Sulfonamiidide kasutamisel koos saksagliptiiniga suureneb hüpoglükeemia oht, mis võib nõuda sulfoonamiidi annuse vähendamist. DPP-4 blokaatorid Kasutada kliinilistes eriolukordades

Erinevad DPP-4 inhibiitorid erinevad oma metabolismi (saksagliptiin ja vildagliptiin metaboliseeruvad maksas, kuid sitagliptiin mitte), eliminatsioonitee ja annuse poolest.

Esimene dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiin kiideti heaks 2006. aastal diabeedi raviks koos elustiiliga seotud sekkumistega. FDA kiitis 2007. aastal heaks sitagliptiini ja Glucophage'i kombineeritud toote. Teine DPP-4 inhibiitor, saksagliptiini, on Ameerika Ühendriikides heaks kiidetud kas monoteraapiana või kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea või tiasolidiindiooniga. DPP-4 inhibiitor vildagliptiin on Euroopas ja Ladina-Ameerikas heaks kiidetud ka kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea või tiasolidiindiooniga. Saadaval on ka kaks teist DPP-4 inhibiitorit (linagliptiin ja alogliptiin).

See ülevaade hõlmab ainult kolme esimest ravimit (sitagliptiin, saksagliptiin ja vildagliptiin). Nende ravimite kaubanimetused: sitagliptiin - Januvia, saksagliptiini - Ongliza, vildagliptiin - Galvus.

Erinevad DPP-4 inhibiitorid erinevad oma metabolismi (saksagliptiin ja vildagliptiin metaboliseeruvad maksas, kuid sitagliptiin mitte), eliminatsioonitee ja annuse poolest. Need on sarnased, kuid nende efektiivsus glükoositaseme (HbA 1c) alandamise, ohutusprofiili ja patsiendi taluvuse osas on erinev.

Kuidas DPP-4 inhibiitorid vähendavad vere glükoosisisaldust? Võrdlev analüüs

DPP-4 inhibiitorite mõju vere HbA 1c tasemele, kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ainetega, on testitud mitmes 12–52 nädala pikkuses uuringus. Nende oluliste uuringute tulemused vaatas läbi Davidson JA. Edusammud 2. tüüpi diabeedi ravis: GLP-1 retseptori agonistid ja DPP-4 inhibiitorid Cleve Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5):S28–S38pmid:19952301) ja siin tehakse kokkuvõte.

Sitagliptiinravi korral vähenes HbA 1c tase keskmiselt 0,65% pärast 12-nädalast ravi, 0,84% pärast 18-nädalast ravi, 0,85% pärast 24-nädalast ravi, 1,0% pärast 30-nädalast ravi ja 0,67% pärast 30-nädalast ravi. 52 nädalat ravi.

Ravi saksagliptiiniga näitas HbA 1c taseme langust keskmiselt 0,43–1,17%.

Ravi vildagliptiiniga näitas pärast 24-nädalast monoteraapiat HbA 1c taseme langust keskmiselt 1,4% patsientide alarühmas, kes ei saanud eelnevat suukaudset ravi ja lühikese aja jooksul pärast diabeedi diagnoosimist.

1. Metaanalüüsis, mis hõlmas teavet II tüüpi suhkurtõve ravi kohta sitagliptiini ja vildagliptiiniga kauem kui 12 nädalat võrreldes platseebo ja teiste suukaudsete glükoosisisaldust alandavate ravimitega (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Inkretiini efektiivsus ja ohutus 2. tüüpi diabeedi ravi: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs JAMA 2007; 298 :194–206pmid: 17622601) näitas HbA 1c taseme langust 0,74%. See DPP-4 inhibiitorite glükoosisisaldust langetavate omaduste leidmine oli ainult veidi vähem efektiivne kui sulfonüüluuread ja sama efektiivne kui metformiin ja tiasolidiindioonid veresuhkru taseme langetamisel.
2. Uuringutes DPP-4 inhibiitorite ja metformiini kombinatsioonraviga ühes tabletis olid tulemused veelgi paremad kahel võimalikul põhjusel.Esiteks on metformiinil glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP-1) taset ülesreguleeriv toime ja seetõttu ravim suurendab DPP-4 inhibiitorite inkretiini toimet. Teine võimalik seletus kombinatsioonravimi paranenud tulemuste kohta on patsiendi paranenud ravisoostumus (kahe asemel ühe suukaudse ravimi kasutamine).
3. Praeguseks ei ole väljaandeid nende ravimite ja insuliinisüstide pikaajalise kompleksravi kohta.

DPP-4 inhibiitorid ja patsiendi kaal

Uuringud DPP-4 inhibiitorite mõju kohta patsiendi kehakaalule on näidanud erinevaid tulemusi. Arvatakse, et selle rühma ravimitel on kehakaalule neutraalne mõju. Sitagliptiinravi uurinud uuringud on näidanud varieeruvust 1,5 kg kaalulanguse vahel 52-nädalase ravi jooksul kuni 1,8 kg kaalutõusuni 24-nädalase ravi jooksul. Vildagliptiinravi uurinud uuringud näitasid varieeruvust 1,8 kg kaalulanguse ja 1,3 kg kaalutõusu vahel 24-nädalase ravi jooksul. Sarnased saksagliptiini uuringud näitasid varieeruvust 1,8 kg kaalulanguse ja 0,7 kg kaalutõusu vahel 24-nädalase ravi jooksul. 13 uuringu metaanalüüsis, mis hõlmasid ravi kõigi kolme DPP-4 inhibiitoriga, oli selle ravimirühma mõju kehakaalule neutraalne.

DPP-4 inhibiitorite kasutamise ohutus

Sitagliptiini monoteraapia ja kombineeritud ravi kontrollitud kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseeborühma omaga. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamine oli samuti sarnane platseeboga. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja peavalu.

Turuletulekujärgse järelevalve käigus diagnoositi äge pankreatiit 88 patsiendil, kes võtsid sitagliptiini või metformiini + sitagliptiini perioodil oktoobrist 2006 kuni veebruarini 2009. 19-l inimesel 88-st (21%) täheldati pankreatiidi juhtumeid 30 päeva jooksul pärast sitagliptiini või metformiini + sitagliptiini ravi alustamist. Haiglaravi vajas 58 (66%) patsienti. Pärast sitagliptiini kasutamise lõpetamist paranes 47 pankreatiidi juhtu 88-st (53%). Sitagliptiini ja pankreatiidi vahelist põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Diabeet ise on pankreatiidi riskitegur. Muud riskitegurid, nagu hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia ja rasvumine, esinesid 51% juhtudest.

Turuletulekujärgse järelevalve käigus on teatatud tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas anafülaktoidsetest reaktsioonidest, angioödeemist ja dermatoloogilistest reaktsioonidest (nt Stevensi-Johnsoni sündroom). Need reaktsioonid tekkisid tavaliselt 3 kuud pärast sitagliptiinravi alustamist, mõned neist ilmnesid pärast esimest annust.

Sitagliptiini kasutamise kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes osalejatest, kes võtsid saksagliptiini 2,5 või 5 mg päevas eraldi või kombinatsioonis metformiini, tiasolidiindiooni või glibenklamiidiga, teatas ülitundlikkusest, urtikaariast ja näotursest (angioödeem) 1,5%, platseeborühmas aga 0,4%. Saksagliptiin võib põhjustada lümfopeeniat. Võrreldes platseebot saanud isikutega vähenes lümfotsüütide absoluutarv keskmiselt 100 rakku/μl nende seas, kes said saksagliptiini 5 mg päevas. Lümfotsüütide arvu ≤750 rakku/μL täheldati 0,5%-l 2,4 mg saksagliptiini saanud patsientidest; 1,5%-l 5 mg saksagliptiini saanud patsientidest ja 0,4%-l platseebot saanud patsientidest.

Vildagliptiini kasutamise kõrvaltoimed

Peamised kõrvaltoimed vildagliptiini kasutavatel isikutel olid hüpoglükeemia, köha ja perifeerne turse. Enam kui 8000 patsiendi koondanalüüsis olid maksaensüümide (aspartaataminotransferaas ja alaniinaminotransferaas) 100 mg üks kord ööpäevas saanud patsientidel enam kui kolm korda normaalsest ülemisest piirist (0,86%) võrreldes patsientidega, kes said vildagliptiini 50 mg üks kord ööpäevas. päevas (0,21%) või 50 mg vildagliptiini 2 korda päevas (0,34%). Platseebo määr selles analüüsis oli 0,4%.

Kardiovaskulaarsete mõjude hulka kuuluvad hüpertensioon (1,1-5,7%) ja perifeerne turse (3,8-5,9%). Samuti teatati peavalust ja pearinglusest (1,9–12,9%). Sarnaselt sitagliptiiniga on kirjeldatud nasofarüngiiti ja ülemiste hingamisteede infektsioone.

Sitagliptiini ja vildagliptiinravi kliiniliste uuringute metaanalüüsis ei täheldatud hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemist võrreldes kontrollrühmaga. Sulfonüüluurea ravirühmas täheldati hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemist. Seoses muude tõsiste kõrvaltoimete esinemisega ei näidanud need uuringud DPP-4 inhibiitoriga ravirühmas suuremat esinemissagedust võrreldes kontrollrühmaga. GLP 1 analooge saavate patsientide rühmas täheldati veidi suurenenud hüpoglükeemia esinemissagedust võrreldes kontrollrühmaga. Ühegi kolme DPP-4 inhibiitori ravimi puhul ei leitud suurenenud kardiovaskulaarsete sündmuste riski.

DPP-4 inhibiitorid ja süda

Viimastel aastatel on avaldatud mitmeid uuringuid inkretiinide kaitsva toime kohta südamele (peamiselt GLP-1 analoogid), samuti DPP-4 inhibiitorite kasuliku toime kohta. Uuringutes, mis viidi läbi hiirtega, kellel puudusid DPP-4 retseptorid ja kes võtsid sitagliptiini, diagnoosisid teadlased ägeda müokardiinfarkti. Need hiired näitasid kardioprotektiivsete geenide ja nende valguproduktide ülesreguleerimist. Teine uuring hiirtel näitas, et ravi sitagliptiiniga võib vähendada infarkti suurust; Sitagliptiini kaitsev toime sõltus proteiinkinaasist.

Diabeediga patsientidel, kes põevad ka koronaararterite haigust, on ravi sitagliptiiniga näidanud, et paraneb südamefunktsioon ja koronaararterite perfusioon. Frederich jt avaldasid retrospektiivse uuringu saksagliptiinravi mõju kohta kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele. Selles uuringus ei täheldatud suurenenud kardiovaskulaarse haigestumuse ega suremuse riski.

Seoses südame isheemiatõve riskifaktoritega võivad DPP-4 inhibiitorid aidata vererõhku alandada. Mistry jt näitasid, et sitagliptiin põhjustas väikese, kuid statistiliselt olulise languse 2–3 mmHg. süstoolne ja 1,6-1,8 mm Hg võrra. diastoolne vererõhk ägedalt (1. päev) ja püsikontsentratsioonil (5. päev) kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga mittediabeetilistel patsientidel.

Samuti on leitud, et DPP-4 inhibiitorid mõjutavad söögijärgset lipiidide taset. Matikainen jt näitasid, et 4-nädalane ravi vildagliptiiniga parandas pärast söökijärgset plasma triglütseriidide ja apolipoproteiin B-48 sisaldavate triglütseriididerikaste lipoproteiiniosakeste metabolismi pärast seda, kui II tüüpi diabeediga patsiendid võtsid rasvarikka eine.

Boschmann jt väitsid, et DPP-4 inhibeerimine suurendab söögijärgset lipiidide mobilisatsiooni ja oksüdatsiooni pigem sümpaatilise aktiveerimise kui metaboolse seisundi otsese mõju kaudu. Teised teadlased on hinnanud söömisjärgset lipiidide sünteesi ja sekretsiooni loomadel. Nad leidsid, et DPP-4 inhibeerimine ehk GLP-1 retseptori (GLP-1R) signaaliülekande farmakoloogiline suurenemine vähendab triglütseriidide, kolesterooli ja apolipoproteiini B-48 sekretsiooni soolestikus. Lisaks on endogeenne GLP-1R signaalimine oluline soole lipoproteiinide biosünteesi ja sekretsiooni kontrollimiseks.

Need uuringud ja muud sarnased käimasolevad uuringud annavad arstidele lootust, et DPP-4 inhibiitoritel kui ravimite rühmal on kasulik mõju mitte ainult vere glükoositasemele, vaid ka südame ja koronaararterite talitlusele.

GLP-1 analoogide ja DPP-4 inhibiitorite võrdlus

Uuringus, milles võrreldi lühiajalist 2-nädalast ravi eksenatiidi ja sitagliptiiniga, olid tulemused paremad pärast ravi eksenatiidiga. Neid mõõdeti mitmel viisil: söögijärgne glükoosisisalduse langus, insuliinitaseme tõus, glükagooni taseme langus ja kalorite tarbimise vähenemine. Pratley jt avaldasid esimese pikaajalise prospektiivse uuringu, milles võrreldi ravi liraglutiidi ja sitagliptiiniga II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, keda raviti 1500 mg/päevas metformiiniga, mõõtes HbA 1c taset (7,5–10%). Selle uuringu tulemused näitasid HbA vähenemist 1,5%, kui patsiente raviti 1,8 mg liraglutiidiga päevas, 1,23% päevase ravi korral 1,2 mg liraglutiidiga ja 0,9% päevase raviga 100 mg sitagliptiiniga. Patsientidel, kes said 1,8 mg liraglutiidi, täheldati kehakaalu langust 3,38 kg võrra, 1,2 mg liraglutiidi saanud patsientidel 2,86 kg ja 100 mg sitagliptiini saanud patsientidel 0,96 kg kehakaalu langust. Lisaks vähenes liraglutiidi saanud patsientidel vööümbermõõt, kuid talje ja puusa suhe ei vähenenud oluliselt. Kolm ravirühma näitasid süstoolse ja diastoolse vererõhu langust, kuid ainult liraglutiidiga ravirühmas ilmnes südame löögisageduse tõus. Liraglutiidiga ravirühmas suurenes väiksemate kõrvaltoimete, nagu iiveldus ja oksendamine, esinemissagedus (21–27%) võrreldes sitagliptiini ravirühmaga (5%). Hüpoglükeemia vähenemine oli kõigis ravirühmades sarnane (5%).

Suhkurtõvega patsientide ravi inkretiinide perekonna ravimitega on tänapäeval üks peamisi ja keskseid raviaineid, mida arst saab kasutada. See ravi on sama efektiivne kui teised teadaolevad suukaudsed diabeedivastased ravimid ja ohutum kui sulfonüüluuread (võrreldes hüpoglükeemiliste sündmuste esinemissagedusega). DPP-4 inhibiitoreid võib kasutada nii monoteraapiana kui ka kombineeritud ravina metformiiniga. Kaaludes, millist ravimit valida GLP-1 analoogide ja DPP-4 inhibiitorite vahel, peaks arst võtma arvesse selliseid parameetreid nagu patsiendi vanus, diabeedi esmasest diagnoosimisest möödunud aeg, kehakaal, ravisoostumus ja rahalised vahendid.

Soovitatav on kasutada DPP-4 inhibiitoreid eakatel, kuna neil on piiratud toime vere glükoosisisaldust alandaval ja neutraalne toime kaloraažile ning seetõttu on väiksem negatiivne mõju lihastele ja kogu keha valgu massile. Noortel patsientidel, kellel on diagnoositud II tüüpi suhkurtõbi, kõhupiirkonna rasvumine ja ainevahetushaigus, tuleks kaaluda ravi GLP-1 analoogidega, millel on kasulik mõju kehakaalu langusele ja metaboolse profiili paranemisele. Lisaks on DPP-4 inhibiitorid (väikestes annustes) ohutud mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientide raviks, samas kui GLP-1 analoogid on neile patsientidele vastunäidustatud.

II tüüpi suhkurtõvega (DM) patsientide arv on pidevalt kasvanud epideemiliste proportsioonideni ja haigestumus kasvab jätkuvalt kogu maailmas. II tüüpi diabeedi mikro- ja makrovaskulaarsed tüsistused mõjutavad negatiivselt patsientide kvaliteeti ja eeldatavat eluiga ning on seotud märkimisväärsete tervishoiukuludega.

Praegu kasutatakse vere glükoosisisalduse alandamiseks lisaks elustiili muutmisele erinevaid glükoosisisaldust alandavaid ravimeid. USA-s ja Euroopa riikides soovitatakse metformiini oma efektiivsuse ja madala hinna tõttu esmavaliku ravimina II tüüpi diabeediga patsientide raviks. Suhkurtõbi on siiski progresseeruv haigus ja aja jooksul vajab enamik patsiente piisava glükeemilise kontrolli saavutamiseks mitut ravimit. Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni ja Euroopa Diabeedi Uuringute Ühingu hiljutises ühisavalduses soovitatakse nende hulgas järgmist: sulfonüüluuread, tiasolidiindioonid, dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorid, glükagoonilaadne peptiid-1 (GLP-1). ) retseptori agonistid ja insuliin. Glükoosisisaldust alandavate ravimite erinevaid kombinatsioone on võimalik kasutada, samas on soovitatav valida individuaalne raviskeem ning valiku määravad suuresti sellised tegurid nagu patsiendi eelistused, talutavus, annustamissagedus ja ravimite maksumus. Seega on mitmete hüpoglükeemiliste ainete kasutamine seotud kõrvaltoimete riskiga, eriti hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, ebamugavustunne seedetraktis ja vedelikupeetus, mis võib nende kasutamist pikemas perspektiivis piirata. Tuleb märkida, et neerufunktsiooni languse korral on mitmete glükoosisisaldust langetavate ravimite kasutamine piiratud.

Lisaks ei piirdu suhkurtõve tekke aluseks olev patofüsioloogiline protsess insuliini sekretsiooni ja insuliiniresistentsuse halvenemisega. Vastavalt DeFronzo R.D. (2009), lisaks lihaskoele, maksa- ja β-rakkudele (“valitsev triumviraat”) on tüübi patogeneesis sama oluline roll ka adipotsüütidel (lipolüüsi aktiveerimine), seedetraktil (inkretiini puudulikkus või resistentsus nende toimele). 2 diabeet, kõhunäärme α-rakud (glükagooni ületootmine), neerud (suurenenud glükoosi reabsorptsioon) ja aju (suurenenud söögiisu neurotransmitterite tasakaalustamatuse tõttu insuliiniresistentsuse taustal). Üldiselt moodustavad kõik need koed ja elundid "pahaendelise okteti", mis määrab II tüüpi diabeedi ravitaktikale rangemad nõuded:

1) mitme patofüsioloogilise häire korrigeerimiseks on vajalik kombineeritud ravimteraapia kasutamine;

2) ravi ei peaks olema suunatud mitte ainult glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) vähendamisele, vaid ka kõikidele teadaolevatele 2. tüüpi diabeedi patogeneetilistele teguritele;

3) ravi tuleb alustada võimalikult varakult, et ennetada või aeglustada β-raku puudulikkuse progresseerumist, mida on täheldatud juba IGT staadiumis.

Klassikaline pankrease düsfunktsioon II tüüpi diabeedi korral on insuliini sekretsiooni esimese faasi puudumine glükoosi intravenoossel või suukaudsel manustamisel. Lisaks väheneb II tüüpi diabeediga patsientidel β-rakkude reaktsioon vastuseks teistele sekretsiooni suurendavatele ainetele (arginiin, sekretiin jne), insuliini sekretsiooni pulseeriva olemuse pärssimine, maksimaalsete sekretoorsete reservide vähenemine, ja proinsuliini hüperproduktsioon. Praeguseks ei ole nende häirete kõiki mehhanisme selgitatud. Arvatavasti mängivad β-rakkude funktsionaalsete ja struktuursete muutuste kujunemisel juhtivat rolli vanusega seotud tegurid, pärilik eelsoodumus, insuliiniresistentsus, lipo- ja glükoosi toksilisus, amüloidi akumulatsioon, põletikueelsete tsütokiinide mõju ja häired. inkretiinide mõjudest.

Kõike seda arvesse võttes panevad arstid suuri lootusi viimastel aastatel välja töötatud põhimõtteliselt uutele hüpoglükeemilistele ainetele, mille toimemehhanism on tihedalt seotud inkretiinide toimega.

Inkretiinide süntees, sekretsioon ja bioloogiline toime

Pikka aega on väidetud, et seedetrakt (GIT) sünteesib aineid, mis võivad alandada vere glükoosisisaldust. 1906. aastal demonstreeris B. Moore, et kaksteistsõrmiksoolest erituvad ained võivad vähendada glükoosi kontsentratsiooni uriinis. Neid aineid nimetati "inkretiiniks" (intestinaalne INsuliini sekretsioon). Radioimmunoloogiliste uurimismeetodite väljatöötamine kinnitas hüpoteesi enteroinsulaarse seose olemasolust. Nagu selgub, on insuliini tase glükoosi suukaudsel manustamisel oluliselt kõrgem kui intravenoossel glükoosi manustamisel ("inkretiini efekt"). Kuni 70% insuliinist, mida toodetakse vastuseks suukaudsele glükoosikoormusele, on tingitud inkretiinide, seedetraktis toidu seedimise käigus tekkivate hormoonide mõjust. Esimene inkretiin tuvastas koertel maohappe sekretsiooni pärssimise, mis andis selle nimetuse mao inhibeeriv polüpeptiid (GIP). Hiljem leiti, et GIP on võimeline suurendama insuliini sekretsiooni nii loomadel kui ka inimestel. Kuna vesinikkloriidhappe tootmise blokeerimist täheldati ainult hormooni farmakoloogiliste annuste taustal ja inkretiinide toimet täheldati füsioloogiliste annuste taustal, nimetati GIP ümber glükoosist sõltuvaks insulinotroopseks polüpeptiidiks (GIP). Praegu kasutatakse mõlemat terminit vaheldumisi.

GIP-i immunoneutraliseerimisega tehtud katsete käigus märgati, et inkretiini efekt, kuigi mõnevõrra vähenenud, ei kadunud täielikult. Lisaks, vaatamata normaalsele GIP sisaldusele, täheldatakse pärast niudesoole resektsiooni inimestel insuliinivastuse vähenemist suukaudsele glükoosile.

Teise inkretiini, glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1), mis on proglukagooni geeni saadus, avastamine on andnud täielikuma ülevaate söögijärgset insuliini sekretsiooni reguleerivatest mehhanismidest.

Glükagoonilaadne peptiid-1

Proglükagooni geeni ekspresseerivad kõhunäärme α-rakud, peensoole L-rakud, samuti ajutüve ja hüpotalamuse neuronid. Selle geeni põhiprodukt, proglukagoon, mis sisaldab 160 aminohapet, läbib translatsioonijärgse koespetsiifilise töötluse prokonvertaas 2 ja prokonvertaas 1/3 mõjul (joonis 1). Proglükagooni lagunemisel kõhunäärmes tekib glükagoon, glütsentiiniga seotud pankrease peptiid (GSPP), vahepeptiid-1 ja proglukagooni põhifragment. Proglükagooni töötlemine soolestiku ja aju L-rakkudes põhjustab glükagoonilaadsete peptiidide-1 ja -2, glütsentiini, vahepeptiidi ja oksüntomoduliini moodustumist.

Riis. 1. Proglükagooni translatsioonijärgne töötlemine kõhunäärmes, soolestikus ja ajus

Glükagoon on kõige olulisem kontrainsulaarne hormoon, mis reguleerib glükoosi tootmist maksas, aktiveerides glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi ning pärssides glükolüüsi. Glükagooni füsioloogiline roll on soodustada normaalset tühja kõhuga glükoosi homöostaasi ja see on kõige ilmsem hüpoglükeemia tingimustes. II tüüpi diabeediga patsientidel on hormoonide tase tavaliselt pidevalt kõrgenenud.

Oksüntomoduliin ja glükagoonilaadne pepiid-2 (GLP-2) pärsivad maos soolhappe sekretsiooni ja aeglustavad selle motoorikat, suurendavad glükoosi ärakasutamist soolestikus ja suurendavad küllastustunnet. Lisaks suurendab oksüntomoduliin pankrease ensüümide aktiivsust ja osaleb südame löögisageduse reguleerimises. GLP-2 stimuleerib soolerakkude ja aju neuronite proliferatsiooni, pärsib nende apoptoosi ja vähendab ka luu resorptsiooni.

Glütsentiini füsioloogiline tähtsus ei ole täielikult kindlaks tehtud; Eksperimentaalsete uuringute kohaselt on see võimeline avaldama positiivset mõju näriliste peensoole trofismile. Hetkel on selgitamata ka vahepeptiidide-1, -2, glütsentiiniga seotud pankreasepeptiidi ja proglukagooni põhifragmendi bioloogiline toime.

Glükagoonilaadne peptiid-1, mida eritavad niudesoole ja käärsoole L-rakud, täidab organismis paljusid funktsioone, millest olulisim on kõhunäärme sekretoorse funktsiooni tugevdamine ja säilitamine. Hormooni tase 2. tüüpi diabeediga patsientidel on vähenenud ja GLP-1 sekretsioonis leiti defekti patsientidel, kellel esines II tüüpi diabeedi esmaseid ilminguid ja isegi eeldiabeediga inimestel (joonis 2).

Riis. 2. GLP-1 sekretsiooni vähenemine süsivesikute metabolismi häiretega inimestel.

G-valguga seotud retseptorite perekonda kuuluvad GLP-1 retseptorid (seitse transmembraanset domeeni) paiknevad Langerhansi saarekeste α-, β- ja δ-rakkudel, samuti kopsudes, südames, neerudes, nahk ja seedetrakt, aju.

Hormooni viibimisperiood aktiivses vormis - GLP-17-36 või GLP-17-37 on vaid umbes kaks minutit, seejärel hävib see kiiresti metaboliitide GLP-19-36 ja GLP-19-37 moodustumisega. ensüümi dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) toimel. DPP-4 esineb paljudes elundites ja kudedes, sealhulgas neerudes, kopsudes, maksas, sooltes, põrnas, kõhunäärmes, neerupealistes ja kesknärvisüsteemis. Lisaks membraaniga seotud vormile eksisteerib DPP-4 ka lahustuva valguna, mis ringleb vereringes.

Inaktiveerimise tõttu väljub seedekulglast keskmiselt vaid 25% äsja sekreteeritud aktiivsetest glükagoonilaadsetest peptiid-1 molekulidest ja veel 45–50% hävib maksas. Seega on süsteemses vereringes ainult 10–15% tervetest molekulidest (joonis 3).

Riis. 3. Glükagoonitaolise peptiidi-1 sekretsioon ja inaktiveerimine seedetraktis

Seeditud toit, mis on rikas peamiselt rasvade ja süsivesikute poolest, on GLP-1 sekretsiooni peamine stiimul. Hormoonide tootmine võib suureneda nii segatoidu kui ka selle üksikute komponentide – glükoosi ja teiste suhkrute, rasvhapete, aminohapete, kiudainete – mõjul.

GLP-1 interaktsiooni tulemusena retseptoriga aktiveerub adenülaattsüklaas ja suureneb tsüklilise adenosiin-3',5'-monofosfaadi (cAMP) tase, millele järgneb proteiinkinaas A aktiivsuse suurenemine. PKA) ja cAMP-ga seotud metaboolsed valgud (POAC). See omakorda põhjustab insuliini sekretsiooni suurenemist järgmiste molekulaarsete mehhanismide kaudu:

1) ATP-sõltuvate kaaliumikanalite blokeerimine koos järgneva rakumembraani depolarisatsiooniga;

2) kaltsiumiioonide intratsellulaarse sisalduse suurenemine selle sissevoolu tõttu pingest sõltuvate kaltsiumikanalite kaudu;

3) rakumembraani repolarisatsiooni eest vastutavate pingest sõltuvate kaaliumikanalite blokeerimine, mis vastavalt põhjustab aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemist;

4) rakusiseste kaltsiumivarude mobiliseerimine;

5) ATP sünteesi stimuleerimine mitokondrites, millega kaasneb: a) rakumembraani edasine depolarisatsioon ATP-sõltuvate kaaliumikanalite blokeerimisega, b) insuliini sisaldavate graanulite eksotsütoosi stimuleerimine;

6) koheseks sekretsiooniks valmis olevate insuliini sisaldavate graanulite hulga suurendamine, mis paiknevad rakumembraani vahetus läheduses, meelitades graanuleid tsütoplasma sügavates osades asuvast varukogumist (joonis 4).

cAMP – tsükliline adenosiin-3’,5’-monofosfaat

PKA – proteiinkinaas A

AC – adenülaattsüklaas

DOAC-id – cAMP-ga seotud metaboolsed valgud

IP3 – inositool-3-fosfaat

Riis. 4. Suurenenud insuliini sekretsiooni mehhanism glükagoonitaolise peptiidi-1 mõjul

GLP-1 insulinotroopse aktiivsuse määrab glükeemia tase. Toime alguse läviväärtus on umbes 70 mg/dl, kliiniliselt oluline insuliini sekretsiooni suurenemine registreeritakse glükoosi kontsentratsioonidel vahemikus 110 mg/dl, samas kui sulfonüüluuread võivad põhjustada rakumembraani depolarisatsiooni isegi madalate glükeemiliste väärtuste korral. .

GLP-1 osaleb insuliini geeni transkriptsioonis, tagab selle m-RNA stabiilsuse ja reguleerib insuliini biosünteesi protsessi. Seega täiendab GLP-1 insuliinivarusid β-rakkudes ja hoiab ära nende enneaegse ammendumise. Lisaks suurendab GLP-1 2. tüüpi glükoositransporterite ja heksokinaasi ekspressiooni β-rakkudes, taastades seeläbi nende glükoositundlikkuse.

GLP-1 kõige olulisem omadus on selle eksperimentaalselt tõestatud võime pärssida β-rakkude apoptoosi, suurendada nende proliferatsiooni ja neogeneesi pankrease kanalites paiknevatest eellasrakkudest. Arvatavasti mõjutab GLP-1 saarekeste rakkude kasvu ja diferentseerumist, nende massi säilimist, eelkõige suurendades geeni-1 pankrease-kaksteistsõrmiksoole kodudomeeni ekspressiooni ( PDX-1– pankrease kaksteistsõrmiksoole homeoboksi geen 1), mis tagab kõhunäärme arengu embrüonaalsel perioodil. Mutatsioonid PDX-1 millega kaasneb pankrease ageneesi areng.

GLP-1 annab olulise panuse ka süsivesikute metabolismi reguleerimisse, pärssides glükagooni sekretsiooni, vähendades seeläbi glükoosi tootmist maksas. Kõige tõenäolisemalt vahendab mõju glükagooni tootmisele GLP-1 mõjul tõusev somatostatiini tase; tõendid otsese inhibeeriva toime kohta on praegu ebapiisavad.

Toimides vagusnärvi aferentsetele kiududele, aeglustab glükagoonilaadne peptiid-1 mao tühjenemise kiirust, suurendab selle mahtu ja pärsib vesinikkloriidhappe sekretsiooni. Seega toimib hormoon niudepidurina – inhibeeriva mehhanismina, mille kaudu soolestiku distaalsed osad reguleerivad üldist toitainete liikumist läbi seedetrakti. Toidu evakueerimise kiiruse aeglustamine aitab vähendada söögijärgse glükeemia taset.

GLP-1 manustamisega kaasneb isu pärssimine ja kehakaalu langus loomadel ja inimestel, mis on tingitud hormooni tsentraalsest ja perifeersest toimest.

Rottidel põhjustab GLP-1 tsentraalne (intraventrikulaarne) manustamine annusest sõltuva toidukoguse vähenemise; seda toimet blokeerib GLP-1 retseptori antagonisti eksendiini 9-39 kasutamine. Tsentraalne anoreksigeenne toime realiseerub vähemalt kahel tasandil: 1) hormooni interaktsioon selle retseptoritega hüpotalamuse kaarekujulistes tuumades soodustab pro-opiomelanokortiini ja kokaiini-amfetamiini reguleeritud transkripti tootvate neuronite aktiveerumist; 2) Mandelkehas paiknevad GLP-1 retseptorid vastutavad üldise halb enesetunde ja maitsetundlikkuse häirete sümptomite tekke eest.

Siiani pole täiesti selge, kuidas söögiisu väheneb glükagoonilaadse peptiid-1 intravenoossel või subkutaansel manustamisel (see toime on selgelt nähtav tervetel vabatahtlikel, samuti rasvumise ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel). Kõige tõenäolisem mehhanism näib olevat mao motoorika aeglustumine ja maomahu suurenemine. Teisest küljest on GLP-1 molekulid võimelised ületama hematoentsefaalbarjääri, seega ei ole täielikult välistatud hüpotalamuse kaarekujuliste tuumade otsene roll hormooni anoreksigeense toime elluviimisel isegi selle perifeerse manustamise korral. .

Tähelepanuväärsed on hiljutised teated GLP-1 kasulikust mõjust südame-veresoonkonna süsteemile. Hormooni retseptoreid leidub müokardis. GLP-1 mõju all olevatel loomadel paraneb vasaku vatsakese ja süsteemne hemodünaamika ning eksperimentaalselt indutseeritud isheemia ala väheneb. Hormooni intravenoosne manustamine T2DM-ga patsientidele viib endoteeli funktsiooni normaliseerumiseni; müokardiinfarktiga patsientidel - vasaku vatsakese funktsiooni taastamiseks, haiglaravi perioodi ja haiglasisese suremuse vähendamiseks.

Glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid

GIP sünteesitakse ja sekreteeritakse enteroendokriinsetes K-rakkudes, mis paiknevad valdavalt kaksteistsõrmiksooles ja proksimaalses tühisooles. Sekretsiooni füsioloogiline stimulaator on seeditav, rasvade ja süsivesikute rikas toit. Hormooni aktiivne vorm hävib DPP-4 mõjul kiiresti, poolväärtusaeg on tervel inimesel umbes seitse minutit ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel viis minutit. Molekulaarsed mehhanismid, mille abil GIP stimuleerib insuliini sekretsiooni β-rakkudes, on sarnased glükagoonitaolise peptiidi-1-ga ja hõlmavad suurenenud cAMP-d, ATP-sõltuvate kaaliumikanalite blokeerimist, kaltsiumiioonide suurenemist ja eksotsütoosi stimuleerimist. Nagu GLP-1, suurendab glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid β-rakkude proliferatsiooni ja pärsib nende apoptoosi.

Samal ajal ei mõjuta GIP erinevalt glükagoonilaadsest peptiid-1-st glükagooni sekretsiooni, mao motoorikat ega küllastustunnet.

GIP-retseptorid esinevad hipokampuses ja haistmissibulates. Arvatavasti osaleb GIP eellasrakkude proliferatsioonis aju vastavates osades.

Adipotsüütides stimuleerib hormoon vabade rasvhapete sünteesi ja esterdamist, suurendab lipoproteiini lipaasi sünteesi ja pärsib glükagooni poolt stimuleeritud lipolüüsi.

GIP-retseptoreid leidub osteoblastidel ja osteoklastidel. Närilistel on hormoonil luu resorptsiooni pärssiv toime. Inimestel ei avalda hormooni lühiajaline manustamine luu ainevahetusele olulist mõju, kroonilise kasutamise terapeutilist potentsiaali pole veel uuritud.

Inkretiini toime molekulaarsed mehhanismid

Nagu juba märgitud, on insuliini tootmine vastuseks suukaudsele glükoosikoormusele oluliselt suurem kui selle intravenoossel manustamisel. Kuidas soolestiku luumenis olev glükoos inkretiinide sekretsiooni suurendab, sai teatavaks alles 2007. aastal tänu Jang H.J. ja Margolskee R.F. et al.

Inimene suudab eristada viit erinevat maitsetüüpi: magus, mõru, soolane, hapu ja umami (“lihane”, mida põhjustavad mitmed aminohapped, eelkõige naatriumglutamaat). Maitsel on oluline roll otsustamisel, kas toit on vastuvõetav või mitte. Maitse tajumine kaitseb keha võimalike mürkide ja toksiinide (mõru), riknenud toidu (hapu) eest ning määrab kaloririkka (magusa), naatriumi- (soolase) ja valgurikka (umami) toidu eelistamise.

Maitsetuvastuse funktsiooni täidavad sensoorsed raku retseptorid (maitseretseptorid) - keele ja pehme suulae pinna maitsepungadel paiknevad neuronilaadsete omadustega spetsiaalsed epiteelirakud. Maitsepungasid innerveerivad näo- ja vagusnärvid. Magusate komponentide puhul algab signaalikaskaad G-valguga seotud retseptorite T1R2 T1R3 aktiveerimisega, moodustades heterodimeeri. Intratsellulaarse signaaliülekande võtmekomponent on maitseraku spetsiifiline G-valgu gustduciin, mis aktiveerumisel laguneb kolmeks subühikuks: α-gastducin, Gβ3 ja Gγ13. Subühikud β- ja y- aktiveerivad fosfolipaasi Cβ2, millele järgneb inositool-3-fosfaadi (IP3) stimuleerimine ja rakusisese kaltsiumi taseme tõus.

Viimastel aastatel tehtud uuringud on näidanud keele maitserakkude ja soolestiku enteroendokriinsete rakkude struktuuri sarnasust. Nagu selgus, on just T1R2 T1R3 retseptor, mis tunneb ära magusat maitset, mis on soolestikus glükoosiandur ning GLP-1 ja GIP sekretsiooni vahendab maitse G-valgu gastduciini aktivatsioon, mida ei sisalda. ainult suuõõne spetsiifilistes rakkudes, aga ka enteroendokriinsetes L- ja K-rakkudes. Katses täheldati hiirtel, kellel puudus gastdutsiini geen, koos maitseanalüsaatori patoloogiaga GLP-1 sekretsiooni märgatav vähenemine ja vastavad häired süsivesikute metabolismis.

Inkretiinile suunatud ravi

Arvestades GLP-1 kiiret inaktiveerimist dipeptidüülpeptidaas-4 poolt, on inkretiiniraja kasutamiseks II tüüpi diabeediga inimeste hüperglükeemia raviks kaks võimalust:

1) LGG-4 hävitamise suhtes resistentsete inkretiini mimeetikumide või GLP-1 retseptori agonistide (näiteks eksenatiid, liksisenatiid ja liraglutiid) kasutamine;

2) DPP-4 inhibiitorite kasutamine, mis pikendavad endogeense GLP-1 plasma poolväärtusaega (näiteks sitagliptiin, vildagliptiin, saksagliptiin ja linagliptiin).

Nagu on näidatud Amori R.E. läbi viidud metaanalüüsis. et al. (2007), vaatamata erinevustele manustamisviisis (subkutaanne või suukaudne), samuti inkretiini mimeetikumide või DPP-4 inhibiitorite manustamisest põhjustatud GLP-1 kontsentratsioonis, on mõlemad ravimite klassid oma hüpoglükeemiliselt peaaegu samaväärsed. mõju. Seega on võimalik, et DPP-4 inhibiitorite selline väljendunud mõju saarekeste rakkude funktsioonile on seotud mitte ainult glükagoonitaolise peptiid-1, vaid ka teiste dipeptidüülpeptidaas-4 substraatide, sealhulgas GIP, aktiveerimisega.

DPP-4 ensüümi inhibeerimine võimaldab meil lahendada mitmeid GLP-1 analoogide kasutamisega seotud probleeme. Eelkõige puudutab see manustamisviisi (süstimist) ja sellist soovimatut kõrvaltoimet nagu iiveldus.

Dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid on väga paljulubav, aktiivselt arenev glükoosisisaldust langetavate ravimite klass. Oma klassi esimene DPP-4 inhibiitor sitagliptiin kiideti heaks 2006. aastal; järgnesid vildagliptiin (paljudes riikides alates 2007. aastast), saksagliptiin (2009. aastal), alogliptiin (2010. aastal ainult Jaapanis, alates 2013. aastast kogu maailmas) ja linagliptiin (2011. aastal). Tenelagliptiin, anagliptiin ja hemagliptiin on kliinilistes uuringutes. Ainulaadne toimemehhanism võimaldab selle rühma ravimeid kasutada nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis traditsiooniliste ravimitega. Need on ette nähtud sõltumata toidu tarbimisest, on üldiselt hästi talutavad, kuna monoteraapiana vähendavad glükeeritud hemoglobiini taset 0,5–1,06%, neid iseloomustab madal risk hüpoglükeemiliste seisundite tekkeks ja potentsiaalne kaitsev toime beetarakkudele. Nendel ravimitel on neutraalne mõju kehakaalule, mis on oluline, kuna selle kontroll II tüüpi diabeedi korral on tähtsuselt teine ​​parameeter (HbA1c järel). DPP-4 inhibiitoritel on teiste glükoosisisaldust langetavate ainete ees mitmeid eeliseid ja neid võib pidada teise valiku ravimiteks, kui metformiinravi on ebaefektiivne. Kuid nende kasutamine haiguse varases staadiumis metformiini vastunäidustuste ja/või talumatuse korral toob märkimisväärset kasu. On võimatu mitte märkida DPP-4 inhibiitorite kõrget kardiovaskulaarset potentsiaali ravimitena, mis tagavad tõhusa glükeemilise kontrolli ja millel on soodne kardiovaskulaarne profiil.

Kuna DPP-4 inhibiitorite hulk ravimiturul suureneb, muutuvad konkreetsele patsiendile kõige sobivama ravimi valikul oluliseks potentsiaalsed farmakoloogilised erinevused rühma erinevate liikmete vahel. Vaatamata ühisele toimemehhanismile on neil ravimitel märkimisväärne struktuurne heterogeensus, mille tulemuseks võivad olla erinevad farmakoloogilised omadused. Farmakokineetilisel tasemel on DPP-4 inhibiitoritel olulised erinevused, sealhulgas poolväärtusaeg, süsteemne ekspositsioon, biosaadavus, valkudega seondumine, metabolism, aktiivsete metaboliitide olemasolu ja eliminatsiooniteed. Need erinevused võivad olla olulised, eriti neeru- või maksakahjustusega patsientidel ja kui kaalutakse kombineeritud ravi. Farmakodünaamilisel tasemel näitavad olemasolevad andmed kõigi ravimite sarnast efektiivsust hüpoglükeemilise toime osas nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis teiste rühmade ravimitega, sarnast neutraalset mõju kehakaalule ning võrreldavat ohutuse ja talutavuse profiili.

Keemiline struktuur

DPP-4 inhibiitorite klassi liikmed erinevad molekulaarstruktuuri poolest, hoolimata asjaolust, et kõik on väikesed (joonis 5).

Riis. 5. DPP-4 inhibiitorite keemiline struktuur.

Terapeutilise klassina hõlmavad DPP-4 inhibiitorid heterogeenset ühendite rühma, mida saab siiski jagada nendeks, mis jäljendavad DPP-4 substraatide dipeptiidstruktuuri, ja nendeks, mis ei ole peptidomimeetilised. Esimesse rühma (peptidomimeetilised DPP-4 inhibiitorid) kuuluvad ravimid nagu sitagliptiin (beeta-aminohappe baasil), samuti vildagliptiin ja saksagliptiin, mis on nitriili sisaldavad inhibiitorid, alogliptiin (modifitseeritud pürimidiindioon) ja linagliptiin. (põhineb ksantiinil) on teise rühma esindajad (joonis 5, tabel 2).

Kõik DPP-4 inhibiitorid seonduvad konkureerivalt pöörduvalt ensüümi aktiivse saidiga, näidates kõrget afiinsust ensüümi suhtes. Siiski on nende ensüümiga suhtlemise viisis erinevusi. Sitagliptiin, alogliptiin ja linagliptiin moodustavad DPP-4 katalüütilises keskmes mittekovalentse sideme, vildagliptiin ja saksagliptiini aga seonduvad ensüümi aktiivse saidiga kovalentse sideme kaudu. Kovalentne side viib stabiilse ensüümi-inhibiitori kompleksi moodustumiseni, mida iseloomustab madal dissotsiatsioonikiirus, mis võimaldab inhibiitoril jääda aktiivseks ka pärast ravimi eliminatsiooni. See selgitab, miks vildagliptiinil ja saksagliptiinil kulub nende toime avaldumiseks kauem aega, kui nende poolväärtusaeg eeldab.

Tabel 2. DPP-4 inhibiitorite keemiline struktuur, metabolism ja eliminatsiooni teed [vastavalt C.F. Diakon, 2011].

Inhibiitor	Chem. struktuur	Ainevahetus	Eliminatsiooni tee
Sitagliptiin	β-aminohappe baasil	Ei metaboliseeru	Neerud (~80% muutumatu)
Vildagliptiin	Tsüanopürrolidiin	Hüdrolüüs koos inaktiivsete metaboliitide moodustumisega (P450 sõltumatu rada)	Neerud (22% muutumatul kujul, 55% esmaste metaboliitidena)
Saksagliptiini	Tsüanopürrolidiin	Metaboliseerub maksas, moodustades aktiivsed metaboliidid (P450 3A4/5 kaudu	Neerud (12–29% muutumatul kujul, 21–52% metaboliitide kujul)
Alogliptiin	Modifitseeritud pürimidiindioon	Ei metaboliseeru	Neerud (> 70% muutumatul kujul)
Linagliptiin	Põhineb ksantiinil	Ei metaboliseeru	Maksa (> 70% muutumatul kujul,< 6 % через почки

DPP-4 inhibeerimise tugevus ja efektiivsus

Uuring, milles võrreldi ravimeid otseselt identsetes katsetingimustes, näitas, et kõigil viiel inhibiitoril oli sarnane tugevus (st maksimaalne toime) DPP-4 inhibeerimisel in vitro, kuid tugevuses (st ühendi IC inhibeerimiseks vajalik kogus) esines erinevusi. 50 = ~1 nmol linagliptiini puhul versus 19, 62, 50 ja 24 nmol sitagliptiini, vildagliptiini, saksagliptiini ja alogliptiini puhul vastavalt). Erinevusi täheldati ka ravimite poolestusaja osas. Vildagliptiin ja saksagliptiin eemaldatakse plasmast suhteliselt kiiresti, samas kui sitagliptiinil, alogliptiinil ja linagliptiinil on pikem säilivusaeg (tabel 3). Need erinevused kajastuvad terapeutilistes annustes (mis ulatuvad 5 mg-st saksagliptiini ja linagliptiini kuni 100 mg-ni sitagliptiini puhul) kui ka annustamissageduses (enamiku puhul üks kord päevas, vildagliptiini puhul kaks korda päevas, tabel 3).

Siiski, hoolimata tugevuse erinevustest, on terapeutiliste annuste kasutamisel inhibiitorite toime DPP-4 inhibeerimise astme osas in vivo üldiselt sarnane. Rohkem kui 90% inhibeerimine saavutatakse 15 minuti jooksul pärast annustamist, 70–90% inhibeerimine säilib 24 tundi pärast annustamist (tabel 3). Kuigi vildagliptiini plasma DPP-4 inhibeerimise ulatus vähenes 50 mg annuse kasutamisel 24 tunni pärast peaaegu 50%, säilitas kaks korda päevas manustatav terapeutiline annustamisrežiim plasma DPP-4 inhibeerimise >80% kogu 24-tunnise perioodi jooksul. . Siiski tuleb märkida, et plasma DPP-4 inhibeerimist hinnati ex vivo (st plasmaproovides, mis koguti pärast in vivo annustamist) ja seda ei kohandatud tavaliselt proovi lahjendamiseks. Seetõttu on DPP-4 inhibeerimise tegelik ulatus in vivo tõenäoliselt suurem kui mõõdetud väärtustega näidatud.

Tabel 3. Dipeptidüülpeptidaasi (DPP-4) inhibeerimise poolväärtusaeg, annus ja efektiivsus [C.F. Diakon, 2011]

Inhibiitor	Ühendus t 1/2 (h)	Annustamine	Inhibeerimine DPP -4 *
Sitagliptiin		100 mg päevas	Max ~97%; > 80% pärast 24-tunnist manustamist
Vildagliptiin		50 mg 2 korda päevas	Max ~95%; > 80% pärast 12-tunnist manustamist
Saksagliptiini	2–4 (muutmata), 3–7 (metaboliidid)	5 mg päevas
Alogliptiin		25 mg päevas	Max ~90%; ~75% pärast 24-tunnist manustamist
Linagliptiin		5 mg päevas	Max ~80%; ~70% pärast 24-tunnist manustamist

*DPP-4 aktiivsust mõõdeti plasmas ex vivo ja seda ei kohandatud analüüsi ajal proovi lahjendamisega.

Selektiivsus

DPP-4 kuulub proteaaside perekonda, millest kahel (DPP-8 ja 9) on mitmes (kuid mitte kõigis) uuringutes näidatud prekliinilist toksilisust ning T-rakkude aktivatsiooni ja proliferatsiooni pärssimist. Võimalike kõrvaltoimete minimeerimiseks tuleks sellega seoses hinnata terapeutiliseks kasutamiseks mõeldud inhibiitoreid (tabel 4). Seega võib sitagliptiini ja alogliptiini kirjeldada kui väga selektiivseid; neil ei ole in vitro praktiliselt mingit inhibeerivat toimet dipeptidüülpeptidaasi perekonna teiste liikmete suhtes. Vildagliptiin ja saksagliptiin on in vitro DPP-8/9 inhibeerimise suhtes vähem selektiivsed, kuigi see, kas see on oluline in vivo, jääb vaieldavaks, kuna DPP-8/9 paiknevad. intratsellulaarselt. Linagliptiin, kuigi väga selektiivne DPP-8/9 suhtes, on vähem selektiivne fibroblastide aktiveeriva valgu-α (FAP-α)/sepraasi suhtes. FAP-α on rakusisene ensüüm, mis esineb tavaliselt normaalsetes täiskasvanud kudedes (kuigi seda ekspresseeritakse strooma fibroblastides ja koe remodelleerumise käigus suureneb). Siiski ei ole kirjeldatud FAP-α in vivo inhibeerimise ulatust linagliptiini terapeutiliste annuste poolt inimestel.

Kummalgi inhibiitoril ei ole CYP450 ensüümsüsteemi suhtes olulist inhibeerivat toimet.

Tabel 4. DPP-4 inhibiitorite in vitro selektiivsus (kordne selektiivsus DPP-4 vs teiste ensüümide suhtes) [vastavalt C.F. Diakon, 2011]

Inhibiitor	Selektiivsus
Sitagliptiin
Vildagliptiin	mõõdukas
Saksagliptiini	mõõdukas		Andmed puuduvad
Alogliptiin
Linagliptiin	mõõdukas
QPP – inaktiivne rakuline proliinidipeptidaas; PEP – prolüülendopeptidaas; FAP-α – fibroblasti aktiveeriv valk-α

Imemine

Kõik DPP-4 inhibiitorid on saadaval suukaudsel kujul ja imenduvad kiiresti, kusjuures 5 minuti jooksul pärast manustamist täheldati plasma DPP-4 olulist pärssimist. Suukaudne biosaadavus inimestel on üldiselt kõrge (sitagliptiini puhul ~87%, vildagliptiini puhul ~85% ja saksagliptiini puhul ~67%), kuigi linagliptiini puhul on see veidi madalam (~30%).

Levitamine

Andmed näitavad, et erinevate inhibiitorite jaotusruumala inimestel on suurem kui vedeliku kogumaht (~70 l vildagliptiini, 198 l sitagliptiini, 300 l alogliptiini, 2,7 l/kg saksagliptiini ja ~1100 l linagliptiini puhul ), mis viitab sellele, et need ühendid on kehakudedes laialt levinud. Kuigi nende keemiline struktuur viitab väikesele tõenäosusele, et nad läbivad vabalt rakumembraani, ei ole sitagliptiini, alogliptiini ja linagliptiini kohta piisavalt teavet selle kohta, kas nad tegelikult läbivad rakumembraani või mitte. Sisemembraani läbilaskvus saksagliptiini suhtes on väga madal ja ei ravim ise ega selle peamine metaboliit (BMS-510849) ei ole teadaolevalt raku transporterite (sealhulgas multiresistentsuse P-glükoproteiin, Pgp) substraadid. On kaudseid tõendeid selle kohta, et vildagliptiin on võimeline läbima rakumembraani. On teatatud, et vildagliptiin inhibeerib rottidel in vivo DPP-8/9 väga suurtes annustes (>600 korda suurem kui inimese annused). Kuna DPP-8/9 paikneb tsütosoolis, võib eeldada, et vildagliptiin pääseb intratsellulaarsesse ruumi, kuid jääb ebaselgeks, kas see esineb inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

Plasmas on enamikul inhibiitoritel vähene pöörduv seonduvus valkudega (38% sitagliptiinil, 10% vildagliptiinil ja tühine saksagliptiinil). Seevastu linagliptiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega kontsentratsioonist sõltuval viisil ja terapeutilise annuse (5 mg) korral on suurem osa ravimist arvutatud valkudega seotud kujul (peamiselt DPP-4).

Joonis 6. Vabalt ringlevate DPP-4 inhibiitorite kontsentratsioonid.

Aine madal kontsentratsioon vabas vormis koos kõrge selektiivsusega DPP-4 suhtes võimaldab vältida sihtmärgiväliseid mõjusid. * – Saksagliptiini arvutatud väärtus on alahinnatud, kuna selle peamise aktiivse metaboliidi ekspositsioon plasmas on 2–7 korda suurem kui lähteaine.

Prekliinilised uuringud näitasid, et ravimite kõrgeimad kontsentratsioonid leiti soolestikus, neerudes ja maksas, mis on ühtlasi ka kõige kõrgema DPP-4 ekspressiooniga kudedes. Olemasolev teave näitab, et ajus leidub väga väikesi inhibiitoreid (saksagliptiin ja selle peamine metaboliit, vildagliptiin ja linagliptiin), mis viitab sellele, et need ühendid ei suuda läbida hematoentsefaalbarjääri. Siiski on näidatud, et need läbivad vabalt platsentat (saksagliptiin, vildagliptiin ja sitagliptiin).

Ainevahetus

Sitagliptiin, alogliptiin ja linagliptiin ei metaboliseeru inimestel oluliselt in vivo; ligikaudu 80% annusest eritub muutumatul kujul lähteühendina (tabel 2). Sitagliptiini piiratud metabolismi tulemusena moodustub kuus mikrometaboliiti (igaüks moodustab vähem kui 1–7% sitagliptiiniga seotud plasmamaterjalist), kusjuures in vitro uuringud näitavad, et peamine vastutav ensüüm on CYP3A4, väiksema panusega CYP2C8. Kolm neist metaboliitidest (M1, M2 ja M5) on aktiivsed, kuid neil ei ole sitagliptiini farmakodünaamilisele profiilile olulist mõju madala plasmakontsentratsiooni ja madala afiinsuse kombinatsiooni tõttu DPP-4 suhtes. Alogliptiini lähtemolekul moodustab >80% alogliptiiniga seotud plasmamaterjalist ja on tuvastatud kaks väiksemat metaboliiti, N-demetüleeritud (aktiivne) ja N-atsetüülitud (inaktiivne) alogliptiin, mis moodustavad vähem kui 1% ja umbes 5 % vastavalt. Linagliptiini puhul moodustab lähteühend ligikaudu 70% ravimiga seotud plasmamaterjalist, samas kui peamine metaboliit (CD 1790, linagliptiini S-3-hüdroksüpiperidinüülderivaat) moodustab ligikaudu 18% lähtematerjalist. Farmakoloogiliselt inaktiivse CD1790 moodustumine sõltub CYP3A4-st. Lisaks tuvastati seitse väikest metaboliiti (igaüks vahemikus 0,3 kuni< 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

Erinevalt ülalkirjeldatud inhibiitoritest metaboliseeruvad nii vildagliptiin kui ka saksagliptiin inimestel ulatuslikult (tabel 2). Vildagliptiini peamine metaboolne rada on hüdrolüüs, mis toimub maksas ja teistes kudedes CYP450-st sõltumatu mehhanismi kaudu, moodustades karboksüülhappe metaboliite (M20.7/LAY151) ja nelja väiksemat metaboliiti. Põhimolekul ja peamine metaboliit, mis on farmakoloogiliselt inaktiivsed, moodustavad suurema osa vildagliptiiniga seotud plasmamaterjalist (vastavalt ligikaudu 22 ja 55%). Saksagliptiini metaboliseeritakse maksas CYP3A4/5 vahendusel, moodustades peamise metaboliidi (5-hüdroksüsaksagliptiin, BMS-510849), mis on ka konkureeriv, pöörduv DPP-4 inhibiitor, mille tugevus on võrreldes lähteravimiga peaaegu 50%. Algmolekul moodustab 22% saksagliptiiniga seotud plasmamaterjalist, samas kui BMS-510849 ja teised tuvastamata väikesed monohüdroksüülitud metaboliidid moodustavad 76%.

Eritumine

Tavaliselt elimineeritakse DPP-4 inhibiitorid peamiselt neerude kaudu, renaalse kliirensi kiirus ületab glomerulaarfiltratsiooni, mis viitab aktiivse transpordi osalemisele. Sitagliptiini puhul eritub ligikaudu 70% annusest muutumatul kujul ja ligikaudu 50% selle kliirensist moodustab aktiivne transport. On tuvastatud, et protsessis osalevad järgmised proksimaalsed tuubulite transporterid: inimese orgaanilise aniooni transporter (OAT)-3, orgaanilise aniooni transportija polüpeptiid (OATP)-4C1 ja Pgp. Alogliptiin (ja selle väiksemad metaboliidid) eritub neerude kaudu, ligikaudu 60–70% annusest eritub lähteühendina uriiniga. Alogliptiini kliirens on suurem kui tavaline glomerulaarfiltratsioon, kuid kaasatud neerutransporte ei ole kindlaks tehtud, kuigi ravimite koostoimeuuringud viitavad väikesele Pgp kaasamise tõenäosusele. Samamoodi erituvad nii saksagliptiini kui ka selle peamise metaboliidi (BMS-510849) kaudu peamiselt neerud, mis moodustavad vastavalt 24% ja 36% annusest. Jällegi ületab lähteühendi renaalne kliirens glomerulaarfiltratsiooni kiirust, mis näitab, et kasutatakse aktiivset renaalset sekretsiooni, mille mehhanism pole teada. Saksagliptiin ei ole teadaolevalt OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, orgaanilise katioonse transporteri (OCT)-1, OCT-2, naatriumtaurokolaadi kaastranspordipeptiidi või peptiidi transporterite (PepT1 ja PepT2) substraat. Seevastu BMS-510849 kliirens sarnaneb glomerulaarfiltratsiooniga, mis viitab sellele, et see on peamine kasutatav eliminatsioonimehhanism. Vildagliptiini andmed näitavad ka, et peamine eliminatsioonitee on neerud, kus 22% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga ja 50% peamise metaboliidina (M20,7). Lisaks glomerulaarfiltratsioonile on näidatud, et aktiivne transport osaleb mõlema ühendi kliirensis.

Linagliptiin on ainult erand< 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

Võimalikud ravimite koostoimed

Olemasolevad andmed näitavad üldiselt, et DPP-4 inhibiitorid ei põhjusta CYP ensüümsüsteemi olulist aktiveerimist ega inhibeerimist, mistõttu on ebatõenäoline, et nad osalevad kliiniliselt olulistes ravimite koostoimes, mis hõlmab seda ensüümsüsteemi. On tõendeid selle kohta, et DPP-4 inhibiitorite ja teiste sageli välja kirjutatud ravimite, sealhulgas metformiini, pioglitasooni, rosiglitasooni, glüburiidi ja simvastatiini vahel on kliiniliselt oluliste koostoimete väike tõenäosus, mis näitab, et neid saab kasutada koos, ilma et oleks vaja iga ravimi annust kohandada.

Nagu ülalpool mainitud, osaleb CYP3A4/5 saksagliptiini muundamisel selle aktiivseks metaboliidiks (BMS-510849) ja tugevad CYP3A4/5 inhibiitorid, nagu ketokonasool, suurendavad lähteühendi ekspositsiooni. Sel põhjusel soovitatakse saksagliptiini annust vähendada 50% võrra (2,5 mg-ni päevas), kui seda manustatakse koos tugevate CYP3A4/5 inhibiitoritega. Linagliptiin on ka CYP3A4 substraat ja ketokonasool takistab CD1790 metaboliidi moodustumist. Kuna sellel metaboliidil on linagliptiini kliirensis vaid väike roll, ei mõjuta CYP3A4 inhibeerimine või indutseerimine samaaegselt kasutatavate ravimite poolt oluliselt linagliptiini üldist toimet. Lisaks on linagliptiin CYP3A4 nõrk konkureeriv inhibiitor, mille tulemusena väheneb teiste selle raja kaudu metaboliseeruvate ühendite kliirens vähem kui 2 korda; Seetõttu on linagliptiinil väike potentsiaal kliiniliselt olulisteks koostoimeteks selle süsteemi kaudu metaboliseeruvate ravimitega.

Ohutus/kaasaskantavus

Mõned erinevused DPP-4 inhibiitorite vahel tulenevad prekliinilistest ohutusuuringutest ja mitmete kliiniliste uuringute käigus tehtud tähelepanekutest.

Seega on teateid, et vildagliptiini ja saksagliptiini, kuid mitte teisi DPP-4 inhibiitoreid, seostatakse ahvidel kahjuliku nahatoksilisusega. See leid võib aga olla spetsiifiline ahvidele, kuna seda kõrvaltoimet ei ole teistel liikidel prekliinilistes uuringutes täheldatud. Samuti on oluline, et kõigi DPP-4 inhibiitorite kliinilistes uuringutes ei ole teatatud nahakahjustustest.

Saksagliptiini kasutamisel täheldati mitmes uuringus väikest, pöörduvat, annusest sõltuvat absoluutse lümfotsüütide arvu vähenemist, kuid seda ei täheldatud teiste DPP-4 inhibiitorite puhul. Toime ilmnes saksagliptiini annuste ≥ 20 mg (mis on suurem kui terapeutiline annus) korral, kuid väärtused jäid normaalsesse vahemikku. See ei avaldanud mõju valgete vereliblede ega neurofiilide arvule ning puudusid tõendid immuunfunktsiooni kahjustuse kohta. Praegu on selle kliiniline tähtsus ebaselge.

Vildagliptiini registreerimisperioodil leidis kliiniliste andmete metaanalüüs, et ravimi ühekordne 100 mg annus oli seotud maksa transaminaaside aktiivsuse kerge tõusuga võrreldes platseeboga ja vildagliptiini 50 mg annusega, kui seda manustati kaks korda. Sel põhjusel muudeti soovitatavat terapeutilist annust 50 mg-ni kaks korda päevas ning sellega kaasnesid soovitused maksafunktsiooni jälgimise vajaduse kohta enne ravi alustamist, esimesel aastal iga 3 kuu järel ja seejärel perioodiliselt. Seejärel kinnitati suuremas koondatud ohutusanalüüsis maksaensüümide aktiivsuse mõõduka tõusu (üle kolme korra üle normi ülemise piiri) suundumust, kuid see ei olnud seotud tegelike maksa kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega. Vildagliptiini kasutamisel on siiski soovitatav hinnata maksafunktsiooni teste ja ravimit ei ole heaks kiidetud maksakahjustusega patsientidele.

Vaatamata ülalkirjeldatud tähelepanekutele on DPP-4 inhibiitorid kui glükoosisisaldust alandavate ravimite klass üldiselt hästi talutavad ning teatatud kõrvaltoimete sagedus oli madal ega erinenud üldiselt platseebost ja võrdlusravimitest. Inkretiinile suunatud ravi varajane metaanalüüs (sealhulgas andmed ainult sitagliptiini ja vildagliptiini kohta) näitas siiski suurenenud riski mõne infektsiooni (nii inhibiitorite puhul kuseteede infektsioonid ja sitagliptiini puhul nasofarüngiit) ja peavalu (rohkem vildagliptiini puhul) tekkeks. . Sellest ajast alates on avaldatud sitagliptiini ja vildagliptiini kliiniliste uuringute ajakohastatud ohutusanalüüsid (igaüks >10 000 patsiendil üle 2 aasta), mis ei näita kuseteede infektsioonide, hingamisteede infektsioonide või peavalude suurenenud riski ega muude kõrvaltoimete suurenenud riski. platseebo ja võrdlusainetega. Hiljutine arutelu diabeedivastaste ravimite ja vähi või luumurdude vahelise võimaliku seose üle ei näi laienevat DPP-4 inhibiitoritele, kuna ohutusuuringutes pole selle kohta tõendeid. Fookuses on ka uute ravimite, sealhulgas antihüperglükeemiliste ravimite kardiovaskulaarne ohutus, mis nõuab kinnitust, et uutel ravimitel ei ole suurenenud kardiovaskulaarset riski. Kliiniliste uuringute andmete retrospektiivne analüüs ei näidanud kardiovaskulaarse riski suurenemist kõigi DPP-4 inhibiitorravimite puhul, kuid käimas on suured prospektiivsed uuringud, mille eesmärk on hinnata nende ravimite mõju kardiovaskulaarsetele tulemustele. Seega oodatakse Carmelina (platseebokontrollitud uuring, mis uurib kardiovaskulaarset ohutust ja neerude tulemusi linagliptiinravi ajal) ja Carolina (linagliptiini ja glimepiriidi kardiovaskulaarsete tulemuste põhjalik võrdlus) lõplikke tulemusi aastateks 2017–2018. Samuti on aktiivne arutelu selle üle, kas inkretiinravi, sealhulgas DPP-4 inhibiitorite kasutamine, on seotud pankreatiidi suurenenud riskiga. Seda ei ole veel kinnitanud koondatud ohutusanalüüsid ega suurte rahvatervise andmebaaside retrospektiivsed analüüsid. Nende tulemuste kinnitamiseks on siiski vaja pikaajalist jälgimist ja pidevat valvsust.

Kasutamine kliinilistes eriolukordades

Neerupuudulikkus

Krooniline neeruhaigus (CKD) suurendab hüpoglükeemiliste seisundite riski vähenenud kreatiniini kliirensi ja mõnede diabeedivastaste ainete tõttu, samuti neerude glükoneogeneesi kahjustust, mis nõuab selliste riskide minimeerimiseks diabeedivastast ravi.

Kuna suurem osa teatatud DPP-4 inhibiitoritest elimineeritakse neerude kaudu, võib neerufunktsiooni häire mõjutada nende farmakokineetilist profiili. Selle valguses suureneb DPP-4 inhibiitorite plasmakontsentratsioon proportsionaalselt vastavalt neerupuudulikkuse astmele. Nende uuringute põhjal on sitagliptiini, vildagliptiini ja saksagliptiini kasutamine heaks kiidetud kergelt nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) ilma annust muutmata, kui see on näidustatud. Sitagliptiini ja saksagliptiini võib määrata mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidele (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min ja<30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

Maksapuudulikkus

2. tüüpi diabeediga patsientide kaasuvatest häiretest kohtab sageli maksapatoloogiat, mille struktuuris on esikohal mittealkohoolne rasvmaksahaigus (70%). Lisaks avastatakse 2. tüüpi diabeet 30% maksatsirroosiga patsientidest. See seletab kõrgeid nõudeid glükoosisisaldust langetava ravi ohutusele maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid taluvad DPP-4 inhibiitoreid üldiselt hästi ja maksakahjustus ei oma kliiniliselt olulist mõju nende ravimite farmakokineetikale. Enamik uuringuid näitavad, et maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole DPP-4 inhibiitorite annuse kohandamine vajalik. Vildagliptiini puhul on vajalik transaminaaside taseme jälgimine ning ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle transaminaaside tase on enne ravi üle 3 korra suurem kui normi ülemine piir. Kuna maksafunktsiooni kahjustuse korral suureneb saksagliptiini plasmakontsentratsioon, tuleb saksagliptiini mõõduka maksakahjustusega patsientidele manustada ettevaatusega. Kliinilises uuringus II tüüpi diabeedi ja erineva raskusastmega maksafunktsiooni häiretega patsientidel, sealhulgas portaalhüpertensiooniga äge tsirroos, ei põhjustanud linagliptiin maksafunktsiooni edasist halvenemist, kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja hüpoglükeemilisi reaktsioone ei tuvastatud. Isegi raske maksafunktsiooni häire korral ei ole vaja linagliptiini annust kohandada (tabel 6).

Tabel 5. DPP-4 inhibiitorite kasutamise piirangud neerufunktsiooni kahjustuse korral [vastavalt C.F. Diakon, 2011]

	linagliptiin	saksagliptiini	sitagliptiin	vildagliptiin
	annuse kohandamine pole vajalik	annuse kohandamine pole vajalik	annuse kohandamine pole vajalik	annuse kohandamine pole vajalik
Keskmine/mõõdukas	annuse kohandamine pole vajalik	annust vähendada 2 korda (2,5 mg 1 r/s)	annust vähendada 2 korda (50 mg 1 r/s)	annust vähendada 2 korda (50 mg 1 r/s)
	annuse kohandamine pole vajalik	annust vähendada 2 korda (2,5 mg 1 r/s)	annust vähendada 4 korda (25 mg 1 r/s)	annust vähendada 2 korda (50 mg 1 r/s)

Tabel 6. DPP-4 inhibiitorite kasutamise piirangud maksafunktsiooni häirete korral [vastavalt C.F. Diakon, 2011]

Neerufunktsiooni languse aste	linagliptiin	saksagliptiini	sitagliptiin	vildagliptiin
Kerge aste	annuse kohandamine pole vajalik	annuse kohandamine pole vajalik	annuse kohandamine pole vajalik	annuse kohandamine pole vajalik
Raske aste	annuse kohandamine pole vajalik	annuse kohandamine pole vajalik	ei ole uuritud

Eakad patsiendid

Diabeedi ravimisel eakatel patsientidel on vaja välja kirjutada glükoosisisaldust alandavaid ravimeid minimaalse hüpoglükeemia riskiga. Lisaks on vajalik neerufunktsiooni hoolikas jälgimine, kuna normaalne vere kreatiniinisisaldus kaasneb sageli kreatiniini kliirensi langusega (madal GFR). Sellega seoses on pikaajalisel kasutamisel ohutumad minimaalse neerude kaudu eritumisega hüpoglükeemilised ravimid, mille metaboliidid erituvad peamiselt sapiga seedetrakti kaudu. Seitsme platseebokontrolliga III faasi kliinilise uuringu tulemused näitasid, et linagliptiin on efektiivne, hästi talutav, aitab saavutada individuaalseid ravieesmärke ja aitab kontrollida hüpoglükeemiliste seisundite riski II tüüpi diabeediga eakatel patsientidel.

Alates kasutuselevõtust on DPP-4 inhibiitorid suutnud võtta II tüüpi diabeedi ravis kasutatavate ravimite seas tugeva koha. Madal hüpoglükeemia risk, vähene mõju kehakaalule ja seedetrakti kõrvaltoimete puudumine eristavad seda klassi teistest suukaudsetest hüpoglükeemilistest ravimitest. Gliptiinide erinevused on seotud nende keemilise struktuuri, võimega inhibeerida DPP-4, toime kestusega, metabolismi ja eliminatsiooniga. Samal ajal näitavad tänapäeval kättesaadavad andmed nende identiteeti hüpoglükeemilise aktiivsuse, ohutuse ja talutavuse osas. Gliptiine võib määrata äsja diagnoositud II tüüpi diabeediga patsientidele, kellel on biguaniidide halb taluvus või vastunäidustused, samuti kombinatsioonis teiste suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimitega. Linagliptiin on DPP-4 inhibiitor, millel on tõestatud efektiivsus ja kõrge ohutusprofiil. Tänu oma ainulaadsele farmakoloogilisele profiilile võib linagliptiini kasutada erineva raskusastmega neeru- või maksakahjustusega patsientidel, ilma et oleks vaja annust kohandada. Lisaks teevad linagliptiini hea talutavuse, mugava annustamise ja manustamise, madala hüpoglükeemia riski ja negatiivse mõju puudumine südame-veresoonkonna haiguste tekkeriskile valikravimiks paljudele II tüüpi diabeediga patsientidele, sealhulgas eakatele.

Bibliograafia:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. Dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid: rühma esindajate võrdlev analüüs // Endokrinoloogia probleemid. 2012; 1:61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Inkretiinravi efektiivsus ja ohutus II tüüpi diabeedi korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs // JAMA 2007; 298:194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J jt. GLP-1 retseptori agonistide ja DPP-4 inhibiitorite efektiivsus: metaanalüüs ja süstemaatiline ülevaade // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Inkretiinide bioloogia: GLP-1 ja GIP // Gastroenteroloogia 2007; 132:2131–57.

5. Bailey T. Kombineeritud ravi võimalused 2. tüüpi diabeedi korral ADA/EASD positsiooniavalduse ja AACE/ACE algoritmi võrdlus // Am J Med 2013; 126:S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid II tüüpi diabeedi ravis: ohutus, talutavus ja efektiivsus // Drug Health Patient Saf 2010; 2:7-19

7. Diakon CF. Dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid II tüüpi diabeedi ravis: võrdlev ülevaade // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Triumviraadist kurjakuulutava oktetini: uus paradigma II tüüpi suhkurtõve ravis // Diabeet 2009; 58 (4): 773–95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorite võrdlev kliiniline farmakokineetika // Clin Pharmacokinet. 2012; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A jt. Neerukahjustuse mõju dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitori linagliptiini farmakokineetikale // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Linagliptiini farmakokineetika maksakahjustusega isikutel // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Inkretiinhormoonide roll insuliini sekretsiooni reguleerimisel diabeetikutel ja mittediabeetilistel inimestel // Am. J. Physiol. Endokrinool. Metab. 2004; 287:199–206.

13. Holst J.J. Glükagoonitaolise peptiidi-1 füsioloogia // Physiol. Rev. 2007; 87:1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Linagliptiini pikaajaline efektiivsus ja ohutus II tüüpi diabeedi ja raske neerukahjustusega patsientidel: 1-aastane randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitori linagliptiini ohutus ja efektiivsus eakatel II tüüpi diabeediga patsientidel: 1331 ≥ 65-aastase isiku andmete põhjalik analüüs // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078–86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP ja GLP-1, kaks inkretiinset hormooni: sarnasused ja erinevused // J Diabetes Investig 2010; 1:8-23.

17. Toft-Niesen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. Glükagoonitaolise peptiidi-1 sekretsiooni kahjustuse määrajad II tüüpi diabeediga patsientidel // J. Clin. Endokrinool. Metab. 2001; 86:3717–3723.

Tere päevast, ajaveebi püsilugejad ja külalised! Täna ilmub keeruline artikkel kaasaegsetest ravimitest, mida arstid üle maailma juba kasutavad.
Mis on inkretiinid ja inkretiini mimeetikumid, milliseid dipeptidüülpeptidaas 4 inhibiitorite ja glükagoonitaoliste peptiid 1 agonistide rühma kuuluvaid ravimeid kasutatakse diabeedi ravis? Täna saate teada, mida need pikad ja keerulised sõnad tähendavad ning mis kõige tähtsam, kuidas saadud teadmisi rakendada.

See artikkel keskendub täiesti uutele ravimitele – glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP1) analoogidele ja dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP4) blokaatoritele. Need ravimid leiutati inkretiinhormoonide uurimise käigus - need, mis on otseselt seotud insuliini sünteesiga ja glükoosi kasutamisega veres.

Inkretiinid ja II tüüpi suhkurtõve ravi

Alustuseks ütlen teile, mis on inkretiinid ise, nagu neid ka lühidalt nimetatakse. Inkretiinid on hormoonid, mida toodetakse seedetraktis vastusena toidu tarbimisele ja mis suurendavad insuliini taset veres. Inkretiinide hulka kuuluvad kaks hormooni: glükagoonilaadne peptiid-1 (GLP-1) ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid (GIP). GIP-retseptoreid leidub kõhunäärme beeta-rakkudel ja GLP-1-retseptoreid erinevates organites, mistõttu lisaks insuliini tootmise stimuleerimisele põhjustab GLP-1-retseptorite aktiveerimine selle hormooni muid toimeid.

Siin on efektid, mis ilmnevad GLP-1 töö tulemusena:

• Insuliini tootmise stimuleerimine kõhunäärme beetarakkude poolt.
• Glükagooni tootmise pärssimine kõhunäärme alfarakkude poolt.
• Aeglane mao tühjenemine.
• Söögiisu vähenemine ja suurenenud küllastustunne.
• Positiivne mõju südame-veresoonkonna ja kesknärvisüsteemile.

Insuliini GLP-1 sünteesi ja tootmise suurendamine on glükoosist sõltuv protsess. See tähendab, et hormoon aktiveerub ja avaldab oma toimet alles siis, kui vere glükoosisisaldus on kõrge ning niipea, kui glükoos langeb normaalsele tasemele (umbes 4,5 mmol/l), lakkab insuliini sekretsiooni stimuleerimine. See on väga oluline, kuna just see mehhanism kaitseb keha hüpoglükeemiliste reaktsioonide eest.

Kui esimese ja juhtiva efektiga on kõik selge: rohkem insuliini - vähem glükoosi, siis on teist tõenäoliselt raskem välja mõelda. Glükagoon on kõhunäärme hormoon, mida toodavad alfarakud. See hormoon on insuliini absoluutne vastand. Glükagoon suurendab vere glükoosisisaldust, vabastades selle maksast. Ärge unustage, et meie kehas on maksas ja lihastes energiaallikana suured glükoosivarud, mis on glükogeeni kujul. Vähendades glükagooni tootmist, ei vähenda inkretiinid mitte ainult glükoosi vabanemist maksast, vaid suurendavad seeläbi ka insuliini sünteesi.

Milline on mao tühjenemise vähendamise kasulik mõju diabeedi ravis? Fakt on see, et suurem osa toidu glükoosist imendub peensoolest. Seega, kui toit siseneb soolestikku väikeste portsjonitena, tõuseb veresuhkur aeglasemalt ja ilma järskude hüpeteta, mis on samuti suur pluss. See lahendab pärast sööki suurenenud glükoosisisalduse probleemi (söögijärgne glükeemia).

Söögiisu vähendamise ja küllastustunde suurendamise väärtust II tüüpi diabeedi ravis on vaevalt võimalik üle hinnata. GLP-1 mõjutab otseselt hüpotalamuse nälja- ja küllastustundekeskusi. Nii et see on ka suur rasvane pluss. Ja positiivset mõju südamele ja närvisüsteemile alles uuritakse ja on ainult eksperimentaalsed mudelid, kuid olen kindel, et lähitulevikus saame nendest mõjudest rohkem teada.

Lisaks nendele mõjudele on katsed tõestanud, et GLP-1 stimuleerib uute pankrease rakkude taastumist ja kasvu ning blokeerib beetarakkude hävimise. Seega kaitseb see hormoon kõhunääret kurnatuse eest ja soodustab beetarakkude massi suurenemist.

Tahaks küsida, mis takistab meil neid hormoone ravimina kasutamast? Need oleksid peaaegu ideaalsed ravimid, kuna need oleksid identsed inimese hormoonidega. Kuid raskus seisneb selles, et ensüüm dipeptidüülpeptidaas tüüp 4 (DPP-4) hävitab GLP-1 ja GIP väga kiiresti (GLP-1 2 minutiga ja GIP 6 minutiga).

Kuid teadlased leidsid väljapääsu.

Tänapäeval on maailmas kaks ravimite rühma, mis on kuidagi seotud inkretiinidega (kuna GLP-1-l on positiivsem mõju kui GIP-l, oli GLP-1-ga töötamine majanduslikult kasulik).

1. Ravimid, mis jäljendavad inimese GLP-1 toimet.
2. Ravimid, mis blokeerivad ensüümi DPP-4 toimet, pikendades seeläbi selle hormooni toimet.

GLP-1 analoogid II tüüpi suhkurtõve ravis

Puuduste hulka kuuluvad:

• Ainult subkutaanne manustamine, st tablettide kujul.
• GLP-1 kontsentratsioon võib tõusta 5 korda, mis suurendab hüpoglükeemiliste seisundite riski.
• Ainult GLP-1 toime suureneb; ravim ei mõjuta GIP-d.
• 30–40% juhtudest võivad esineda kõrvaltoimed iivelduse ja oksendamise kujul, kuid need on mööduvad.

Byeta on saadaval ühekordselt kasutatavates süstalpliiatsites (sarnaselt insuliinisüstla pensüstlitele) annuses 250 mikrogrammi 1 mg kohta. Pliiatsid on 1,2 ja 2,4 ml mahuga. Üks pakend sisaldab ühte pensüstelit. Suhkurtõve ravi alustatakse annusega 5 mikrogrammi 2 korda päevas 1 kuu jooksul, et parandada taluvust, ja seejärel suurendatakse annust vajadusel 10 mikrogrammini 2 korda päevas. Annuse edasine suurendamine ei suurenda ravimi toimet, kuid suurendab kõrvaltoimete arvu.

Byeta süst tehakse tund enne hommiku- ja õhtusööki, seda ei tohi manustada pärast sööki. Kui süst jääb vahele, tehakse järgmine süst ettenähtud ajal vastavalt skeemile. Süste tehakse subkutaanselt reide, kõhtu või õlapiirkonda. Seda ei saa manustada intramuskulaarselt ega intravenoosselt.

Ravimit tuleb hoida pimedas jahedas kohas, st külmiku uksel, mitte lasta sellel külmuda. Iga kord pärast süstimist tuleb süstla pensüstelit hoida külmkapis. 30 päeva pärast visatakse Byeta süstla pensüstel minema, isegi kui ravim jääb sellesse, kuna pärast seda aega on ravim osaliselt hävinud ja sellel ei ole soovitud toimet. Kasutatavat ravimit ei saa säilitada, kui nõel on kinnitatud, st pärast iga kasutamist tuleb nõel lahti keerata ja ära visata ning enne uut süstimist uus nõel peale panna.

Byetat võib kombineerida ka teiste glükoosisisaldust langetavate ravimitega. Kui ravimit kombineeritakse sulfonüüluurea ravimitega (Maninil, Diabeton jne), tuleb nende annust vähendada, et vältida hüpoglükeemia teket. , seega soovitan järgida linki ja õppida, kui te pole seda veel teinud. Kui Byetat kasutatakse koos metformiiniga, ei muutu metformiini annus, kuna hüpoglükeemia on sel juhul ebatõenäoline.

Victoza on saadaval ka süstaldes annuses 6 mg 1 ml kohta. Süstla pensüsteli maht on 3 ml. Müüakse 1, 2 või 3 süstlaga pakendis. Süstla pensüsteli säilitamine ja kasutamine on sarnane Bayetaga. Diabeedi ravi Victoza'ga toimub üks kord päevas samal kellaajal, mille patsient saab valida, olenemata toidu tarbimisest. Ravimit süstitakse subkutaanselt reide, kõhtu või õla. Samuti ei saa seda kasutada intramuskulaarseks ja intravenoosseks manustamiseks.

Victoza algannus on 0,6 mg päevas. 1 nädala pärast saate annust järk-järgult suurendada 1,2 mg-ni. Maksimaalne annus on 1,8 mg, mida võib alustada 1 nädal pärast annuse suurendamist 1,2 mg-ni. Sellest annusest suuremat ravimit ei soovitata manustada. Analoogiliselt Bayeta'ga võib Victoza't kasutada koos teiste glükoosisisaldust langetavate ravimitega.

Ja nüüd kõige olulisemast - mõlema ravimi hinnast ja saadavusest. See ravimite rühm ei kuulu föderaalsesse ega piirkondlikku diabeediga patsientide raviks mõeldud soodusravimite nimekirja. Seetõttu peate need ravimid oma raha eest ostma. Ausalt öeldes pole need ravimid odavad. Hind sõltub manustatava ravimi annusest ja pakendist. Näiteks Byeta 1,2 mg sisaldab 60 ravimi annust. Sellest kogusest piisab 1 kuuks. tingimusel, et ettenähtud ööpäevane annus on 5 mcg. Sellisel juhul maksab ravim teile keskmiselt 4600 rubla kuus. Kui see on Victoza, siis minimaalse ööpäevase annusega 6 mg maksab ravim 3400 rubla kuus.

DPP-4 inhibiitorid II tüüpi suhkurtõve ravis

Nagu ma eespool ütlesin, hävitab ensüüm dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inkretiinhormoone. Seetõttu otsustasid teadlased selle ensüümi blokeerida, pikendades seeläbi oma hormoonide füsioloogilist toimet. Selle ravimirühma suureks eeliseks on mõlema hormooni – GLP-1 ja GIP – tõus, mis suurendab ravimi toimet. Teine positiivne punkt on asjaolu, et nende hormoonide suurenemine toimub füsioloogilises vahemikus mitte rohkem kui 2 korda, mis välistab täielikult hüpoglükeemiliste reaktsioonide esinemise.

Plussiks võib pidada ka nende ravimite manustamisviisi – need on tabletid, mitte süstid. DPP-4 inhibiitoritel pole praktiliselt mingeid kõrvaltoimeid, kuna hormoonid suurenevad füsioloogilistes piirides, nagu oleks need tervel inimesel. Inhibiitorite kasutamisel väheneb glükeeritud hemoglobiini tase 0,5-1,8%. Kuid need ravimid ei mõjuta praktiliselt kehakaalu.

Täna on Venemaa turul kolm ravimit - Galvus (vildagliptiin), Januvia (sitagliptiin), Ongliza (saksagliptiin).

Januvia on selle rühma kõige esimene ravim, mida hakati kasutama kõigepealt USA-s ja seejärel kogu maailmas. Seda ravimit võib kasutada nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis teiste glükoosisisaldust langetavate ravimite ja isegi insuliiniga. Januvia blokeerib ensüümi 24 tunniks ja hakkab toimima 30 minuti jooksul pärast manustamist.

Saadaval tablettidena annustes 25, 50 ja 100 mg. Soovitatav annus on 100 mg päevas (1 kord päevas), seda võib võtta olenemata söögiajast. Neerupuudulikkuse korral vähendatakse ravimi annust 25 või 50 mg-ni.

Kasutamise mõju on näha juba esimesel kasutuskuul, väheneb nii tühja kõhuga kui ka söögijärgne veresuhkru tase.

Kombineeritud ravi mugavuse huvides vabastatakse Januvia kombineeritud ravimina metformiiniga - Janumet. Saadaval kahes annuses: 50 mg Januvia + 500 mg metformiini ja 50 mg Januvia + 1000 mg metformiini. Selles vormis võetakse tablette 2 korda päevas.

Galvus on ka DPP-4 inhibiitorite rühma liige. Seda võetakse sõltumata söögikordadest. Galvuse algannus on 50 mg 1 kord päevas, vajadusel suurendatakse annust 100 mg-ni, kuid annus jagatakse 50 mg-ni 2 korda päevas.

Galvust kasutatakse ka kombinatsioonis teiste hüpoglükeemiliste ravimitega. Seetõttu on olemas selline kombineeritud ravim nagu Galvusmet, mis sisaldab ka metformiini. Seal on tabletid 500, 850 ja 1000 mg metformiiniga, samas kui Galvuse annus jääb 50 mg.

Reeglina määratakse ravimite kombinatsioon, kui monoteraapia on ebaefektiivne. Galvusmeti puhul võetakse ravimit 2 korda päevas. Koos teiste ravimitega võetakse Galvust ainult üks kord päevas.

Kerge neerukahjustuse korral ei tohi ravimi annust muuta. Kahe ravimi Januvia ja Galvuse võrdlemisel täheldati identseid muutusi glükeeritud hemoglobiini, söögijärgse glükeemia (suhkur pärast söömist) ja tühja kõhu glükeemia tasemes.

Ongliza on uusim ravim, mis DPP-4 inhibiitorite rühmas avastati. Ravim on saadaval 2,5 ja 5 mg tablettidena. Võetakse üks kord päevas sõltumata toidu tarbimisest. Seda kasutatakse ka nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis teiste hüpoglükeemiliste ravimitega. Kuid seni pole metformiiniga kombineeritud ravimit, nagu tehti Januvia või Galvuse puhul.

Kerge neerupuudulikkuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik, mõõduka ja raske staadiumi korral vähendatakse ravimi annust 2 korda. Võrreldes Januvia ja Galvusega ei ilmnenud ka ilmseid ja olulisi erinevusi ei efektiivsuses ega kõrvaltoimete sageduses. Seetõttu sõltub ravimi valik selle ravimi hinnast ja arsti kogemusest.

Kahjuks ei ole need ravimid föderaalses soodusravimite nimekirjas, kuid mõnes piirkonnas on võimalik neid ravimeid kohaliku eelarve kulul piirkondlikust registrist patsientidele välja kirjutada. Seetõttu peate jällegi need ravimid oma raha eest ostma.

Hinna poolest pole need ravimid ka väga erinevad. Näiteks suhkurtõve raviks Januviaga annuses 100 mg peate kulutama keskmiselt 2200–2400 rubla. Ja Galvus annuses 50 mg maksab teile 800–900 rubla kuus. Ongliza 5 mg maksab 1700 rubla kuus. Hinnad on ainult soovituslikud, võetud veebipoodidest.

Kellele need ravimirühmad välja kirjutatakse? Nende kahe rühma ravimeid võib välja kirjutada juba haiguse alguses, loomulikult neile, kes saavad seda endale lubada. Praegu on eriti oluline säilitada ja võib-olla isegi suurendada pankrease beetarakkude kogumit, siis on suhkurtõbi pikka aega hästi kompenseeritud ega vaja insuliini retsepti.

Kui palju ravimeid diabeedi diagnoosimisel samaaegselt välja kirjutatakse, sõltub glükeeritud hemoglobiini tasemest.

Ja pidage meeles, et hoolimata kõige tõhusamatest ravimitest mängib see koos regulaarse kehalise aktiivsusega juhtivat rolli.

Soojuse ja hoolega endokrinoloog Lebedeva Dilyara Ilgizovna

Viimastel aastakümnetel on suhkurtõve (DM) patogeneesi uurimisel tehtud märkimisväärseid edusamme ja on avastatud palju selle haiguse arengu aluseks olevaid peeneid patofüsioloogilisi mehhanisme. Tänapäeval on üldtunnustatud seisukoht, et II tüüpi diabeeti põhjustab ühelt poolt perifeersete kudede insuliinitundlikkuse vähenemine (insuliiniresistentsus) ja teiselt poolt insuliini sekretsiooni vähenemine. Seetõttu mõjutavad enamik olemasolevaid suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid ühte neist patogeneetilistest seostest: kas insuliini sensibilisaatoritena suurendavad nad kudede tundlikkust endogeense insuliini suhtes või stimuleerivad sarnaselt sulfonüüluurea derivaatidega insuliini sekretsiooni pankrease b-rakkude poolt. Mõnel ravimil on erinev toimemehhanism – need vähendavad glükoosi imendumist peensooles.

Kuna tänapäeva ühiskonnas kasvab II tüüpi diabeeti põdevate inimeste arv kahjuks pidevalt, muutub selle haiguse ja selle tüsistuste ravi efektiivsuse suurendamise probleem üha aktuaalsemaks. Suurt huvi pakub täiesti uutel toimepõhimõtetel põhinevate diabeedivastaste ravimite väljatöötamine. Selliste ravimite kõige olulisem nõue koos kõrge terapeutilise efektiivsusega on täiustatud ohutusprofiil, samuti võime avaldada kasulikku mõju kaasnevatele teguritele, mis aitavad kaasa suhkurtõve edasisele progresseerumisele ja selle tüsistuste tekkele.

Nende ravimite hulka kuulub uus suukaudsete diabeedivastaste ravimite klass - nn dipeptidüülpeptidaasi tüüp 4 (DPP-4) inhibiitorid, mille loomine on toonud teadlased ja arstid lähemale võimalusele taastada pankrease saarekeste rakkude kahjustatud funktsioon. Nende ravimite toimemehhanism on seotud ensüümi DPP-4 pärssimisega, mis lagundab inkretiine – looduslikke tegureid, mis soodustavad insuliini sekretsiooni vastusena toidu tarbimisele ja reguleerivad glükeemia taset nii tühja kõhuga kui ka pärast sööki. Insuliini tootmise vähenemise kontekstis II tüüpi diabeedi korral koos perifeersete kudede resistentsusega selle toimele tagab inkretiini aktiivsuse pikenemine DPP-4 inhibiitorite abil insuliini tootmise ainult vastusena toidu tarbimisele ja samaaegselt pärssimist. "vastuinsuliini" hormooni - glükagooni - vabanemine. See DPP-4 inhibiitorite toime võib aidata korrigeerida insuliini sekretsiooni häireid vastusena toidu tarbimisele, mis on iseloomulik II tüüpi diabeedile, st. muuta insuliini sekretsiooni profiil patsientidel füsioloogilisemaks. DPP-4 inhibiitorid, mida kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis teiste hüpoglükeemiliste ainetega, aitavad parandada süsivesikute metabolismi omadusi, kuid see toimub ilma patsiendi kehakaalu suurenemiseta (nagu kombinatsioonis sulfonüüluureate või glitasoonidega) ja hüpoglükeemia riski suurendamata. nagu kombinatsioonide puhul sulfonüüluureatega).

1. Mis on inkretiinid ja "inkretiini efekt"?

Inkretiinid on peptiidid, mis stimuleerivad glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni ja on hiljuti äratanud märkimisväärset huvi nende diabeedivastase toime tõttu. Lisaks insuliini sekretsiooni stimuleerimisele suurendavad nad insuliini biosünteesi kõiki etappe ja on seotud paranenud b-rakkude funktsiooniga. Prekliinilised uuringud on näidanud, et nad kaitsevad b-rakku, suurendades diferentseerumist ja proliferatsiooni ning vähendades apoptoosi; loommudelites on leitud seos suurenenud b-rakkude massiga.

Inkretiinidest on kõige aktiivsemad glükagoonilaadne peptiid-1 (GLP-1) ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid (GIP). GLP-1 on endokriinne hormoon, mis lisaks insuliini sekretsiooni stimuleerimisele vähendab glükagooni sekretsiooni, pärssides seeläbi endogeense glükoosi tootmist, vähendades söögijärgse vere glükoositaseme kõikumisi. Lisaks väheneb GLP-1 mõjul söögiisu, mis toob kaasa väiksema toidutarbimise ja kaalulanguse; kiireneb chüümi liikumine läbi seedetrakti, samuti võib täheldada positiivset mõju kardiovaskulaarsüsteemile. Kuigi mõju b-rakkudele on mõlemal inkretiinil ühine, ei inhibeeri GIP glükagooni sekretsiooni ega mõjuta mao tühjenemist ega toidutarbimist. Siiski võib GIP mängida rolli lipiidide metabolismi reguleerimisel.

Inkretiinide uurimine algas eelmisel sajandil. 1902. aastal kirjeldasid Baylis ja Starling tegurit, mis toodetakse peensooles ja stimuleerib pankrease sekretsiooni; termin "inkretiin" ilmus esmakordselt 1932. aastal. GIP, esimene inimese inkretiin, eraldati 1973. aastal; 1987. aastal avastati inimese GLP-1.

1964. aastal kirjeldati "inkretiini efekti" esmakordselt katses, kus insuliini sekretsiooni reaktsioon oli glükoosi suukaudsel manustamisel rohkem väljendunud kui intravenoossel manustamisel. "Inkretiini toime" suurendab glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni pankrease b-rakkude poolt. M. Nauck jt hinnangul on ligikaudu 60% toiduga eritunud insuliinist tingitud sellest toimest. 1986. aastal avastati inkretiini toime vähenemine II tüüpi diabeedi korral.

GLP-1 eksisteerib kahe bioloogiliselt aktiivse peptiidi vormina, proglukagooni prekursorpeptiidi (preproglükagooni) derivaatidena. 30-aminohappeline isovorm, GLP-1(7-36)-amiid, moodustab ligikaudu 80% vereringes leiduvast GLP-1-st ja on selle inkretiini peamine aktiivne peptiidvorm.

1995. aastal näidati, et füsioloogilistes tingimustes lõhustatakse tsirkuleerivad GLP-1 ja GIP ensüüm DPP-4 poolt. See ensüüm lõikab inkretiinide intaktsete bioloogiliselt aktiivsete vormide N-terminaalsest otsast kaks aminohappejääki, mis viib hormoonide lühendatud fragmentide moodustumiseni, millel puudub peaaegu täielikult hormonaalne aktiivsus. Need andmed andsid aluse ideele, et DPP-4 ensüümi inhibiitorite väljatöötamine võib olla tõhus vahend füsioloogilise glükeemilise kontrolli tagamiseks, säilitades glükagoonitaoliste peptiidide toime.

DPP-4 perekond on polüoololigopeptidaaside alamperekond, mis sisaldab 4 ensüümi: DPP-4, fibroblastide aktivatsioonivalk, DPP-8, DPP-9 ja kaks ensümaatilise aktiivsuseta valku: DPP-4-sarnane valk-6 ja DPP- 10. DPP-4 on selle rühma kõige levinum ensüüm, mis esineb nii raku pinnamembraanil seotud peptidaasina kui ka lahustuvas vormis, mis ringleb vereplasmas. Inimestel ekspresseerub DPP-4 epiteelirakkudes, endoteeli kapillaarides ja lümfotsüütides. See hõlmab ekspressiooni seedetraktis, sapiteedes, eksokriinsetes pankrease rakkudes, neerudes, harknääres, lümfiteedes, põies, kõrvasüljenäärmetes ja piimanäärmetes, maksas, põrnas, kopsudes, ajus. DPP-4 koosneb 766 aminohappejäägist ja kahest domeenist: N-terminaalsest b-propelleri domeenist ja C-terminaalsest a-/b-hüdrolaasi domeenist. DPP-4 on dimeerina katalüütiliselt aktiivne ja aktiivsele saidile pääseb juurde b-propelleri ja hüdrolaasi domeeni vahelise pilu avamisega. DPP-4 substraadid hõlmavad mitmesuguseid neuropeptiide, hormoone ja kemokiine. GLP-1 ja GIP on DPP-4 endogeensed füsioloogilised substraadid, mille kontsentratsioon vereringes in vivo on otseselt seotud DPP-4 aktiivsusega.

Inkretiinide füsioloogiline toime avaldub seondumisel spetsiifiliste retseptoritega, mis asuvad paljudes elundites, sealhulgas kõhunäärmes ja ajus. Vereringes on GLP-1 poolväärtusaeg 60–90 sekundit, kuna see hävib kiiresti DPP-4 ensüümi poolt, moodustades metaboliite, mis võivad toimida GLP-1 retseptori antagonistidena.

Inkretiinid vabanevad soolerakkudest kogu päeva jooksul vereringesse ja nende tase tõuseb vastusena toidu tarbimisele. GIP-d sekreteerivad soolestiku K-rakud ja GLP-1 L-rakud ning pärast söömist ringleb GIP veres kontsentratsioonides, mis on 10 korda kõrgemad kui GLP-1 kontsentratsioonid. Mõlemal inkretiinil on sarnane insulinotroopne toime glükoosikontsentratsioonidel kuni 108 mg/dl (6,0 mmol/L), kuid glükoositasemel üle 140 mg/dl (7,8 mmol/L) on GIP-l insuliini sekretsioonile väike mõju. Erinevalt GLP-1-st ei pärsi GIP glükagooni sekretsiooni. Kuna GLP-1 mõju aste insuliini sekretsioonile sõltub glükoosi kontsentratsioonist vereplasmas, siis kui glükeemiline tase läheneb normaalväärtustele, väheneb insuliini sekretsiooni GLP-1 stimulatsioon.

GLP-1 insulinotroopne toime

Funktsionaalset ühendust hormonaalse regulatsiooni raames "soole-kõhunääre" nimetatakse enteroinsulaarseks teljeks. Enteroinsulaarse teljega on läbi viidud ulatuslikud eksperimentaalsed uuringud normaalsetes tingimustes ja patofüsioloogilistes tingimustes nagu rasvumine ja 2. tüüpi diabeet, mis näitavad, et inkretiinid põhjustavad insuliini sekretsiooni suurenemist nii normaalsel glükoositasemel kui ka eriti hüperglükeemia korral.

GLP-1 insulinotroopset toimet on üksikasjalikult uuritud loomkatsetes. Seega suurendab glükoositaluvuse häirega hiirtel GLP-1 b-rakkude võimet reageerida hüperglükeemiale. Samuti, kui isoleeritud roti pankrease b-rakke töödeldakse GLP-1-ga, muutuvad rakud tundlikuks glükoositasemete suhtes ja reageerivad insuliini sekretsiooniga. GLP-1 antagonistide infusioon paavianidele ja närilistele suurendas pärast glükoosi suukaudset manustamist tühja kõhuga plasma glükoosikontsentratsiooni ja vähenes insuliini kontsentratsioon. See viimane tähelepanek viitab sellele, et GLP-1 toime katkemine põhjustab insuliini sekretsiooni vähenemist ja glükeemilise taseme tõusu. Lisaks stimuleerib GLP-1 lisaks insuliini sekretsiooni stimuleerivale toimele ka insuliini biosünteesi saarekeste rakuliinides in vitro.

Tühja ja söögijärgse glükoositaseme reguleerimine

Glükeemia tase määratakse glükoosi vereringest sisenemise ja väljutamise kiiruse järgi. Üldiselt hoitakse tühja kõhuga glükoosi kontsentratsiooni normaalses vahemikus (70–100 mg/dl, 3,8–5,6 mmol/L), säilitades tasakaalu maksa glükoosi tootmiskiiruse ja perifeersetesse kudedesse omastamise kiiruse vahel.

Vastuseks plasma glükoosikontsentratsiooni vähenemisele, mis toimub tühja kõhuga, sünteesivad glükagooni kõhunäärme a-rakud. See suurendab glükoosi tarnimist verre (glükoosi toodetakse maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi teel), mis hoiab plasma glükoosikontsentratsiooni kitsas füsioloogilises vahemikus.

GLP-1 sekretsioon algab pärast toidu tarbimist vastusena neurohumoraalsetele signaalidele ja toidu olemasolule soolestikus. Söömine suurendab glükoosi kontsentratsiooni veres, mis koos GLP-1 ja GIP sekretsiooniga stimuleerib b-rakke, mis reageerivad kahe glükoositaset reguleeriva peptiidhormooni – insuliini ja amüliini – samaaegse sekretsiooniga. GLP-1 põhjustab glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni. Insuliin reguleerib söögijärgset glükoosi taset, stimuleerides glükoosi omastamist insuliinitundlikesse kudedesse (maks, lihased, rasvkude) ja tagab seeläbi glükoosi eliminatsiooni. Lisaks pärsib insuliini sekretsioon glükagooni sekretsiooni, mis viib insuliini/glükagooni suhte vähenemiseni ja maksa glükoosi tootmise vähenemiseni.

Seega aitab GLP-1 säilitada glükoosi homöostaasi ja toimib toidutarbimise regulaatorina ja B-rakkude tervislikus seisundis hoidmises. GLP-1 insulinotroopne toime nõrgeneb, kui glükoosisisaldus väheneb ja läheneb normaalväärtustele, vähendades seega hüpoglükeemia tekke tõenäosust.

Glükagooni sekretsiooni pärssimine

GLP-1 pärsib glükagooni sekretsiooni pankrease a-rakkude poolt sõltuvalt glükoositasemest. See GLP toime, mis pärsib glükagooni sekretsiooni, viib glükoosi tootmise vähenemiseni maksas. GLP-1 söögijärgne sekretsioon suurendab insuliini sekretsiooni ja pärsib glükagooni sekretsiooni kõhunäärme poolt, suurendades seeläbi tõhusalt glükagooni sekretsiooni pärssimist insuliini poolt. Üldiselt reguleerib GLP-1 efektide kombinatsioon koos toitainete poolt stimuleeritud insuliini sekretsiooniga söögijärgset plasma glükoosisisaldust. Plasma tühja kõhu glükoosikontsentratsiooni määrab tasakaal glükagooni poolt indutseeritud glükoosivarustuse ja insuliini poolt stimuleeritud glükoosi eliminatsiooni vahel. Glükagooni ja insuliini sekretsiooni vaheline seos aitab oluliselt kaasa glükoosi homöostaasi säilitamisele organismis.

Mao tühjenemise reguleerimine

GLP-1 üks olulisi funktsioone on mõjutada mao tühjenemise kiirust, mis omakorda mõjutab söögijärgse glükoositaseme kõikumisi. Eeldatakse, et mao tühjenemise reguleerimine GLP-1 mõjul toimub GLP-1 seondumise teel GLP-1 retseptoritega ajus, mis viib vagusnärvi harude parasümpaatilise stimulatsioonini ( n.vagus ) ja mao tühjenemise protsessi reguleerimine.

Lisaks vähendab GLP-1 soolhappe tootmist maos, tagades seeläbi piisava koguse vastusena tahkete toidukomponentide tarbimisele. Seega aitab GLP-1 reguleerida maosisu seedimist ja vähendab mao sisevalendiku mahtu. Selle üldine mõju on piirata söögijärgseid glükoositaseme kõikumisi, reguleerides toitainete peensoolde sisenemise kiirust.

Vähendatud toidu tarbimine ja kehakaal

GLP-1 mängib rolli toidutarbimise tsentraalses reguleerimises.

Erinevaid loommudeleid kasutades on näidatud, et GLP-1 retseptorid, mida leidub kesknärvisüsteemi erinevates osades, sealhulgas hüpotalamuse tuumades ja postrema piirkonnas, on seotud toidutarbimise kontrollimisega.

Oluline on rõhutada, et hüpotalamuse tuumade ja ala postrema jaoks puudub hematoentsefaalbarjäär, mis võimaldab GLP-1 vereringest nendesse piirkondadesse jõuda. Uuringud on näidanud, et GLP-1 manustamine otse näriliste ajuvatsakestesse viib annusest sõltuva toidutarbimise vähenemiseni. GLP-1 antagonistide intraventrikulaarne manustamine, vastupidi, suurendab toidutarbimist, mis põhjustab kehakaalu tõusu.

Pankrease b-rakkude proliferatsioon ja neogenees

Huvitav fakt on see, et GLP-1 osaleb pankrease b-rakkude tervena hoidmises. Seega põhjustas GLP-1 manustamine tervetele rottidele ja hiirtele, aga ka vanadele glükoositaluvusega rottidele suurenenud proliferatsiooni ja b-rakkude arvu suurenemise kõhunäärmes. Loommudelid nii in vivo kui ka in vitro on näidanud, et lisaks b-rakkude proliferatsiooni stimuleerimisele loomadel soodustab GLP-1 funktsionaalselt aktiivsete b-rakkude teket diferentseerumata pankrease eellasrakkudest.

GIP-i toimemehhanismi pankrease b-rakkudele on uuritud erinevatel mudelitel (isoleeritud b-rakkudes, perfuseeritud kõhunäärmes, intaktsetel laboriloomadel). Täiendavad uuringud viiakse läbi kloonitud retseptorite abil, et tuvastada GIP molekuli aktiivne sait ja raku aktivatsiooni mehhanismid tervise ja haiguste korral. Seega on tuvastatud veel üks mehhanism, mille abil GIP saab osaleda saarerakkude diferentseerumise ja mitogeneesi reguleerimises. Koos üldtuntud tõsiasjaga, et rasvumise ja II tüüpi diabeedi korral on insuliini sekretsioon halvenenud, ilmnes ka GIP retseptorite ekspressiooni vähenemine pankrease b-rakkudes ja vastav inkretiini signaali ülekande pärssimine. See asjaolu seletab tundlikkuse vähenemist inkretiinide suhtes II tüüpi diabeedi korral.

Seega näitavad olemasolevad andmed inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP põhiomaduste kohta nende soolerakkude poolt eritatavate hormoonide olulist rolli vastusena toidu tarbimisele. Need toimivad osaliselt, mõjutades pankrease saarekeste rakkude poolt toodetud kahe võtmehormooni, insuliini ja glükagooni, suhet, samuti reguleerides toidutarbimist, chüümi edendamist ning b-rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist. Need kumulatiivsed toimed, mille eesmärk on säilitada tasakaal glükoosi moodustumise ja rakkude poolt tarbimise vahel, mängivad otsustavat rolli glükoosi homöostaasi reguleerimisel organismis.

2. Ravimid, mis tugevdavad inkretiinide toimet ja nende kasutamine II tüüpi suhkurtõve korral

DPP-4 inhibiitorite toimemehhanismid

2. tüüpi diabeedi korral on inkretiini toime häiritud, kuid eksogeenselt manustatud GLP-1 võib normaliseerida nii tühja kõhuga kui ka söögijärgset kontsentratsiooni. Näidati, et GLP-1 pikaajalisel subkutaansel manustamisel II tüüpi diabeediga patsientidele (6 nädala jooksul) paranes b-rakkude funktsioon, vähenes glükoosi ja glükosüülitud hemoglobiini (HbA1c) tase ning suurenes perifeerse insuliinitundlikkus; Lisaks registreeriti kehakaalu langus.

Endogeense või eksogeense GLP-1 vereringe periood, nagu juba märgitud, on aga äärmiselt lühike inkretiinide kiire inaktiveerimise tõttu ensüümi dipeptidüülpeptidaas-4 toimel, mis vastutab esialgse kiire lagunemise eest. GLP-1 ja GIP.

Et tagada natiivse GLP-1 praktiline kasutamine uue ainena 2. tüüpi diabeedi ravis, on soovitatav vältida GLP-1 kiiret lagunemist DPP-4 inhibiitorite abil. Selle lähenemisviisi teostatavust tõestati DPP-4 inhibiitorite prekliinilistes uuringutes, kasutades insuliiniresistentsuse, 2. tüüpi diabeedi ja glükoositaluvuse häire loommudeleid, kus näidati, et intaktse hormooni inkretiini kontsentratsiooni suurenemisega kaasneb glükoositaluvuse paranemine (joonis 1).

DPP-4 inhibiitorite kasutamine, mis põhjustab GLP-1 taseme tõusu, on tõeliselt füsioloogiline viis glükoosist sõltuva insuliini sekretsiooni taastamiseks ja kõrgenenud glükagooni taseme korrigeerimiseks – suhkurtõvele iseloomulikud võtmehäired.

Lisaks avaldavad DPP-4 inhibiitorid katsetes kasvajavastast toimet, stimuleerides tsütokiinide ja kemokiinide tootmist transkriptsiooni tasemel. Samal ajal arenevad piirkondliku väljavoolusüsteemi neoplasmides ja lümfisõlmedes immuunvastuse adaptiivsed ja geneetiliselt määratud variandid, mis määravad võimsa antineoplastilise toime seoses mitmete hiirte kasvajamudelitega.

Inkretiini mimeetikumid

Toimemehhanismi järgi on DPP-4 inhibiitoritel palju ühist teise uue diabeedivastaste ravimite klassiga – nn inkretiini mimeetikumidega. Need ained jäljendavad ka looduslikke füsioloogilisi mehhanisme, et tagada piisav glükeemiline kontroll. Selle rühma esimene vahend oli ravim Byetta. Selle ravimi toimeaine on eksenatiid (sünteetiline eksendiin-4). USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitis Byeta heaks 2005. aasta aprillis.

Eksenatiid on Ameerika Ühendriikide edelaosas elava hiidsisaliku Gila Monster süljes leiduva valgu sünteetiline analoog. See aine aitab väga harva, kuid rikkalikult sööval roomajal vältida vere glükoosikontsentratsiooni järske muutusi ja hoida suhteliselt stabiilset taset.

Mitmed kliinilised uuringud on näidanud, et parenteraalne eksenatiid tagab usaldusväärse glükeemilise kontrolli (alandab nii tühja kõhuga kui ka söögijärgset veresuhkru taset) isegi II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel teised olemasolevad suukaudsed diabeedivastased ained on ebaefektiivsed. on efektiivne isegi maksimaalsete terapeutiliste annuste korral. Lisaks täheldatakse ravimi kasutamisel veel ühte soodsat terapeutilist toimet - annusest sõltuvat kehakaalu langust. Samuti on põhjust arvata, et eksenatiid on pankrease b-rakkude neogeneesi otsene stimulaator.

Arendatakse ja testitakse GLP-1 sünteetilisi süstitavaid analooge, millel on oma struktuuri mõningate erinevuste tõttu natiivsest GLP-1-st pikem poolväärtusaeg.

DPP-4 inhibiitorite loomisel kasutati teistsugust viisi: toimides ensüümile, mis lagundab GLP-1, suurendavad need ravimid GLP-1 hormooni endogeenset taset ilma sünteetiliste inkretiinide eksogeenset manustamist kasutamata. Lisaks, erinevalt eksenatiidist, mida manustatakse parenteraalselt, on DPP-4 inhibiitorid valmistatud tahkete suukaudsete ravimvormidena.

Onglyza (saksagliptiin) on uus ravim DPP-4 inhibiitorite rühmast

Praegu on 2. tüüpi diabeedi raviks heaks kiidetud mitmed DPP-4 inhibiitorite rühma kuuluvad ravimid. Mercki sitagliptiin sai USA Toidu- ja Ravimiameti heakskiidu 2006. aasta oktoobris ja Euroopa Ravimiametilt 2007. aasta märtsis ning Novartise vildagliptiin sai Euroopa Ravimiameti heakskiidu 2007. aasta juulis. Märkimisväärne hulk teisi ettevõtteid, sealhulgas ROSHE ja NovoNordisk, viivad läbi võimalike DPP-4 inhibiitorite prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid. 2009. aastal tuli turule ravim Onglyza (saksagliptiin).

Ongliza (saksagliptiin) (BMS-477118; (S)-3-hüdroksüadamantüülglütsiin-L-cis-4,5-metanoproliinnitriil) on nitriili sisaldav DPP-4 inhibiitor (joonis 2), mille molekulvalem on C18H27N3O3 ja molekulaarne kaal 333,4 . See on tugev, selektiivne, pöörduv, konkureeriv DPP-4 inhibiitor, mille inhibeerimiskonstant K = 0,6–1,3 nmol/L, mis peegeldab aeglast seondumisvõimet. Farmakokineetiliste uuringute põhjal arvatakse, et DPP-4 inhibeerimine Onglyse'i (saksagliptiin) poolt on kaheetapiline protsess, mis hõlmab pöörduva kovalentse ensüümi-inhibiitori kompleksi moodustumist ja inhibiitori dissotsiatsiooni, mille tulemusena ensüüm aeglaselt. tasakaalustab aktiivse ja mitteaktiivse vormi vahel.

Onglyza (saksagliptiin) imendub pärast suukaudset manustamist kergesti. Onglyse'i (saksagliptiini) ja selle peamise metaboliidi maksimaalne sisaldus veres saavutatakse vastavalt 2 ja 4 tunni pärast. Samaaegne toidu tarbimine ravimiga mõjutab Onglyza (saksagliptiini) farmakokineetilisi parameetreid vähe. Onglyse'i (saksagliptiin) ja selle metaboliitide seondumist verevalkudega praktiliselt ei täheldata, seetõttu ei mõjuta muutused plasmavalkude kontsentratsioonis teatud tingimustel (maksa- või neerupuudulikkus) Onglyse'i (saksagliptiini) jaotumist.

Onglyse (saksagliptiini) manustamine II tüüpi diabeediga patsientidele põhjustab DPP-4 inhibeerimise 24 tunni jooksul. Pärast glükoosikoormust põhjustab see aktiivsete ringlevate inkretiinide (sealhulgas GLP-1 ja GIP) taseme tõusu 2–3 korda, mille tulemuseks on insuliini ja C-peptiidi kontsentratsiooni suurenemine ning glükagooni taseme langus.

Onglyse (saksagliptiin) metaboliseeritakse in vitro aktiivseks metaboliidi vormiks (BMS-510849), mis on lähtemolekulist poole aktiivsem. See biotransformatsioon toimub maksas tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) süsteemi osalusel. Maksapuudulikkuse korral väheneb metaboliidi kontsentratsioon veres (7–33%). Nii Onglyza (saksagliptiin) kui ka selle esmane metaboliit on tugevad DPP-4 aktiivsuse inhibiitorid hiirte, rottide, koerte, makaakide, reesusahvide ja inimeste plasmas in vitro.

Ongliza (saksagliptiin) ja selle metaboliit erituvad organismist nii neerude kui ka maksa kaudu. Onglyse (saksagliptiini) keskmine renaalne kliirens (umbes 230 ml/min) on kõrgem kui normaalne neerufiltratsiooni kiirus (umbes 120 ml/min), mis näitab selle aktiivset eritumist neerude kaudu. Umbes 22% manustatud C14-märgistatud Onglyse'ist (saksagliptiin) leiti väljaheitest, mis eritus osaliselt sapiga ja osaliselt esindab imendumata lähteprodukti.

Saksagliptiini kombinatsioonis teiste hüpoglükeemiliste ainetega läbiviidud kliinilise uuringu tulemused

Onglyza (saksagliptiin) ja metformiini esmase ravi kombineeritud skeemi uuriti 24-nädalases uuringus, mis hõlmas 1306 varem ravimata patsienti, kellel oli halvasti kontrollitud 2. tüüpi suhkurtõbi (HbA1c algväärtus = 9,5%). Patsiendid randomiseeriti saama metformiini või Onglyza (saksagliptiin) monoteraapiat (10 mg) või kombinatsioonravi Onglyza (saksagliptiin) (5 või 10 mg) ja metformiiniga (alates 500 mg-st päevas ja suurendades annust 2000 mg-ni päevas). Kombineeritud ravi oli efektiivsem kui mõlemat tüüpi monoteraapia: mõlemad Onglyza (saksagliptiini) annused kombinatsioonis metformiiniga vähendasid HbA1c taset 2,5% võrreldes algtasemega, samas kui Onglyza (saksagliptiin) monoteraapia vähendas HbA1c taset vaid 1,7% ja metformiin – 2,5%. 2,0%.

Randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus, milles osales 743 ebapiisava veresuhkru kontrolliga II tüüpi diabeediga patsienti (HbA1c = 8%), kes said metformiini monoteraapiat (>1500 mg/päevas), lisati täiendava ravimina Onglyza (saksagliptiin). ravi (kuur 24 nädalat annusega 2,5, 5 või 10 mg/päevas) vähendas HbA1c taset 0,7% võrra; vastavalt 0,8% ja 0,7%.

Joonisel fig. Joonisel 3 on kujutatud selle uuringu tulemused, mis näitavad täiendavaid kasulikke toimeid, kui Onglyza (saksagliptiin) lisatakse metformiinravile: tühja kõhuga (1,33 mmol/L võrreldes platseeboga) ja söögijärgse glükoosisisalduse vähenemisega, mille tulemuseks on HbA1c märkimisväärne vähenemine; söögijärgse glükoositaseme kõikumised olid oluliselt harvemad. Pärast Onglyza (saksagliptiin) ravikuuri ei täheldatud statistiliselt olulist muutust patsientide kehakaalus, samuti hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeborühmaga.

Teises 24-nädalases uuringus, milles osales 768 II tüüpi diabeediga patsienti, kellel ei olnud glibenklamiidi submaksimaalsete annustega (HbA1c = 8,4%) piisavalt kontrolli all, määrati pärast 4-nädalast glibenklamiidi 7,5 mg ühele patsientide rühmale lisaks Onglyza (saksagliptiin) (2,5 või 50). mg/päevas) ja teisel juhul suurendati glibenklamiidi annust lubatud maksimumini (15 mg/päevas). Onglyza (saksagliptiin) suurendas mõlema annuse korral ravi efektiivsust võrreldes glibenklamiidi suurenenud annusega: HbA1c vähenes 0,5–0,6% võrreldes algtasemega, ligikaudu 22% patsientidest saavutas glibenklamiidi rühmaga võrreldes HbA1c sihttaseme (alla 7%). , milles HbA1c tõusis 0,1%. Onglyza (saksagliptiini) lisamine, erinevalt glibenklamiidi annuse suurendamisest, parandas tühja kõhuga ja söögijärgset glükeemiat ning suurendas b-rakkude tundlikkust glükoosile.

52-nädalases uuringus, milles osales 858 II tüüpi diabeediga täiskasvanut, kes võtsid metformiini rohkem kui 1500 mg päevas ja kelle HbA1c tase oli üle 6,5–10%, leiti, et Onglyza 5 mg päevas lisamine sellele ravile (saksagliptiin) põhjustas HbA1c vähenemine 0,74%, mis on võrreldav HbA1c 0,80% vähenemisega rühmas, kus glipisiid lisati metformiini monoteraapiale keskmise ööpäevase annusega 14,7 mg päevas. Rühmadevaheline erinevus oli 0,06% (95% usaldusvahemik -0,05 kuni 0,16%). Täiendav ravi Onglyzaga (saksagliptiin) oli seotud kehakaalu langusega võrreldes glipisiidiga (vastavalt -1,1 kg ja +1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

Uuringus lisati Ongliza (saksagliptiin) tiasolidiindiooni (TZD) ravile 565 patsiendil (HbA1c algväärtus = 8,3%), kellel oli ebapiisavalt kontrollitud hüperglükeemia ja kes said stabiilse annuse TZD monoteraapiat (pioglitasoon 30 või 45 mg, rosiglitasoon, kuur 4 või 8 mg). 12 nädalat). Onglyza (saksagliptiini) 2,5 või 5,0 mg/päevas lisamine 24 nädala pärast põhjustas HbA1c taseme suurema languse (–0,7 või –0,9%) võrreldes platseeborühmaga (–0,3%). HbA1c sihttase saavutati 42% Onglyza (saksagliptiin) ravi saanud patsientidest, kuid ainult 26% kontrollrühma patsientidest. Paastumise ja söögijärgsed glükeemilised tasemed (joonis 4), samuti HOMA-2 (b-rakkude funktsiooni hindamine) paranesid Onglyza (saksagliptiin) rühmas, samas kui võrdlusrühmas ei muutunud.

Hiljuti avaldati esimese paralleeluuringu tulemused, milles võrreldi kahe DPP-4 inhibiitori kombinatsiooni efektiivsust metformiiniga: Onglyse (saksagliptiin) ja sitagliptiin II tüüpi diabeediga patsientide ravis, kellel metformiin ei taganud piisavat glükeemilist taset. kontroll. Patsiendid, kelle glükosüülitud hemoglobiini tase oli 6,5–10%, kes kasutasid metformiini konstantset annust 1500–3000 mg päevas, randomiseeriti saama lisaks ravile 5 mg Onglyse'i (saksagliptiini) (n = 403) või 100 mg sitagliptiini (n = 398). metformiin) 1 kord päevas. Pärast 18-nädalast ravi oli Onglyzat (saksagliptiini) või sitagliptiini saanud patsientide HbA1c algtaseme ja lõpliku taseme erinevus vastavalt -0,52 ja -0,62% (rühmadevaheline erinevus 0,09%; 95% usaldusvahemik - 0,01 kuni 0,20% ), mida peetakse tulemuste võrreldavuseks. Patsientide osakaal, kes saavutasid ravi ajal terapeutilise glükeemilise vastuse (HbA1c tase ≤ 6,5%), oli kahes patsientide rühmas lähedane, moodustades Onglyza (saksagliptiini) ja metformiiniga ravimisel 26,3% ning sitagliptiini ja metformiini kasutamisel 29,1%. Patsiendid talusid mõlemat tüüpi ravi hästi, kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste olid kahes rühmas võrreldavad. Hüpoglükeemia juhtumeid, enamasti kergeid, täheldati igas rühmas ligikaudu 3% patsientidest. Kehakaalu langus mõlemas rühmas oli umbes 0,4 kg. Onglizat (saksagliptiini) või sitagliptiini saanud rühmades ei esinenud erinevusi selliste tavaliste sündmuste nagu kuseteede infektsioonid (5,7 ja 5,3%), nasofarüngiit (4,0 ja 4,0%), kõhulahtisus (2,5 ja 2,5%) esinemissageduses. Seega näitas uuring võrreldavaid tulemusi Onglyza (saksagliptiini) ja sitagliptiini kombineeritud kasutamise efektiivsuse kohta metformiiniga seoses glükeemilise kontrolli, ohutuse ja ravi talutavuse parandamise osas. Tuleb rõhutada, et sarnane terapeutiline toime saavutati Onglyse'i (saksagliptiini) 5 mg ja 100 mg sitagliptiini annustega, mis näitab maksa ja neerude ensüümide ja transpordisüsteemide väiksemat koormust Onglyse'i pikaajalisel kasutamisel. saksagliptiin) võrreldes sitagliptiiniga. Tuleb märkida, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele võib Onglyzat (saksagliptiini) määrata konstantses annuses 5 mg päevas.

Onglyza (saksagliptiin) on ainus DPP-4 inhibiitor, mida võib määrata mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidele annuses 2,5 mg päevas. Teiste praegu tavapärases kliinilises praktikas kasutatavate DPP-4 inhibiitorite kasutamine ei ole soovitatav.

Onglyza (saksagliptiini) ohutus ja talutavus

DPP-4 inhibiitorite rühma kuuluvate diabeedivastaste ravimite oluline eelis on nende hea ohutusprofiil. Kliiniliste uuringute andmete põhjal taluvad patsiendid Onglyzat (saksagliptiin) hästi. Pärast ravimi võtmist ei täheldatud kõrvaltoimeid, mida kinnitasid laboratoorsete testide tulemused pärast 2-nädalast Onglyza (saksagliptiini) võtmist annuses kuni 40 mg; ravimi kasutamine ei mõjutanud ka elektrokardiogrammi QT-intervalli parameetreid.

Hüpoglükeemia juhtumid olid haruldased. Uuringutes, kus kasutati ravimi erinevaid annuseid, ei täheldatud ilmseid annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja ulatus on sarnased kontrollrühmade (platseebo) omadega. Kõige sagedasemad olid: peavalu, ülemiste hingamisteede ja kuseteede infektsioonid, nasofarüngiit. Puudus mõju lümfotsüütide või spetsiifiliselt neutrofiilide arvule ega negatiivset mõju immuunsusele. Muude laboratoorsete analüüside, sealhulgas maksafunktsiooni uuringute tulemustes kõrvalekaldeid ei leitud.

Onglyza (saksagliptiin) on ka kombineeritud ravi korral hästi talutav. Onglyza (saksagliptiini) kasutamisel kombinatsioonis metformiini, glibenklamiidi ja TZD-ga ei leitud olulisi erinevusi kõrvaltoimete sageduses ja olemuses võrreldes patsientide kontrollrühmadega.

Hüpoglükeemia

Onglyza (saksagliptiini) terapeutiliste annuste puhul kuni 10 mg läbiviidud uuringutes ei suurenenud hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldes platseeboga. Monoteraapia korral tekkisid hüpoglükeemia sümptomid 6,3% patsientidest, kes võtsid Onglyza (saksagliptiini) väikeseid annuseid (2,5–40,0 mg), võrreldes 1,5% patsientidega platseeborühmas ja 13,6% patsientidest, kes võtsid Onglyza (saksagliptiini) suuri annuseid. 100 mg).

Kui Onglyza (saksagliptiin) kombineeriti glibenklamiidiga, tekkis hüpoglükeemia 14% patsientidest, mis on võrreldav glibenklamiidi kasvava tiitrimisega (10%) rühma tulemustega. Onglyza (saksagliptiini) kombineerimisel TZD-ga (vastavalt 4,1 ja 2,7% annuste 2,5 ja 5,0 mg puhul) täheldati hüpoglükeemia vähest esinemissagedust, võrreldes 3,8% TZD monoteraapiaga, ning Onglyzas kinnitati ainult üks hüpoglükeemia juhtum. (saksagliptiin) rühm 2,5 mg.

Seega avab uute diabeedivastaste ravimite ilmumine, mille toime põhineb endogeensete inkretiinide toime tugevdamisel, uusi väljavaateid 2. tüüpi diabeedi ravis. Hoolimata asjaolust, et nende ravimite 2 klassi (DPP-1 inhibiitorid ja GLP analoogid) kuuluvad keemiliselt erinevatele ja struktuurilt sõltumatutele ühenditele, on neil sarnane toimemehhanism, mis seisneb glükoosi homöostaasi reguleerimises glükoosist sõltuva sünteesi protsesside mõjutamise kaudu. insuliini ja glükagooni, mis mõjutab toidu tarbimist ja chyme soodustamist, pankrease b-rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist. DPP-4 inhibiitorite oluline eelis on nende kasutamine tableti kujul, erinevalt GPP süstitavatest analoogidest. Samuti on oluline, et DPP-4 inhibiitorid ei põhjustaks olulisi kõrvaltoimeid, ei suurendaks hüpoglükeemia esinemissagedust ega põhjustaks kaalutõusu. DPP-4 inhibiitorid on tõhusad nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea derivaatide ja TZD-dega. Enamikus uuringutes vähendas DPP-4 inhibiitori Onglyse (saksagliptiin) lisamine glükosüülitud hemoglobiini taset, mis on võrreldav teiste rühmade täiendavate glükoosisisaldust langetavate ravimite kasutamisega. See kehtib eriti juhtudel, kui glükoosisisaldust langetavate ravimite maksimaalsed võimalikud annused ei taga patsiendil piisavat glükeemilist kontrolli. Uute ulatuslike uuringute läbiviimine DPP-4 inhibiitorite kasutamise kohta aitab sellel ravimitel 2. tüüpi diabeedi ravistrateegias stabiilsel kohal olla.

Kirjandus1. Ahren B. Kliinilistes uuringutes testitud 2. tüüpi diabeedi uus strateegia. Glükagoonilaadne peptiid 1 (GLP-1) mõjutab haiguse peamisi põhjuseid // Lakartidningen. - 2005. - 102 (8). - 545-549,2. Ahren B., Pacini G., Foley J., Schweizer A. Parem söögiga seotud (beeta)-rakkude funktsioon ja insuliinitundlikkus dipeptidüülpeptidaas-iv inhibiitori vildagliptiini toimel metformiiniga ravitud II tüüpi diabeediga patsientidel üle 1 aasta // Diabeedihooldus. - 2005. - 28 (8). - 1936-1940.3. Ahren B., Schmitz O. GLP-1 retseptori agonistid ja DPP-4 inhibiitorid II tüüpi diabeedi ravis // Horm. Metab. Res. - 2004. - 36 (11–12). - 867-876,4. Baggio L., Kieffer T., Drucker D. Glükagoonilaadne peptiid-1, kuid mitte glükoosist sõltuv insulinotroopne peptiid, reguleerib tühja kõhuga glükeemiat ja mitteenteraalset glükoosikliirensit hiirtel // Endokrinoloogia. - 2000. - 141. - 3703-3709.5. Boulton D., Grealdes M. Saksagliptiini üks kord päevas manustatavate suukaudsete annuste ohutus, talutavus, farmakokineetika ja farmakodünaamika II tüüpi diabeediga ja tervetel isikutel // Diabeet. - 2007. - 56 (S1). - A161.6. Brandt I., Joossens J., Chen X. et al. Dipeptidüülpeptidaas IV katalüüsitud peptiidi kärpimise inhibeerimine vildagliptiini poolt ((2S)-(((3-hüdroksüadamantaan-1-üül)amino)atsetüül)pürrolidiin-2-karbonitriil) // Biochem. Pharmacol. - 2005. - 70 (1). - 134-143,7. Chang X., Keller D., Bjorn S., Led J. Glükagoonilaadse peptiid-1-(7-36)-amiidi struktuur ja voltimine trifluoroetanoolis, uuritud NMR abil // Mag. Põhjus. Chem. - 2001. - 39. - 477,8. Deacon C., Holst J. Saksagliptiin: uus dipeptidiilpeptidaas-4 inhibiitor II tüüpi diabeedi raviks // Adv. Seal. - 2009. - 26 (5). - 488-499,9. DeFronzo R., Hissa M., Blauvet M., Chen R. Metformiinile lisatud saksagliptiin parandab II tüüpi diabeediga patsientide glükeemilist kontrolli // Diabeet. - 2007. - 56 (S1). - A74.10. DeFronzo R., Ratner R., Han J. jt. Eksenatiidi (eksendiin-4) mõju glükeemilisele kontrollile ja kehakaalule 30 nädala jooksul metformiiniga ravitud II tüüpi diabeediga patsientidel // Diabetes Care. - 2005. - 28 (5). - 1092-1100.11. Drucker D. Glükagoonilaadsed peptiidid: rakkude proliferatsiooni, diferentseerumise ja apoptoosi regulaatorid // Mol. Endokrinool. - 2003.- 17. - 161-171,12. Drucker D. Miniülevaade: glükagoonilaadsed peptiidid // Endokrinoloogia. - 2001. - 142. - 521-527,13. Drucker D., Philippe J., Mojsov S. jt. Glükagoonilaadne peptiid-1 stimuleerib insuliini geeniekspressiooni ja suurendab tsüklilist FMP taset roti saarekeste rakuliinis // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1987.- 84. - 3434-3438,14. Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. jt. DPP-4 inhibiitor vildagliptiin suurendab pankrease beetarakkude neogeneesi ja vähendab apoptoosi // Programm and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 10.–14. juuni 2005; SanDiego, California. Kokkuvõte 572-P.15. Elrick H., Stimmler L., Hlad C., Arai Y. Plasma insuliini vastus suukaudsele ja intravenoossele glükoosi manustamisele // J. Clin. Endokrinool. Metab. - 1964. - 24. - 1076-1082,16. Flamez D., Van Breusengem A., Scrocchi L. et al. Hiire pankrease beeta-rakkudel on pärast GLP-1 glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori geeni katkemist säilinud glükoosivõime // Diabeet. - 1988. - 47. - 646-652.17. Goke R., Wagner B., Fehmann H., Goke B. Insuliini stimuleeriva toime glükoossõltuvus glükagoonilaadse peptiidi-1(7-36)amiidi suhtes roti pankreasel // Res. Exp. Med. (Berl.) - 1993. - 193. - 97-103.18. Hansen P., Corbett J. Inkretiinhormoonid ja insuliinitundlikkus // Trends Endoc. Metab. - 2005. - 16(4). - 135-136,19. Henry J., Han R. Eksenatiidi (eksendiin-4) mõju glükeemilisele kontrollile 30 nädala jooksul sulfonüüluureaga ravitud II tüüpi diabeediga patsientidel // Diabetes Care. - 2004. - 27 (11). - 2628-2635.20. Hollander P., Allen E., Chen J. Tiasolidiindioonile lisatud saksagliptiin parandab II tüüpi diabeediga patsientide glükeemilist kontrolli, kui ainult tiasolidiindiooniga ei ole piisavalt kontrolli all // J. Clin. Endocr. Metab. - 2009. - 94 (12). - 4810-4819.21. Holst J., Gromada J. Inkretiinhormoonide roll insuliini sekretsiooni reguleerimisel diabeetikutel ja mittediabeetilistel inimestel // Am. J. Physiol. Endokrinool. Metab. - 2004. - 287. - E199-E206.22. Holz G., Kuhtreiber W., Habener J. Pankrease beeta-rakud muudetakse glükoosi-kompetentseks insulinotroopse hormooni glükagoonilaadse peptiid-1 (7-37) abil // Loodus. - 1993. - 361. - 646-652.23. Jadinsky M., Pfutzner A., ​​Paz-Pacheco E. Saksagliptiini manustamine kombinatsioonis metformiiniga II tüüpi diabeediga patsientidele, võrreldes kummagi monoteraapiaga: randomiseeritud kontrollitud uuring // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - 10. - 110-115,24. Keating G. Eksenatiid // Narkootikumid. - 2005. - 65 (12). - 1681-1692.25. Kendall D., Riddle M., Rosenstock J. et al. Eksenatiidi (eksendiin-4) mõju glükeemilisele kontrollile 30 nädala jooksul II tüüpi diabeediga patsientidel, keda raviti metformiini ja sulfonüüluureaga // Diabetes Care. - 2005. - 28(5). - 1083-1091,26. Kirby M., Yu D., O'Connor S., Gorrell M. Inhibiitori selektiivsus dipeptidüülpeptidaas-4 inhibeerimise kliinilises rakenduses //Clin. Sci. - 2010. - 118. - 31.-41.27. Mari A., Sallas W., He Y. jt. Vildagliptiin, dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitor, parandab mudeli järgi hinnatud (beeta)-rakkude funktsiooni II tüüpi diabeediga patsientidel // J. Clin. Endokrinool. Metab. - 2005. - 90 (8). - 4888-4894.28. Nauck M., Heimesaat M., Orskov C. et al. Glükagoonitaolise peptiid-1 amiidi, kuid mitte sünteetilise inimese mao inhibeeriva polüpeptiidi säilinud inkretiini aktiivsus II tüüpi suhkurtõvega patsientidel // J. Clin. Investeeri. - 1993. - 91. - 301-307.29. Nauck M., Homberger F., Siegel E. et al. Inkretiini mõju glükoosikoormuse suurenemisele inimesel, arvutatuna venoosse insuliini ja C-peptiidi vastuste põhjal // J. Clin. Endokrinool. Metab. - 1986. - 63.- 492-498.30. Nauck M., Meier J. Glükagoonilaadne peptiid 1 ja selle derivaadid diabeedi ravis // Regul. Pept. - 2005 15. juuni - 128(2).- 135-48.31. Perfetti R., Zhou J., Doyle M., Egan J. Glükagoonilaadne peptiid-1 indutseerib rakkude proliferatsiooni ja pankrease-kaksteistsõrmiksoole homeobox-1 ekspressiooni ning suurendab endokriinsete rakkude massi vanade glükoositaluvate rottide kõhunäärmes // Endokrinoloogia . - 2000. - 141. - 4600-4605,32. Perley M., Kipins D. Plasma insuliini vastused suukaudsele ja intravenoossele glükoosile: uuringud normaalsetel ja diabeetilistel isikutel // J. Clin. Investeeri. - 1967. - 46. - 1954-1962.33. Poon T., Nelson P., Shen L. jt. Eksenatiid parandab veresuhkru kontrolli ja vähendab kehakaalu II tüüpi diabeediga isikutel: annusevahemiku uuring // Diabetes Technol. Seal. - 2005. - 7 (3). - 467 -477,34. Ravichandran S., Chacra A., Tan G. et al. // Diabetoloogia - 2008. - 51 (S1). - S342.35. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E. et al. Üks kord päevas manustatav saksagliptiini monoteraapia parandab II tüüpi diabeediga varem ravimit mittesaanud patsientidel glükeemilist taset // Diabetes Obes. Metab. - 2008. –10. - 376-386,36. Schjoldager B., Mortensen P., Christiansen J. jt. GLP-1 (glükagoonilaadne peptiid-1) ja kärbitud GLP-1, inimese progluktsiooni fragmendid, inhibeerivad inimestel maohappe sekretsiooni // Dig. Dis. Sci. - 1989. - 34. - 703-708.37. Turton M., O'Shea D., Gunn I. et al. Glükagoonitaolise peptiidi-1 roll toitumise tsentraalses reguleerimises // Loodus. - 1996. - 379. - 69-72.38. Young A., Gedulin B., Rink T. Mao tühjenemise aeglustamine näriliste mudelis glükagoonitaolise peptiidi (7-36)NH2, amiliini, koletsüstokiniini ja muude toitainete omastamise võimalike regulaatorite annuste-vastustes // Metabolism. - 1996. - 45. - 1-3.39. Zander M., Madsbad S., Madsen J., Holst J. Glükagoonilaadse peptiidi-1 kuuenädalase ravikuuri mõju glükeemilisele kontrollile, insuliinitundlikkusele ja beeta-rakkude funktsioonile II tüüpi diabeedi korral: paralleelrühma uuring // Lantsett. - 2002. - 359. - 824-830.40. Göke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist A., Gause-Nilsson I. Saksagliptiin ei ole glipisiidist halvem II tüüpi diabeediga patsientidel, kelle ravi ainult metformiiniga ei ole piisavalt kontrollitud: 52-nädalane randomiseeritud kontrollitud uuring / / J. Clin. Harjuta. - 2010. - 64 (12). - 1619-1631.41. Sheen A.J., Charpentier C.J., Ostgren A.H., Gause-Nilsson I. Saksagliptiini efektiivsus ja ohutus kombinatsioonis metformiiniga võrreldes sitagliptiiniga kombinatsioonis metformiiniga II tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel // Diab. Metab. Res. Rev. - 2010. - 26 (7). – 540-549.

Kokkuvõte

Suhkurtõbi ei ole mitte ainult raske puuet põhjustav patoloogia, mis on inimkonna kõige ohtlikumate haiguste seas 4. kohal, vaid ka töövõime kaotus, elukvaliteedi järsk halvenemine ja märkimisväärsed rahalised kulud. Igal aastal kaotab diabeedi tõttu nägemise umbes 700 tuhat patsienti, 1 miljon kaotab liikumisvõime ja 4 miljonit sureb.

Praegust epidemioloogilist olukorda iseloomustab ühelt poolt II tüüpi diabeedi esinemissageduse märkimisväärne kasv, teisalt aga olemasolevate ravimeetodite ebapiisav efektiivsus.
Sellega seoses muutub üha olulisemaks uute ravimite väljatöötamine ja kasutuselevõtt II tüüpi diabeedi raviks. Uuenduslike ravimite roll, mis võivad mõjutada pankrease saarekeste düsfunktsiooni ja seeläbi mõjutada haiguse patogeneesi, muutub üha olulisemaks ja nõuab hoolikat kaalumist.

2. juunist 4. juunini toimus Harkovis 54. teaduslik-praktiline konverents “Ukraina Endokrinoloogiakool”, mille raames toimus 2. juunil ekspertide nõuandekogu endokrinoloogia päevakajalistel teemadel. Tema teema oli: “DPP-4 inhibiitorid. Kas neid on endokrinoloogi praktikas vaja?” Kohtumisel osalesid endokrinoloogia valdkonna juhtivad eksperdid: nimelise Endokriinpatoloogia Instituudi töötajad. V.Ya. Ukraina Danilevsky AMS (Harkov) - instituudi meditsiinilise ja organisatsioonilise töö asetäitja A.V. Kazakov; professor, piirkondlik endokrinoloog, üldise endokriinse patoloogia osakonna juhataja N.A. Kravchun, professor Yu.I. Karachentsev, professor O.O. Khizhnyak, samuti Ukraina tervishoiuministeeriumi endokriinse kirurgia ja endokriinsete organite siirdamise keskuse kliinilise osakonna juhataja, professor, meditsiiniteaduste doktor. IN JA. Pankiv; nimelise Endokriinpatoloogia Instituudi Diabetoloogia osakonna juhataja. V.Ya. Ukraina Danilevsky AMS, meditsiiniteaduste doktor, professor B.N. Mankovski; Kiievi peaendokrinoloog G.P. Mykhaylychyshyn; Dnepropetrovski peaendokrinoloog E.N. Marcinnik.

Üritus valmistati ette huvitavas, ebatavalises formaadis: igal eksperdil paluti avaldada oma arvamus mitmes küsimuses ja teha oma järeldused.

Ekspertide nõukogu moderaator oli professor Nona Aleksandrovna Kravchun, kes tutvustas uuringuandmeid uue ravimiklassi kasutamise probleemist 2. tüüpi diabeedi ravis.

Kui aktuaalne on II tüüpi diabeeti haigestumise probleem maailmas ja Ukrainas?

Professor Aleksandr Viktorovitš Kazakov:
— 2009. aasta lõpus oli maailmas 355 miljonit diabeeti põdevat inimest. Prognooside kohaselt kasvab nende arv aastaks 2030 430 miljonini.Igal aastal võtab diabeet 4 miljonit inimelu ning on peamine pimedaks jäämise, südameinfarkti, insuldi, neerupuudulikkuse ja amputatsiooni põhjus. Tänapäeval on diabeet umbes 7% täiskasvanud elanikkonnast. Suurima haiguse levimusega piirkond on Põhja-Ameerika, kus diabeeti põeb 10,2% täiskasvanutest, järgnevad Lähis-Ida ja Põhja-Aafrika, kus diabeet on 9,3% täiskasvanutest.

Indias on kõige rohkem diabeetikuid - 50,8%, Hiinas - 43,2%, USA-s - 26,8%, Venemaal - 9,6%, Brasiilias - 7,6%, Saksamaal - 7,5%, Pakistanis - 7,1%, Jaapanis - 7 %, Indoneesias - 7%, Mehhikos - 6,8%.

Ukrainas oli 2010. aasta 1. jaanuari seisuga 9083 tuhat diabeeti põdevat patsienti, see on 2% kogu elanikkonnast, kellest 186 tuhat on insuliinisõltuvad. 85% on II tüüpi diabeediga patsiendid. Mõlemat tüüpi diabeeti põdevate patsientide arv kasvab Ukrainas (aastatel 2004–2009 läbi viidud uuringu andmetel) 50–60 tuhande inimese võrra. Siiski tasub tähele panna, et iga registreeritud patsiendi kohta tuleb 3-4 registreerimata.

Kas II tüüpi diabeedi raviks on traditsioonilisi lähenemisviise? Kas seda haigust on võimalik kontrollida?

„Praeguse olukorra juures tuleb mõelda, kui tõhusad on traditsioonilised raviviisid ja kas diabeet on kontrolli all. Sellele küsimusele on raske üheselt vastata. Väga suur osa patsientidest ei tea oma haigusest, pooltel juhtudel tehakse diagnoos hilises staadiumis. β-rakkude insuliini sekretsiooni funktsiooni kadu on 4% aastas. Sageli on II tüüpi diabeedi diagnoosimise ajaks β-rakkude funktsioon vähenenud 50%. 9 aastat pärast haiguse algust säilitab ainult 25% maksimaalsetes annustes monoteraapiat saavatest patsientidest rahuldava glükeemilise kontrolli. Samal ajal edeneb β-rakkude massi vähenemine pidevalt.

Peame meeles pidama, et glükeemiline kontroll on haiguste tüsistuste ennetamine.

Glükosüülitud hemoglobiini taseme langus 1% võrra võimaldab vähendada suremust diabeedi tüsistustesse 21%, müokardiinfarkti tõenäolist arengut 14%, mikrovaskulaarseid tüsistusi rohkem kui 37%, perifeersete veresoonte haigusi 43% (vastavalt UKPDS-ile). - Briti tulevikuuuring 2. tüüpi diabeedi kohta, 2000). Loomulikult peaks meie taktika olema suunatud süsivesikute ainevahetuse kompenseerimisele. Me ei tohi unustada, et enamik diabeediga patsiente on ülekaalulised, patsiendid ei järgi alati arsti soovitusi toitumisrežiimi osas ega pea kinni dieedist. Seetõttu on II tüüpi diabeedi ravis vaja järgida ametlikult tunnustatud algoritme, võttes arvesse kõiki nii Ameerika kui ka Euroopa Diabeediühingute soovitusi.

Hüpoglükeemia tekke probleem II tüüpi diabeediga patsientidel hüpoglükeemiliste ravimite võtmise ajal on väga oluline. On täheldatud, et II tüüpi suhkurtõvega patsientidel tekib insuliini ja sulfonüüluurea derivaatide kasutamisega seoses hüpoglükeemia. Raskel hüpoglükeemial on väljendunud kliinilised ilmingud, kuid kerge ja mõõdukas hüpoglükeemia võib olla asümptomaatiline. Diabeedi all kannatavate patsientide rühmas on vere glükoositaseme pideva jälgimise kohaselt enam kui 50% -l asümptomaatilised (avastamata) hüpoglükeemia episoodid (A. Chico et al. // Diabetes Care. - 2003). Kuid isegi asümptomaatiline hüpoglükeemia võib seada patsiendid märkimisväärsesse ohtu. Hüpoglükeemia võib olla takistuseks ravist kinnipidamisel. Hirm hüpoglükeemia ees on täiendav takistus kontrolli saavutamisel. Uuring II tüüpi diabeediga patsientidel näitas hüpoglükeemia hirmu olemasolu ning kerge või mõõduka ja raske hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemist (S.A. Amiel et al. // Diabet Med. - 2008). Vastavalt Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni (2008) soovitustele peaks glükosüülitud hemoglobiini sihttase olema võimalikult lähedal normaalväärtusele, ilma märkimisväärse hüpoglükeemiata. Epidemioloogilised uuringud näitavad, et HbA1c taseme vähendamisel 7%-lt normaalsele vahemikule on järkjärguline (ehkki absoluutarvudes väike) kasu. Seega peaks HbA1c sihttase konkreetsetel patsientidel olema võimalikult lähedane normaalsele tasemele (alla 6%) ja sellega ei tohi kaasneda märkimisväärne hüpoglükeemia.

Sellega seoses sõltub glükoosisisaldust langetava ravi edukus neljast peamisest tegurist: glükeemiline kontroll, hüpoglükeemia puudumine, β-rakkude funktsiooni säilimine ja patsientide kehakaalu kontroll.

Kas 2. tüüpi diabeedi raviks on vaja uusi ravimeid?

Professor Vladimir Ivanovitš Pankiv:
"Kahjuks puudub täna Ukrainas teraapia, mis pidurdaks β-rakkude funktsioneerimise langust pikema aja jooksul ja endokrinoloogid ei ole veel kaugeltki võimelised iga patsiendi jaoks kasutama patogeneetilist ravi, mis normaliseeriks häire täielikult. süsivesikute ainevahetus.

Maailma praktikas on aga juba kogemusi kaasaegsete ravimite – dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorite – kasutamises. Nii toimus 23.-26.mail V Ülevenemaaline Diabetoloogia Kongress, mille raames toimus satelliitsümpoosion DPP-4 ravimite kasutamisest. Juba ammu on teada, et tsirkuleeriva glükagoonitaolise peptiidi taseme tõstmine võib parandada struktuursete rakkude funktsiooni. Uue ravimiklassi ohutust kinnitab tõsiasi, et uued ravimid ei mõjuta tervete inimeste glükeemilist taset. Neil on head näitajad nende mõju kohta b-rakkude funktsioonile, glükoosisisaldust langetavale aktiivsusele, kehakaalule, seedetraktile ning hinna/kvaliteedi suhtele.

Professor Jevgeni Nikolajevitš Martsinnik:
— Nagu eespool mainitud, on diabeetikuid palju, haigus on epideemia. Ja kahjuks kannatab väga suur osa patsientidest dekompenseeritud diabeedi all. Aja jooksul väheneb II tüüpi diabeediga patsientidel insuliini tootmine ja haigus progresseerub. Kui algstaadiumis vajab patsient kompenseerimiseks ainult ühte ravimit, siis aja jooksul on vaja raviskeemi lisada teine ​​ravim ja seejärel kolmas. See kajastub ravialgoritmides, mida tunneme kui etappi 1, 2. etappi, 3. etappi. Esimeses etapis soovitatakse sageli metformiini, teises etapis tuleb seda kombineerida sulfonüüluureate ja DPP-4 inhibiitoritega.

Kui avastaksime diabeedi kuu aega pärast selle väljakujunemist, piisaks selle korrigeerimiseks monoteraapiast, kuid reaalses olukorras on sageli vaja alustada kombineeritud raviga, kuna haigus avastatakse hilisemates staadiumides. Seda kõike silmas pidades vajame Ukrainas suhkurtõve raviks lihtsalt uusi ravimirühmi.

Kui oluline on inkretiinide roll?

Professor Nona Aleksandrovna Kravchun:
— Hormoonid, millest täna räägime, on inkretiinid, grupp, mis on hästi tuntud diabetoloogidele ja endokrinoloogidele. Nad soodustavad insuliini sekretsiooni ainult vastusena toidule. Neist kõige aktiivsem on glükagoonilaadne peptiid, kuid sellel on lühiajaline toime, kuna see laguneb ensüümi dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) toimel väga lühikese aja jooksul. Seetõttu on vaja DPP-4 inhibiitorite klassi, mis toetab glükagoonitaoliste peptiidide toimet.

Inkretiinide uurimine algas eelmisel sajandil. 1902. aastal eraldasid Baylis ja Starling peensooles toodetud faktori, mis stimuleerib pankrease sekretsiooni. 1932. aastal ilmus termin "inkretiin". 1964. aastal märgiti inkretiini mõju glükoosi suukaudsele manustamisele (Mclntyre, Erick). 1973. aastal eraldati GIP, esimene inimese inkretiin. 1986. aastal täheldati inkretiini toime vähenemist II tüüpi diabeedi korral (M. Nauck). 1987. aastal avastati inimese inkretiin GLP-1. Alles 1995. aastal tehti kindlaks, et ensüüm DPP-4 lagundab GLP-1 ja GIP. Seega tagab selle ensüümi inhibiitori loomine glükeemia füsioloogilise kontrolli, st. insuliini tootmist ainult vastusena söögijärgsele hüperglükeemiale ja glükagooni supressioonile.

Joonisel fig. Joonisel 1 on näidatud DPP-4 inhibiitori sitagliptiini toimemehhanism.

Inkretiinid reguleerivad insuliini ja glükagooni vabanemist vastusena suurenenud vere glükoositasemele.

Kui tõhus on DPP-4 inhibiitorite kombinatsioon metformiiniga?

Professor Nona Aleksandrovna Kravchun:
— DPP-4 inhibiitorid on näidanud head efektiivsust kombinatsioonis metformiiniga.

Sitagliptiini ja metformiini kombinatsioonil on täiendav toime kõigile kolmele II tüüpi suhkurtõve peamisele häirele: β-rakkude düsfunktsioon, insuliiniresistentsus ja liigne glükoosi tootmine maksas. Sitagliptiin parandab β-rakkude funktsiooni markereid ja suurendab insuliini sünteesi ja sekretsiooni, vähendades kaudselt liigset glükoosi tootmist maksas, pärssides α-rakkude glükagooni sekretsiooni. Metformiin toimib insuliini sensibilisaatorina (maksas rohkem kui perifeersetes kudedes), vähendades otseselt oluliselt liigset glükoosi tootmist maksas, pärssides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi. Pöörame tähelepanu DPP-4 inhibiitorite ja metformiini kokkusobivuse tabelitele. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamine tervetel täiskasvanutel suurendab aktiivse GLP-1 taset rohkem kui kumbki ravim eraldi (joonis 2).

On iseloomulik, et parimaid glükosüülitud hemoglobiinisisalduse vähenemise näitajaid täheldatakse kõrgete väärtustega rühmas (joonis 3).

Kas uuel ravimiklassil – DPP-4 inhibiitoritel – on mingeid puudusi?

Professor Boriss Nikitovitš Mankovski:
— Probleem, mida aktiivselt arutatakse, kuid millesse ma arstina suhtun ettevaatlikult, on DPP-4 inhibiitorite mõju β-rakkudele. Selle fakti kinnitamiseks on vaja tõsiseid uuringuid, mis peaksid näitama, et seda ravimit saavad patsiendid võivad teatud arvu aastaid või kuid insuliinita olla.

Paljude uuringute kohaselt on uute ravimite võtmisega seotud probleem, millest peaksime teadma ja patsiente teavitama, võimalus haigestuda pankreatiiti. Samas märgime, et pankreatiit lääne kirjanduses ei ole meie mõistes pankreatiit. Selle diagnoosi saame panna siis, kui inimene tunneb end suurepäraselt ja haigestub kord kuus grammi searasva söömisest, kuid lääne meditsiinis on pankreatiit eluohtlik seisund, mis nõuab erakorralist abi. Praegu on ravimi võtmisega seotud pankreatiidi juhtumeid registreeritud vähe ja loodame, et neid jääb väheks. Tänapäeval kaldub riski/kasu suhe kasu poole.

Teine puudus on nõrk hüpoglükeemiline toime. Need ravimid, kui neid kasutatakse monoteraapiana, võivad olla tõhusad ainult haiguse algstaadiumis. Metformiin aitab vähendada glükoosisisaldust 1,5-2% ja DPP-4 inhibiitorid - parimal juhul 1%. Üldiselt on seda palju. Ja inimestel, kellel on varakult diagnoositud diabeet (näiteks kui veresuhkru tase on 5,7 mmol/l), võib sellisest monoteraapiast piisata. Kuid kui HbA1c on 9% või 10%, monoteraapiast loomulikult ei piisa. Selliste näitajate korral on kombineeritud ravi määramine õigustatud. Kuid kombineerituna metformiiniga annavad DPP-4 inhibiitorid tegelikult häid tulemusi, kuna sellise raviga on arstil võimalus mõjutada diabeedi patogeneesi kõiki osi.

Kas DPP-4 inhibiitorid on väljamõeldud uus pill või teaduspõhine vajadus? Mida uut võib 2. tüüpi diabeedi ravi DPP-4 inhibiitoritega tuua?

Professor Nona Aleksandrovna Kravchun:
- Kokkuvõtteks räägime veel kord DPP-4 inhibiitorite eelistest ja puudustest.

Hüved (20. mail 2010 saadud):
— parandab süsivesikute ainevahetuse kompenseerimist, avaldab positiivset mõju β-rakkude funktsioonidele;
- minimaalne risk hüpoglükeemiliste seisundite tekkeks;
- ei mõjuta kehakaalu;
- kasutatakse mitmesugustes kombinatsioonides teiste ravimitega;
- patsiendid taluvad seda üsna hästi.

Negatiivsed küljed:
— puudub pikaajaline kliinilise kasutamise kogemus;
- puuduvad andmed toime kohta kardiovaskulaarsele ja immuunsüsteemile.

Praeguseks on DPP-4 inhibiitorite kohta läbi viidud 25 uuringut. Tõsisi kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Võib järeldada, et glükosüülitud hemoglobiinisisalduse vähendamine ja kehakaalu suurenemise vältimine ilma hüpoglükeemilise toimeta muudab DPP-4 inhibiitorid 2. tüüpi diabeedi varases staadiumis patsientidel eelistatud ravimiteks. Need parandavad glükeemilist kontrolli nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis, kuid nende maksimaalne efektiivsus on tõestatud kombinatsioonis metformiiniga.

Arutelu oli väga huvitav ja toimus kõrgel teaduslikul tasemel, eksperdid jagasid oma mõtteid ja kogemusi kliinilistes uuringutes osalemise kohta ning jõudsid üksmeelselt järeldusele, et DPP-4 inhibiitorite klass on endokrinoloogide ja nende patsientide seas väga nõutud. Ukrainas. Nende tõestatud efektiivsuse tagab vere glükoositaseme füsioloogiline regulatsioon, mis toob kaasa olulisima kliinilise efekti - haiguse kompensatsiooni saavutamise (HbA1c langus).

Diabeedi ravi on raske ülesanne, millel pole selgeid lahendusi ega lähenemisviise. Siiski on lootust positiivseteks muutusteks, sest teadus ei seisa paigal ja Ukraina arstide arsenalis on täna kõik ravimid, mida arenenud riikide meditsiinis laialdaselt kasutatakse. Läbimõeldud lähenemine, parimate praktikate mõistmine ja rakendamine avab kahtlemata uusi silmaringi nii diabeetikutele kui ka neid ravivatele arstidele.

Koostanud Natalja MYAGKOVA