Možnosť biotransformácie cudzorodých látok v ľudskom tele. Transformácia toxických látok v organizme Vstup cudzorodých látok do organizmu

Ako viete, takmer všetky cudzie látky, ktoré vstupujú do tela, vrátane liekov, sa v ňom metabolizujú a potom sa vylučujú. Je známe, že jednotliví jedinci sa od seba líšia rýchlosťou metabolizácie liečiv a ich odstraňovaním z tela: v závislosti od povahy chemickej látky môže byť tento rozdiel 4 až 40-násobný. Pri pomalom metabolizme a vylučovaní sa môže určitý liek hromadiť v tele a naopak niektorí jedinci dokážu cudzorodú látku z tela rýchlo odstrániť.

Odstránenie cudzorodých látok uľahčujú ich mebolizujúce enzýmy. Prítomnosť týchto v tele však závisí predovšetkým od dedičných faktorov, hoci ich činnosť môže byť ovplyvnená vekom, pohlavím, jedlom, chorobou atď.

Podľa rozumného predpokladu je náchylnejší na rakovinu človek, ktorého enzýmový systém rýchlo a vo väčšej miere premieňa karcinogény na ich konečné formy, ako človek, ktorý karcinogény metabolizuje pomalšie. A v tomto prípade boli zistené veľmi veľké rozdiely medzi jednotlivými jedincami. Napríklad aktivita enzýmu epoxid hydratázy, ktorý metabolizuje karcinogénne PAH, ktorý sa nachádza v pečeňových mikrozómoch viac ako sedemdesiatich jedincov, môže byť u človeka s najvyšším stupňom metabolizmu 17-krát vyššia ako jeho aktivita u človeka s najnižší stupeň metabolizmu. Ďalšie enzýmy spojené s metabolizmom karcinogénov tiež vykazujú veľké interindividuálne rozdiely.

Zároveň je potrebné pripomenúť, že tieto enzýmy sa vo svojom pôsobení navzájom veľmi líšia v rôznych tkanivách toho istého jedinca (pľúca, pečeň alebo krvinky). Ale ich aktivita sa môže meniť aj v tom istom tkanive jedného jedinca (starnutím, vplyvom choroby, pôsobením liekov, vplyvom potravy alebo indukcie enzýmov). Netreba tiež zdôrazňovať, že aktivita enzýmov spojených s metabolizmom karcinogénov v tkanivách rôznych živočíchov je rozdielna; ešte väčší je rozdiel medzi tkanivami zvierat a ľudí.

Vedci sa však stále snažili približne určiť karcinogénne nebezpečenstvo pre jednotlivcov na základe pôsobenia enzýmov, ktoré premieňajú škodlivé látky v tele na ich konečné formy (tzv. metabolická aktivácia). Predpokladá sa, aj keď tento predpoklad nie je celkom opodstatnený, že aktivita toxických a karcinogén neutralizujúcich enzýmov v krvných lymfocytoch odráža stav enzýmov aj v iných tkanivách.

Pri určovaní účinku benzo[a]pyrénhydroxylázy sa zistilo, že homogenáty lymfocytov fajčiarov jej obsahujú o 52 % viac ako podobné homogenáty nefajčiarov. Vyššia aktivita tohto enzýmu, ktorý spôsobuje metabolickú aktiváciu PAH, bola zistená aj v mikrozómoch lymfocytov fajčiarov a jedincov užívajúcich liek (až 93 %). Zároveň sa však zistilo, že aktivita enzýmu glutatión-S-transferáza, ktorý v organizme neutralizuje PAU, zostala približne rovnaká v homogenáte lymfocytov všetkých skupín (fajčiarov, nefajčiarov, jedincov užívajúcich lieky). Z toho možno vyvodiť dva závery:

1. Fajčenie neovplyvňuje len pľúca. Môže tiež spôsobiť zmeny v iných tkanivách, ako sú krvné lymfocyty. To znamená, že pripravenosť jedného tkaniva metabolizovať karcinogény bolo možné posúdiť len na základe stanovenia aktivity zodpovedajúcich enzýmov v iných tkanivách, ako sú lymfocyty.
2. Kým fajčenie zvyšuje aktivitu „toxického“ enzýmu AGG, aktivita „neutralizačného“ enzýmu glutatión-β-transferázy zostáva nezmenená. To by mohlo znamenať, že u fajčiarov väčšina prítomných karcinogénov podlieha metabolickej aktivácii, pričom neutralizačná aktivita sa nemení. To by mohlo v najvšeobecnejšom zmysle vysvetliť skutočnosť, že fajčiari majú vyšší výskyt rakoviny ako nefajčiari, a to nielen v dôsledku zvýšeného príjmu karcinogénov, ale aj v dôsledku zvýšenej aktivity enzýmov, ktoré premieňajú karcinogény na ich konečné formulárov.

Enzýmy a ich indukcia

Dá sa teda oprávnene predpokladať, že jedinci, ktorí majú vysokú aktivitu enzýmov premieňajúcich chemické karcinogény na ich konečné deriváty, vykazujú vyššiu náchylnosť na rakovinu ako ostatní. Identifikácia jedincov so zvýšenou aktivitou takýchto toxických enzýmov by preto umožnila selekciu jedincov s vysokým rizikom rakoviny. Uskutočnenie vhodných preventívnych opatrení u takýchto jedincov – vylúčenie ich kontaktu s chemickými karcinogénmi, užívanie protirakovinových liekov – by umožnilo znížiť výskyt.

Aktivácia týchto enzýmov (napríklad AGG, benzo[a]pyrénhydroxyláza) môže byť dôsledkom dedičných vlastností určitého jedinca alebo indukciou, t.j. zvýšením aktivity týchto enzýmov určitými chemikáliami. DV Nebart naznačuje, že myš má génový lokus Ag, ktorý je zodpovedný za poskytovanie takéhoto systému enzýmov. Organizmus zvierat s týmto genetickým znakom (lokus Ag) reaguje na karcinogénne PAH ich zrýchleným metabolizmom a následne zvýšeným výskytom rakoviny. Naopak u zvierat, ktoré túto dedičnú vlastnosť nemajú, je metabolizmus veľmi pomalý a výskyt je nízky. Dá sa predpokladať, že podobné genetické vlastnosti existujú aj u iných druhov zvierat alebo ľudí.

Ďalším faktorom, ktorý by mohol zvýšiť riziko tohto ochorenia zvýšením aktivity toxických enzýmov, sú vyvolávajúce chemikálie. Patria sem napríklad polychlórované enzýmy, ktoré samy osebe nie sú karcinogénne, ale zvýšením aktivity toxických enzýmov, ich vyvolaním môžu zvýšiť riziko karcinogenézy u jedincov vystavených ich pôsobeniu.

Identifikácia tých jedincov, ktorí sa vyznačujú pravdepodobne vyššou náchylnosťou na rakovinu v dôsledku kontaktu s chemickými karcinogénmi, by sa teda mohla uskutočniť stanovením aktivity niektorého toxického enzýmu (napríklad benzo[a]-pyrénhydroxylázy) v lymfocyty ich krvi. Takáto kontrola je technicky veľmi náročná na realizáciu a navyše podľa údajov mnohých výskumníkov je veľmi nespoľahlivá. Ako už bolo spomenuté, je veľmi ťažké posúdiť aktivitu viacerých enzýmov v iných tkanivách na základe aktivity jedného enzýmu v lymfocytoch, najmä ak sa ľahko mení pôsobením iných chemikálií, veku, potravy, chorôb a iných faktorov. . Preto je opatrnosť pri určovaní rizika rakoviny u jedincov na základe aktivity enzýmov v ich bunkách úplne opodstatnená.

V JEDLE

Cudzie chemikálie zahŕňajú zlúčeniny, ktoré svojou povahou a množstvom nie sú vlastné prírodnému produktu, ale možno ich pridať na zlepšenie technológie konzervácie alebo zlepšenie kvality produktu a jeho nutričných vlastností, alebo sa môžu v produkte tvoriť. v dôsledku technologického spracovania (ohrievanie, vyprážanie, ožarovanie a pod.) a skladovania, ako aj vniknutia do neho alebo do potravín v dôsledku kontaminácie.

Podľa zahraničných výskumníkov z celkového množstva cudzích chemikálií prenikajúcich z prostredia do ľudského tela, v závislosti od miestnych podmienok, 30-80% a viac prichádza s jedlom (K. Norn, 1976).

Spektrum možných patogénnych účinkov PCV vstupujúcich do tela s jedlom je veľmi široké. Môžu:

1) nepriaznivo ovplyvňujú trávenie a vstrebávanie živín;

2) znížiť obranyschopnosť tela;

3) senzibilizovať telo;

4) majú všeobecný toxický účinok;

5) spôsobiť gonadotoxické, embryotoxické, teratogénne a karcinogénne účinky;

6) urýchliť proces starnutia;

7) narušiť funkciu reprodukcie.

Problém negatívneho vplyvu znečistenia životného prostredia na ľudské zdravie je čoraz naliehavejší. Prekročilo národné hranice a stalo sa globálnym. Intenzívny rozvoj priemyslu, chemizácia poľnohospodárstva vedie k tomu, že sa v prostredí objavuje veľké množstvo chemických zlúčenín, ktoré sú škodlivé pre ľudský organizmus. Je známe, že značná časť cudzorodých látok vstupuje do ľudského tela s jedlom (napríklad ťažké kovy – až 70 %). Široká informovanosť obyvateľstva a odborníkov o kontaminantoch v potravinách má preto veľký praktický význam. Prítomnosť kontaminantov v potravinách, ktoré nemajú nutričnú a biologickú hodnotu alebo sú toxické, ohrozuje ľudské zdravie. Prirodzene, tento problém, týkajúci sa ako tradičných, tak aj nových potravinárskych produktov, je v súčasnosti obzvlášť akútny. Koncept „cudzej substancie“ sa stal centrom, okolo ktorého sa stále vedú diskusie. Svetová zdravotnícka organizácia a ďalšie medzinárodné organizácie sa týmito problémami intenzívne zaoberajú už asi 40 rokov a zdravotnícke orgány mnohých štátov sa ich snažia kontrolovať a zaviesť certifikáciu potravín. Kontaminanty sa môžu náhodne dostať do potravín ako kontaminanty a niekedy sú zavádzané špecificky vo forme potravinárskych prísad, keď je to údajne kvôli technologickej nevyhnutnosti. Kontaminanty v potravinách môžu za určitých podmienok spôsobiť intoxikáciu potravinami, čo predstavuje riziko pre ľudské zdravie. Celkovú toxikologickú situáciu však ešte viac komplikuje častý príjem iných nepotravinových látok, ako sú lieky; požitie cudzorodých látok vo forme vedľajších produktov priemyselnej a inej ľudskej činnosti vzduchom, vodou, skonzumovanými potravinami a liekmi. Chemikálie, ktoré sa do potravín dostávajú z prostredia okolo nás, vytvárajú problémy, ktoré treba riešiť. V dôsledku toho je potrebné posúdiť biologický význam ohrozenia ľudského zdravia týmito látkami a odhaliť jeho súvislosť s patologickými javmi v ľudskom organizme.

Jedným z možných spôsobov vstupu HCV do potravín je ich zaradenie do takzvaného potravinového reťazca.

Potraviny, ktoré sa dostanú do ľudského tela, teda môžu obsahovať veľmi vysoké koncentrácie látok nazývaných cudzie látky (FSC).

Potravové reťazce sú jednou z hlavných foriem prepojenia medzi rôznymi organizmami, z ktorých každý je požieraný iným druhom.V tomto prípade dochádza k nepretržitému radu premien látok v po sebe nasledujúcich väzbách korisť - predátor. Hlavné varianty takýchto potravinových reťazcov sú znázornené na obrázku. Za najjednoduchšie reťazce možno považovať, v ktorých rastlinné produkty: huby, korenené rastliny (petržlen, kôpor, zeler atď.), zelenina a ovocie, obilniny - dostávajú znečisťujúce látky z pôdy v dôsledku zalievania rastlín (z vody), pri ošetrovaní rastliny s pesticídmi na kontrolu škodcov; fixujú sa a v niektorých prípadoch sa v nich hromadia a potom sa spolu s potravou dostávajú do ľudského organizmu, pričom nadobúdajú schopnosť ho priaznivo alebo častejšie nepriaznivo pôsobiť.

Zložitejšie sú reťazce, v ktorých je niekoľko článkov. Napríklad tráva – bylinožravce – človek alebo obilie – vtáky a zvieratá – človek. Najzložitejšie potravinové reťazce sú zvyčajne spojené s vodným prostredím. Látky rozpustené vo vode sú extrahované fytoplanktónom, ten je potom absorbovaný zooplanktónom (prvoky, kôrovce), potom absorbovaný "mierumilovnými" a potom dravými rybami a potom s nimi vstúpi do ľudského tela. Reťazec však môže pokračovať konzumáciou rýb vtákmi a všežravcami (ošípané, medvede) a až potom vstúpiť do ľudského tela. Znakom potravinových reťazcov je, že v každom nasledujúcom článku dochádza ku kumulácii (akumulácii) škodlivín v oveľa väčšom množstve ako v predchádzajúcom článku. Takže podľa W. Eichlera vo vzťahu k prípravkom DDT môžu riasy pri extrakcii z vody zvýšiť (akumulovať) koncentráciu liečiva 3000-krát; v tele kôrovcov sa táto koncentrácia zvyšuje o ďalších 30-krát; v tele rýb - ďalších 10-15 krát; a v tukovom tkanive čajok, ktoré sa živia touto rybou - 400-krát. Samozrejme, miera akumulácie určitých kontaminantov v článkoch potravinového reťazca sa môže značne líšiť v závislosti od typu kontaminantov a povahy reťazového článku. Je napríklad známe, že koncentrácia rádioaktívnych látok v hubách môže byť 1 000-10 000-krát vyššia ako v pôde.

Možnosti vstupu cudzích látok

Jedy, ktoré prenikajú do tela, môžu podobne ako iné cudzorodé zlúčeniny podliehať rôznym biochemickým premenám ( biotransformácia), ktorých výsledkom je najčastejšie tvorba menej toxických látok ( neutralizácia, alebo detoxikácia). Ale existuje veľa prípadov zvýšenej toxicity jedov, keď sa zmení ich štruktúra v tele. Existujú aj zlúčeniny, ktorých charakteristické vlastnosti sa začínajú objavovať až v dôsledku biotransformácie. Zároveň sa určitá časť molekúl jedu vylučuje z tela bez akýchkoľvek zmien alebo v ňom dokonca zostáva viac-menej dlhú dobu, fixovaná proteínmi krvnej plazmy a tkanív. V závislosti od sily výsledného komplexu "jed-proteín" sa pôsobenie jedu spomalí alebo úplne stratí. Okrem toho môže byť proteínová štruktúra iba nosičom toxickej látky, ktorá ju dodáva príslušným receptorom. *

* (Termínom „receptor“ (alebo „štruktúra receptora“) budeme označovať „bod aplikácie“ jedov: enzým, predmet jeho katalytického pôsobenia (substrát), ako aj bielkoviny, lipidy, mukopolysacharidy a iné telieska, ktoré tvoria zlepšujú štruktúru buniek alebo sa podieľajú na metabolizme. Molekulárne farmakologické predstavy o podstate týchto pojmov budú uvažované v Ch. 2)

Štúdium biotransformačných procesov umožňuje riešiť množstvo praktických problémov toxikológie. Po prvé, znalosť molekulárnej podstaty detoxikácie jedov umožňuje obkľúčiť obranné mechanizmy organizmu a na tomto základe načrtnúť spôsoby priameho pôsobenia na toxický proces. Po druhé, veľkosť dávky jedu (lieku), ktorá sa dostala do tela, sa dá posúdiť podľa množstva produktov ich premeny - metabolitov - vylučovaných obličkami, črevami a pľúcami, * čo umožňuje kontrolovať zdravie ľudia, ktorí sa podieľajú na výrobe a používaní toxických látok; navyše pri rôznych ochoreniach je výrazne narušená tvorba a vylučovanie mnohých biotransformačných produktov cudzorodých látok z tela. Po tretie, výskyt jedov v tele je často sprevádzaný indukciou enzýmov, ktoré katalyzujú (urýchľujú) ich transformáciu. Ovplyvňovaním aktivity indukovaných enzýmov pomocou určitých látok je preto možné urýchliť alebo spomaliť biochemické procesy premien cudzorodých zlúčenín.

* (Metabolity sú tiež bežne chápané ako rôzne biochemické produkty normálneho metabolizmu (metabolizmu))

Teraz sa zistilo, že procesy biotransformácie cudzorodých látok prebiehajú v pečeni, gastrointestinálnom trakte, pľúcach a obličkách (obr. 1). Okrem toho, podľa výsledkov výskumu profesora ID Gadaskina, * značné množstvo toxických zlúčenín podlieha nezvratným premenám v tukovom tkanive. Primárny význam tu má však pečeň, respektíve mikrozomálna frakcia jej buniek. Práve v pečeňových bunkách, v ich endoplazmatickom retikule, je lokalizovaná väčšina enzýmov, ktoré katalyzujú premenu cudzorodých látok. Samotné retikulum je plexus linoproteínových tubulov prenikajúci do cytoplazmy (obr. 2). Najvyššia enzymatická aktivita je spojená s takzvaným hladkým retikulom, ktoré na rozdiel od drsného nemá na svojom povrchu ribozómy. ** Nie je preto prekvapujúce, že pri ochoreniach pečene prudko stúpa citlivosť organizmu na mnohé cudzorodé látky. Je potrebné poznamenať, že aj keď je počet mikrozomálnych enzýmov malý, majú veľmi dôležitú vlastnosť - vysokú afinitu k rôznym cudzorodým látkam s relatívnou chemickou nešpecifickosťou. To im vytvára príležitosť vstúpiť do neutralizačných reakcií s takmer akoukoľvek chemickou zlúčeninou, ktorá sa dostala do vnútorného prostredia tela. Nedávno bola dokázaná prítomnosť množstva takýchto enzýmov v iných bunkových organelách (napríklad v mitochondriách), ako aj v krvnej plazme a v črevných mikroorganizmoch.

* (Gadaskina I.D. Tukové tkanivo a jedy. - V knihe: Aktuálne otázky priemyselnej toxikológie / Ed. N. V. Lazareva, A. A. Golubeva, E. T. Lykhipoy. L., 1970, s. 21-43)

** (Ribozómy - sférické bunkové útvary s priemerom 15-30 nm, ktoré sú centrami pre syntézu proteínov vrátane enzýmov; obsahuje ribonukleovú kyselinu (RNA))

Predpokladá sa, že hlavným princípom premeny cudzorodých zlúčenín v tele je zabezpečenie najvyššej rýchlosti ich vylučovania prechodom z chemických štruktúr rozpustných v tukoch na rozpustnejšie vo vode. V posledných 10-15 rokoch sa pri štúdiu podstaty biochemických premien cudzorodých zlúčenín z rozpustných v tukoch na rozpustné vo vode vytvoril takzvaný monooxygenázový enzýmový systém so zmiešanou funkciou, ktorý obsahuje špeciálny proteín - cytochróm P-450, bol čoraz dôležitejší. Štruktúrou je podobný hemoglobínu (obsahuje najmä atómy železa s premenlivou mocnosťou) a je konečným článkom v skupine oxidačných mikrozomálnych enzýmov - biotransformátorov, koncentrovaných najmä v pečeňových bunkách. * V tele môže byť cytochróm P-450 v 2 formách: oxidovaný a redukovaný. V oxidovanom stave tvorí najskôr komplexnú zlúčeninu s cudzorodou látkou, ktorá je následne redukovaná špeciálnym enzýmom – cytochrómreduktázou. Táto teraz redukovaná zlúčenina potom reaguje s aktivovaným kyslíkom za vzniku oxidovanej a všeobecne netoxickej látky.

* (Kovalev I. E., Malenkov A. G. Tok cudzích látok: vplyv na ľudstvo, - Príroda, 1980, č. 9, s. 90-101)

Biotransformácia toxických látok je založená na niekoľkých typoch chemických reakcií, ktorých výsledkom je pridanie alebo odstránenie metylových (-CH 3), acetylových (CH 3 COO-), karboxylových (-COOH), hydroxylových (-OH) radikálov ( skupiny), ako aj atómy síry a skupiny obsahujúce síru. Značný význam majú procesy rozkladu molekúl jedov až po nevratnú premenu ich cyklických radikálov. Medzi mechanizmami na neutralizáciu jedov však zohráva osobitnú úlohu syntézne reakcie, alebo konjugácie, čoho výsledkom je tvorba netoxických komplexov – konjugátov. Biochemické zložky vnútorného prostredia tela, ktoré vstupujú do nezvratnej interakcie s jedmi, sú: kyselina glukurónová (C 5 H 9 O 5 COOH), cysteín ( ), glycín (NH 2 -CH 2 -COOH), kyselina sírová atď. Molekuly jedu obsahujúce niekoľko funkčných skupín môžu byť transformované prostredníctvom 2 alebo viacerých metabolických reakcií. Na okraj si všimneme jednu významnú okolnosť: keďže premena a detoxikácia toxických látok v dôsledku konjugačných reakcií je spojená so spotrebou látok dôležitých pre život, tieto procesy môžu spôsobiť ich nedostatok v organizme. Objavuje sa teda iný druh nebezpečenstva – možnosť vzniku sekundárnych chorobných stavov v dôsledku nedostatku potrebných metabolitov. Detoxikácia mnohých cudzorodých látok je teda závislá od zásob glykogénu v pečeni, keďže z nej vzniká kyselina glukurónová. Preto, keď sa do tela dostanú veľké dávky látok, ktorých neutralizácia sa uskutočňuje tvorbou esterov kyseliny glukurónovej (napríklad deriváty benzénu), obsah glykogénu, hlavnej ľahko mobilizovanej zásoby uhľohydrátov, klesá. Na druhej strane existujú látky, ktoré sú pod vplyvom enzýmov schopné odštiepiť molekuly kyseliny glukurónovej a tým prispieť k neutralizácii jedov. Jednou z týchto látok bol glycyrrhizín, ktorý je súčasťou koreňa sladkého drievka. Glycyrrhizín obsahuje 2 molekuly kyseliny glukurónovej vo viazanom stave, ktoré sa uvoľňujú v tele, a to zjavne určuje ochranné vlastnosti koreňa sladkého drievka pri mnohých otravách, ktoré sú už dlho známe medicíne v Číne, Tibete a Japonsku. *

* (Salo V. M. Rastliny a liečivá. Moskva: Nauka, 1968)

Čo sa týka odstraňovania toxických látok a ich produktov z tela, určitú úlohu v tomto procese zohrávajú pľúca, tráviace orgány, koža a rôzne žľazy. Najdôležitejšie sú tu ale noci. To je dôvod, prečo v mnohých prípadoch otravy pomocou špeciálnych prostriedkov, ktoré zlepšujú separáciu moču, dosahujú najrýchlejšie odstránenie toxických zlúčenín z tela. Zároveň treba rátať so škodlivými účinkami niektorých jedov vylučovaných močom (napríklad ortuti) na obličky. Okrem toho sa v obličkách môžu zadržiavať produkty premeny toxických látok, ako je to pri ťažkej otrave etylénglykolom. * Keď sa oxiduje, v tele sa tvorí kyselina šťaveľová a v obličkových tubuloch sa vyzrážajú kryštály šťavelanu vápenatého, čo bráni močeniu. Vo všeobecnosti sa takéto javy pozorujú, keď je koncentrácia látok vylučovaných obličkami vysoká.

* (Ako nemrznúca zmes sa používa etylénglykol, látka, ktorá znižuje bod tuhnutia horľavých kvapalín v spaľovacích motoroch.)

Aby sme pochopili biochemickú podstatu procesov premeny toxických látok v organizme, uveďme niekoľko príkladov týkajúcich sa bežných zložiek chemického prostredia moderného človeka.

takže, benzén, ktorý sa podobne ako iné aromatické uhľovodíky široko používa ako rozpúšťadlo pre rôzne látky a ako medziprodukt pri syntéze farbív, plastov, liečiv a iných zlúčenín, sa v tele transformuje 3 spôsobmi za vzniku toxických metabolitov ( Obr. 3). Posledne menované sa vylučujú obličkami. Benzén môže zostať v tele veľmi dlho (podľa niektorých zdrojov až 10 rokov), najmä v tukovom tkanive.

Zvlášť zaujímavé je štúdium procesov transformácie v tele toxické kovy ktoré majú na človeka stále širší dosah v súvislosti s rozvojom vedy a techniky a rozvojom prírodných zdrojov. V prvom rade je potrebné poznamenať, že v dôsledku interakcie s redoxnými tlmivými systémami bunky, v ktorých dochádza k prenosu elektrónov, sa mení valencia kovov. V tomto prípade je prechod do stavu nižšej valencie zvyčajne spojený s poklesom toxicity kovov. Napríklad ióny šesťmocného chrómu prechádzajú v organizme do málo toxickej trojmocnej formy a trojmocný chróm sa dá z tela rýchlo odstrániť pomocou niektorých látok (pyrosíran sodný, kyselina vínna a pod.). Množstvo kovov (ortuť, kadmium, meď, nikel) sa aktívne spája s biokomplexami, predovšetkým s funkčnými skupinami enzýmov (-SH, -NH 2 , -COOH atď.), čo niekedy určuje selektivitu ich biologického účinku. .

Medzi pesticídy- látky určené na ničenie škodlivých živých bytostí a rastlín, existujú zástupcovia rôznych tried chemických zlúčenín, do určitej miery jedovatých pre človeka: organochlórové, organofosforové, organokovové, nitrofenolové, kyanidové atď. Podľa dostupných údajov * asi 10 % všetkých smrteľných otráv v súčasnosti spôsobujú pesticídy. Najvýznamnejšími z nich, ako je známe, sú FOS. Pri hydrolýze zvyčajne strácajú svoju toxicitu. Na rozdiel od hydrolýzy je oxidácia FOS takmer vždy sprevádzaná zvýšením ich toxicity. Dá sa to vidieť, ak porovnáme biotransformáciu 2 insekticídov – diizopropylfluórfosfátu, ktorý stráca svoje toxické vlastnosti, odštiepením atómu fluóru počas hydrolýzy, a tiofosu (derivát kyseliny tiofosforečnej), ktorý sa oxiduje na oveľa toxickejší fosfakol ( derivát kyseliny fosforečnej).

* (Busslovich S. Yu., Zakharov G. G. Klinika a liečba akútnej otravy pesticídmi (pesticídy). Minsk: Bielorusko, 1972)

Medzi široko používané liečivých látok prášky na spanie sú najčastejším zdrojom otravy. Procesy ich premien v tele boli celkom dobre preštudované. Predovšetkým sa ukázalo, že biotransformácia jedného z bežných derivátov kyseliny barbiturovej, luminalu (obr. 4), prebieha pomaly, čo je základom jeho pomerne dlhého hypnotického účinku, pretože závisí od počtu nezmenených luminálnych molekúl v kontakt s nervovými bunkami. Rozpad barbiturového prstenca vedie k ukončeniu pôsobenia luminalu (ale aj iných barbiturátov), ​​ktorý v terapeutických dávkach spôsobuje spánok v trvaní až 6 hodín.V tejto súvislosti osud ďalšieho zástupcu barbiturátov, hexobarbitalu. , zaujíma telo. Jeho hypnotický účinok je oveľa kratší aj pri použití oveľa väčších dávok ako luminal. Predpokladá sa, že to závisí od väčšej rýchlosti a od väčšieho počtu spôsobov, ktorými sa hexobarbital v tele inaktivuje (tvorba alkoholov, ketónov, demetylovaných a iných derivátov). Na druhej strane tie barbituráty, ktoré sú v tele uložené takmer nezmenené, ako napríklad barbital, majú dlhší hypnotický účinok ako luminal. Z toho vyplýva, že látky, ktoré sa vylučujú v nezmenenej forme močom, môžu spôsobiť intoxikáciu, ak sa obličky nedokážu vyrovnať s ich odstránením z tela.

Je tiež dôležité poznamenať, že na pochopenie nepredvídaného toxického účinku súčasného užívania niekoľkých liekov je potrebné venovať náležitú pozornosť enzýmom, ktoré ovplyvňujú aktivitu kombinovaných látok. Napríklad liek fyzostigmín, keď sa používa spolu s novokaínom, robí z novokaínu veľmi toxickú látku, pretože blokuje enzým (esterázu), ktorý hydrolyzuje novokaín v tele. Podobným spôsobom sa prejavuje aj efedrín, ktorý viaže oxidázu, ktorá inaktivuje adrenalín, a tým predlžuje a zosilňuje jeho pôsobenie.

Dôležitú úlohu v biotransformácii liečiv zohrávajú procesy indukcie (aktivácie) a inhibície aktivity mikrozomálnych enzýmov rôznymi cudzorodými látkami. Takže etylalkohol, niektoré insekticídy, nikotín urýchľujú inaktiváciu mnohých liekov. Farmakológovia preto venujú pozornosť nežiaducim následkom kontaktu s týmito látkami pri medikamentóznej terapii, pri ktorej sa znižuje terapeutický účinok množstva liekov. Zároveň je potrebné mať na pamäti, že ak sa náhle zastaví kontakt s induktorom mikrozomálnych enzýmov, môže to viesť k toxickému účinku liekov a vyžadovať zníženie ich dávok.

Treba si tiež uvedomiť, že podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) má 2,5 % populácie výrazne zvýšené riziko toxicity liekov, keďže ich geneticky podmienený plazmatický polčas je u tejto skupiny ľudí 3-krát dlhší. ako priemer. Zároveň asi tretinu všetkých enzýmov opísaných u ľudí v mnohých etnických skupinách predstavujú varianty, ktoré sa líšia svojou aktivitou. Preto - individuálne rozdiely v reakciách na jedno alebo druhé farmakologické činidlo v závislosti od interakcie mnohých genetických faktorov. Zistilo sa teda, že približne jeden z 1-2 tisíc ľudí má výrazne zníženú aktivitu sérovej cholínesterázy, ktorá hydrolyzuje ditylín, liek používaný na uvoľnenie kostrového svalstva na niekoľko minút pri určitých chirurgických zákrokoch. U takýchto ľudí sa účinok ditylínu prudko predlžuje (až 2 hodiny alebo viac) a môže sa stať zdrojom vážneho stavu.

U ľudí žijúcich v stredomorských krajinách, v Afrike a juhovýchodnej Ázii je geneticky podmienený deficit aktivity enzýmu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy erytrocytov (pokles až o 20 % normy). Táto vlastnosť spôsobuje, že erytrocyty sú menej odolné voči množstvu liekov: sulfónamidy, niektoré antibiotiká, fenacetín. V dôsledku rozpadu červených krviniek u takýchto jedincov dochádza pri liečbe liekmi k hemolytickej anémii a žltačke. Je celkom zrejmé, že prevencia týchto komplikácií by mala spočívať v predbežnom stanovení aktivity zodpovedajúcich enzýmov u pacientov.

Hoci vyššie uvedený materiál poskytuje len všeobecnú predstavu o probléme biotransformácie toxických látok, ukazuje, že ľudský organizmus disponuje mnohými ochrannými biochemickými mechanizmami, ktoré ho do určitej miery chránia pred nežiaducimi účinkami týchto látok. aspoň z ich malých dávok. Fungovanie takého komplexného bariérového systému zabezpečujú početné enzymatické štruktúry, ktorých aktívny vplyv umožňuje meniť priebeh procesov transformácie a neutralizácie jedov. Ale to už je jedna z našich ďalších tém. V ďalšej prezentácii sa ešte vrátime k úvahám o jednotlivých aspektoch premeny niektorých toxických látok v organizme v rozsahu, ktorý je potrebný pre pochopenie molekulárnych mechanizmov ich biologického pôsobenia.

Cudzie chemické látky (FHC)) sa tiež nazývajú xenobiotiká(z gréckeho xenos - cudzinec). Zahŕňajú zlúčeniny, ktoré svojou povahou a množstvom nie sú vlastné prírodnému produktu, ale môžu sa pridať na zlepšenie technológie, zachovanie alebo zlepšenie kvality produktu, alebo sa môžu v produkte vytvoriť v dôsledku technologického spracovania a skladovania, ako aj pri vstupe kontaminantov z prostredia. Z prostredia sa 30 – 80 % z celkového množstva cudzorodých chemikálií dostáva do ľudského tela s potravou.

Cudzie látky možno klasifikovať podľa charakteru účinku, toxicity a stupňa nebezpečenstva.

Podľa povahy akcie PCV, ktorý vstupuje do tela s jedlom, môže:

poskytnúť všeobecne toxické akcia;

poskytnúť alergický pôsobenie (senzibilizovať telo);

poskytnúť karcinogénne pôsobenie (spôsobuje zhubné nádory);

poskytnúť embryotoxický pôsobenie (vplyv na vývoj tehotenstva a plodu);

poskytnúť teratogénny pôsobenie (malformácie plodu a narodenie potomstva s deformáciami);

poskytnúť gonadotoxický pôsobenie (narušiť reprodukčnú funkciu, t.j. narušiť funkciu reprodukcie);

nižšie obranné sily organizmus;

zrýchliť procesy starnutia;

nepriaznivo ovplyvniť trávenie A asimilácia potravinové látky.

Potoxicita, charakterizujúce schopnosť látky spôsobiť poškodenie tela, vziať do úvahy dávku, frekvenciu, spôsob vstupu škodlivej látky a obraz otravy.

Podľa stupňa nebezpečenstva cudzorodé látky sa delia na extrémne toxické, vysoko toxické, stredne toxické, nízko toxické, prakticky netoxické a prakticky neškodné.

Najviac skúmané sú akútne účinky škodlivých látok, ktoré majú priamy účinok. Zvlášť ťažké je posúdiť chronické účinky PCV na ľudský organizmus a ich dlhodobé následky.

Škodlivé účinky na telo môžu mať:

· produkty obsahujúce potravinárske prídavné látky (farbivá, konzervačné látky, antioxidanty a pod.) – netestované, nepovolené alebo používané vo vysokých dávkach;

· produkty alebo jednotlivé potravinové substancie získané novou technológiou, chemickou alebo mikrobiologickou syntézou, netestované alebo vyrobené v rozpore s technológiou alebo z nekvalitných surovín;

· rezíduá pesticídov obsiahnuté v rastlinných alebo živočíšnych produktoch získaných použitím krmiva alebo vody kontaminovanej vysokými koncentráciami pesticídov alebo v súvislosti s ošetrovaním zvierat pesticídmi;

· rastlinné produkty získané použitím neschválených, nepovolených alebo iracionálne používaných hnojív a závlahovej vody (minerálne hnojivá a iné agrochemikálie, tuhé a tekuté odpady z priemyslu a chovu zvierat, odpadové vody z domácností, kaly z čistiarní odpadových vôd atď.);

· Živočíšne a hydinové produkty získané s použitím netestovaných, nepovolených alebo nesprávne aplikovaných kŕmnych doplnkových látok a konzervačných látok (minerálne a dusíkaté prísady, rastové stimulanty – antibiotiká, hormonálne prípravky a pod.). Do tejto skupiny patrí kontaminácia potravín spojená s veterinárnymi preventívnymi a terapeutickými opatreniami (antibiotiká, antihelmintiká a iné lieky);

· toxické látky migrujúce do produktov zo zariadení, náradia, inventára, nádob, obalov pri použití neschválených alebo nepovolených plastov, polymérov, gumy alebo iných materiálov;

· toxické látky vznikajúce v potravinových výrobkoch pri tepelnej úprave, údení, vyprážaní, enzymatickom spracovaní, vystavení ionizujúcemu žiareniu a pod.;

· potravinárske výrobky obsahujúce toxické látky, ktoré migrovali z prostredia: atmosférický vzduch, pôda, vodné útvary (ťažké kovy, dioxíny, polycyklické aromatické uhľovodíky, rádionuklidy atď.). Táto skupina zahŕňa najväčší počet FHV.

Jedným z možných spôsobov vstupu HCI do potravín z prostredia je ich zaradenie do potravinového reťazca.

"potravinové reťazce" predstavujú jednu z hlavných foriem prepojenia medzi jednotlivými organizmami, z ktorých každý slúži ako potrava pre iné druhy. V tomto prípade dochádza k nepretržitému radu premien látok v po sebe nasledujúcich spojeniach „korisť-predátor“. Hlavné varianty takýchto obvodov sú znázornené na obr. 2. Za najjednoduchšie možno považovať reťazce, v ktorých sa znečisťujúce látky z pôdy dostávajú do rastlinných produktov (huby, bylinky, zelenina, ovocie, obilniny) v dôsledku polievania rastlín, ošetrovania pesticídmi a pod., a následne vstupujú s jedlom do ľudského organizmu.

Zložitejšie sú „reťazce“, v ktorých je viacero prepojení. Napríklad, tráva – bylinožravce – človek alebo obilie - vtáky a zvieratá - človek. Najzložitejšie „potravinové reťazce“ sú spravidla spojené s vodným prostredím.

Ryža. 2. Možnosti vstupu PCV do ľudského tela prostredníctvom potravinových reťazcov

Látky rozpustené vo vode sú extrahované fytoplanktónom, ten je potom absorbovaný zooplanktónom (protozoá, kôrovce), potom absorbovaný „mierumilovnými“ a potom dravými rybami, ktoré s nimi vstupujú do ľudského tela. Reťazec však môže pokračovať konzumáciou rýb vtákmi a všežravcami a až potom sa do ľudského tela dostávajú škodlivé látky.

Charakteristickým znakom „potravinových reťazcov“ je, že v každom nasledujúcom článku dochádza ku kumulácii (akumulácii) škodlivín v oveľa väčšom množstve ako v predchádzajúcom článku. Koncentrácia rádioaktívnych látok v hubách teda môže byť 1 000-10 000 krát vyššia ako v pôde. Potravinové produkty vstupujúce do ľudského tela teda môžu obsahovať veľmi vysoké koncentrácie HCV.

V záujme ochrany ľudského zdravia pred škodlivými účinkami cudzorodých látok, ktoré sa do tela dostávajú s potravinami, sú stanovené určité limity, ktoré zaručujú bezpečnosť používania produktov, ktoré obsahujú cudzorodé látky.

Medzi základné princípy ochrany životného prostredia a potravín pred cudzími chemikáliami patria:

· hygienická regulácia obsahu chemikálií v objektoch životného prostredia (vzduch, voda, pôda, potraviny) a na ich základe vypracovanie sanitárnej legislatívy (sanitárne predpisy a pod.);

· vývoj nových technológií v rôznych priemyselných odvetviach a poľnohospodárstve, ktoré minimálne znečisťujú životné prostredie (náhrada obzvlášť nebezpečných chemikálií za menej toxické a nestabilné v prostredí; tesnenie a automatizácia výrobných procesov; prechod na bezodpadovú výrobu, uzavreté cykly a pod. .);

· zavedenie účinných hygienických zariadení v podnikoch na zníženie emisií škodlivých látok do ovzdušia, neutralizáciu odpadových vôd, tuhého odpadu a pod.;

· vypracovanie a realizácia pri výstavbe plánovaných opatrení na zamedzenie znečisťovania životného prostredia (výber lokality na výstavbu objektu, vytvorenie pásma hygienickej ochrany a pod.);

· vykonávanie štátneho hygienického a epidemiologického dozoru nad objektmi znečisťujúcimi ovzdušie, vodné plochy, pôdu, potravinové suroviny;

· Vykonávanie štátneho hygienicko-epidemiologického dozoru v zariadeniach, kde môže dôjsť ku kontaminácii potravinárskych surovín a potravín FCM (podniky potravinárskeho priemyslu, poľnohospodárske podniky, sklady potravín, podniky verejného stravovania a pod.).