Ku sintetizohet hemoglobina? Eritropoeza dhe formimi i hemoglobinës

Sinteza e hemoglobinës kryhet nga prodhimi sinkron i zinxhirëve polipeptidikë të hemit dhe globinës, i ndjekur nga formimi i një molekule të plotë. Substrati për formimin e globinës janë aminoacidet. Glicina, një derivat i acidit succinic succinyl-CoA, acidi acetik dhe hekuri marrin pjesë në sintezën e hemit. Sinteza e hemoglobinës fillon në normocitet. Ndërsa qeliza eritroide maturohet, numri i polisomeve në citoplazmë zvogëlohet dhe sinteza e hemoglobinës gjithashtu zvogëlohet. Në retikulocitet, sinteza e hemoglobinës në nivelin ribozomal-citoplazmatik është ende e mundur. Eritrocitet e pjekur nuk sintetizojnë hemoglobinën.

Procesi i sintezës së hemoglobinës në eritropoezë shoqërohet me konsumimin e hekurit endogjen. Përbërjet e mëposhtme të proteinave luajnë një rol të rëndësishëm në metabolizmin e hekurit endogjen: transferrinë (siderofilinë), ferritin dhe hemosiderinë.

Transferrinë- një proteinë specifike që përmbahet në plazmën e gjakut është β-globulina me një peshë molekulare rreth 80 000 D. Kryen një funksion transporti, duke siguruar transferimin e hekurit nga mukoza e zorrëve dhe sinuset e parenkimës së shpretkës në palcën e eshtrave, ku ndodhet. përdoret në procesin e eritropoezës.

ferritin- një kompleks i tretshëm në ujë i hidroksidit të hekurit me proteinën apoferritin. Pesha molekulare e ferritinës është rreth 460,000 D, përmbajtja e hekurit është rreth 20% e masës së saj.

Hemosiderinë afër në përbërje me ferritinën, përmbajtja e hekurit në të është rreth 30% e masës totale të molekulës së hemosiderinës. Vendet kryesore të depozitimit të hemosiderinës janë palca e eshtrave, mëlçia dhe shpretka.

Trupi i një të rrituri të shëndetshëm përmban në përgjithësi rreth 3-5 g hekur endogjen, dhe fondi i eritronit përmban rreth 60-70%, dhe rezervat e hekurit (ferritin dhe hemosiderinë të organeve të brendshme) janë 30-40%. Përbërja e transferrinës përmban rreth 3-4 mg hekur, enzimat e organeve dhe indeve të ndryshme përmbajnë rreth 150 mg hekur.

Përmbajtja e hekurit endogjen në trup përcaktohet kryesisht nga qëndrueshmëria e marrjes së hekurit ekzogjen. Megjithatë, ky proces është rreptësisht i kufizuar; sasia e hekurit të përthithur nga ushqimi gjatë ditës, edhe me një nevojë të rritur ndjeshëm për të, nuk kalon 2.0-2.5 mg. Jo vetëm sasia e hekurit në një produkt të caktuar është e rëndësishme, por edhe forma e përmbajtjes së tij dhe, në përputhje me rrethanat, mundësia e përthithjes së tij nga një produkt i caktuar. Hekuri gjendet në shumë ushqime, si ato bimore dhe shtazore. Shumë hekur përmban mish, mëlçi, veshka, bishtajore, kajsi të thata, kumbulla të thata, rrush të thatë, oriz, bukë, mollë. Megjithatë, jo më shumë se 1% e hekurit absorbohet nga orizi dhe jo më shumë se 3% nga frutat. Shumë hekur thithet nga viçi, dhe veçanërisht viçi - deri në 22%, nga peshku - deri në 11%.

Produktet ushqimore mund të përmbajnë forma të ndryshme hekuri, i cili është pjesë e hemit, ferritinës, hemosiderinës, komponime komplekse me oksalate, fosfate.

Hekuri, i cili është pjesë e përbërjeve që përmbajnë hem, absorbohet
shumë më mirë se nga ferritina dhe hemosiderina.

Faktorit gastrik, në veçanti sekretimit normal të HCl, i jepet vetëm një rol ndihmës në rregullimin e përthithjes së hekurit që përmbahet në produktet ushqimore në formën e një përbërjeje trevalente. Thithja e hekurit në formën dyvalente, duke përfshirë atë që është pjesë e hemit, praktikisht nuk varet nga gjendja e kapacitetit sekretues të stomakut. Është treguar se përthithja e hekurit është mjaft e kënaqshme edhe te akilia. Sidoqoftë, ky këndvështrim nuk mund të konsiderohet përgjithësisht i pranuar, pasi, sipas të dhënave të tjera, acidi klorhidrik siguron stabilizimin e hekurit me ngjyra në traktin gastrointestinal, nxit formimin e komponimeve komplekse hekuri lehtësisht të tretshëm.

Aktivizimi i përthithjes së hekurit nga zorrët ndodh gjatë hipoksisë, rritjes së eritropoezës dhe uljes së përqendrimit të hekurit në plazmën e gjakut. Thithja e hekurit rritet nën ndikimin e acideve askorbik, succinic, piruvik, fruktozës, sorbitolit dhe alkoolit.

Mukoza e zorrëve përmban një enzimë heme oksigjenaza e nevojshme për zbërthimin e molekulës së hemit në bilirubinë, monoksid karboni dhe hekur të jonizuar. Në sipërfaqen e enterociteve është një proteinë receptore specifike anoferritin, i cili siguron lidhjen e hekurit, hyrjen e tij në enterocite dhe formimin e një forme labile të depozitimit të hekurit në epitelin e mukozës së zorrëve. Duhet të theksohet se vetëm hekuri me ngjyra absorbohet në zorrë dhe nëse përqendrimi i hekurit hekuri në zorrë rritet ndjeshëm, procesi i përthithjes së tij gjithashtu rritet në përputhje me rrethanat. Hekuri trevalent në zorrë praktikisht nuk absorbohet.

Vendi kryesor i depozitimit të hekurit është mëlçia, dhe format e depozitimit janë ferritina dhe hemosiderina.

Përmbajtja e hekurit në serumin e gjakut ka një gamë të gjerë luhatjesh në kushte normale - nga 70 në 170 μg% (12,5-30,4 μmol / l). Kapaciteti lidhës i hekurit i serumit të gjakut normalisht varion nga 30,6 në 84,6 µmol/l (70-470 µg/%). Kapaciteti lidhës i hekurit i serumit të gjakut kuptohet si sasia e hekurit që mund të lidhet me transferrinën.

Humbjet e hekurit nga trupi ndodhin në mënyra të ndryshme: me feçe, urinë, djersë, epitelin e lëkurës dhe rreth 0,1 mg hekur humbet me urinë, rreth 0,2-0,3 mg me epitelin e lëkurës dhe më pas, me feces - rreth 0,4 mg/ditë. Dihet se hekuri i humbur me feçe përfshin hekurin nga epitelit deskuamues të zorrëve, hekurin biliar dhe hekurin ekzogjen që nuk absorbohet nga produktet ushqimore. Humbja mesatare ditore e hekurit tek meshkujt dhe femrat pa menstruacione vlerësohet të jetë rreth 1 mg. Sipas autorëve të ndryshëm, humbja e hekurit tek gratë gjatë një menstruacioni mund të ndryshojë shumë - nga 2 në 73 mg.

Hemoglobina sintetizohet në qelizat e palcës së eshtrave. Të gjithë përbërësit e nevojshëm për sintezën e hemoglobinës vijnë me qarkullimin e gjakut.

Pjesa proteinike e molekulës sintetizohet, si të gjitha proteinat e thjeshta, nga aminoacidet në një mënyrë matrice.

Sinteza e hemit zhvillohet në disa faza nën ndikimin e enzimave të ndryshme:

1. Së pari, ndodh formimi i acidit delta-aminolevulinik. Ky reaksion ndodh si rezultat i kondensimit të suksinil-CoA dhe glicinës në mitokondri nën veprimin e enzimës aminolevulinate sintetazë.

2. Në citoplazmë zhvillohet reaksioni i mëposhtëm. Porfobilinogjeni formohet si rezultat i reaksionit të kondensimit të dy molekulave të acideve delta-aminolevulinike.

3. Më pas, si rezultat i reaksioneve shumëfazore, katër molekula monopirrole të porfobilinogjenit formojnë protoporfirinën 1X, e cila është pararendëse e drejtpërdrejtë e hemit.

4. Protoporfirina IX bashkon një molekulë hekuri (reaksioni kryhet nën ndikimin e enzimës hemsintetaza ose ferrokelataza) dhe formohet hem, i cili më pas përdoret për biosintezën e të gjitha hemoproteinave. Të dy enzimat e përfshira në sintezën e PBG janë të rregulluara; ato frenohen nga hemi dhe Hb. Prandaj, hemi nuk formohet në tepricë ose mungesë. Pjesa proteinike e Hb gjithashtu formohet rreptësisht në një sasi të caktuar, pasi sinteza e saj mund të ndodhë vetëm në prani të një teme, dhe zinxhirët polipeptidë që rezultojnë lidhen menjëherë me hemin. Në një përqendrim të ulët të hemit, kur sinteza e tij është e shqetësuar, formimi i hemoglobinës gjithashtu ngadalësohet.

Secili prej zinxhirëve polipeptidikë të globinës që rezultojnë është ngjitur në hemin e merlucit, duke formuar një monomer hemoglobian. 4 multimerë të tillë kombinohen për të formuar hemoglobinë.

Funksioni kryesor i hemoglobinës është transporti i oksigjenit nga mushkëritë në inde dhe transporti i dioksidit të karbonit nga indet në mushkëri, duke marrë pjesë në ruajtjen e pH të gjakut. Hemoglobina kryen funksionet e saj vetëm si pjesë e një eritrociti. Jetëgjatësia e një eritrociti është 110-120 ditë. Më pas, eritrociti i nënshtrohet hemolizës

3. Zbërthimi i hemoglobinës. Shndërrimi i bilirubinës në traktin gastrointestinal. Bilirubinë e lirë dhe e lidhur. Vetitë .

Gjatë hemolizës së eritrociteve, hemoglobina hyn në qarkullimin e gjakut dhe kombinohet me proteinën haptoglobinë, në formën e një kompleksi hemoglobinë-haptoglobinë (Hp-Hb) transportohet në qelizat e sistemit makrofag-monocitik (MMS): këto janë qelizat Kupffer të mëlçia, qelizat e nyjave limfatike, shpretka, njolla të Peyer-it në zorrë.

Procesi fillon me ndarjen oksiduese të urës së metinës midis unazës së parë dhe të dytë të pirrolit dhe formohet verdoglobina. Pastaj globina dhe hekuri shkëputen nga verdoglobina dhe formohet biliverdin (e gjelbër), një substancë me strukturë lineare. Hekuri kombinohet me b-globulinat dhe në formën e transferrinës shpërndahet në mëlçi dhe shpretkë, ku depozitohet në formën e ferritinës. Globina shpërbëhet në të njëjtën mënyrë si të gjitha proteinat e thjeshta në aminoacide.

Biliverdin është restauruar nga NADPH 2 në të pakonjuguar,

bilirubina e lirë, e cila është e patretshme në ujë dhe është një përbërës toksik. Bilirubina e lirë del nga qelizat MMC, lidhet me

albumine dhe hyn ne hepatocite. Në gjak quhet indirekt sepse nuk reagon menjëherë me reagentin Ehrlich, por pasi shton një reagent kafeine ose alkool në serumin e gjakut për të precipituar proteinën.

Në qelizat Kupffer të mëlçisë fillon edhe zbërthimi i hemoglobinës

formimi i verdoglobinës, pastaj i biliverdinës. Në mëlçi, bilirubina indirekte neutralizohet në hepatocitet nga një reaksion konjugimi, duke u kombinuar me një ose dy molekula të acidit glukuronik, duke formuar bilirubin mono- ose diglukuronid. Bilirubina e tillë quhet e konjuguar dhe

të lidhura dhe të drejtpërdrejta. Kjo bilirubinë tretet mirë në ujë dhe nuk ka veti toksike. Biliverdina dhe bilirubina direkte mblidhen në fshikëzën e tëmthit, duke i dhënë biliare një ngjyrë ulliri dhe për këtë arsye ato quhen pigmente biliare. Bilia hyn në zorrën e hollë, por në kanalin biliar, bilirubina direkte, duke humbur acidet glukuronike, kthehet përsëri në bilirubinë indirekte. Biliverdina kalon nëpër të gjithë zorrën pa ndryshuar strukturën e saj kimike dhe hiqet me jashtëqitje, duke e ngjyrosur atë në një ngjyrë të gjelbër, d.m.th. është një pigment i jashtëqitjes. Dhe bilirubina indirekte në zorrë reduktohet në mesobilinogen (urobilinogen), një pjesë e të cilit absorbohet në venën porta dhe kthehet në mëlçi, ku dekompozohet në mono- dhe dipirrole pa ngjyrë. Këto të fundit ekskretohen nëpërmjet veshkave së bashku me urinën.

Pjesa më e madhe e mezobilinogjenit hyn në zorrën e trashë, ku nën

ndikimi i enzimave të mikroorganizmave rikthehet në sterkobilinogjen. Një pjesë e sterkobilinogjenit, duke u zhytur në gjak përmes venave hemorroide, hyn në veshkat. Në urinë, nën veprimin e dritës dhe ajrit, sterkobilinogjeni oksidohet në sterkobilinë, e cila i jep urinës një ngjyrë të verdhë, d.m.th. është një pigment në urinë. Pjesa tjetër e sterkobilinogjenit oksidohet në zorrën e trashë në dritë në sterkobilinë dhe, së bashku me biliverdinën, është një pigment i jashtëqitjes, duke i dhënë një ngjyrë kafe-jeshile.

Foshnjat nuk kanë baktere putrefaktive në zorrët e tyre, kështu që

bilirubina nuk shndërrohet në sterkobilinogjen dhe ekskretohet si e tillë. Prandaj, ngjyra e feces tek fëmijët është për shkak të biliverdinës dhe bilirubinës (verdhë-jeshile).

Tek fëmijët në tre muajt e parë të periudhës embrionale, formohet hemoglobina embrionale. Më pas shndërrohet në fetale (hemoglobina F), e cila dominon deri në lindjen e fëmijës. Pas lindjes, gjatë muajit të parë të jetës, hemoglobina fetale zëvendësohet gradualisht nga hemoglobina e rritur (hemoglobina A), e cila ndryshon në përbërjen e zinxhirëve polipeptidikë. Hemoglobina fetale dhe fetale kanë një prirje më të lartë për oksigjenin sesa hemoglobina e të rriturve.

Hemi është një grup protetik i shumë proteinave: hemoglobina, mioglobina, citokromet e CPE mitokondriale, citokromi P 450 i përfshirë në oksidimin mikrozomal. Enzimat katalazë, peroksidazë, citokrom oksidazë përmbajnë hemin si koenzimë.

Të gjitha qelizat e trupit kanë proteina që përmbajnë hem; prandaj, sinteza e hemit ndodh në të gjitha qelizat, me përjashtim të eritrociteve, të cilat, siç dihet, nuk kanë një sistem të sintezës së proteinave.

Zbërthimi i hemit në qelizat RES prodhon pigmentin biliar bilirubin. Katabolizmi i mëtejshëm i bilirubinës në mëlçi, zorrët dhe veshkat çon në formimin e produkteve përfundimtare të ndarjes së heme sterkobilinës dhe urobilinës, të cilat përmbahen përkatësisht në feces dhe urinë. Hekuri i çliruar gjatë zbërthimit të hemit përdoret përsëri për sintezën e proteinave që përmbajnë hekur.

I. STRUKTURA DHE BIOSINTEZA E HEMA-s a. struktura heme

Hemi përbëhet nga joni hekuri dhe porfirina (Fig. 13-1). Struktura e porfirinave bazohet në porfinën. Porfina përbëhet nga katër unaza pirrole të lidhura me ura meten (Fig. 13-1). Në varësi të strukturës së zëvendësuesve në unazat e pirolit, dallohen disa lloje porfirinash: protoporfirina, etioporfirina, mezoporfirina dhe koproporfirina. Protoporfirinat janë pararendësit e të gjitha llojeve të tjera të porfirinave.

Hemet e proteinave të ndryshme mund të përmbajnë lloje të ndryshme porfirinash (shih seksionin 6). Hemi i hemoglobinës përmban protoporfirinë IX, e cila ka 4 metil, 2 radikale vinil dhe 2 mbetje të acidit propionik. Hekuri në hem është në gjendje të reduktuar (Fe +2) dhe është i lidhur nga dy lidhje kovalente dhe dy lidhje koordinuese me atomet e azotit të unazave të pirolit. Kur hekuri oksidohet, hemi shndërrohet

në hematinë (Fe 3 +). Sasia më e madhe e hemit gjendet në eritrocitet e mbushura me hemoglobinë, qelizat muskulore me mioglobinë dhe qelizat e mëlçisë për shkak të përmbajtjes së lartë të citokromit P 450 në to.

b. biosinteza e hemit

Hemi sintetizohet në të gjitha indet, por në shkallën më të lartë në palcën e eshtrave dhe mëlçinë (Fig. 13-2). Në palcën e eshtrave, hemi është i nevojshëm për sintezën e hemoglobinës në retikulocitet, në hepatocitet - për formimin e citokromit P 450.

Reaksioni i parë i sintezës së hemit - formimi i acidit 5-aminolevulinik nga glicina dhe succinil-CoA (Fig. 13-3) ndodh në matricën mitokondriale, ku një nga substratet e këtij reaksioni, succinil-CoA, formohet në CTC. Ky reaksion katalizohet nga enzima e varur nga piridoksal 5-aminolevulinate sintaza.

Nga mitokondria, acidi 5-aminolevulinik hyn në citoplazmë. Në citoplazmë zhvillohen fazat e ndërmjetme të sintezës së hemit: kombinimi i 2 molekulave të acidit 5-aminolevulinik në një molekulë porfobilinogjeni (Fig. 13-4), deaminimi i porfobilinogjenit me formimin e hidroksimetilbilanit, shndërrimi enzimatik i hidroksimetilkulbilanit në një molekulë. i uroporfobilinogjenit III, dekarboksilimi i këtij të fundit me formimin e koproporfirinogjenit III. Hidroksimetilbilani gjithashtu mund të shndërrohet jo enzimatikisht në uroporfirinogjen I, i cili dekarboksilohet në koproporfirinogjen I. Nga citoplazma, koproporfirinogjeni III hyn përsëri në mitokondri, ku zhvillohen reaksionet përfundimtare të sintezës së hemit. Si rezultat i dy reaksioneve të njëpasnjëshme oksidative, ko-proporfirinogjeni III shndërrohet në protoporfirinogjen IX, dhe protoporfirinogjeni IX shndërrohet në protoporfirin IX. Enzima ferrokelatazë, duke bashkuar hekurin dyvalent me protoporfirinën IX, e kthen atë në hem (Fig. 13-2). Burimi i hekurit për sintezën e hemit është proteina që depoziton hekurin ferritin. sin-

Oriz. 13-1. Struktura e porfinës (A), protoporfirinës IX (B) dhe hemoglobinës heme (C). Porfina është një strukturë ciklike e përbërë nga katër unaza pirrole të lidhura me ura methen. Protoporfirina IX ka katër metil, dy radikale vinil dhe dy mbetje të acidit propionik. Në hemin e hemoglobinës, Fe 2+ formon dy lidhje kovalente dhe dy lidhje koordinuese me atomet e azotit të unazave të pirrolit të protoporfirinës IX.

hemi i sintetizuar kombinohet me zinxhirët α- dhe β-po-lipepeptid të globinës për të formuar hemoglobinë. Hemi rregullon sintezën e globinës: me një ulje të shkallës së sintezës së hemit, sinteza e globinës në retikulocitet pengohet.

B. RREGULLIMI I BIOSINTEZËS SË HEMEVE

Reaksioni rregullator i sintezës së hemit katalizohet nga enzima e varur nga piridoksal 5-aminolevulinate sintaza. Shpejtësia e reaksionit rregullohet në mënyrë alosterike dhe në nivelin e përkthimit të enzimës.

Hemi është një frenues alosterik dhe një shtypës i sintezës së 5-aminolevulinat sintazës (Fig. 13-5).

Në retikulocitet, sinteza e kësaj enzime në fazën e përkthimit rregullohet nga hekuri. Në vendin e fillimit të mARN-së që kodon enzimën, ekziston një sekuencë nukleotidesh që formon një lak, i cili quhet një element i ndjeshëm ndaj hekurit (nga anglishtja. element reagues ndaj hekurit, IRE) (Fig. 13-6).

Në përqendrime të larta të hekurit në qeliza, ai formon një kompleks me mbetjet e cisteinës të proteinës rregulluese që lidh hekurin. Ndërveprimi i hekurit me proteinën rregullatore lidhëse të hekurit shkakton një ulje të afinitetit të kësaj proteine ​​për elementin IRE të mARN-së që kodon 5-aminolevulinate sintazën dhe vazhdimin e përkthimit (Fig. 13-6, A). Në përqendrime të ulëta hekuri, lidhet me hekurin

Oriz. 13-2. Sinteza e hemit. Numrat në diagram tregojnë enzimat: 1 - 5-aminolevulinate sintaza; 2 - 5-aminol-vulinate dehidratazë; 3 - porfobilinogjen deaminaza; 4 - uroporfirinogjen III kosintaza; 5 - uroporfirin-gjen dekarboksilaza; 6 - oksidaza e koproporfirinogjenit III; 7 - oksidaza e protoporfirinogjenit; 8 - ferrokelataza. Shkronjat tregojnë zëvendësuesit në unazat e pirolit: M - metil, B - vinil, P - mbetje të acidit propionik, A - acetil, PF - piridoksal fosfat. Ferritina, një proteinë që ruan hekurin në qeliza, shërben si dhurues i hekurit.

Oriz. 13-3. Reagimi i formimit të acidit 5-aminolevulinik.

proteina ngjitet me elementin e ndjeshëm ndaj hekurit që ndodhet në skajin 5'-të papërkthyer të mARN-së dhe përkthimi i 5-aminolevulinat sintazës pengohet (Fig. 13-6, B).

5-Aminolevulinate dehidrataza gjithashtu frenohet në mënyrë alosterike nga hemi, por meqenëse aktiviteti i kësaj enzime është pothuajse 80 herë më i lartë se aktiviteti i 5-aminolevulinat sintazës, kjo ka pak rëndësi fiziologjike.

Oriz. 13-4. Reagimi i formimit të porfobilinogjenit.

Oriz. 13-5. Rregullimi i sintezës së hemit dhe hemoglobinës. Heme, sipas parimit të reagimit negativ, frenon 5-aminolevulinate sintazën dhe 5-aminolevulinate dehidratazën dhe është një nxitës përkthimi α- dhe β zinxhirët e hemoglobinës.

Oriz. 13-6. Rregullimi i sintezës së aminolevulinat sintazës. A - në një përqendrim të lartë të hekurit në retikulocitet, ai ngjitet në proteinën lidhëse të hekurit dhe zvogëlon afinitetin e kësaj proteine ​​për elementin e ndjeshëm ndaj hekurit (IRE) të ARN-së mesazher që kodon 5-aminolevulinate sintaza. Faktorët e fillimit të përkthimit të proteinave lidhen me mARN dhe nisin përkthimin e 5-aminolevulinat sintazës. B - me një përmbajtje të ulët hekuri në retikulocitet, proteina lidhëse e hekurit ka një afinitet të lartë për IRE dhe ndërvepron me të. Faktorët e fillimit të përkthimit të proteinave nuk mund të lidhen me mARN-në dhe përkthimi ndalon.

Mungesa e piridoksal fosfatit dhe barnave që janë analoge strukturore të tij reduktojnë aktivitetin e 5-amino-levulinat sintazës.

D. ÇRREGULLIME NË BIOSINTEZËN HEMA. PORFIRIA

Çrregullimet trashëgimore dhe të fituara të sintezës së hemit, të shoqëruara me një rritje të përmbajtjes së porfirinogjenëve, si dhe produkteve të tyre të oksidimit në inde dhe gjak dhe shfaqjen e tyre në urinë, quhen porfiria ("porfirina" në greqisht do të thotë vjollcë). Urina e pacientëve është e kuqe.

Porfiritë e trashëguara shkaktohen nga defekte gjenetike në enzimat e përfshira

në sintezën e hemit, me përjashtim të sintazës 5-aminolevulinate. Në këto sëmundje vërehet një rënie në formimin e hemit. Meqenëse hemi është një frenues alosterik i sintezës 5-aminolevulinate, aktiviteti i kësaj enzime rritet, dhe kjo çon në akumulimin e produkteve të ndërmjetme të sintezës së hemit - acidit 5-aminolevulinik dhe porfirinogjeneve.

Në varësi të lokalizimit kryesor të procesit patologjik, dallohen porfiritë trashëgimore hepatike dhe eritropoetike. Porfiritë eritropoetike shoqërohen me akumulim të porfirinave në normoblaste dhe eritrocite, dhe porfiritë hepatike - në hepatocite.

Në format e rënda të porfirisë, vërehen çrregullime neuropsikike, mosfunksionime të RES dhe dëmtime të lëkurës. Porfirinogjenët nuk janë të ngjyrosur dhe nuk fluoreshojnë, por në dritë ato shndërrohen lehtësisht në porfirina. Këto të fundit shfaqin fluoreshencë intensive të kuqe nën dritën ultravjollcë. Në lëkurë në diell, si rezultat i ndërveprimit me porfirinat, oksigjeni kalon në gjendjen e vetme. Oksigjeni i vetëm shkakton një përshpejtim të peroksidimit të lipideve të membranave qelizore dhe shkatërrimin e qelizave, prandaj, porfiritë shpesh shoqërohen me fotondjeshmëri dhe ulçerim të zonave të ekspozuara të lëkurës. Çrregullimet neuropsikiatrike në porfiritë shoqërohen me faktin se 5-aminolevulinati dhe porfirinogjenët janë neurotoksina.

Ndonjëherë, në format e lehta të porfirisë trashëgimore, sëmundja mund të jetë asimptomatike, por marrja e barnave që janë nxitës të sintezës së 5-aminolevulinat sintazës mund të shkaktojë një përkeqësim të sëmundjes. Nxitësit e sintezës së 5-aminolevulinat sintazës janë barna të njohura si sulfonamidet, barbituratet, diklofenaku, voltareni, steroidet, progestogjenët. Në disa raste, simptomat e sëmundjes nuk shfaqen deri në pubertet, kur një rritje në formimin e β-steroideve shkakton induksionin e sintezës së 5-aminolevulinat sintazës. Porfiria vërehet edhe në rast helmimi me kripëra plumbi, pasi plumbi frenon dehidratazën 5-aminolevulinate dhe ferrokelatazën. Disa herbicide dhe insekticide që përmbajnë halogjen janë nxitës të sintezës së 5-aminolevulinat sintazës, kështu që gëlltitja e tyre shoqërohet me simptoma të porfirisë.

II. KEMBIM HEKUR

Trupi i një të rrituri përmban 3-4 g hekur, nga të cilat vetëm rreth 3.5 mg

është në plazmën e gjakut. Hemoglobina përmban afërsisht 68% të hekurit në të gjithë trupin, ferritin - 27%, mioglobinën - 4%, transferrin - 0,1%, Të gjitha enzimat që përmbajnë hekur përbëjnë vetëm 0,6% të hekurit të pranishëm në trup. Burimet e hekurit në biosintezën e proteinave që përmbajnë hekur janë hekuri i ushqimit dhe hekuri i çliruar gjatë zbërthimit të vazhdueshëm të eritrociteve në qelizat e mëlçisë dhe shpretkës.

Në një mjedis neutral ose alkalik, hekuri është në gjendje të oksiduar - Fe 3+, duke formuar komplekse të mëdha, lehtësisht të grumbulluara me OH-, anione të tjera dhe ujë. Në vlerat e ulëta të pH, hekuri reduktohet dhe shpërndahet lehtësisht. Procesi i reduktimit dhe oksidimit të hekurit siguron rishpërndarjen e tij midis makromolekulave në trup. Jonet e hekurit kanë një afinitet të lartë për shumë komponime dhe me to formojnë komplekse kelate, duke ndryshuar vetitë dhe funksionet e këtyre përbërjeve, kështu që transporti dhe depozitimi i hekurit në organizëm kryhet nga proteina të veçanta. Në qeliza, hekuri depozitohet nga proteina ferritin; në gjak, transportohet nga proteina transferrin.

a. thithjen e hekurit në zorrë

Në ushqim, hekuri është kryesisht në gjendje të oksiduar (Fe 3+) dhe është pjesë e proteinave ose kripërave të acideve organike. Lëshimi i hekurit nga kripërat e acideve organike lehtësohet nga mjedisi acidik i lëngut gastrik. Sasia më e madhe e hekurit absorbohet në duoden. Acidi askorbik që përmbahet në ushqim rikthen hekurin dhe përmirëson përthithjen e tij, pasi vetëm Fe 2+ hyn në qelizat e mukozës së zorrëve. Sasia ditore e ushqimit zakonisht përmban 15-20 mg hekur, dhe vetëm rreth 10% e kësaj sasie absorbohet. Trupi i një të rrituri humbet rreth 1 mg hekur në ditë.

Sasia e hekurit që përthithet në qelizat e mukozës së zorrëve, si rregull, tejkalon nevojat e trupit. Rrjedha e hekurit nga enterocitet në gjak varet nga shpejtësia e sintezës së proteinës apoferritin në to. Apoferritina “ngulet” hekurin në enterocite dhe kthehet në ferritinë, e cila mbetet në enterocite. Në këtë mënyrë, fluksi zvogëlohet

çlirimi i hekurit në kapilarët e gjakut nga qelizat e zorrëve. Kur nevoja për hekur është e ulët, shkalla e sintezës së apoferritinës rritet (shih më poshtë "Rregullimi i hyrjes së hekurit në qeliza"). Derdhja e vazhdueshme e qelizave të mukozës në lumenin e zorrëve çliron trupin nga hekuri i tepërt. Me mungesë hekuri në trup, apoferritina pothuajse nuk sintetizohet në enterocite. Hekuri që vjen nga enterocitet në gjak transporton proteinën e plazmës së gjakut, transferrinën (Fig. 13-7).

B. TRANSPORTI I HEKURIT NË PLAZMËN E GJAKUT DHE HYRJA E TIJ NË QELIZA

Në plazmë, hekuri transporton proteinën transferrinë. Transferrina është një glikoproteinë që sintetizohet në mëlçi dhe lidh vetëm hekurin e oksiduar (Fe 3+). Hekuri që hyn në qarkullimin e gjakut oksidohet nga enzima ferrooksidazë, e njohur si proteina plazmatike që përmban bakër, ceruloplazmin. Një molekulë e transferrinës mund të lidhë një ose dy jone Fe 3+, por njëkohësisht me anionin CO 3 2- për të formuar një kompleks transferrin-2 (Fe 3+ -CO 3 2-). Normalisht, transferrina e gjakut është e ngopur me hekur me rreth 33%.

Transferina ndërvepron me receptorë të veçantë të membranës qelizore.

Si rezultat i këtij ndërveprimi, në citosolin e qelizës formohet kompleksi Ca 2+ -kalmodulin-PKC, i cili fosforilon receptorin e transferrinës dhe shkakton formimin e një endosome. Një pompë protonike e varur nga ATP e vendosur në membranën e endozomës krijon një mjedis acid brenda endozomit. Në mjedisin acidik të endozomës, hekuri lirohet nga transferina. Pas kësaj, kompleksi receptor-apotransferinë kthehet në sipërfaqen e membranës plazmatike të qelizës. Në një vlerë neutrale të pH të lëngut jashtëqelizor, apotransferina ndryshon konformacionin e saj, ndahet nga receptori, hyn në plazmën e gjakut dhe bëhet në gjendje të lidh përsëri jonet e hekurit dhe të përfshihet në një cikël të ri të transportit të saj në qelizë. Hekuri në qelizë përdoret për sintezën e proteinave që përmbajnë hekur ose depozitohet në proteinën ferritinë.

Ferritina është një proteinë oligomerike me një peshë molekulare prej 500 kD. Ai përbëhet nga zinxhirë polipeptidikë të rëndë (21 kD) dhe të lehta (19 kD) që përbëjnë 24 protomerë. Një grup i ndryshëm protomerësh në oligomerin e ferritinës përcakton formimin e disa izoformave të kësaj proteine ​​në inde të ndryshme. Ferritina është një sferë e zbrazët që mund të përmbajë deri në 4500 jone ferrik, por zakonisht përmban më pak se 3000. Zinxhirë të rëndë

Oriz. 13-7. Hyrja e hekurit ekzogjen në inde. Në zgavrën e zorrëve, hekuri lirohet nga proteinat dhe kripërat e acideve organike në ushqim. Thithja e hekurit nxitet nga acidi askorbik, i cili rikthen hekurin. Në qelizat e mukozës së zorrëve, teprica e hekurit që hyn kombinohet me proteinën apoferritin për të formuar ferritinë, ndërsa ferritina oksidon Fe2+ në Fe3+. Hyrja e hekurit nga qelizat e mukozës së zorrëve në gjak shoqërohet me oksidimin e hekurit nga enzima ferrooksidazë në serumin e gjakut. Në gjak, Fe3+ transporton proteinën e serumit transferrinë. Në inde, Fe2+ përdoret për sintezën e proteinave që përmbajnë hekur ose depozitohet në ferritinë.

ferritina oksidon Fe 2+ në Fe 3+. Hekuri në formën e fosfatit hidroksid ndodhet në qendër të sferës, lëvozhga e së cilës formohet nga pjesa proteinike e molekulës. Ai hyn dhe lëshohet jashtë përmes kanaleve që depërtojnë në shtresën proteinike të apoferritinës, por hekuri mund të depozitohet edhe në pjesën proteinike të molekulës së ferritinës. Ferritina gjendet pothuajse në të gjitha indet, por në sasinë më të madhe në mëlçi, shpretkë dhe palcën e eshtrave. Një pjesë e parëndësishme e ferritinës ekskretohet nga indet në plazmën e gjakut. Meqenëse rrjedha e ferritinës në gjak është proporcionale me përmbajtjen e saj në inde, përqendrimi i ferritinës në gjak është një tregues i rëndësishëm diagnostikues i rezervave të hekurit në trup në aneminë e mungesës së hekurit. Metabolizmi i hekurit në trup është paraqitur në Fig. 13-8.

B. RREGULLIMI I TË ARDHURAVE TË HEKURIT NË QELIZA

Përmbajtja e hekurit në qeliza përcaktohet nga raporti i shkallës së hyrjes, përdorimit dhe depozitimit të tij dhe kontrollohet nga dy mekanizma molekularë. Shkalla e hyrjes së hekurit në qelizat joeritroide varet nga sasia e proteinave të receptorit të transferinës në membranën e tyre. Hekuri i tepërt në qeliza depoziton ferritin. Sinteza e apoferritinës dhe receptorëve të transferinës rregullohet në nivelin e përkthimit të këtyre proteinave dhe varet nga përmbajtja e hekurit në qelizë.

Në skajin 3' të papërkthyer të mARN-së së receptorit të transferinës dhe në skajin 5' të papërkthyer të mARN-së së apoferritinës, ka sythe të kapëseve të flokëve - elementë të ndjeshëm ndaj hekurit IRE (Fig. 13-9 dhe 13-10). Për më tepër, mRNA e receptorit të transferimit

Oriz. 13-8. Metabolizmi i hekurit në organizëm.

Oriz. 13-9. Rregullimi i sintezës së apoferritinës. A - me një ulje të përmbajtjes së hekurit në qelizë, proteina lidhëse e hekurit ka një afinitet të lartë për IRE dhe ndërvepron me të. Kjo parandalon lidhjen e faktorëve të proteinave të inicimit të përkthimit në mARN që kodon apoferritinën dhe sinteza e apoferitinës ndalon; B - me një rritje të përmbajtjes së hekurit në qelizë, ai ndërvepron me proteinën lidhëse të hekurit, si rezultat i së cilës zvogëlohet afiniteti i kësaj proteine ​​për IRE. Faktorët e fillimit të përkthimit të proteinave i bashkohen mARN-së që kodon apoferritinën dhe nisin përkthimin e apoferritinës.

rina ka 5 unaza, ndërsa ARNi apoferritin ka vetëm 1.

Këto rajone të mRNA mund të ndërveprojnë me proteinën rregullatore që lidhet me IRE. Në përqendrime të ulëta të hekurit në qelizë, proteina lidhëse IRE lidhet me apoferritin mRNA IRE dhe parandalon lidhjen e faktorëve të proteinës së fillimit të përkthimit (Fig. 13-9, A). Si rezultat, shkalla e përkthimit të apoferritinës dhe përmbajtja e saj në qelizë ulet. Në të njëjtën kohë, në përqendrime të ulëta të hekurit në qelizë, proteina lidhëse IRE lidhet me elementin e ndjeshëm ndaj hekurit të receptorit të transferrinës mRNA dhe parandalon shkatërrimin e tij nga enzima RNase (Fig. 13-10, A). Kjo shkakton një rritje të numrit të receptorëve

transferrinën dhe përshpejtimin e hyrjes së hekurit në qeliza.

Me një rritje të përmbajtjes së hekurit në qelizë si rezultat i ndërveprimit të tij me proteinën lidhëse IRE, grupet SH të qendrës aktive të kësaj proteine ​​oksidohen dhe afiniteti për elementët mRNA të ndjeshme ndaj hekurit zvogëlohet. Kjo çon në dy pasoja:

Së pari, përshpejtohet përkthimi i apoferritinës (Fig. 13-9, B);

Së dyti, proteina që lidhet me IRE lëshon unazat e fijeve të mRNA të receptorit të transferrinës dhe shkatërrohet nga enzima RNase, si rezultat, shkalla e sintezës së receptorit të transferinës zvogëlohet (Fig. 1310, B). Përshpejtimi i sintezës së apoferritinës dhe frenimi i sintezës së trans-

Oriz. 13-10. Rregullimi i sintezës së receptorit të transferinës. A - në një përmbajtje të ulët hekuri në qelizë, proteina e ndjeshme ndaj hekurit ka një afinitet të lartë për mRNA IRE që kodon proteinën e receptorit të transferinës. Lidhja e një proteine ​​që lidh hekurin në mRNA IRE parandalon shkatërrimin e saj nga RNase dhe sinteza e proteinës së receptorit të transferinës vazhdon; B - Me një përmbajtje të lartë hekuri në qelizë, zvogëlohet afiniteti i proteinës lidhëse të hekurit për IRE dhe mARN bëhet e disponueshme për veprimin e RNase, e cila e hidrolizon atë. Shkatërrimi i mRNA çon në një ulje të sintezës së proteinës së receptorit të transferinës.

ferrini shkaktojnë ulje të përmbajtjes

hekuri në qelizë. Në përgjithësi, këto mekanizma rregullojnë përmbajtjen e hekurit në qeliza dhe përdorimin e tij për sintezën e proteinave që përmbajnë hekur.

D. Çrregullime të metabolizmit të hekurit

Anemia nga mungesa e hekurit mund të ndodhë me gjakderdhje të përsëritur, shtatzëni, lindje të shpeshta, ulçera dhe tumore.

Trakti gastrointestinal, pas operacioneve në traktin gastrointestinal. Me aneminë e mungesës së hekurit, madhësia e eritrociteve dhe pigmentimi i tyre zvogëlohet (eritrocitet hipokromike të madhësive të vogla). Në eritrocite, përmbajtja e hemoglobinës zvogëlohet, ngopja e transferrinës me hekur zvogëlohet dhe përqendrimi i ferritinës në inde zvogëlohet. Arsyeja e këtyre ndryshimeve është mungesa e hekurit në organizëm, si pasojë e së cilës ulet sinteza e hemit dhe ferritinës në indet joeritroide dhe e hemoglobinës në qelizat eritroide.

Hemokromatoza. Kur sasia e hekurit në qeliza tejkalon vëllimin e depos së ferritinës, hekuri depozitohet në pjesën proteinike të molekulës së ferritinës. Si rezultat i formimit të depozitave të tilla amorfe të hekurit të tepërt, ferritina shndërrohet në hemosiderinë. Hemo-siderina është pak e tretshme në ujë dhe përmban deri në 37% hekur. Grumbullimi i granulave të hemosiderinës në mëlçi, pankreas, shpretkë çon në dëmtimin e këtyre organeve - hemokromatozën. Hemokromatoza mund të jetë për shkak të rritjes trashëgimore të përthithjes së hekurit në zorrë, ndërsa përmbajtja e hekurit në trupin e pacientëve mund të arrijë 100 g. Kjo sëmundje trashëgohet në mënyrë autosomale recesive dhe rreth 0,5% e kaukazianëve janë homozigotë për hemokromatozën. gjen. Akumulimi i hemosiderinës në pankreas çon në shkatërrimin e qelizave β të ishujve të Langerhans dhe, si rezultat, në diabetin mellitus. Depozitimi i hemosiderinës në hepatocitet shkakton cirrozë të mëlçisë, dhe në miokardiocite - dështim të zemrës. Pacientët me hemokromatozë trashëgimore trajtohen me gjakderdhje të rregullt, javore ose një herë në muaj, në varësi të ashpërsisë së gjendjes së pacientit. Transfuzionet e shpeshta të gjakut mund të çojnë në hemokromatozë, në këto raste pacientët trajtohen me barna që lidhin hekurin.

III. KATABOLIZMI I HEMOGLOBINËS

Eritrocitet kanë një jetëgjatësi të shkurtër (afërsisht 120 ditë). Në kushte fiziologjike, në trupin e një të rrituri shkatërrohen rreth 1-2x10 eritrocite në ditë. Katabolizmi i tyre ndodh kryesisht në qelizat retikuloendoteliale të shpretkës, nyjeve limfatike, palcës kockore dhe mëlçisë. Me plakjen e eritrociteve, përmbajtja e acideve sialike në përbërjen e glikoproteinave të membranës plazmatike zvogëlohet. Komponentët e ndryshuar të karbohidrateve të glikoproteinave të membranave të eritrociteve lidhen nga receptorët e qelizave RES, dhe eritrocitet "zhyten" në to nga endocitoza. Zbërthimi i eritrociteve në këto qeliza fillon me zbërthimin e hemoglobinës në hem dhe globinë dhe hidrolizën e mëvonshme të pjesës proteinike të hemoglobinës nga enzimat e lizozomit.

A. KATABOLIZMI HEMA

Reagimi i parë i katabolizmit heme ndodh me pjesëmarrjen e kompleksit enzimatik të varur nga NADPH heme oksigjenaza. Sistemi i enzimës është i lokalizuar në membranën ER, në zonën e zinxhirëve të transportit të elektroneve të oksidimit mikrozomal. Enzima katalizon ndarjen e lidhjes ndërmjet dy unazave të pirolit që përmbajnë mbetje vinili, duke zbuluar kështu strukturën e unazës (Fig. 13-11). Gjatë reagimit, formohet një rol linear tetrapir - biliverdin(pigmenti i verdhë) dhe monoksidi i karbonit (CO), i cili përftohet nga karboni i grupit metenil. Hemi nxit transkriptimin e gjenit të heme oksigjenazës, i cili është absolutisht specifik për hemin.

Jonet e hekurit të çliruara gjatë zbërthimit të hemit mund të përdoren për sintezën e molekulave të reja të hemoglobinës ose për sintezën e proteinave të tjera që përmbajnë hekur. Biliverdina reduktohet në bilirubinë nga një enzimë e varur nga NADPH biliverdin reduktaza. Bilirubina formohet jo vetëm nga shpërbërja e hemoglobinës, por edhe nga katabolizmi i proteinave të tjera që përmbajnë hem, si citokromet dhe mioglobina. Me zbërthimin e 1 g hemoglobinë, formohen 35 mg bilirubinë, dhe rreth 250-350 mg bilirubinë në ditë tek një i rritur. Metabolizmi i mëtejshëm i bilirubinës ndodh në mëlçi.

B. METABOLIZMI I BILIRUBINËS

Bilirubina, e formuar në qelizat e RES (shpretkë dhe palcën e eshtrave), është pak e tretshme në ujë, transportohet përmes gjakut në kombinim me proteinën e plazmës së gjakut, albuminën. Kjo formë e bilirubinës quhet bilirubinë e pakonjuguar. Çdo molekulë albumine lidh 2 (ose edhe 3) molekula bilirubine, njëra prej të cilave është e lidhur më fort me proteinën (afinitet më të lartë) se të tjerat. Me një zhvendosje të pH të gjakut në anën e acidit (një rritje në përqendrimin e trupave të ketonit, laktatit), ngarkesa dhe konformimi i albuminës ndryshojnë dhe afiniteti për bilirubinën zvogëlohet. Prandaj, bilirubina, e lidhur lirshëm me albuminën, mund të zhvendoset nga qendrat lidhëse dhe të formojë komplekse me kolagjenin e matricës jashtëqelizore dhe lipidet e membranës. Një numër i komponimeve medicinale konkurrojnë me bilirubinën për

Oriz. 13-11. Zbërthimi i hemit. M- (-CH3) - grup metil; B - (-CH \u003d CH 2) - grup vinil; P - (-CH 2 -CH 2 -COOH) - mbetje e acidit propionik. Gjatë reaksionit, një grup metil shndërrohet në monoksid karboni dhe kështu zbulohet struktura e unazës. Biliverdina e formuar nën veprimin e biliverdin reduktazës shndërrohet në bilirubinë.

qendër albumine me afinitet të lartë, me afinitet të lartë.

Thithja e bilirubinës nga qelizat parenkimale të mëlçisë

Kompleksi albuminë-bilirubinë, i shpërndarë me qarkullimin e gjakut në mëlçi, në sipërfaqe

i membranes plazmatike te hepatocitit disociohet. Bilirubina e çliruar formon një kompleks të përkohshëm me lipidet e membranës plazmatike. Difuzioni i lehtësuar i bilirubinës në hepatocite kryhet nga dy lloje të proteinave mbartëse: ligandin (transporton sasinë kryesore të biliare-

rubin) dhe proteinën Z. Aktiviteti i marrjes së bilirubinës nga hepatociti varet nga shpejtësia e metabolizmit të tij në qelizë.

Ligandina dhe proteina Z gjenden gjithashtu në qelizat e veshkave dhe të zorrëve, prandaj në rast të pamjaftueshmërisë së funksionit të mëlçisë, ato janë në gjendje të kompensojnë dobësimin e proceseve të detoksifikimit në këtë organ.

Konjugimi i bilirubinës në ER të qetë

Në ER të qetë të hepatociteve, mbetjet e acidit glukuronik i bashkangjiten bilirubinës - një reaksion konjugimi. Bilirubina ka 2 grupe karboksil, prandaj, mund të kombinohet me 2 molekula të acidit glukuronik, duke formuar një konjugat që është shumë i tretshëm në ujë - bilirubin di-glukuronid (bilirubinë e konjuguar ose e drejtpërdrejtë) (Fig. 13-12).

Dhuruesi i acidit glukuronik është UDP-glukuronati. Enzimat specifike, UDP-glukuroniltransferazat (uridin difosfoglukuroniltransferazat) katalizojnë formimin e mono- dhe diglukuronideve të bilirubinës (Fig. 13-13). Disa barna, të tilla si fenobarbitali, shërbejnë si nxitës për sintezën e UDP-glukuroniltransferazave (shih seksionin 12).

Sekretimi i bilirubinës në biliare

Sekretimi i bilirubinës së konjuguar në biliare ndjek mekanizmin e transportit aktiv, d.m.th. kundrejt gradientit të përqendrimit. Transporti aktiv është ndoshta hapi kufizues i shpejtësisë në të gjithë procesin e metabolizmit të bilirubinës në mëlçi. Diglukuronidi normal

Oriz. 13-12. Struktura e bilirubindiglukuronidit (bilirubina e konjuguar, "direkte"). Acidi glukuronik është i lidhur me eter me dy mbetje të acidit propionik për të formuar një acilglukuronid.

bilirubina është forma kryesore e ekskretimit të bilirubinës në biliare, por nuk përjashtohet prania e një sasie të vogël mono-glukuronidi. Transporti i bilirubinës së konjuguar nga mëlçia në biliare aktivizohet nga të njëjtat barna që mund të nxisin konjugimin e bilirubinës. Kështu, mund të thuhet se shpejtësia e konjugimit të bilirubinës dhe transporti aktiv i glukuronidit të bilirubinës nga hepatocitet në biliare janë rreptësisht të ndërlidhura (Fig. 13-14).

B. KATABOLIZMI I BILIRUBINDIGLUKURONIDEVE

Në zorrë, glukuronidet e bilirubinës në hyrje hidrolizohen nga enzimat specifike bakteriale β-glukuronidaza, të cilat hidrolizojnë lidhjen midis bilirubinës dhe mbetjes së acidit glukuronik. falas -

Oriz. 13-13. Formimi i diglukuronidit të bilirubinës.

Oriz. 13-14. Cikli bilirubin-urobilinogjen në mëlçi. 1 - Katabolizmi i Hb në qelizat retikuloendoteliale të palcës kockore, shpretkës, nyjeve limfatike; 2 - formimi i formës së transportit të kompleksit bilirubin-albumin; 3 - hyrja e bilirubinës në mëlçi; 4 - formimi i bilirubinglukuronideve;

5 - sekretimi i bilirubinës si pjesë e biliare në zorrë;

6 - katabolizmi i bilirubinës nën veprimin e baktereve të zorrëve; 7 - heqja e urobilinogjeneve me feces; 8 - thithja e urobilinogjeneve në gjak; 9 - asimilimi i urobilinogjenëve nga mëlçia; 10 - hyrja e një pjese të urobilinogjeneve në gjak dhe ekskretimi nga veshkat me urinë; 11 - një pjesë e vogël e urobilinogjeneve sekretohet në biliare.

bilirubina, e cila u prodhua gjatë këtij reaksioni, rikthehet nën veprimin e mikroflorës së zorrëve me formimin e një grupi të komponimeve tetrapirrole pa ngjyrë - urobilinogjenet(Fig. 13-15).

Në ileum dhe në zorrën e trashë, një pjesë e vogël e urobilinogjeneve përthithet përsëri, hyn në mëlçi me gjakun e venës porta. Pjesa kryesore e urobilinogjenit nga mëlçia në përbërjen e biliare ekskretohet në zorrë dhe ekskretohet me

feçet nga trupi, një pjesë e urobilinogjenit nga mëlçia hyn në qarkullimin e gjakut dhe hiqet në urinë në formën e urobilinës (Fig. 13-14). Normalisht, shumica e urobilinogjenëve pa ngjyrë të prodhuar në zorrën e trashë oksidohen në rektum në një pigment kafe nën veprimin e mikroflorës së zorrëve. urobilin dhe eliminohet me feçe. Ngjyra e feçeve është për shkak të pranisë së urobilinës.

Oriz. 13-15. Struktura e disa pigmenteve biliare. Mesobilinogjeni është një produkt i ndërmjetëm i katabolizmit të bilirubinës në zorrë.

iv. vlera diagnostike

përcaktimi i përqendrimit të bilirubinës në lëngjet biologjike të njeriut

Aktualisht, për të përcaktuar përmbajtjen e bilirubinës në serumin (plazmën) e gjakut, përdoret metoda e propozuar në vitin 1916 nga Van der Berg për përcaktimin e bilirubinës në serumin e gjakut, bazuar në diazoreaksionin.

Në gjendje normale, përqendrimi i bilirubinës totale në plazmë është 0.3-1 mg / dl (1.7-17 μmol / l), 75% e bilirubinës totale është në formë të pakonjuguar (bilirubinë indirekte). Në klinikë, bilirubina e konjuguar quhet e drejtpërdrejtë sepse është e tretshme në ujë dhe mund të ndërveprojë shpejt me një reagent diazo, duke formuar një përbërje rozë - ky është reagimi i drejtpërdrejtë i Van der Berg. Bilirubina e pakonjuguar është hidrofobike, prandaj përmbahet në plazmën e gjakut në një kompleks me albuminën dhe nuk reagon me një reagent diazo derisa të shtohet një tretës organik, siç është etanoli, i cili precipiton albuminën. Bilirubina e pakonjuguar që reagon me ngjyrën azo vetëm pas precipitimit të proteinave quhet bilirubinë indirekte.

Në pacientët me patologji hepatocelulare, e shoqëruar me një rritje të zgjatur

Përqendrimet e bilirubinës së konjuguar në gjak, gjendet një formë e tretë e bilirubinës plazmatike, në të cilën bilirubina është e lidhur në mënyrë kovalente me albuminën dhe për këtë arsye nuk mund të ndahet në mënyrën e zakonshme. Në disa raste, deri në 90% të bilirubinës totale të gjakut mund të jetë në këtë formë.

A. VERDHE

Shkaqet e hiperbilirubinemisë mund të jenë një rritje në prodhimin e bilirubinës përtej aftësisë së mëlçisë për ta nxjerrë atë, ose dëmtimi i mëlçisë që çon në sekretim të dëmtuar të bilirubinës në biliare në sasi normale. Hiperbilirubinemia vihet re edhe me bllokimin e rrugëve biliare të mëlçisë.

Në të gjitha rastet, përmbajtja e bilirubinës totale në gjak rritet. Kur arrihet një përqendrim i caktuar, ai shpërndahet në inde, duke i ngjyrosur ato në të verdhë. Zverdhja e indeve për shkak të depozitimit të bilirubinës në to quhet verdhëz. Klinikisht, verdhëza mund të mos shfaqet derisa përqendrimi i bilirubinës në plazmën e gjakut të kalojë kufirin e sipërm të normës për më shumë se 2.5 herë, d.m.th. nuk do të kalojë 50 µmol/l.

1. Verdhëza hemolitike (prehepatike).

Dihet se aftësia e mëlçisë për të formuar glukuronide dhe për t'i lëshuar ato në biliare është 3-4 herë më e lartë se formimi i tyre në kushte fiziologjike. Verdhëza hemolitike (prehepatike) është rezultat i hemolizës intensive të rruazave të kuqe të gjakut. Shkaktohet nga formimi i tepruar i bilirubinës, duke tejkaluar

aftësia e mëlçisë për ta nxjerrë atë. Verdhëza hemolitike zhvillohet kur kapaciteti rezervë i mëlçisë shterohet. Shkaku kryesor i verdhëzës suprahepatike është anemia hemolitike e trashëguar ose e fituar. Me anemi hemolitike të shkaktuar nga sepsa, sëmundja nga rrezatimi, mungesa e glukozë-6-fosfat dehidrogjenazës së eritrociteve, talasemia, transfuzioni i grupeve të papajtueshme të gjakut, helmimi nga sulfonamidet, sasia e hemoglobinës që çlirohet nga eritrocitet në ditë mund të arrijë deri në 45 g.

(në një normë prej 6.25 g), gjë që rrit ndjeshëm formimin e bilirubinës. Hiperbilirubinemia në pacientët me verdhëz hemolitike është për shkak të një rritje të konsiderueshme (103-171 μmol / l) në përqendrimin e gjakut të bilirubinës së pakonjuguar të lidhur me albuminën (bilirubinë indirekte). Formimi në mëlçi dhe hyrja në zorrë e sasive të mëdha të bilirubinglukuronideve (bilirubinë direkte) çon në rritjen e formimit dhe sekretimit të urobilinogjenëve me feces dhe urinë dhe ngjyrën e tyre më intensive (Fig. 13-16).

Oriz. 13-16. Cikli bilirubin-urobilinogen në verdhëzën hemolitike. 1 - Katabolizmi i Hb vazhdon me një ritëm të rritur; 2 - në gjak, përqendrimi i bilirubinës indirekte është rritur afërsisht 10 herë; 3 - albumina lirohet nga kompleksi bilirubin-albumin; 4 - aktiviteti i reaksionit të glukuronidimit rritet, por është më i ulët se shkalla e formimit të bilirubinës; 5 - sekretimi i bilirubinës në biliare është rritur; 6, 7,10 - rritja e përmbajtjes së urobilinogjenëve në feces dhe urinë u jep atyre një ngjyrë më intensive; urobilinogjeni absorbohet nga zorrët në gjak (8) dhe hyn në mëlçi përmes venës porta (9).

Një nga shenjat kryesore të verdhëzës hemolitike është një rritje në përmbajtjen e bilirubinës së pakonjuguar (indirekte) në gjak. Kjo e bën të lehtë dallimin e tij nga verdhëza mekanike (nënhepatike) dhe hepatoqelizore (hepatike).

Bilirubina e pakonjuguar është toksike. Bilirubina e pakonjuguar hidrofobike, lipofile, që tretet lehtësisht në lipidet e membranës dhe depërton si rezultat në mitokondri, shkëput frymëmarrjen dhe fosforilimin oksidativ në to, prish sintezën e proteinave, rrjedhjen e joneve të kaliumit nëpër membranën qelizore dhe organelet. Kjo ndikon negativisht në gjendjen e sistemit nervor qendror, duke shkaktuar një sërë simptomash karakteristike neurologjike te pacientët.

Verdhëza e të porsalindurve

Një lloj privat i verdhëzës hemolitike të të porsalindurve është "verdhëza fiziologjike", e vërejtur në ditët e para të jetës së fëmijës. Arsyeja e rritjes së përqendrimit të bilirubinës indirekte në gjak është hemoliza e përshpejtuar dhe pamjaftueshmëria e funksionit të proteinave dhe enzimave të mëlçisë përgjegjëse për përthithjen, konjugimin dhe sekretimin e bilirubinës direkte. Tek të sapolindurit, jo vetëm që aktiviteti i UDP-glukuroniltransferazës zvogëlohet, por, me sa duket, sinteza e substratit të dytë të reaksionit të konjugimit UDP-glukuronat nuk është mjaft aktive.

UDP-glukuroniltransferaza njihet si një enzimë e induktueshme (shih seksionin 12). Të porsalindurve me verdhëz fiziologjike u jepet ilaçi fenobarbital, efekti nxitës i të cilit është përshkruar në seksionin 12.

Një nga ndërlikimet e pakëndshme të "verdhëzës fiziologjike" është encefalopatia bilirubinike. Kur përqendrimi i bilirubinës së pakonjuguar tejkalon 340 μmol/l, ai kalon nëpër barrierën gjak-tru të trurit dhe shkakton dëmtim të trurit.

2. Verdhëza hepatocelulare (hepatike).

Verdhëza hepatocelulare (hepatike) shkaktohet nga dëmtimi i hepatociteve dhe kapilarëve biliare, për shembull, në infeksionet akute virale, hepatiti kronik dhe toksik.

Shkaku i rritjes së përqendrimit të bilirubinës në gjak është humbja dhe nekroza e një pjese të qelizave të mëlçisë. Ka një vonesë të bilirubinës në mëlçi, e cila lehtësohet nga një dobësim i mprehtë i proceseve metabolike në hepatocitet e prekura, të cilat humbasin aftësinë për të kryer normalisht funksione të ndryshme biokimike dhe fiziologjike, në veçanti, për të transferuar bilirubinën e konjuguar (direkte) nga qelizat. në biliare kundrejt një gradient përqendrimi. Për verdhëzën hepatoqelizore, është karakteristikë që në vend të diglukuronideve normalisht mbizotëruese të bilirubinës, në qelizën e prekur të mëlçisë formohen kryesisht monoglukuronide.

(Fig. 13-17).

Si rezultat i shkatërrimit të parenkimës hepatike, bilirubina direkte e formuar hyn pjesërisht në qarkullimin sistemik, gjë që çon në verdhëz. Ekskretimi i biliare është gjithashtu i dëmtuar. Bilirubina hyn në zorrët më pak se normalja.

Me verdhëzën hepatoqelizore, rritet përqendrimi në gjak i bilirubinës totale dhe të dy fraksioneve të saj - të pakonjuguara (indirekte) dhe të konjuguara (direkte).

Meqenëse më pak bilirubinglukuronide hyn në zorrë, sasia e urobilinogjenit të formuar gjithashtu zvogëlohet. Prandaj, feçet janë hipokolike, d.m.th. me pak ngjyra. Urina, përkundrazi, ka një ngjyrë më intensive për shkak të pranisë jo vetëm të urobilinave, por edhe të bilirubinës së konjuguar, e cila është shumë e tretshme në ujë dhe ekskretohet në urinë.

3. Verdhëza mekanike ose obstruktive (nën-natë).

Verdhëza mekanike ose obstruktive (nën-hepatike-natë) zhvillohet kur ka një shkelje të sekretimit të tëmthit në duoden. Kjo mund të shkaktohet nga bllokimi i kanaleve biliare, si për shembull në kolelitiazë, një tumor i pankreasit, fshikëzës së tëmthit, mëlçisë, duodenit, inflamacionit kronik të pankreasit ose ngushtimit pas operacionit të kanalit të përbashkët biliar (Fig. 13-18).

Me bllokim të plotë të kanalit të përbashkët biliar, bilirubina e konjuguar në përbërje

Oriz. 13-17. Shkelja e ciklit bilirubin-urobilinogen në verdhëzën hepatoqelizore. Në mëlçi, shkalla e reagimit të glukuronidimit të bilirubinës zvogëlohet (4), prandaj, përqendrimi i bilirubinës indirekte në gjak rritet; për shkak të shkeljes së parenkimës së mëlçisë, një pjesë e bilirubinglukuronidit të formuar në mëlçi hyn në gjak (12) dhe më pas hiqet nga trupi me urinë (10). Urobilinat dhe bilirubinglukuronidet janë të pranishme në urinën e pacientëve. Shifrat e mbetura korrespondojnë me fazat e metabolizmit të bilirubinës në Fig. 13-16.

biliare nuk hyn në zorrë, megjithëse hepatocitet vazhdojnë ta prodhojnë atë. Meqenëse bilirubina nuk hyn në zorrë, nuk ka produkte të katabolizmit të saj të urobilinogjenëve në urinë dhe feces. Jashtëqitja është e zbardhur. Meqenëse rrugët normale të sekretimit të bilirubinës janë të bllokuara, ajo rrjedh në gjak, kështu që përqendrimi i bilirubinës së konjuguar në gjakun e pacientëve rritet. Bilirubina e tretshme ekskretohet në urinë, duke i dhënë asaj një ngjyrë të pasur portokalli-kafe.

B. DIAGNOZA DIFERENCIALE E VERDHES

Gjatë diagnostikimit të verdhëzës, duhet të kihet parasysh se në praktikë verdhëza e çdo lloji rrallë vërehet në një formë "të pastër". Një kombinim i një lloji ose një tjetër është më i zakonshëm. Pra, me verdhëzën e rëndë hemolitike, të shoqëruar me një rritje të përqendrimit të bilirubinës indirekte, në mënyrë të pashmangshme vuajnë organe të ndryshme, përfshirë mëlçinë, e cila mund të futë elementë

Oriz. 13-18. Shkelja e ciklit bilirubin-urobilinogen në verdhëzën obstruktive. Për shkak të obstruksionit të fshikëzës së tëmthit, bilirubinglukuronidi nuk sekretohet në tëmth (5); mungesa e bilirubinës në zorrë çon në zbardhjen e ngjyrës së feces (6); bilirubinglukuronidi i tretshëm ekskretohet nga veshkat në urinë (10). Nuk ka urobilina në urinë; Glukuronidi i bilirubinës i formuar në mëlçi hyn në qarkullimin e gjakut (12), si rezultat i të cilit rritet përmbajtja e bilirubinës direkte. Shifrat e mbetura korrespondojnë me fazat e metabolizmit të bilirubinës në Fig. 13-16.

verdhëza parenkimale, d.m.th. rritja e bilirubinës direkte në gjak dhe urinë. Nga ana tjetër, verdhëza parenkimale, si rregull, përfshin elemente të një mekanike. Me verdhëzën subhepatike (mekanike), për shembull, me kancerin e kokës së pankreasit, rritja e hemolizës është e pashmangshme si rezultat i dehjes nga kanceri dhe, si rezultat, një rritje e bilirubinës direkte dhe indirekte në gjak.

Pra, hiperbilirubinemia mund të jetë rezultat i një tepricë si të lidhur ashtu edhe të lirë

bilirubina. Matja e përqendrimeve të tyre veç e veç është e nevojshme kur bëhet diagnoza e verdhëzës. Nëse përqendrimi i bilirubinës plazmatike<100 мкмоль/л и другие тесты функции печени дают нормальные результаты, возможно предположить, что повышение обусловлено за счёт непрямого билирубина. Чтобы подтвердить это, можно сделать анализ мочи, поскольку при повышении концентрации непрямого билирубина в плазме прямой билирубин в моче отсутствует.

Në diagnozën diferenciale të verdhëzës, është e nevojshme të merret parasysh përmbajtja e urobilinogjenëve në urinë. Normalisht, rreth 4 mg urobilinogjen ekskretohen nga trupi në përbërje të urinës në ditë. Nëse një sasi e shtuar e urobilinogjeneve ekskretohet në urinë, atëherë kjo është dëshmi e dështimit të mëlçisë, për shembull, me verdhëzën hepatike ose hemolitike. Prania në urinë e jo vetëm urobilinogjenëve, por edhe bilirubinës së drejtpërdrejtë tregon dëmtim të mëlçisë dhe shkelje të rrjedhës së biliare në zorrë.

B. ÇRREGULLIME TË TRASHËGIMIT TË METABOLIZMIT TË BILIRUBINËS

Janë të njohura disa sëmundje në të cilat verdhëza shkaktohet nga çrregullime trashëgimore të metabolizmit të bilirubinës.

Përafërsisht 5% e popullsisë diagnostikohet me verdhëz trashëgimore të shkaktuar nga çrregullime gjenetike në strukturën e proteinave dhe enzimave përgjegjëse për transportin (kapjen) e bilirubinës indirekte në mëlçi dhe konjugimin e saj me acidin glukuronik. Kjo patologji trashëgohet në mënyrë autosomale dominante. Në gjakun e pacientëve rritet përqendrimi i bilirubinës indirekte.

Ekzistojnë 2 lloje të verdhëzës trashëgimore të shkaktuar nga një shkelje e reaksionit të glukuronidimit në mëlçi - formimi i bilirubinës direkte.

Lloji i parë karakterizohet nga mungesa e plotë e UDP-glukuroniltransferazës. keq-

nie trashëgohet në mënyrë autosomale recesive. Futja e fenobarbitalit, një nxitës i UDP-glukuroniltransferazës, nuk çon në një ulje të nivelit të bilirubinës. Fëmijët vdesin në moshë të re për shkak të zhvillimit të encefalopatisë bilirubinike.

Lloji i dytë karakterizohet nga një rënie në aktivitetin (mangësinë) e UDP-glukuronil transferazës, hiperbilirubinemia shfaqet për shkak të bilirubinës indirekte. Verdhëza i përgjigjet mirë trajtimit me fenobarbital.

Shkelja e transportit aktiv të glukuronideve të bilirubinës të formuara në qelizat e mëlçisë në biliare është karakteristikë e verdhëzës, e trashëguar në një mënyrë autosomale dominuese. Manifestohet me hiperbilirubinemi për shkak të bilirubinës direkte dhe bilirubinurisë (bilirubina direkte përcaktohet në urinë).

Hiperbilirubinemia familjare tek të sapolindurit shoqërohet me praninë e frenuesve konkurrues të konjugimit të bilirubinës (estrogjen, acide yndyrore të lira) në qumështin e gjirit. Gjatë ushqyerjes me gji, frenuesit e konjugimit të bilirubinës gjenden në serumin e gjakut të foshnjës. Hiperbilirubinemia e tillë quhej kalimtare. Hiperbilirubinemia zhduket kur fëmija transferohet në ushqim artificial. Hiperbilirubinemia e patrajtuar çon në zhvillimin e encefalopatisë bilirubinike dhe vdekjen e hershme.

Pothuajse 85% e biosintezës së hemit ndodh në palcën e eshtrave dhe vetëm një pjesë e vogël në mëlçi. Mitokondria dhe citoplazma janë të përfshira në sintezën e hemit. Hemi dhe globina sintetizohen veçmas. Pastaj ato kombinohen, dhe formohet struktura terciare dhe kuaternare e hemoglobinës.

Sinteza e hemit

Sinteza e unazave tetrahidropirroli fillon në mitokondri (Fig. 11,12). Nga succinyl-CoA, kondensimi me glicinë jep një produkt dekarboksilimi i të cilit çon në 5_aminolevulinate (ALA). Sintaza 5_aminolevulinate (ALA_sintaza) përgjegjëse për këtë hap është enzima kryesore e të gjithë rrugës. Koenzima e sintazës delta-aminolevulinate është piridoksal fosfat (një derivat i vitaminës B6). Enzima frenohet në një mënyrë reagimi negativ nga hemi i tepërt.

Pas sintezës, 5_aminolevulinati kalon nga mitokondria në citoplazmë, ku dy molekula kondensohen në porfobilinogjen (Fig. 12,13), i cili tashmë përmban një unazë piroli. Porfobilinogjen sintaza frenohet nga jonet e plumbit. Prandaj, në helmimin akut me plumb, përqendrimet e ngritura të 5-aminolevulinatit gjenden në gjak dhe urinë.

Sintaza e porfobilinogjenit gjithashtu frenohet nga teprica e hemit.

Në fazat pasuese, formohet një strukturë tetrapirrole karakteristike e porfirinës. Lidhja e katër molekulave të porfobilinogjenit me eliminimin e grupeve NH 2 dhe formimin e uroporfirinogjenit III katalizohet nga sintaza hidroksimetilbilane. Një enzimë e dytë nevojitet për të formuar këtë ndërmjetës, uroporfirinogjen III_sintaza. Mungesa e kësaj enzime çon në formimin e izomerit "të gabuar" - uroporfirinogjen I.

Struktura tetrapirrole e uroporfirinogjenit III ende ndryshon ndjeshëm nga ajo e hemit. Pra, nuk ka asnjë atom hekuri qendror, dhe unaza përmban vetëm 8 në vend të 11 lidhjeve të dyfishta. Përveç kësaj, unazat mbajnë vetëm zinxhirë anësor R të ngarkuar (4 mbetje acetate dhe 4 propionate). Meqenëse grupet heme në proteina funksionojnë në një mjedis jopolar, është e nevojshme që zinxhirët anësore polare të bëhen më pak polare. Së pari, katër mbetje acetate (R1) dekarboksilohen për të formuar grupe metil (5). Koproporfirinogjeni III që rezulton kthehet përsëri në mitokondri. Hapat e mëtejshëm katalizohen nga enzimat që janë të lokalizuara në/ose brenda membranës mitokondriale. Para së gjithash, nën veprimin e oksidazës, dy grupe propionate (R 2) shndërrohen në vinil (6). Modifikimi i vargjeve anësore përfundon me formimin e protoporfirinogjenit IX.

Në fazën tjetër, për shkak të oksidimit, krijohet një sistem p-elektroni i konjuguar në molekulë, i cili i jep hemit një ngjyrë të kuqe karakteristike. Kjo konsumon 6 ekuivalente rikuperimi (7). Së fundi, me ndihmën e një enzime të veçantë, ferrokelataza, atomi i hekurit të hekurit (8) përfshihet në molekulë. Hemi ose Fe_protoporfirina IX e formuar në këtë mënyrë përfshihet, për shembull, në hemoglobinë dhe mioglobinë, ku është i lidhur në mënyrë jo kovalente, ose në citokromin C, me të cilin lidhet në mënyrë kovalente.

Ky proces është përmbledhur në figurë.

Burimi i hekurit është proteina ferritin. Në një kompleks me ferritin, një rezervë hekuri ruhet (deponohet) në trup.

Eritropoeza është një nga proceset më të fuqishme të formimit të qelizave në trup. Për 70 vjet, një person prodhon rreth 3.5 ton qeliza të kuqe të gjakut. Në një të rritur, eritropoeza ndodh në palcën e eshtrave. Paraardhësit e hematopoiezës janë qelizat burimore, të afta për të prodhuar të gjitha filizat e qelizave të gjakut.

Qelizat eritroide.

Vetë seria eritroide (shih tabelën 2.1.1) fillon me proeritroblaste, pasardhës të qelizave staminale, të cilat zhvillojnë ndjeshmëri ndaj eritropoietinës. Në proeritroblaste fillon sinteza e hemoglobinës, e cila vazhdon në një numër qelizash të pjekura. Ndërsa hemoglobina grumbullohet në qelizat pasuese, ndarja ndalon, bërthama zvogëlohet në madhësi. Në fazën e fundit, bërthama hiqet nga qeliza, pastaj zhduken mbetjet e ARN-së, të cilat ende zbulohen me ngjyrosje të veçantë në eritrocitet e rinj - retikulocitet. Faktori më i njohur që rregullon eritropoezën është hormoni eritropoietin (EPO), i sintetizuar në veshka. Niveli i EPO rritet me zhvillimin e shpejtë të hipoksisë - humbje të bollshme gjaku, hemolizë akute, ishemi akute renale, ngjitje malesh. Në aneminë kronike, nivelet e EPO janë zakonisht normale, me përjashtim të anemisë aplastike, e cila shoqërohet me nivele jashtëzakonisht të larta të hormonit.

Rregullimi i eritropoezës

Së bashku me EPO, frenuesit e eritropoezës (IEPO) janë të pranishëm në gjak. Këto janë substanca të ndryshme, disa prej të cilave janë toksina molekulare mesatare të formuara në procese normale dhe patologjike. Bilanci i aktivitetit EPO dhe IEPO rregullon eritropoezën. Nëse kërkohet rigjenerim urgjent, induktohet mekanizmi i eritropoietinës - një mbizotërim domethënës i aktivitetit të EPO mbi aktivitetin IEPO. Në insuficiencën renale dhe një sërë sëmundjesh kronike të shoqëruara me rritje të formimit ose ekskretimit të dëmtuar të toksinave molekulare mesatare, aktiviteti IEPO mbizotëron mbi EPO, gjë që çon në frenimin e eritropoezës dhe zhvillimin e anemisë së sëmundjeve kronike.

Sinteza e hemoglobinës

Hemoglobina përbën 95% të proteinave në qelizat e kuqe të gjakut. Molekula e hemoglobinës përbëhet nga dy çifte zinxhirësh proteinash globine me strukturë të ndryshme, secila prej të cilave përmban një grup protoporfirine që përmban hekur - hem. Sinteza e hemoglobinës fillon me fazat e hershme të eritropoezës dhe vazhdon përmes prodhimit sinkron të zinxhirëve heme dhe globinës me formimin e një molekule të plotë.

Formimi i hemoglobinës rregullohet nga EPO, rritja e përqendrimit të së cilës përshpejton sintezën e globinës. Aktiviteti i hyrjes së hekurit në qelizat e palcës së eshtrave rregullon gjithashtu formimin e hemoglobinës. Niveli i hekurit në qeliza përcakton shkallën e formimit të hemit. Nga ana tjetër, hemi i lirë rrit sintezën e globinës përmes proteinave rregullatore. Kjo lidhje e sistemeve të sintezës së hemit dhe globinës sinkronizon punën e tyre - normalisht, vetëm një sasi e vogël e protoporfirinës së lirë dhe globinës mbetet e palidhur në hemoglobinë.