמש לסינתזה של חלבונים המכילים ברזל או מופקד בפריטין.

פריטין מחמצן את Fe 2+ ל- Fe 3+. ברזל בצורת הידרוקסיד פוספט ממוקם במרכז הכדור, שקליפתו נוצרת על ידי החלק החלבון של המולקולה. הוא נכנס ומשתחרר החוצה דרך התעלות החודרות למעטפת החלבון של אפוריטין, אך ברזל יכול להיות מושקע גם בחלק החלבון של מולקולת הפריטין. פריטין נמצא כמעט בכל הרקמות, אך בכמות הגדולה ביותר בכבד, בטחול ובמח העצם. חלק לא משמעותי של פריטין מופרש מרקמות לתוך פלזמת הדם. מכיוון שזרימת הפריטין לדם פרופורציונלית לתכולתו ברקמות, ריכוז הפריטין בדם מהווה אינדיקטור אבחוני חשוב למאגרי ברזל בגוף באנמיה מחוסר ברזל. חילוף החומרים של ברזל בגוף מוצג באיור. 13-8.

ב. ויסות הכנסת ברזל לתאים

תכולת הברזל בתאים נקבעת על פי היחס בין שיעורי כניסתו, השימוש והשקעתו ונשלטת על ידי שני מנגנונים מולקולריים. קצב כניסת הברזל לתאים שאינם אריתרואידים תלוי בכמות חלבוני קולטן הטרנספרין בממברנה שלהם. עודף ברזל בתאים מפקיד פריטין. הסינתזה של קולטני אפופריטין וטרנספרין מווסתת ברמת התרגום של חלבונים אלו ותלויה בתכולת הברזל בתא.

בקצה ה-3' הלא מתורגם של ה-mRNA של קולטן הטרנספרין ובקצה ה-5' הלא מתורגם של ה-mRNA של אפופריטין, ישנן לולאות סיכת ראש - יסודות רגישים לברזל IRE (איור 13-9 ו-13-10). יתר על כן, mRNA של קולטן ההעברה

אורז. 13-8. חילוף חומרים של ברזל בגוף.

אורז. 13-9. ויסות סינתזת אפוריטין.א - עם ירידה בתכולת הברזל בתא, לחלבון קושר הברזל יש זיקה גבוהה ל-IRE ומקיים איתו אינטראקציה. זה מונע את ההתקשרות של גורמי חלבון ייזום תרגום ל-mRNA המקודד לאפופריטין, והסינתזה של אפוריטין נעצרת; B - עם עלייה בתכולת הברזל בתא, הוא יוצר אינטראקציה עם החלבון קושר הברזל, וכתוצאה מכך יורדת הזיקה של חלבון זה ל-IRE. גורמי התחלת תרגום חלבון מתחברים ל-mRNA המקודד לאפופריטין ומתחילים את התרגום של אפוריטין.

לרינה יש 5 לולאות, בעוד שאפופריטין mRNA יש רק 1.

אזורי mRNA אלה יכולים לקיים אינטראקציה עם החלבון הרגולטורי הקושר IRE. בריכוזי ברזל נמוכים בתא, החלבון הקושר ל-IRE נקשר ל-Apoferritin mRNA IRE ומונע התקשרות של גורמי חלבון ייזום תרגום (איור 13-9, A). כתוצאה מכך, קצב התרגום של אפופריטין ותכולתו בתא יורדים. במקביל, בריכוזי ברזל נמוכים בתא, החלבון קושר IRE נקשר ליסוד הרגיש לברזל של ה-mRNA של קולטן הטרנספרין ומונע את הרס שלו על ידי האנזים RNase (איור 13-10, A). זה גורם לעלייה במספר הקולטנים

טרנספרין והאצת כניסת ברזל לתאים.

עם עלייה בתכולת הברזל בתא כתוצאה מהאינטראקציה שלו עם החלבון הקושר IRE, מתחמצנות קבוצות ה-SH של המרכז הפעיל של חלבון זה והזיקה ליסודות mRNA הרגישים לברזל פוחתת. זה מוביל לשתי השלכות:

ראשית, התרגום של אפופריטין מואץ (איור 13-9, B);

שנית, החלבון הקושר ל-IRE משחרר את לולאות סיכת הראש של ה-mRNA של קולטן הטרנספרין, והוא נהרס על ידי האנזים RNase, כתוצאה מכך, קצב סינתזת קולטן הטרנספרין יורד (איור 1310, B). האצת הסינתזה של אפופריטין ועיכוב הסינתזה של טרנס-

אורז. 13-10. ויסות סינתזת קולטן טרנספרין.א - בתכולת ברזל נמוכה בתא, לחלבון הרגיש לברזל יש זיקה גבוהה ל- IRE mRNA המקודד לחלבון קולטן טרנספרין. ההתקשרות של חלבון קושר ברזל ל- IRE mRNA מונעת את הרס שלו על ידי RNase והסינתזה של חלבון הקולטן טרנספרין נמשכת; B - עם תכולה גבוהה של ברזל בתא, יורדת הזיקה של החלבון קושר הברזל ל-IRE, ו-mRNA הופך זמין לפעולת RNase, אשר מבצע הידרוליזה שלו. הרס ה-mRNA מוביל לירידה בסינתזה של חלבון הקולטן טרנספרין.

ferrin גורם לירידה בתוכן

ברזל בתא. באופן כללי, מנגנונים אלו מווסתים את תכולת הברזל בתאים ואת השימוש בו לסינתזה של חלבונים המכילים ברזל.

ד. הפרעות בחילוף החומרים של הברזל

אנמיה מחוסר ברזל יכולה להתרחש עם דימומים חוזרים, הריון, לידה תכופה, כיבים וגידולים.

מערכת העיכול, לאחר ניתוחים במערכת העיכול. עם אנמיה מחוסר ברזל, גודלם של אריתרוציטים והפיגמנטציה שלהם יורדים (אריתרוציטים היפוכרומיים בגדלים קטנים). באריתרוציטים, תכולת ההמוגלובין יורדת, הרוויה של טרנספרין עם ברזל יורדת וריכוז הפריטין ברקמות יורד. הסיבה לשינויים אלו היא מחסור בברזל בגוף, כתוצאה מכך יורדת סינתזה של heme ופריטין ברקמות שאינן אריתרואידים והמוגלובין בתאי אריתרואידים.

המוכרומטוזיס.כאשר כמות הברזל בתאים עולה על נפח מאגר הפריטין, ברזל מושקע בחלק החלבון של מולקולת הפריטין. כתוצאה מהיווצרות משקעים אמורפיים כאלה של עודף ברזל, פריטין הופך להמוסידרין. המו-סידרין אינו מסיס במים ומכיל עד 37% ברזל. הצטברות של גרגירי המוסידרין בכבד, בלבלב, בטחול מובילה לפגיעה באיברים אלו - המוכרומטוזיס. המוכרומטוזיס עשויה לנבוע מעלייה תורשתית בספיגת הברזל במעי, בעוד שתכולת הברזל בגוף החולים יכולה להגיע ל-100 גרם. מחלה זו עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי, וכ-0.5% מהקווקזים הם הומוזיגוטים להמוכרומטוזיס. גֵן. הצטברות המוזידרין בלבלב מובילה להרס של תאי β של האיים של לנגרהנס וכתוצאה מכך לסוכרת. שקיעת המוזידרין בהפטוציטים גורמת לשחמת הכבד, ובשריר הלב - אי ספיקת לב. חולים עם המוכרומטוזיס תורשתית מטופלים בהקזת דם קבועה, אחת לשבוע או אחת לחודש, בהתאם לחומרת מצבו של החולה. עירויי דם תכופים עלולים להוביל להמוכרומטוזיס, במקרים אלו מטופלים החולים בתרופות קושרות ברזל.

III. קטבוליזם המוגלובין

אריתרוציטים הם בעלי תוחלת חיים קצרה (כ-120 יום). בתנאים פיזיולוגיים, כ-1-2x10 אריתרוציטים ליום נהרסים בגופו של מבוגר. הקטבוליזם שלהם מתרחש בעיקר בתאי הרטיקולואנדותל של הטחול, בלוטות הלימפה, מח העצם והכבד. עם ההזדקנות של אריתרוציטים, התוכן של חומצות סיאליות בהרכב של גליקופרוטאין ממברנת פלזמה פוחת. רכיבי פחמימות משתנים של גליקופרוטאין של ממברנות אריתרוציטים קשורים לקולטנים של תאי RES, ואריתרוציטים "טובלים" בהם על ידי אנדוציטוזיס. פירוק אריתרוציטים בתאים אלה מתחיל בפירוק ההמוגלובין להם וגלובין ובהמשך הידרוליזה של החלק החלבון של ההמוגלובין על ידי אנזימי ליזוזום.

א.המה קטבוליזם

התגובה הראשונה של קטבוליזם heme מתרחשת בהשתתפות הקומפלקס האנזימטי תלוי NADPH heme oxygenase.מערכת האנזים ממוקמת בממברנת ה-ER, באזור של שרשראות הובלה של אלקטרונים של חמצון מיקרוזומלי. האנזים מזרז את ביקוע הקשר בין שתי טבעות פירול המכילות שאריות ויניל ובכך חושף את מבנה הטבעת (איור 13-11). במהלך התגובה, נוצר תפקיד טטרפיר ליניארי - biliverdin(פיגמנט צהוב) ופחמן חד חמצני (CO), המתקבל מהפחמן של קבוצת המתניל. Heme משרה שעתוק של הגן heme oxygenase, שהוא ספציפי לחלוטין עבור heme.

יוני ברזל המשתחררים במהלך פירוק ההמה יכולים לשמש לסינתזה של מולקולות המוגלובין חדשות או לסינתזה של חלבונים אחרים המכילים ברזל. ביליוורדין מופחת לבילירובין על ידי אנזים תלוי NADPH ביליוורדין רדוקטאז.בילירובין נוצר לא רק מפירוק המוגלובין, אלא גם מקטבוליזם של חלבונים אחרים המכילים heme, כגון ציטוכרומים ומיוגלובין. עם פירוק של 1 גרם המוגלובין נוצרים 35 מ"ג בילירובין וכ-250-350 מ"ג בילירובין ליום אצל מבוגר. חילוף חומרים נוסף של בילירובין מתרחש בכבד.

ב. מטבוליזם של בילירובין

בילירובין, שנוצר בתאי ה-RES (טחול ומח עצם), אינו מסיס במים בצורה גרועה, מועבר דרך הדם בשילוב עם חלבון הפלזמה בדם אלבומין. צורה זו של בילירובין נקראת בילירובין לא מצומד. כל מולקולת אלבומין קושרת 2 (או אפילו 3) מולקולות בילירובין, שאחת מהן קשורה יותר לחלבון (זיקה גבוהה יותר) מהאחרות. עם שינוי ב-pH בדם לצד החומצי (עלייה בריכוז גופי קטון, לקטט), המטען והקונפורמציה של האלבומין משתנים והזיקה לבילירובין יורדת. לכן, בילירובין, הקשור באופן רופף לאלבומין, יכול להיעקר ממרכזי הקישור וליצור קומפלקסים עם קולגן מטריצה ​​חוץ-תאית ושומני ממברנה. על מספר תרכובות רפואיות מתחרות עם בילירובין

אורז. 13-11. התמוטטות Heme. M - (-CH 3) - קבוצת מתיל; B - (-CH \u003d CH 2) - קבוצת ויניל; P - (-CH 2 -CH 2 -COOH) - שאריות חומצה פרופיונית. במהלך התגובה, קבוצת מתיל אחת הופכת לפחמן חד חמצני וכך מתגלה מבנה הטבעת. ביליוורדין שנוצר תחת הפעולה של ביליוורדין רדוקטאז הופך לבילירובין.

מרכז אלבומין בעל זיקה גבוהה, זיקה גבוהה.

ספיגת בילירובין על ידי תאים פרנכימליים של הכבד

קומפלקס האלבומין-בילירובין, הנמסר עם זרם הדם לכבד, על פני השטח

של קרום הפלזמה של הפטוציט מתנתק. הבילירובין המשוחרר יוצר קומפלקס זמני עם שומנים של קרום פלזמה. דיפוזיה הקלה של בילירובין להפטוציטים מתבצעת על ידי שני סוגים של חלבוני נשא: ליגנדין (הוא מעביר את הכמות העיקרית של המרה-

אודם) וחלבון Z. פעילות ספיגת הבילירובין על ידי הפטוציט תלויה בקצב חילוף החומרים שלו בתא.

ליגנדין וחלבון Z נמצאים גם בתאי הכליות והמעיים, ולכן, במקרה של חוסר תפקודי כבד, הם מסוגלים לפצות על היחלשות תהליכי ניקוי הרעלים באיבר זה.

צימוד בילירובין ב-ER חלק

ב-ER החלק של הפטוציטים, שאריות חומצה גלוקורונית מחוברות לבילירובין - תגובת צימוד. לבילירובין יש 2 קבוצות קרבוקסיל, לכן, הוא יכול להשתלב עם 2 מולקולות של חומצה גלוקורונית, וליצור מצומד שמסיס מאוד במים - בילירובין די-גלוקורוניד (בילירובין מצומד, או ישיר) (איור 13-12).

התורם של חומצה גלוקורונית הוא UDP-glucuronate. אנזימים ספציפיים, UDP-glucuronyltransferases (uridine diphosphoglucuronyltransferases) מזרזים את היווצרות מונו-ודיגלוקורונידים של בילירובין (איור 13-13). תרופות מסוימות, כגון phenobarbital, משמשות מעוררות לסינתזה של UDP-glucuronyltransferases (ראה סעיף 12).

הפרשת בילירובין למרה

הפרשת בילירובין מצומד למרה עוקבת אחר מנגנון ההובלה הפעילה, כלומר. נגד שיפוע הריכוז. הובלה פעילה היא כנראה השלב המגביל את הקצב בכל תהליך חילוף החומרים של בילירובין בכבד. דיגלוקורוניד רגיל

אורז. 13-12. מבנה של בילירובינדיגלוקרוניד (מצומד, בילירובין "ישיר").חומצה גלוקורונית קשורה לאתר לשתי שאריות חומצה פרופיונית ליצירת אצילגלוקרוניד.

בילירובין הוא הצורה העיקרית של הפרשת בילירובין למרה, אך נוכחות של כמות קטנה של מונו-גלוקורוניד אינה נשללת. ההובלה של בילירובין מצומד מהכבד למרה מופעלת על ידי אותן תרופות שיכולות לעורר צימוד בילירובין. לפיכך, ניתן לומר שקצב צימוד הבילירובין וההובלה הפעילה של בילירובין גלוקורוניד מהפטוציטים למרה קשורים זה בזה (איור 13-14).

ב. קטבוליזם של BILIRUBINDIGLUCURONIDE

במעי, הגלוקורונידים הבילירובין הנכנסים עוברים הידרוליזה על ידי אנזימים חיידקיים ספציפיים β-glucuronidases, אשר מבצעים הידרוליזה של הקשר בין הבילירובין לשארית החומצה הגלוקורונית. חינם-

אורז. 13-13. היווצרות של בילירובין דיגלוקורוניד.

אורז. 13-14. מחזור בילירובין-אורובילינוגן בכבד. 1 - Hb קטבוליזם בתאי reticuloendothelial של מח העצם, הטחול, בלוטות הלימפה; 2 - היווצרות צורת ההובלה של קומפלקס הבילירובין-אלבומין; 3 - כניסת בילירובין לכבד; 4 - היווצרות של bilirubinglucuronides;

5 - הפרשת בילירובין כחלק ממרה למעי;

6 - קטבוליזם של בילירובין תחת פעולת חיידקי מעיים; 7 - הסרת urobilinogens עם צואה; 8 - ספיגה של urobilinogens לתוך הדם; 9 - הטמעה של urobilinogens על ידי הכבד; 10 - כניסת חלק של urobilinogens לדם והפרשה על ידי הכליות עם שתן; 11 - חלק קטן של urobilinogens מופרש לתוך המרה.

בילירובין, שנוצר במהלך תגובה זו, משוחזר תחת פעולת המיקרופלורה של המעי עם היווצרות של קבוצה של תרכובות טטרפירול חסרות צבע - urobilinogens(איור 13-15).

באילאום ובמעי הגס, חלק קטן של urobilinogens נספג שוב, נכנס לכבד עם הדם של וריד השער. החלק העיקרי של urobilinogen מהכבד בהרכב המרה מופרש לתוך המעי ומופרש עם

צואה מהגוף, חלק מהאורובילינוגן מהכבד נכנס לזרם הדם ומוסר בשתן בצורה של אורובילין (איור 13-14). בדרך כלל, רוב האורובילינוגנים חסרי הצבע המיוצרים במעי הגס מתחמצנים בפי הטבעת לפיגמנט חום תחת פעולת המיקרופלורה של המעי. אורוביליןומסלק בצואה. צבע הצואה נובע מנוכחות אורובילין.

אורז. 13-15.מבנה של כמה פיגמנטים מרה. Mesobilinogen הוא תוצר ביניים של קטבוליזם בילירובין במעי.

iv. ערך אבחוני

קביעת ריכוז הבילירובין בנוזלים ביולוגיים אנושיים

כיום, כדי לקבוע את תכולת הבילירובין בסרום (פלזמה) של הדם, נעשה שימוש בשיטה שהוצעה בשנת 1916 על ידי ואן דר ברג לקביעת הבילירובין בסרום הדם, על סמך הדיאזוריאקציה.

במצב תקין, ריכוז הבילירובין הכולל בפלזמה הוא 0.3-1 מ"ג/ד"ל (1.7-17 מיקרומול/ליטר), 75% מכלל הבילירובין הוא בצורה לא מצומדת (בילירובין עקיף). במרפאה, בילירובין מצומד נקרא ישיר מכיוון שהוא מסיס במים ויכול ליצור אינטראקציה מהירה עם ריאגנט דיאזו, ויוצר תרכובת ורודה - זוהי התגובה הישירה של ואן דר ברג. בילירובין לא מצומד הוא הידרופובי, ולכן הוא כלול בפלסמת הדם בקומפלקס עם אלבומין ואינו מגיב עם מגיב דיאזו עד להוספת ממס אורגני, כגון אתנול, אשר מזרז אלבומין. בילירובין לא מצומד המגיב עם צבע האזו רק לאחר משקעי חלבון נקרא בילירובין עקיף.

בחולים עם פתולוגיה hepatocellular, מלווה בעלייה ממושכת

ריכוזי בילירובין מצומדים בדם, נמצא צורה שלישית של בילירובין בפלזמה, בה הבילירובין נקשר באופן קוולנטי לאלבומין, ולכן לא ניתן להפרידו בדרך הרגילה. במקרים מסוימים, עד 90% מסך הבילירובין בדם עשוי להיות בצורה זו.

א. צהבת

הגורמים להיפרבילירובינמיה עשויים להיות עלייה בייצור הבילירובין מעבר ליכולת הכבד להפריש אותו, או פגיעה בכבד המובילה להפרעה בהפרשה של בילירובין למרה בכמויות תקינות. Hyperbilirubinemia הוא ציין גם עם חסימה של צינורות המרה של הכבד.

בכל המקרים, תכולת הבילירובין הכוללת בדם עולה. כאשר מגיעים לריכוז מסוים, הוא מתפזר לרקמות, צובע אותן בצהוב. הצהבה של רקמות עקב שקיעת בילירובין בהן נקראת צהבת. מבחינה קלינית, ייתכן שצהבת לא תופיע עד שריכוז הבילירובין בפלסמת הדם יעלה על הגבול העליון של הנורמה ביותר מפי 2.5, כלומר. לא יעלה על 50 מיקרומול/ליטר.

1. צהבת המוליטית (פרה-כבדית).

ידוע כי יכולת הכבד ליצור גלוקורונידים ולשחררם למרה גבוהה פי 3-4 מהיווצרותם בתנאים פיזיולוגיים. צהבת המוליטית (פרה-כבדית) היא תוצאה של המוליזה אינטנסיבית של כדוריות דם אדומות. זה נגרם על ידי היווצרות מוגזמת של בילירובין, עולה

היכולת של הכבד להפריש אותו. צהבת המוליטית מתפתחת כאשר קיבולת המילואים של הכבד מוצתה. הגורם העיקרי לצהבת סופרהפטית הוא אנמיה המוליטית תורשתית או נרכשת. עם אנמיה המוליטית הנגרמת על ידי אלח דם, מחלת קרינה, מחסור של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנז של אריתרוציטים, תלסמיה, עירוי של קבוצות דם לא תואמות, הרעלת סולפונאמיד, כמות ההמוגלובין המשתחררת מאריתוציטים ביום יכולה להגיע עד 45 גרם

(בשיעור של 6.25 גרם), מה שמגביר באופן משמעותי את היווצרות הבילירובין. היפרבילירובינמיה בחולים עם צהבת המוליטית נובעת מעלייה משמעותית (103-171 מיקרומול/ליטר) בריכוז הדם של בילירובין לא מצומד (בילירובין עקיף) הקשור לאלבומין. היווצרות בכבד וכניסה למעי של כמויות גדולות של bilirubinglucuronides (בילירובין ישיר) מביאה להיווצרות והפרשה מוגברת של urobilinogens עם צואה ושתן וצבעם העז יותר (איור 13-16).

אורז. 13-16. מחזור בילירובין-אורובילינוגן בצהבת המוליטית. 1 - קטבוליזם Hb ממשיך בקצב מוגבר; 2 - בדם, ריכוז הבילירובין העקיף גדל פי 10 בערך; 3 - אלבומין משתחרר מתסביך הבילירובין-אלבומין; 4 - פעילות תגובת הגלוקורונידציה עולה, אך היא נמוכה מקצב היווצרות הבילירובין; 5 - הפרשת בילירובין למרה מוגברת; 6, 7,10 - תכולה מוגברת של urobilinogens בצואה ובשתן מעניקה להם צבע עז יותר; urobilinogen נספג מהמעי לתוך הדם (8) ונכנס לכבד דרך וריד השער (9).

אחד הסימנים העיקריים של צהבת המוליטית הוא עלייה בתכולת הבילירובין הלא מצומדת (עקיפה) בדם. כך קל להבחין בינו לבין צהבת מכנית (תת-כבדית) וצהבת כבדית (כבדית).

בילירובין לא מצומד הוא רעיל. בילירובין לא מצומד הידרופובי, ליפופילי, מתמוסס בקלות בשומני הממברנה וחודר כתוצאה למיטוכונדריה, מנתק נשימה וזרחון חמצוני בהם, משבש את סינתזת החלבון, את זרימת יוני האשלגן דרך קרום התא והאברונים. זה משפיע לרעה על מצב מערכת העצבים המרכזית, וגורם למספר תסמינים נוירולוגיים אופייניים בחולים.

צהבת של יילודים

סוג פרטי של צהבת המוליטית של יילודים הוא "צהבת פיזיולוגית", הנצפית בימים הראשונים לחייו של הילד. הסיבה לעלייה בריכוז הבילירובין העקיף בדם היא המוליזה מואצת ואי ספיקה בתפקוד של חלבונים ואנזימי כבד האחראים על ספיגה, צימוד והפרשה של בילירובין ישיר. ביילודים, לא רק הפעילות של UDP-glucuronyltransferase מופחתת, אלא, ככל הנראה, הסינתזה של המצע השני של תגובת הצימוד UDP-glucuronate אינה פעילה מספיק.

ידוע כי UDP-glucuronyltransferase הוא אנזים הניתן להשראה (ראה סעיף 12). לילודים עם צהבת פיזיולוגית ניתנת התרופה phenobarbital, שהשפעתה המעוררת תוארה בסעיף 12.

אחד הסיבוכים הלא נעימים של "צהבת פיזיולוגית" הוא אנצפלופתיה של בילירובין. כאשר ריכוז הבילירובין הלא מצומד עולה על 340 מיקרומול/ליטר, הוא עובר דרך מחסום הדם-מוח של המוח וגורם לנזק מוחי.

2. צהבת Hepatocellular (כבדית).

צהבת כבדית (כבדית) נגרמת כתוצאה מנזק להפטוציטים ולנימי מרה, למשל בזיהומים ויראליים חריפים, דלקת כבד כרונית ורעילה.

הסיבה לעלייה בריכוז הבילירובין בדם היא התבוסה והנמק של חלק מתאי הכבד. קיים עיכוב של בילירובין בכבד, אשר מקל על ידי היחלשות חדה של תהליכים מטבוליים בהפטוציטים המושפעים, אשר מאבדים את היכולת לבצע בדרך כלל פונקציות ביוכימיות ופיזיולוגיות שונות, בפרט, להעביר בילירובין מצומד (ישיר) מהתאים למרה כנגד שיפוע ריכוז. עבור צהבת כבדית, אופייני שבמקום הדיגלוקורונידים הרווחים בדרך כלל של בילירובין, נוצרים בעיקר מונוגלוקרונידים בתא הכבד הפגוע.

(איור 13-17).

כתוצאה מהרס הפרנכימה הכבדית, הבילירובין הישיר הנוצר נכנס חלקית למחזור הדם, מה שמוביל לצהבת. הפרשת המרה נפגעת אף היא. בילירובין נכנס למעיים פחות מהרגיל.

עם צהבת hepatocellular, הריכוז בדם של בילירובין הכולל וגם של שני חלקיו - לא מצומד (עקיף) ומצומד (ישיר) עולה.

מכיוון שפחות bilirubinglucuronide חודר למעי, גם כמות האורובילינוגן שנוצרת פוחתת. לכן, הצואה היפוכולית, כלומר. פחות צבעוני. לשתן, להיפך, יש צבע עז יותר בגלל נוכחותם של לא רק אורובילינים, אלא גם בילירובין מצומד, שהוא מסיס מאוד במים ומופרש בשתן.

3. צהבת מכנית או חסימתית (תת-לילה).

צהבת מכנית, או חסימתית (תת-כבד-לילה), מתפתחת כאשר יש הפרה של הפרשת מרה לתריסריון. זה יכול להיגרם מחסימה של דרכי המרה, כמו כוללית, גידול של הלבלב, כיס המרה, הכבד, התריסריון, דלקת כרונית של הלבלב, או היצרות של צינור המרה המשותף לאחר ניתוח (איור 13-18).

עם חסימה מלאה של צינור המרה המשותף, בילירובין מצומד בהרכב

אורז. 13-17. הפרה של מחזור הבילירובין-אורובילינוגן בצהבת הפטוצלולרית.בכבד, קצב התגובה של גלוקורונידציה של בילירובין מופחת (4), לכן, ריכוז הבילירובין העקיף בדם עולה; עקב הפרה של הפרנכימה של הכבד, חלק מהבילירובינינגלוקורוניד הנוצר בכבד נכנס לדם (12) ואז מוסר מהגוף עם שתן (10). Urobilins ו bilirubinglucuronides נמצאים בשתן של חולים. הנתונים הנותרים תואמים את שלבי חילוף החומרים של בילירובין באיור. 13-16.

מרה אינה חודרת למעי, למרות שהפטוציטים ממשיכים לייצר אותה. מכיוון שבילירובין אינו חודר למעי, אין תוצרים של קטבוליזם של urobilinogens בשתן ובצואה. הצואה דהויה. מכיוון שהמסלולים הנורמליים של הפרשת בילירובין חסומים, הוא דולף לדם, ולכן ריכוז הבילירובין המצומד בדם של החולים גדל. בילירובין מסיס מופרש בשתן, ומעניק לו צבע כתום-חום עשיר.

ב. אבחון דיפרנציאלי של צהבת

בעת אבחון צהבת, יש לזכור כי בפועל צהבת מכל סוג שהוא לעיתים רחוקות מצוינת בצורה "טהורה". שילוב של סוג זה או אחר נפוץ יותר. לכן, עם צהבת המוליטית חמורה, המלווה בעלייה בריכוז הבילירובין העקיף, איברים שונים סובלים בהכרח, כולל הכבד, שיכול להכניס אלמנטים

אורז. 13-18. הפרה של מחזור הבילירובין-אורובילינוגן בצהבת חסימתית.עקב חסימה של כיס המרה, bilirubinglucuronide אינו מופרש לתוך המרה (5); חוסר בילירובין במעי מוביל לשינוי צבע הצואה (6); bilirubinglucuronide מסיס מופרש על ידי הכליות בשתן (10). אין אורובילינים בשתן; בילירובין גלוקורוניד הנוצר בכבד חודר לזרם הדם (12), וכתוצאה מכך עולה תכולת הבילירובין הישיר. הנתונים הנותרים תואמים את שלבי חילוף החומרים של בילירובין באיור. 13-16.

צהבת parenchymal, כלומר. עלייה בדם ובשתן של בילירובין ישיר. בתורו, צהבת parenchymal, ככלל, כוללת אלמנטים מכניים. עם צהבת תת-כבדית (מכנית), למשל, עם סרטן של ראש הלבלב, המוליזה מוגברת היא בלתי נמנעת כתוצאה משיכרון סרטן וכתוצאה מכך עלייה בבילירובין ישיר ועקיף בדם.

אז, היפרבילירובינמיה יכולה להיות תוצאה של עודף של כרוכים וחופשיים כאחד

אוֹדֶם הַמָרָה. יש צורך במדידה של ריכוזיהם בנפרד בעת אבחנה של צהבת. אם ריכוז הבילירובין בפלזמה<100 мкмоль/л и другие тесты функции печени дают нормальные результаты, возможно предположить, что повышение обусловлено за счёт непрямого билирубина. Чтобы подтвердить это, можно сделать анализ мочи, поскольку при повышении концентрации непрямого билирубина в плазме прямой билирубин в моче отсутствует.

באבחנה מבדלת של צהבת, יש צורך לקחת בחשבון את התוכן של urobilinogens בשתן. בדרך כלל, כ-4 מ"ג של urobilinogens מופרשים מהגוף בהרכב השתן ליום. אם כמות מוגברת של urobilinogens מופרשת בשתן, אז זה עדות לאי ספיקת כבד, למשל, עם צהבת כבדית או המוליטית. הנוכחות בשתן של לא רק urobilinogens, אלא גם בילירובין ישיר מעידה על נזק לכבד והפרה של זרימת המרה למעי.

ב. הפרעות תורשתיות של מטבוליזם של בילירובין

ידועות מספר מחלות שבהן צהבת נגרמת מהפרעות תורשתיות של חילוף החומרים של בילירובין.

כ-5% מהאוכלוסיה מאובחנים עם צהבת תורשתית הנגרמת מהפרעות גנטיות במבנה החלבונים והאנזימים האחראים על ההובלה (לכידת) הבילירובין העקיפה לכבד וצימודו לחומצה גלוקורונית. פתולוגיה זו עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. בדם של חולים, ריכוז הבילירובין העקיף גדל.

ישנם 2 סוגים של צהבת תורשתית הנגרמת על ידי הפרה של תגובת הגלוקורונידציה בכבד - היווצרות של בילירובין ישיר.

הסוג הראשון מאופיין בהיעדר מוחלט של UDP-glucuronyltransferase. חולה-

nie עובר בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. החדרת phenobarbital, מעורר של UDP-glucuronyltransferase, אינה מובילה לירידה ברמת הבילירובין. ילדים מתים בגיל צעיר עקב התפתחות אנצפלופתיה של בילירובין.

הסוג השני מאופיין בירידה בפעילות (מחסור) של UDP-glucuronyl transferase, היפרבילירובינמיה מתרחשת עקב בילירובין עקיף. צהבת מגיבה היטב לטיפול בפנוברביטל.

הפרה של התחבורה הפעילה של גלוקורונידים בילירובין הנוצרים בתאי הכבד למרה אופיינית לצהבת, העוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. זה מתבטא בהיפרבילירובינמיה עקב בילירובין ישיר ובילירובינוריה (בילירובין ישיר נקבע בשתן).

היפרבילירובינמיה משפחתית ביילודים קשורה לנוכחות של מעכבים תחרותיים של צימוד בילירובין (אסטרוגן, חומצות שומן חופשיות) בחלב אם. בזמן הנקה, מעכבי צימוד בילירובין נמצאים בסרום הדם של התינוק. היפרבילירובינמיה כזו כונתה חולפת. היפרבילירובינמיה נעלמת כאשר הילד מועבר להאכלה מלאכותית. היפרבילירובינמיה לא מטופלת מובילה להתפתחות של אנצפלופתיה בילירובין למוות מוקדם.

כמעט 85% מהביוסינתזה של heme מתרחשת במח העצם ורק חלק קטן בכבד. מיטוכונדריה וציטופלזמה מעורבים בסינתזה של heme. Hem וגלובין מסונתזים בנפרד. לאחר מכן הם משתלבים, ונוצר המבנה השלישוני והרבעוני של המוגלובין.

סינתזה של Heme

סינתזה של טבעות טטרהידרופירול מתחילה במיטוכונדריה (איור 11,12). מ-succinyl-CoA, עיבוי עם גליצין מניב מוצר שהדה-קרבוקסילציה שלו מובילה ל-5_aminolevulinate (ALA). ה-5_aminolevulinate synthase (ALA_synthase) האחראי לשלב זה הוא האנזים המרכזי של המסלול כולו. הקואנזים של סינתאז דלתא-אמינולוולינאט הוא פוספט פירידוקסלי (נגזרת של ויטמין B6). האנזים מעוכב באופן שלילי על ידי עודף heme.

לאחר סינתזה, 5_aminolevulinate עובר מהמיטוכונדריה לציטופלזמה, שם שתי מולקולות מתעבות לפורפובילינוגן (איור 12,13), שכבר מכיל טבעת פירול. פורפובילינוגן סינתאז מעוכב על ידי יוני עופרת. לכן, בהרעלת עופרת חריפה, ריכוזים גבוהים של 5-aminolevulinate נמצאים בדם ובשתן.

פורפובילינוגן סינתאז מעוכב גם על ידי עודף heme.

בשלבים הבאים נוצר מבנה טטרפירול האופייני לפורפירין. הקישור של ארבע מולקולות של פורפובילינוגן עם סילוק קבוצות NH 2 ויצירת אורופורפירינוגן III מזורזת על ידי hydroxymethylbilane synthase. יש צורך באנזים שני כדי ליצור את התווך הזה, uroporphyrinogen III_synthase. היעדר אנזים זה מוביל ליצירת האיזומר ה"שגוי" - אורופורפירינוגן I.

מבנה הטטרפירול של uroporphyrinogen III עדיין שונה באופן משמעותי מזה של heme. אז, אין אטום ברזל מרכזי, והטבעת מכילה רק 8 במקום 11 קשרים כפולים. בנוסף, הטבעות נושאות רק שרשראות צד R טעונות (4 שאריות אצטט ו-4 פרופיונאט). מכיוון שקבוצות ההמה בחלבונים מתפקדות בסביבה לא קוטבית, יש צורך ששרשרות הצד הקוטביות יהפכו פחות קוטביות. ראשית, ארבעה שאריות אצטט (R 1) עוברות decarboxylated ליצירת קבוצות מתיל (5). הקופרופורפירינוגן III שנוצר חוזר למיטוכונדריה שוב. שלבים נוספים מזורזים על ידי אנזימים הממוקמים על/או בתוך הממברנה המיטוכונדריאלית. קודם כל, תחת פעולת אוקסידאז, שתי קבוצות פרופיונאט (R 2) הופכות לויניל (6). שינוי של שרשראות הצד מסתיים ביצירת פרוטופורפירינוגן IX.

בשלב הבא, עקב חמצון, נוצרת במולקולה מערכת p-אלקטרונים מצומדת, המעניקה להמה צבע אדום אופייני. זה צורך 6 מקבילות התאוששות (7). לבסוף, בעזרת אנזים מיוחד, ferrochelatase, אטום הברזל הברזל (8) כלול במולקולה. ה-heme או Fe_protoporphyrin IX שנוצרו בדרך זו נכללים, למשל, בהמוגלובין ובמיוגלובין, שם הוא קשור באופן לא קוולנטי, או בציטוכרום C, אליו הוא נקשר בקוולנטיות.

תהליך זה מסוכם באיור.

מקור הברזל הוא החלבון פריטין. בקומפלקס עם פריטין, מאגרי ברזל מאוחסן (מושקע) בגוף.

אריתרופואיזיס הוא אחד מתהליכי יצירת התאים החזקים ביותר בגוף. במשך 70 שנה, אדם מייצר כ-3.5 טון של תאי דם אדומים. אצל מבוגר, אריתרופואזיס מתרחשת במח העצם. אבותיו של ההמטופואזה הם תאי גזע, המסוגלים לייצר את כל נבטי תאי הדם.

תאים אריתרואידים.

סדרת האריתרואידים עצמה (ראה טבלה 2.1.1) מתחילה עם פרואריטרובלסטים, צאצאים של תאי גזע, המפתחים רגישות לאריתרופואטין. ב-proerythroblasts מתחילה סינתזה של המוגלובין, הנמשכת במספר תאים מתבגרים. כשההמוגלובין מצטבר בתאים הבאים, החלוקה נעצרת, הגרעין פוחת בגודלו. בשלב האחרון מוציאים את הגרעין מהתא, ואז נעלמים שאריות ה-RNA, שעדיין מתגלות על ידי צביעה מיוחדת באריתרוציטים צעירים - רטיקולוציטים. הגורם המוכר ביותר המסדיר את האריתרופואיזיס הוא ההורמון אריתרופויאטין (EPO), המסונתז בכליות. רמת ה-EPO עולה עם התפתחות מהירה של היפוקסיה - איבוד דם רב, המוליזה חריפה, איסכמיה חריפה של הכליה, טיפוס על הרים. באנמיה כרונית, רמות ה-EPO הן בדרך כלל תקינות, למעט אנמיה אפלסטית, המלווה ברמות גבוהות במיוחד של ההורמון.

ויסות של אריתרופואזיס

יחד עם EPO, מעכבי אריתרופואיזיס (IEPO) נמצאים בדם. מדובר בחומרים שונים, חלקם רעלים מולקולריים בינוניים הנוצרים בתהליכים תקינים ופתולוגיים. האיזון בין פעילות ה-EPO וה-IEPO מסדיר את האריתרופואיזיס. אם נדרשת התחדשות חירום, מושרה מנגנון האריתרופויאטין - דומיננטיות משמעותית של פעילות EPO על פעילות IEPO. באי ספיקת כליות ובמספר מחלות כרוניות המלוות בהיווצרות מוגברת או הפרשה מוגברת של רעלים מולקולריים בינוניים, שולטת פעילות ה-IEPO על ה-EPO, מה שמוביל לעיכוב של אריתרופואיזיס ולהתפתחות אנמיה של מחלות כרוניות.

סינתזה של המוגלובין

המוגלובין מהווה 95% מהחלבון בתאי הדם האדומים. מולקולת ההמוגלובין מורכבת משני זוגות של שרשראות חלבון גלובין במבנה שונה, שכל אחת מהן מכילה קבוצת פרוטופורפירין המכילה ברזל - heme. הסינתזה של המוגלובין מתחילה בשלבים המוקדמים של אריתרופואזיס ומתמשכת בייצור סינכרוני של שרשראות heme וגלובין עם היווצרות מולקולה שלמה.

יצירת המוגלובין מווסתת על ידי EPO, שהעלייה בריכוזו מאיצה את הסינתזה של גלובין. פעילות כניסת הברזל לתאי מח העצם מסדירה גם את היווצרות המוגלובין. רמת הברזל בתאים קובעת את קצב היווצרות ההם. בתורו, heme חופשי משפר את סינתזת הגלובין באמצעות חלבונים מווסתים. חיבור זה של מערכות סינתזת ההם והגלובין מסנכרן את עבודתם - בדרך כלל, רק כמות קטנה של פרוטופורפירין וגלובין חופשיים נותרת בלתי קשורה בהמוגלובין.