Moderné metódy hodnotenia pomeru prínosu a rizika farmakoterapie: existuje univerzálny spôsob? Klinická farmakodynamika Hodnotenie rizika pri užívaní liekov.

Podľa požiadaviek WHO (WHO, 2004) na moderné lieky (lieky) je účinnosť, bezpečnosť, dostupnosť a prijateľnosť pre pacienta najdôležitejším kritériom hodnotenia pomeru rizika a prínosu liekov a v konečnom dôsledku aj účinnosti a bezpečnosti farmakoterapie. . Pri medicínskom použití liekov spolu s očakávaným terapeutickým účinkom existuje riziko vzniku a rozvoja nežiaducich reakcií (AR).

A.P. Viktorov, E.V. Matveeva, V.I. Maltsev, Štátne farmakologické centrum Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny

;Ak má pacient klinické patologické zmeny na pozadí farmakoterapie alebo sú zistené pomocou laboratórnych, inštrumentálnych výskumných metód, vždy vyvstáva otázka: sú tieto zmeny spôsobené základným ochorením alebo sú symptómy vývoja liekov PR?

Autori považujú za možné zvážiť problematiku hodnotenia benefitov, rizík, pomeru riziko/prínos na príklade medicínskeho použitia nesteroidných antiflogistík (NSAID).

Rozmanitosť liečivých vlastností liekov tejto farmakologickej skupiny ich priviedla do kategórie najčastejšie predpisovaných, pretože každý tretí obyvateľ planéty užíva NSAID. Ako viete, NSAID majú množstvo terapeutických účinkov: protizápalové, antipyretické, analgetické a antitrombotické. Sú vďaka svojmu spoločnému mechanizmu účinku spojené s potlačením aktivity enzýmu cyklooxygenázy (COX), ktorý premieňa kyselinu arachidónovú na prostaglandín (PG) (obr. 1).

V súčasnosti je známa existencia niekoľkých izoforiem COX: COX-1 je konštitučná, obsiahnutá za normálnych podmienok v bunkách krvných ciev, žalúdka, obličiek; COX-2 - indukované, vznikajúce v periférnych tkanivách počas zápalu. Práve potlačenie aktivity COX-2 určuje prítomnosť hlavných farmakodynamických terapeutických účinkov NSAID (obr. 2).

Inhibícia COX a potlačenie syntézy PG v sliznici žalúdka zároveň vedie k narušeniu jej prekrvenia a zrýchlenej deskvamácii epitelu, zvýšeniu kyslosti žalúdočnej šťavy a jej tráviacej aktivite. PG tiež hrajú dôležitú úlohu pri regulácii glomerulárnej filtrácie, sekrécie renínu a udržiavaní rovnováhy tekutín a elektrolytov. Inhibícia syntézy PG môže spôsobiť rôzne renálne dysfunkcie, najmä u jedincov so sprievodnou renálnou patológiou.

Vďaka tomuto mechanizmu účinku sa mení aj syntéza tromboxánu, ktorá je plná zmien v systéme zrážania krvi, a prostacyklínu. Inhibícia tvorby prostacyklínu môže byť sprevádzaná komplikáciami kardiovaskulárneho systému, najmä u starších a senilných pacientov.

Nakoniec, zníženie aktivity COX môže potencovať prepnutie metabolizmu kyseliny arachidónovej na lipoxygenázovú dráhu, čo spôsobí hyperprodukciu leukotriénov (obr. 3). Toto vysvetľuje vývoj u niektorých pacientov užívajúcich NSAID, bronchospazmus a iné PR spôsobené okamžitou precitlivenosťou.

NSAID sa teda vyznačujú výraznými terapeutickými účinkami a PR, čo umožnilo na príklade ich použitia preukázať možnosť principiálneho prístupu k hodnoteniu rizika, benefitu a ich pomeru pri medicínskom použití liekov.

Hodnotenie prínosov pri užívaní drog

Kritériá na určenie výhod užívania drog:

1. stupeň vyliečenia (zotavenia), zlepšenie celkového stavu pacienta, zníženie závažnosti symptómov ochorenia, na ktoré bol liek použitý;
2. intenzita reakcie tela na zavedenie liekov;
3. trvanie účinku lieku.

Navrhujeme zhodnotiť prínosy užívania liekov na príklade použitia NSAID pri liečbe prejavov hypertermie, bolesti a zápalu.

Je známe, že vymenovanie kyseliny acetylsalicylovej, ibuprofénu, paracetamolu je indikované na zníženie alebo odstránenie hypertermie. Pri použití týchto liekov sa po 10-15 minútach pozoruje pokles zvýšenej telesnej teploty v priebehu 4-6 hodín, zatiaľ čo pohoda pacienta sa výrazne zlepšuje. Reakcia takéhoto pacienta na užívanie liekov je samozrejme hodnotená pozitívne, čo umožňuje široké využitie týchto NSAID pri liečbe hypertermického syndrómu.

Podľa štatistík sa vo vyspelých krajinách viac ako 70% populácie sťažuje na akútne a chronické bolesti hlavy, asi 20% dospelej populácie a až 60-80% starších a senilných ľudí nemôže viesť aktívny životný štýl kvôli bolestiam. spôsobené deformujúcou sa artrózou. Choroby pohybového aparátu sú v klinickej praxi na druhom mieste po arteriálnej hypertenzii a tvoria 27 % všetkých návštev u lekára. Bolesť spojená s poškodením kĺbov reumatoidného pôvodu je najčastejšie chronická a vyžaduje si dlhoročnú, niekedy nepretržitú terapiu na zlepšenie kvality života pacientov. Na tento účel sa široko používajú selektívne (meloxikam, tenoxikam, celekoxib atď.) a neselektívne (diklofenak sodný, indometacín, nimesulid atď.) NSAID. Ich užívanie je sprevádzané znížením alebo odstránením závažnosti bolesti kĺbov, intenzity a trvania rannej stuhnutosti a zlepšením pohyblivosti postihnutých kĺbov. Zlepšenie celkového stavu pacienta, jeho výkonnosti a kvality života sa teda v konečnom dôsledku považuje za priaznivý účinok NSAID.

Osobitná pozornosť by sa mala venovať skutočnosti, že vymenovanie akéhokoľvek lieku musí byť v súlade s pokynmi na lekárske použitie. Aj keď sa riadi najlepšími úmyslami pomôcť pacientovi, lekár by nemal predpisovať lieky, ignorujúc tieto pokyny, spoliehajúc sa iba na svoje vlastné klinické skúsenosti. Ten môže byť nielen plný absencie očakávaného terapeutického účinku, ale môže viesť aj k rozvoju zdraviu ohrozujúcich, niekedy život ohrozujúcich situácií pre pacienta. Zároveň budú všetky sťažnosti na nedostatočné užívanie lieku neopodstatnené a posúdenie prínosu lieku alebo jeho absencie nemožno považovať za objektívne.

Pri predpisovaní liekov v očakávaní dosiahnutia terapeutického účinku a hodnotení prínosu liekov by si mal lekár uvedomiť aj novozistené AR, vrátane tých, ktoré ešte nie sú zahrnuté v návode na použitie liekov, o ktorých sa už objavili správy v odborných lekárskych publikáciách a na oficiálnych stránkach regulačných úradov a farmaceutických spoločností. Tieto informácie umožnia vyváženejší prístup k predpisovaniu liekov, berúc do úvahy možné riziká, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť liekov a posúdenie prínosov pri ich medicínskom použití.

Hodnotenie rizika pri užívaní drog

Hodnotenie rizika je postupný proces, ktorý vyžaduje identifikáciu, potvrdenie, charakterizáciu a kvantifikáciu nebezpečenstiev u pacientov s ohľadom na bezpečnosť lieku.

Hodnotenie rizika liekov by malo byť komplexné. Tento prístup zabráni mnohým nepriaznivým momentom, ktoré môžu vyvolať užívanie drog. Predpisovanie liekov lekárom by malo brať do úvahy už zistené riziká. Len porovnaním farmakodynamických účinkov liekov s určitými rizikovými faktormi môže lekár dospieť k objektívnemu záveru o miere rizika pri užívaní lieku.

V prvom rade pri predpisovaní liekov treba brať do úvahy, že existujú pacienti, ktorí sú rizikom vzniku PR.

Toto sú:

• malé deti (najmä predčasne narodené a novorodenci), starší a senilní ľudia (vek podľa pasu nie vždy zodpovedá biologickému), tehotné ženy;
• pacienti s poškodením pečene a obličiek, t.j. orgány, cez ktoré dochádza k biotransformácii a vylučovaniu liečiv alebo ich metabolitov;
• pacienti so zaťaženou anamnézou (alergologická a pod.);
• pacienti, ktorí dlhodobo podstupujú farmakoterapiu;
• pacienti, ktorí dostávajú viac ako 4 lieky súčasne (keď sa vývoj farmakodynamických a farmakokinetických procesov stane nepredvídateľný);
• pacienti užívajúci lieky, ktoré spôsobujú rovnakú PR.

Pri hodnotení rizika liekov treba brať do úvahy mechanizmus účinku lieku, farmakodynamiku, farmakokinetiku, potenciálnu AR, kontraindikácie, spôsob podávania, dávkovací režim, interakciu s inými liekmi, vek pacientov, ktorým je možné liek predpísať . Ak sa zanedbajú informácie uvedené v návode na liek, riziko z užívania lieku sa môže dramaticky zvýšiť, čo spochybní jeho užitočnosť a účelnosť predpisovania.

Pri hodnotení PR by mal lekár:

• mať znalosti o PR, ktoré sú charakteristické pre predpisovaný liek;
• zabezpečiť možný vývoj liekov PR;
• včas venovať pozornosť nástupu klinických prejavov PR a byť schopný ich odlíšiť od príznakov ochorenia;
• pokúsiť sa zabrániť progresii liekov PR;
• zabrániť vzniku nového iatrogénneho ochorenia;
• vyhnúť sa polyfarmácii;
• ak je to možné, nepoužívajte lieky s rovnakými parametrami farmakodynamiky a farmakokinetiky;
• v prípade potreby odmietnite predpísať určitý liek pomocou alternatívnej terapie.

Navrhujeme vykonať hodnotenie rizika lieku na príklade predpisovania NSAID.

1. Overené rizikové faktory:
   • vek nad 65 rokov;
   • prítomnosť patológie z gastrointestinálneho traktu (GIT) v anamnéze (žalúdočný alebo dvanástnikový vred, gastrointestinálne krvácanie);
   • užívanie NSAID vo vysokých dávkach alebo súčasné užívanie niekoľkých NSAID. Vymenovanie dvoch rôznych NSAID pacientovi v rovnakom čase sa považuje za iracionálne, pretože zvýšenie terapeutického účinku sa dosiahne len zriedka a PR sa zvýši;
   • súčasné užívanie NPVLS a glukokortikoidov;
   • komplexná terapia s použitím antikoagulancií a antiagregátov;
   • trvanie liečby - riziko PR je maximálne v prvom mesiaci užívania lieku; v budúcnosti, pravdepodobne vďaka zahrnutiu adaptačných mechanizmov, získa sliznica tráviaceho traktu schopnosť odolávať škodlivým účinkom NSAID. Podľa Štátneho farmakologického centra Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny na Ukrajine za obdobie 1996-2006. v prvom mesiaci liečby NSAID sa AR vyskytla v 97,5 % prípadov a len v 2,5 % prípadov pri liečbe NSAID dlhšie ako 1 mesiac;
2. PR charakteristika NSAID (gastrointestinálne lézie, ototoxicita, hepatotoxicita, nefrotoxicita, reakcie z precitlivenosti).
3. Možné rizikové faktory:
   • prítomnosť ochorení spojivového tkaniva (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus), ktoré si vyžadujú dlhodobé užívanie NSAID;
   • ženy, keďže sa zistilo, že ženy sú citlivejšie na NSAID. Podľa Štátneho farmakologického centra Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny, v našej krajine za obdobie 1996-2006. pri medicínskom použití NSAID sa AR takmer 2-krát častejšie vyskytovala u žien ako u mužov (65,2 a 34,8 %);
   • fajčenie;
   • zneužívanie/užívanie alkoholu;
   • Kontaminácia Helicobacter pylori.

Takže u mužov mladších ako 65 rokov, ktorí nemajú také zlé návyky ako fajčenie a zneužívanie alkoholu, bez sprievodnej patológie gastrointestinálneho traktu, ktorí dostávajú monoterapiu jedným z NSAID, bude riziko ich použitia minimálne.

Riziko z užívania liekov by mal posúdiť nielen lekár. Celkové hodnotenie rizika lieku vykonáva výrobca lieku (alebo jeho zástupca) a regulačné orgány. Toto zohľadňuje všetky zdroje informácií vrátane:

• údaje o spontánnych hláseniach o liekoch PR;
• informácie o PR získané ako výsledok experimentálnych a klinických štúdií, ktoré môže alebo nemôže financovať výrobca lieku (alebo jeho zástupca);
• laboratórne experimenty in vitro a in vivo;
• literárne údaje;
• registre vrodených anomálií/malformácií;
• informácie o objeme predaja a použití liekov.

Taktiež pri hodnotení rizika je potrebné brať do úvahy prítomnosť alebo absenciu príčinnej súvislosti medzi AR a podozrivým liekom, závažnosť a frekvenciu prejavu AR, prítomnosť špecifických rizikových faktorov.

V prípadoch, keď sa zistia možné rizikové faktory nežiaducich účinkov lieku, ktoré majú alebo môžu ovplyvniť celkové hodnotenie pomeru rizika a prínosu pri užívaní lieku, je výrobca lieku (alebo jeho zástupca) povinný vykonať príslušné štúdie na preštudovanie jeho bezpečnostného profilu. .

Štátne farmakologické centrum Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny už nazbieralo skúsenosti s vykonávaním takýchto štúdií, o výsledkoch niektorých z nich sa bude diskutovať nižšie. V súčasnosti sa skúma bezpečnostný profil mnohých liekov. Takéto štúdie skúmajú povahu nebezpečenstva (rizík) a frekvenciu ich prejavov za predpokladu, že takéto štúdie nepredstavujú neprijateľné riziko pre pacientov, ktorí sú do nich zaradení.

Vynára sa otázka: je možné kvantifikovať mieru nebezpečenstva PR a riziko spojené s užívaním drog? Pevné všeobecne akceptované ukazovatele na hodnotenie bezpečnosti liekov dnes neexistujú. Ako je uvedené vyššie, pre každý jednotlivý liek sú v celkovom hodnotení rizika údaje o vývoji jedného alebo druhého očakávaného PR s určitou frekvenciou. Jedným z ukazovateľov hodnotenia rizika pri užívaní drog je frekvencia PR, ktorú je možné vypočítať pomocou vzorca.

Existujú určité kritériá na hodnotenie frekvencie PR, čo nám do určitej miery umožňuje posúdiť mieru nebezpečenstva PR a riziko pri užívaní drog. Odborníci WHO identifikujú nasledujúce kritériá na hodnotenie frekvencie PR:

• viac ako 10%- PR sú považované za veľmi časté;
• v rozmedzí 1-10%- PR sú považované za časté;
• 0,1-1% - PR sú považované za zriedkavé;
• 0,01-0,1% - PR sú považované za zriedkavé;
• menej ako 0,01 %- PR sú považované za zriedkavé .

V závislosti od kategórie, do ktorej bude PR zaradené, možno mieru rizika pri medicínskom použití drog považovať za prijateľnú alebo neprijateľnú.

V prípadoch, keď sa počas farmakoterapie výsledné AE považujú za časté alebo veľmi časté, stupeň rizika užívania liekov by sa mal považovať za neprijateľný. V dôsledku toho sa za neprijateľný považuje aj pomer rizika a prínosu, čo si vyžaduje stiahnutie liekov z farmaceutického trhu zo strany výrobcu lieku (alebo jeho zástupcu) s následným informovaním regulačných orgánov a lekárskej komunity o tejto skutočnosti.

Ako príklad tragických následkov užívania niektorých liekov, ktoré šokovali celý svet, môžeme uviesť také lieky ako talidomid (1957-1961) a dietylstilbestrol (1971). Ukázalo sa, že vymenovanie talidomidu tehotným ženám je plné fetotoxicity a dietylstilbestrol - karcinogénny účinok na plod. V dôsledku užívania talidomidu sa narodilo asi 11 000 detí s fokomegáliou (abnormálny vývoj proximálnych končatín; z gréckeho phoke – tuleň a melos – končatiny). Používanie dietylstilbestrolu tehotnými ženami viedlo k rozvoju malígnych novotvarov vagíny u následne narodených dievčat. Výsledky týchto pozorovaní sa stali základom pre revíziu indikácií užívania týchto liekov a zmenu cieľových skupín.

Moderné požiadavky na registráciu liekov umožňujú zabrániť výskytu takýchto liekov na farmaceutickom trhu vrátane Ukrajiny. Predklinické a klinické štúdie vo väčšine prípadov pomáhajú identifikovať tie lieky, ktoré spôsobujú veľmi časté alebo časté AR. Posledne menovaný zdôrazňuje potrebu a dôležitosť vykonávania takýchto štúdií, aby sa predišlo rozsiahlym tragédiám ľudstva v súvislosti s ďalším používaním liekov v širokej lekárskej praxi.

Lieky, pri ktorých medicínskom použití sa výsledná AR považuje za zriedkavú, zriedkavú alebo zriedkavú, sa považujú za bezpečné a stupeň rizika pri ich predpisovaní možno tiež hodnotiť ako prijateľný. Sú však situácie, kedy aj ojedinelé a ojedinelé PR môžu spôsobiť zastavenie výroby liekov a ich stiahnutie z predaja. Príkladom je užívanie lieku bromfenac (1997-1998). Takže u 20 pacientov z 2,5 milióna ľudí, ktorí užívali tento liek, sa vyvinula závažná AR. Štyria pacienti zomreli na rozvoj poškodenia pečene a deväť pacientov podstúpilo transplantáciu tohto orgánu, ktorá sa stala základom pre ukončenie výroby bromfenaku a jeho stiahnutie z farmaceutického trhu.

Na Ukrajine sa používajú najmä lieky, ktorých miera PR sa pohybuje od 0-0,005%, čo umožňuje ich zaradenie medzi bezpečné lieky.

Posúdenie rizika, prínosu a pomeru rizika a prínosu pri užívaní liekov

Ako je uvedené vyššie, existuje prijateľný a neprijateľný stupeň rizika drog pri ich medicínskom použití.

• pri liečbe chorôb spojených s vysokou úmrtnosťou môže byť vysoké riziko závažnej AR prijateľné, ak sa preukáže, že prínosy spojené s liečbou prevažujú nad rizikami z užívania liekov;
• pri liekoch, ktoré sa používajú na chronické ochorenia alebo na prevenciu ochorení spojených so zdravotným postihnutím, môže byť určitá miera rizika pri ich užívaní prijateľná, ak dôjde k výraznému zlepšeniu prognózy alebo kvality života pacientov;
• v prípadoch, keď sa hlavný prínos z užívania liekov prejavuje v znížení závažnosti symptómov pri liečbe závažných ochorení (urgentné stavy) alebo keď sa liečba vykonáva nielen v prospech pacienta, ale aj v prospech pacienta. prospech spoločnosti (očkovanie).

Pri rozhodovaní o otázkach súvisiacich s hodnotením pomeru riziko / benefit pri užívaní liekov musí lekár brať do úvahy množstvo faktorov. Napríklad pri predpisovaní NSAID zvážte:

1. v každom prípade je potrebné vybrať lieky s optimálnou účinnosťou a trvaním účinku. Takže v prípade akútneho zápalu sprevádzaného výrazným bolestivým syndrómom sa odporúča použiť NSAID s výrazným analgetickým účinkom. Ak hovoríme o akútnej bolesti zubov, hlavy, potom by bola optimálna jednorazová dávka sodnej soli metamizolu alebo kyseliny acetylsalicylovej. Pri dlhodobej farmakoterapii zápalových ochorení spojivového tkaniva, ktoré sú sprevádzané bolestivými bolesťami, sú liekmi voľby diklofenak sodný, nimesulid, meloxikam;
2. prítomnosť patológie gastrointestinálneho traktu. V prípade významného rizika PR z gastrointestinálneho traktu je potrebné súčasne s NSA predpísať lieky na prevenciu týchto komplikácií alebo použiť selektívne inhibítory COX-2;
3. riziko PR z gastrointestinálneho traktu je maximálne v prvom mesiaci užívania NSA, zvýšenie dávky alebo trvania užívania akéhokoľvek NSA zvyšuje aj pravdepodobnosť vzniku PR (obr. 4);
4. všetky rizikové faktory pri vymenovaní NSAID: sprievodné ochorenia, potreba kombinovaného užívania niekoľkých liekov, ktoré môžu mať podobnú AR, vek pacienta. To posledné je dôležité najmä z toho dôvodu, že u ľudí starších ako 65 rokov sa až 70 % gastroduodenálnych vredov komplikovaných krvácaním končí smrťou. Nárast počtu rizikových faktorov dramaticky zvyšuje výskyt závažných gastrointestinálnych komplikácií pri liečbe NSAID (obr. 5);
5. Riziko vzniku PR pri užívaní rôznych NSAID nie je rovnaké – treba zvážiť možnosť predpisovania alternatívnych liekov. Takže selektívne NSAID, na rozdiel od neselektívnych, sú relatívne bezpečné vo vzťahu k gastrointestinálnemu traktu, stavu kĺbovej chrupavky, obličiek, pečene a priedušiek. Zároveň pri použití selektívnych inhibítorov COX-2 existuje väčšie riziko trombózy, najmä u starších a senilných pacientov so sprievodnou patológiou kardiovaskulárneho systému. Dlhodobé užívanie vysokých dávok sodnej soli metamizolu je spojené s rozvojom agranulocytózy. Vyššie uvedené poslúžilo ako základ pre rozhodnutia týkajúce sa objasnenia dávkovacieho režimu, vekových skupín a dĺžky užívania niektorých NSAID;
6. spôsob použitia LS. Existuje mylný názor, že spôsob podávania NSAID je absolútnou zárukou, že AR nevznikne. Výnimkou je lokálne užívanie NSAID, ktoré pomerne zriedkavo vedie k rozvoju PR. Preto, ak je perorálne alebo parenterálne podávanie NSAID spojené s rozvojom systémových patologických zmien, lekár by mal zvážiť možnosť ich predpisovania vo forme alternatívnej lokálnej liečby (mazanie, masť, pasta). Takže podľa Štátneho farmakologického centra Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny za obdobie 1996-2006. pri parenterálnom použití NSAID sa rozvoj PR pozoroval v 41,6 % prípadov a pri perorálnom podaní – v 55,7 % viedlo lokálne použitie NSAID k rozvoju PR v 0,6 % prípadov;
7. súlad, t.j. lekár je povinný informovať pacienta o PR predpísaných liekov, ich možných následkoch a uistiť sa, že mu pacient správne porozumel;
8. výsledok liekovej interakcie.

Ak „mierka“, na ktorú sa „dávajú“ očakávané pozitívne výsledky, preváži „misku“ negatívnych dôsledkov užívania drog, jej užívanie bude optimálne, opodstatnené a bezpečné. Ak je naopak vymenovanie takejto drogy nevhodné.

Zlepšenie charakteristík pomeru riziko/prínos pri užívaní liekov

Vedúca úloha pri optimalizácii pomeru riziko / prínos patrí výrobcovi lieku: „... držiteľ rozhodnutia o registrácii alebo jeho zástupca by sa mal snažiť dosiahnuť čo najnižší pomer riziko / prínos pre jednotlivý liek a zabezpečiť, aby nebezpečné následky lekárske použitie lieku nepresahuje výhody jeho vymenovania u pacientov, ktorí užívajú tento liek. Profil riziko/prínos pri užívaní liekov nemožno posudzovať izolovane, treba ho porovnať s podobnými charakteristikami pri inej liečbe toho istého ochorenia.

Pomer rizika a prínosu tak v predklinických a klinických štúdiách, ako aj pri medicínskom použití liekov možno zlepšiť buď zvýšením prínosu alebo znížením rizika minimalizáciou rizikových faktorov:

• v predklinickom štádiu - definícia kontraindikácie vývoj dávkového režimu atď.;
• počas klinických skúšok - identifikácia rizikových pacientov alebo zvýšená kontrola počas liečby, identifikácia iných rizikových faktorov;
• v medicínskom použití liekov - vykonávanie postregistračného sledovania bezpečnosti liekov.

Pri navrhovaní opatrení na zlepšenie charakteristík pomeru riziko/prospech užívania drog (napríklad obmedzenie užívania liekov len na skupinu pacientov, u ktorých je najväčší úžitok z predpisovania lieku alebo pre ktorých neexistuje alternatívna metóda liečby), je potrebné vziať do úvahy realizovateľnosť takýchto opatrení v obvyklých podmienkach.

Posúdenie pomeru riziko / benefit je okrem vplyvu na vedenie racionálnej farmakoterapie u konkrétneho pacienta nevyhnutné aj pre efektívnu interakciu medzi výrobcom (alebo jeho zástupcom), lekárom a regulačnými orgánmi pri monitorovaní bezpečnosti liekov schválené na lekárske použitie. S prihliadnutím na údaje poregistračnej kontroly bezpečnosti liekov (informácie získané od lekárov, výsledky štúdií bezpečnosti liekov) a závery vyvodené na ich základe výrobca lieku (alebo jeho zástupca) dobrovoľne alebo rozhodnutia regulačných orgánov, musí prijať tieto opatrenia v súlade s platnými právnymi predpismi:

• vykonať príslušné zmeny v pokynoch na lekárske použitie liekov a príbalovom letáku pre pacienta, pokiaľ ide o indikácie, odporúčania týkajúce sa dávkovacieho režimu, kontraindikácie, PR;
• vykonávať zmeny v reklamných materiáloch;
• poskytnúť lekárovi aktuálne informácie o bezpečnosti užívania liekov obsiahnutých v návode na lekárske použitie (napríklad zasielaním informačných listov a/alebo zverejňovaním informácií v bulletinoch, odborných časopisoch a pod.).

Na Ukrajine existujú určité skúsenosti so zlepšovaním pomeru rizika a prínosu pri medicínskom použití liekov v dôsledku monitorovania bezpečnosti liekov v období po registrácii.

Takže na základe výsledkov získaných v rokoch 2003-2005. na Ukrajine na štúdium bezpečnosti nitrofuránových liekov boli vykonané príslušné zmeny v pokynoch na ich lekárske použitie. Po prvé, všetky lieky tejto farmakologickej skupiny sú zaradené do skupiny na predpis a musia sa vydávať v lekárňach podľa receptov. Po druhé, pri používaní nitrofuránov sa objavili vekové obmedzenia - deťom sa môžu predpisovať nitrofurány iba starším ako 3 roky. Po tretie, perorálne užívanie tabletových foriem furacilínu je zakázané.

Výsledky štúdií bezpečnosti rofecoxibu uskutočnených na Ukrajine v rokoch 2005-2006 sa stali základom pre vykonanie nasledujúcich zmien v pokynoch na ich lekárske použitie:

1. maximálna denná dávka je obmedzená;
2. medzi kontraindikáciami použitia je zvýšené riziko kardiovaskulárneho systému (infarkt myokardu, mŕtvica, progresívne klinické formy aterosklerózy); vek nad 65 rokov.

V roku 2006 bola na Ukrajine vykonaná aj štúdia o bezpečnosti tioridazínu. Jeho výsledky slúžili ako základ pre úpravu pokynov pre prípravky, ktoré obsahujú tioridazín, pokiaľ ide o dávkovací režim a indikácie na použitie.

Na základe údajov poregistračného dohľadu nad bezpečnosťou lieku získaných regulačnými orgánmi, výrobcom lieku (alebo jeho zástupcom) a údajmi z literatúry boli vykonané zmeny a doplnky v pokynoch na lekárske použitie sodnej soli metamizolu a gentamicínu.

V novom vydaní pokynov na lekárske použitie liekov obsahujúcich sodnú soľ metamizolu a jeho kombinované formy sú teda uvedené:

a) obmedzenie veku detí, keď sú predpísané vo forme tabliet - do 12 rokov;

b) skupiny pacientov, u ktorých môže byť riziko vzniku PR (so zhoršenou alergickou anamnézou, krvnými ochoreniami, poruchou funkcie pečene a obličiek);

c) dĺžka nepretržitého užívania týchto liekov nie je dlhšia ako 3 dni pre všetky vekové skupiny (v priemernej terapeutickej dávke pre dospelých 0,5-1,0 g).

Pokiaľ ide o prípravky gentamicín sulfátu, v pokynoch na ich lekárske použitie boli vykonané tieto zmeny:

a) obmedzenie veku detí, ktorým sú tieto lieky predpísané - do 3 rokov. Pre deti do 3 rokov sa gentamicín predpisuje výlučne zo zdravotných dôvodov v dávke 6,0-7,5 mg / kg / deň, 2,0-2,5 mg / kg každých 8 hodín;

b) bola doplnená časť „Kontraindikácie“: „Ťažké poruchy funkcie obličiek a sluchového aparátu, precitlivenosť mikroorganizmov na gentamicín alebo iné aminoglykozidové antibiotiká“;

c) sú indikované preventívne opatrenia a sledovanie funkcie obličiek a sluchu počas užívania gentamicínu:

„Pri dlhodobom používaní by dávka lieku mala byť taká, aby poskytovala koncentráciu gentamycínu v krvi, ktorá nepresahuje maximálne prípustné (12 mg / ml), pre ktorú je potrebné ju kontrolovať v krvi pacienta. “;

d) v časti "Funkcie aplikácie" Upozorňujeme, že ototoxicita sa zvyšuje s dehydratáciou a u starších a senilných ľudí, a preto je potrebné, aby pacient dostával dostatočné množstvo tekutín. V prípade rozvoja rezistencie sa má antibiotikum vysadiť a predpísať iná adekvátna liečba.

Jedným z najnovších príkladov činnosti farmaceutickej spoločnosti, ktorá riadne kontroluje bezpečnosť svojich liekov, je situácia, ktorá vznikla pri užívaní lieku oseltamivir. Tento liek sa používa na liečbu a prevenciu chrípky. Počas klinických skúšok oseltamiviru sa NÚ prejavili nevoľnosťou a vracaním, neurologické symptómy sa vyvinuli zriedkavo vo forme závratov a bolesti hlavy. Údaje z postmarketingového sledovania, prevažne z Japonska, poukazujú na vysoké riziko vzniku poruchy vedomia (delírium) a sebapoškodzovania, najmä u detí. Je možné, že identifikované AR môžu byť spojené s farmakogenetickými vlastnosťami. Výrobca lieku v novembri 2006 informoval zdravotnícke orgány o zmenách v návode na lekárske použitie/príbalovom letáku o možnom riziku neuropsychiatrických porúch pri užívaní oseltamiviru a tieto údaje zverejnil na oficiálnej webovej stránke.

Na základe údajov postregistračného dohľadu nad bezpečnosťou liekov Ministerstvo zdravotníctva Ukrajiny svojím rozhodnutím zakázalo výrobu a medicínske použitie týchto liekov na Ukrajine: fenacetín; gemodez; eufylín, ktorý používal etyléndiamín ako stabilizátor; prípravky obsahujúce kava kava.

Téza, že neexistujú absolútne bezpečné lieky, platí pre všetky, vrátane najnovších liekov. Výber liekov na liečbu pacientov rôznych profilov na základe kritéria riziko / prínos často vedie lekára k potrebe vyriešiť dilemu, ktorej čelili hrdinovia starovekých gréckych mýtov: ako plávať medzi strašnými monštrami Scyllou a Charybdis s cieľom vyriešiť hlavnú úlohu – zabezpečiť pacientovi primeranú kvalitu života.

Vyššie uvedené pomôže lekárovi pri racionálnom výbere liekov pri liečbe pacientov, berúc do úvahy vplyv faktorov z tela, prostredia, vlastností lieku a tiež zvýši úroveň jeho vedomostí o povahe lieku. možné komplikácie pri farmakoterapii, aby pri hodnotení pomeru riziko/prínos prevažoval benefit.z užívania liekov.

Zoznam referencií je v redakcii

• 1. Koncepcia liečby ako riadená korekcia fyziologických porúch v organizme. Výhody a riziká užívania drog. Dôvody ich použitia. Hodnotenie bezpečnosti.
• 2. Podstata farmakológie ako vedy. Sekcie a oblasti modernej farmakológie. Základné pojmy a pojmy farmakológie - farmakologická aktivita, pôsobenie, účinnosť chemických látok.
• 3. Chemická podstata liečiv. Faktory, ktoré poskytujú terapeutický účinok liekov - farmakologické pôsobenie a placebo účinky.
• 5. Spôsoby zavádzania liečiv do organizmu a ich charakteristika. Presystémová eliminácia liekov.
• 6. Prenos liečiv cez biologické bariéry a jeho odrody. Hlavné faktory ovplyvňujúce transport liečiv v tele.
• 7. Prenos liečiv s premenlivou ionizáciou cez membrány (Henderson-Hasselbalchova ionizačná rovnica). Princípy riadenia prenosu.
• 8. Prenos liečiv v organizme. Difúzia vody a difúzia v lipidoch (Fickov zákon). aktívny transport.
• 9. Centrálnym postulátom farmakokinetiky je koncentrácia liečiva v krvi – hlavný parameter na kontrolu terapeutického účinku. Problémy riešené na základe poznania tohto postulátu.
• 10. Biologická dostupnosť liečiv - definícia, podstata, kvantitatívne vyjadrenie, determinanty. Koncept biologickej dostupnosti
• 11. Distribúcia liečiv v organizme. Komory, ligandy. Hlavné determinanty distribúcie.
• Distribučné priehradky:
• Molekulové ligandy liečiv:
• 12. Eliminačná konštanta, jej podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• 13. Polčas rozpadu liečiv, jeho podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• Polčas rozpadu je najdôležitejším farmakokinetickým parametrom, ktorý umožňuje:
• 14. Klírens ako hlavný parameter farmakokinetiky na kontrolu dávkovacieho režimu. Jeho podstata, rozmer a vzťah s ostatnými farmakokinetickými ukazovateľmi.
• 15. Dávka. Typy dávok. Jednotky dávkovania liekov. Ciele dávkovania liekov, spôsoby a možnosti podávania, interval podávania.
• 16. Zavádzanie liekov konštantnou rýchlosťou. Kinetika koncentrácie liečiva v krvi. Stacionárna koncentrácia liečiva v krvi (Css), čas na jej dosiahnutie, jej výpočet a riadenie.
• 18. Úvodná (nasycovacia) dávka. Terapeutický význam, výpočet farmakokinetických parametrov, podmienky a obmedzenia jeho použitia.
• 19. Udržiavacie dávky, ich terapeutický význam a výpočet pre optimálny dávkovací režim.
• 20. Individuálne, vekové a rodové rozdiely vo farmakokinetike liečiv. Opravy na výpočet jednotlivých hodnôt distribučného objemu liekov.
• 21. Renálny klírens liečiv, mechanizmy, ich kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky.
• 22. Faktory ovplyvňujúce renálny klírens liečiv. Závislosť klírensu od fyzikálno-chemických vlastností liečiv.
• 23. Hepatálny klírens liečiv, jeho determinanty a obmedzenia. Enterohepatálny liekový cyklus.
• 24. Korekcia medikamentóznej terapie pri ochoreniach pečene a obličiek. Všeobecné prístupy. Korekcia dávkovacieho režimu pod kontrolou celkového klírensu lieku.
• 25. Korekcia liekovej terapie na poškodenie pečene a dávkovací režim pod kontrolou zvyškovej funkcie obličiek.
• 26. Faktory, ktoré menia klírens liekov. Stratégia individuálnej liekovej terapie.
• 27. Biotransformácia liečiv, jej biologický význam, hlavné zameranie a vplyv na aktivitu liečiv. Hlavné fázy metabolických premien liečiv v tele.
• 29. Spôsoby a mechanizmy vylučovania liečiv z organizmu. Možnosti kontroly vylučovania liekov.
• Možnosti riadenia procesov odstraňovania drog:
• 30. Pojem receptorov vo farmakológii, molekulárna povaha receptorov, signalizačné mechanizmy účinku liečiva (typy transmembránovej signalizácie a druhých poslov).
• 31. Fyzikálno-chemické a chemické mechanizmy účinku liečivých látok.
• 32. Pojmy a pojmy kvantitatívnej farmakológie: účinok, účinnosť, aktivita, agonista (úplný, čiastočný), antagonista. Klinický rozdiel medzi pojmami aktivita a účinnosť liekov.
• 35. Druhy účinku liekov. Zmena účinku liekov pri ich opakovaní.
• 36. Závislosť účinku liekov od veku, pohlavia a individuálnych charakteristík tela. Hodnota cirkadiánnych rytmov.
• Dôvody variability účinku liekov:
• 38. Hodnotenie bezpečnosti lieku. Terapeutický index a štandardné bezpečnostné rozpätia.
• 39. Farmakokinetická interakcia liečiv
• 1) Vo fáze nasávania.
• 2) Pri distribúcii a ukladaní:
• 3) V procese metabolizmu
• 40. Farmakodynamická interakcia liečiv. Antagonizmus, synergia, ich typy. Charakter zmeny účinku liekov (aktivita, účinnosť) v závislosti od typu antagonizmu.
• 41. Vedľajšie a toxické účinky liečivých látok. Teratogénne, embryotoxické, mutagénne účinky liekov.
• 45. Medicínske a sociálne aspekty boja proti drogovej závislosti, drogovej závislosti a alkoholizmu. Koncept zneužívania návykových látok.
• 43. Charkevičova učebnica, str.69
• 44. Druhy farmakoterapie. Deontologické problémy farmakoterapie.
• 45. Základné princípy liečby a prevencie otravy liekmi. protijedovú terapiu.
• II. Oneskorenie absorpcie a odstránenie nevstrebaného vajíčka z tela:
• III. Odstránenie absorbovaných látok z tela
• IV. Symptomatická liečba funkčných porúch.
• 46.Recept a jeho štruktúra. Všeobecné pravidlá pre písanie receptu. Štátna úprava pravidiel predpisovania a výdaja liekov.
• 47. Pravidlá predpisovania jedovatých, omamných a silných liekov.

• 2) v prípade nedostatočnosti profylaktických činidiel

  3) podľa životne dôležitých indikácií

  4) jasná potreba založená na úrovni vedomostí a skúseností

  5) túžba zlepšiť kvalitu života

  Výhody pri predpisovaní liekov:

  1) korekcia alebo odstránenie príčiny ochorenia

  2) zmiernenie príznakov choroby, keď ju nie je možné liečiť

  3) nahradenie prírodných biologicky aktívnych látok liečivými látkami, ktoré organizmy neprodukujú v dostatočnom množstve

  4) implementácia prevencie chorôb (vakcíny atď.)

  Riziko– pravdepodobnosť, že náraz povedie k poškodeniu alebo poškodeniu; sa rovná pomeru počtu nežiaducich (averzívnych) udalostí k počtu rizikových skupín.

  a) neprijateľné (škoda > prospech)

  b) prijateľné (výhoda > škoda)

  c) nevýznamné (10 5 - úroveň bezpečnosti)

  d) pri vedomí

  Hodnotenie bezpečnosti liekov začína na úrovni chemických laboratórií syntetizujúcich lieky. Predklinické hodnotenie bezpečnosti liekov vykonáva ministerstvo zdravotníctva, FDA atď. Ak liek úspešne prejde touto fázou, začne sa jeho klinické hodnotenie, ktoré pozostáva zo štyroch fáz: I. fáza – hodnotenie znášanlivosti na zdravých dobrovoľníkoch vo veku 20 – 25 rokov, II. III - multicentrické klinické štúdie na veľkých skupinách ľudí (do 1000 osôb), fáza IV - sledovanie lieku počas 5 rokov po jeho oficiálnom schválení. Ak liek úspešne prejde všetkými týmito fázami, považuje sa za bezpečný.

  2. Podstata farmakológie ako vedy. Sekcie a oblasti modernej farmakológie. Základné pojmy a pojmy farmakológie - farmakologická aktivita, pôsobenie, účinnosť chemických látok.

  Farmakológia– veda o drogách vo všetkých aspektoch – teoretický základ terapie:

  a) veda o interakcii chemikálií so živými systémami

  b) náuka o riadení životne dôležitých procesov organizmu pomocou chemikálií.

  Sekcie modernej farmakológie:

  1) farmakodynamiky– skúma a) vplyv liekov na ľudský organizmus, b) vzájomné pôsobenie rôznych liekov v organizme pri ich predpisovaní, c) vplyv veku a rôznych chorôb na účinok liekov

  2) farmakokinetika- študuje absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie liekov (t. j. ako telo pacienta reaguje na lieky)

  3) farmakogenetika– študuje úlohu genetických faktorov pri formovaní farmakologickej odpovede organizmu na lieky

  4) farmakoekonomika– hodnotí výsledky užívania a náklady na lieky, aby sa rozhodlo o ich následnej praktickej aplikácii

  5) farmakoepidemiológia– študuje užívanie drog a ich účinky na úrovni populácie alebo veľkých skupín ľudí s cieľom zabezpečiť používanie najúčinnejších a najbezpečnejších liekov

  Farmakologická (biologická) aktivita- vlastnosť látky spôsobovať zmeny v biosystéme (ľudskom tele). Farmakologické látky = biologicky aktívne látky (BAS)

  farmakologický účinok– účinok drog na objekt a jeho ciele

  Farmakologický účinok- výsledok pôsobenia látky v organizme (úprava fyziologických, biochemických procesov, morfologických štruktúr) - kvantitatívna, nie však kvalitatívna zmena stavu biosystémov (buniek, tkanív, orgánov).

  Účinnosť liekov- schopnosť liekov vyvolať v organizme určité farmakologické účinky nevyhnutné v tomto prípade. Posúdené na základe „podstatných dôkazov“ – adekvátne, dobre kontrolované štúdie a klinické štúdie vykonávané odborníkmi s primeraným vedeckým vzdelaním a skúsenosťami vo výskume liekov tohto typu (FDA)

Kvalitatívne metódy na určenie vzťahu prínos/riziko farmakoterapie

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "Vedecké centrum pre expertízu na liečivá" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie

Súhrn: Článok prináša popis niektorých moderných metód hodnotenia potenciálnych benefitov a možných rizík farmakoterapie.

Kľúčové slová: pomer prínos/riziko, farmakoterapia.

kvalitatívne metódy hodnotenia prínosu/rizika

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Vedecké centrum pre odbornosť produktov medicínskej aplikácie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva, Ruská federácia

Abstrakt: V tomto článku autori popisujú niektoré existujúce metódy hodnotenia prínosu/rizika.

Kľúčové slová: prínos/riziko, hodnotenie, farmakoterapia.

Regulačné rozhodnutia týkajúce sa obehu liekov (MP) sa prijímajú na základe etického preskúmania a priebežnej analýzy pomeru kvality a pomeru prínos/riziko farmakoterapie vo všetkých štádiách životného cyklu lieku od vývoja až po poregistračný obeh.

Pomer prínos/riziko je porovnanie pozitívnych terapeutických účinkov a všetkých možných rizík spojených s užívaním liekov.

Pozitívne terapeutické účinky sú očakávané pozitívne zmeny v stave pacienta alebo prevencia

striedanie negatívnych dôsledkov spôsobených užívaním liekov (napr. vyliečenie tuberkulózy, prevencia záchvatov angíny pectoris, zvýšenie päťročného prežívania u onkologických pacientov atď.).

Negatívne účinky spojené s farmakoterapiou sú nežiaduce reakcie (AR) a iné negatívne dôsledky spojené s prebiehajúcou farmakoterapiou (napr. ulcerogénny účinok NSAID; priamy toxický účinok spôsobený predávkovaním liekom atď.).

K dnešnému dňu bolo vyvinutých asi 20 metód na posúdenie potenciálnych prínosov a možných rizík liečby.

karmennoe terapia, ktorú možno klasifikovať na kvantitatívne, semikvantitatívne a kvalitatívne metódy, avšak vzhľadom na ich nedokonalosť, ako aj zložitosť a multifaktoriálny charakter tohto typu analýzy zostáva základom pre posúdenie prínosu „odborný názor“. / riziko „v užívaní drog a zdá sa nepravdepodobné, že kvantitatívne metódy dokážu úplne nahradiť kvalitatívne.

Jednou z prvých takýchto metód je metóda „Princíp troch“, ktorú navrhli Ralph Edwards a kol. v roku 1996.

Táto metóda je deskriptívnej (kvalitatívnej) povahy a spočíva v analýze údajov získaných po vyplnení špeciálnej tabuľky (tabuľka 1.).

Pri výpočte "stupnice rizika" berte do úvahy frekvenciu výskytu troch

Pre pochopenie cieľov a metód používaných v tejto metóde je potrebné objasniť význam slova „rámec“ použitého v jej názve.

najčastejšie sa rozvíjajúca HP a tri najzávažnejšie HP, v tomto smere bola táto metóda nazvaná „Metóda tripletov“.

Vzhľadom na množstvo výkladov, nízky informačný obsah a subjektívnosť hodnotenia je využitie „Metódy tripletov“ v praxi obmedzené.

S cieľom zlepšiť kvalitu a „transparentnosť“ prebiehajúceho skúmania, ako aj vytvoriť univerzálny analytický algoritmus, americká priemyselná asociácia, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA, vyvinula a navrhla model na hodnotenie pomeru prínos/riziko. s názvom „BRAT Framework“, čo je skratka pre „The Benefit-Risk Action Team Framework“.

„Rámec“ v kontexte PhaRMA BRAT je súbor zásad, pokynov a nástrojov používaných v procese výberu, štruktúre

Tabuľka 1. Metóda tripletov (Edwards R, et al. 1996)

Faktory a ich závažnosť Vysoká Stredná Nízka

1. Symptómy, pri ktorých sa liek užíva

Závažnosť 30 20 10

Trvanie 30 20 10

2. Prínos: pozitívne účinky pri užívaní liekov

Závažnosť účinku 30 20 10

Trvanie účinku 30 20 10

Frekvencia dávky 30 20 10

3. Riziko: príznaky nežiaducich reakcií pri užívaní lieku

Závažnosť 30 20 10

Trvanie 30 20 10

Frekvencia výskytu 30 20 10

a zovšeobecnenie informácií potrebných na analýzu.

Zdôrazňuje sa, že nejde o matematický (numerický) model.

Rámec BRAT je algoritmus 6 po sebe nasledujúcich krokov, počnúc zberom a analýzou informácií o hodnotenom lieku, skupinách pacientov, pre ktoré sa plánuje jeho použitie, medicínskych technológiách použitých na porovnávacie hodnotenie, časových intervaloch, ako aj ako názory zainteresovaných strán (regulátorov, sponzorov, pacientov, lekárov).

Hlavnou fázou BRAT je konštrukcia „stromu hodnôt“ (obr. 1.). "Strom hodnôt"

je nástroj, ktorý je podrobnou vizuálnou mapou charakteristík (vlastností) alebo kritérií, ktoré sú významné (kritické) pre rozhodovanie.

Treba poznamenať, že „strom hodnôt“ sa líši od „stromu rozhodovania“.

Tie sú nástrojom na výber a „váženie“ rôznych možností. Pri budovaní stromu hodnôt sa používajú iba kľúčové ukazovatele potrebné na posúdenie rizík a prínosov.

Výhodou tejto metódy je jej viditeľnosť, čo značne uľahčuje komunikáciu medzi subjektmi obehu drog (obr. 2, tabuľka 2) .

Obrázok 1. Príklad vytvorenia stromu hodnôt pre hypotetický liek

zo skupiny statínov

Obrázok 2. Algoritmus pre prácu s PhaRMA BRAT Framework

Metóda PhaRMA BRAT tiež umožňuje na základe použitých predpokladov a kritérií zaradenia pridať alebo vylúčiť určité výsledky (výsledky), čím sa zníži alebo zväčší pole analýzy (napríklad u určitých skupín pacientov alebo pri určitých indikáciách).

Na základe výsledkov analýzy sa vyplní tabuľka, ktorá je sumárom kľúčových (definovaných vo fáze budovania stromu hodnôt) kritérií (Key Benefit-Risk Summary Table) s číselným vyjadrením rizika. hodnoty v skupine so študovaným liekom a v skupine s placebom, s hodnotením rozdielu rizika a intervalu spoľahlivosti a s "lesným diagramom" pre rozdiel v riziku.

Uľahčiť interpretáciu získaných výsledkov a komunikáciu

Z hľadiska štatistiky navrhovanej autormi sa riziko vypočítava ako pomer počtu zaujímavých udalostí k celkovému počtu pozorovaní. Relatívne riziko (RR) sa vypočíta ako pomer rizika v skupine liekov k riziku v kontrolnej skupine.

Ak sa teda zásah v rámci štúdie nelíši od mier pozorovaných v kontrolnej skupine, relatívne riziko je 1. Ak zásah v rámci štúdie znižuje riziko udalosti v porovnaní s kontrolnou skupinou, potom RR< 1; если повышает, то RR >1. Najmenej teoreticky

možná hodnota B,B, = 0, čo znamená, že v experimentálnej skupine neboli pozorované žiadne udalosti.

Rozdiel rizika sa vypočíta ako rozdiel medzi rizikom v skupine liekov a rizikom v kontrolnej skupine. Rizikový rozdiel popisuje absolútnu zmenu rizika spojenú so skúmaným zásahom. Ak sa riziko spojené s experimentálnym zásahom nelíši od rizika v kontrolnej skupine, potom bude rozdiel rizika 0.

Ak skúmaná intervencia znižuje riziko, potom bude rozdiel rizika menší ako 0, ak sa zvýši, bude väčší ako 0, pričom sa môže meniť iba v rámci hodnôt od -1 do 1.

Tabuľka 2. Etapy práce na systéme BRAT (model)

Názov štádia Popis štádia

1. Definícia podmienok, za ktorých sa rozhoduje Opis farmakologických vlastností lieku, jeho dávkovanie, lieková forma, indikácie a kontraindikácie na predpisovanie, skupiny pacientov, medicínske technológie porovnávania, časové intervaly, hľadiská zainteresovaných strán. (regulátori, sponzori, pacienti, lekári)

2. Definícia konečných výsledkov (výstupov) Výber všetkých dôležitých (významných) výsledkov (výstupov) a vytvorenie primárneho stromu hodnôt (stromu hodnôt); Definícia predbežných ukazovateľov / koncových bodov pre každý z výsledkov; Príprava kritérií na zahrnutie/vylúčenie koncových bodov

3. Zber a systematizácia údajov Identifikácia a analýza všetkých zdrojov informácií (napr. CT, pozorovacie štúdie atď.); Vytvorenie tabuľky obsahujúcej všetky relevantné údaje, odkazy, ako aj potrebné vysvetlenia a doplnky

4. Tvorba systému (modely, rámec) Zmena stromu hodnôt v súlade s prijatými dodatočnými údajmi (ladenie, „ladenie“); „Aktualizácia“ (optimalizácia) výsledkov/koncových bodov (napr. vymazanie niektorých koncových bodov, ktoré nie sú dôležité pre zainteresované strany)

5. Hodnotenie významnosti („váženie“) získaných výsledkov V prípade potreby priradenie koeficientov významnosti („váhy“) k výsledkom/koncovým bodom („váženie“) a poradie

6. Práca na chybách, objasnenie interpretácie kľúčových ukazovateľov Vytvorenie grafických obrázkov a tabuliek na vizualizáciu a uľahčenie interpretácie údajov; Analýza získaných výsledkov, kontrola av prípade potreby oprava chýb, oprava existujúcich „medzier“ v informáciách; Vytvorenie záverečnej správy (súhrnná tabuľka kľúčových prínosov a rizík)

PhaRMA BRAT je univerzálna, štruktúrovaná metóda, nie však bez určitej subjektivity. Analýza pomeru benefit/riziko podľa modelu BRAT je založená na údajoch z klinických štúdií, literárnych zdrojov, špecializovaných databáz atď.

Na záver treba povedať, že pomer potenciálnych benefitov k možným rizikám je

LITERATÚRA

je mimoriadne dôležitým parametrom, ktorý určuje „hodnotu“ lieku pre pacientov a mocnou pákou štátnej regulácie obehu liekov.

Pre efektívne fungovanie tohto nástroja je potrebné vytvoriť nové a zlepšiť existujúce metódy analýzy pomeru prínos/riziko, ako aj zlepšiť právny rámec.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Multiple Criteria Decision Analysis: An Integrated Approach (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Projekt metodiky prínosu a rizika: Správa pracovného balíka 2 EMA/549682/2010.

3. Bennett Levitan, Philip Mussen. Hodnotenie prínosu a rizika počas vývoja lieku a po ňom: pohľad z odvetvia. Regulačný spravodajca – zväzok 9, č. 6, jún 2012.

4. Bennett Levitan, 16. výročné stretnutie Medzinárodnej spoločnosti pre farmakoekonomiku a výskum výsledkov, 24. mája 2011.

5. BS Levitan a kol. "Aplikácia rámca BRAT na prípadové štúdie: pozorovania a poznatky", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Pracovná skupina CHMP pre metódy hodnotenia prínosu a rizika, 2008.

7. Smernica 2001/83/ES článok 1 ods. 28a; Smernica 2001/83/ES článok 1 ods. 28.

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Multikriteriálna analýza: Manuál (Department for Communities and Local Government, Londýn, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Koncepcie hodnotenia rizika a prínosu. Jednoduchá analýza zásluh lieku? drogovo bezpečný. júl 1996;15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Decisions with Multiple Objectives: Preferences and Value Tradeoffs (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. Stručné zobrazenie viacerých cieľových bodov na hodnotenie prínosu a rizika. Clin. Pharmacol. Ther. (2010); e-pub pred tlačou 24. novembra 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson a F. Mussen, Vývoj rámca na zvýšenie transparentnosti, reprodukovateľnosti a komunikácie pomeru prínosu a rizika liekov. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

K otázke stanovenia pomeru „benefitrisk“ liekov

M. L. Sharaeva, A. P. Viktorov, Zh A. Chomenko
Štátne farmakologické centrum Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny

Definícia „prínosu“ a „rizika“ farmakoterapie je diskutabilná a žiadny z dôkazov týkajúcich sa extrapolácie dostupnej literatúry alebo vypočítaných údajov pri sumarizácii informácií nie je schopný ovplyvniť riešenie hlavnej otázky, ako korelovať kvalitu epidemiologických údaje so zlepšením liečby každého jednotlivého pacienta. Tento cieľ je ešte ďaleko od dosiahnutia. Iba analýza údajov z kontrolovaných dvojito zaslepených klinických štúdií, ktoré sú najrozumnejšie uznané ako správne na základe princípov medicíny založenej na dôkazoch, nám umožňuje určiť je to vôbec účinné (účinnosť) tento liek (liek) (určuje to jeho účinnosť, účinnosť). Tieto údaje však nie sú pri určovaní úplne uspokojivé efektívnosť LS (vhodnosť použitia, pozitívny vplyv) v tých skupinách pacientov, ktorí potrebujú liečbu a skutočne ju dostávajú, t. j. hovoríme o skutočných epidemiologických skupinách v medicínskom použití liekov. Z hľadiska určenia bezpečnosti konkrétneho lieku výsledky ani multicentrických štúdií nestačia na určenie rizika pri plošnom užívaní liekov. Kľúčové údaje o „bezpečnostnom profile“ zahŕňajú informácie o obmedzenom počte bežne známych nežiaducich reakcií/účinkov (AE/AE) v kontrolovaných štúdiách, farmakoepidemiologické údaje o jednotlivých neobvyklých AE a informácie založené na spontánnych hláseniach. Špecialisti, ktorí zdôrazňujú takýto „bezpečnostný profil“, zvyčajne interpretujú takéto informácie ako „neisté“. Okrem toho, ak existuje príčinná súvislosť medzi PR a užívanou drogou, možno ju vytrhnúť aj zo všeobecného kontextu rizika účinnosti pri rozhodovaní o použití drogy, jej obmedzení alebo zákaze na trhu.

Riešenie tohto problému spočíva v rovine porovnávania obsahu takých definícií ako „skupinové zdravie“ a „súhrn individuálnych skúseností“. Okrem toho incidencia PD v konkrétnej skupine pacientov nemusí odrážať prevalenciu PD v populácii a škody spôsobené konkrétnemu jednotlivcovi. Prínos sa považuje za individuálne subjektívne hodnotenie a je súčtom výhod pre každého jednotlivého pacienta, ktorý nemôže zobraziť všeobecné údaje, pretože kritériá hodnotenia sú odlišné. Hodnotenie liečby je vo všeobecnosti premenlivý proces, zvažovaný v budúcnosti, pričom sa zohľadňujú informácie o účinnosti a riziku v komparatívnej analýze.

V súvislosti s farmakoepidemiologickými metódami využíva epidemiologické metódy na štúdium klinického použitia liečiv v populácii. Moderná farmakoepidemiológia je definovaná ako „štúdium užívania a PR liekov u významného počtu pacientov s cieľom zabezpečiť racionálne a nákladovo efektívne užívanie liekov medzi populáciou, zamerané na zlepšenie ich zdravotného stavu“. Prítomnosť rizík PR drog sa hodnotí pomocou metód pozorovania prípad-kontrola (prípad-kontrola), kohortové (kohortové) a populačné (prípadová populácia) štúdie. Rovnako ako farmakologický dohľad, ktorý zahŕňa sledovanie bezpečnosti liekov systémom spontánnych hlásení PR liekov, pričom sa využívajú metódy klasickej epidemiológie. Farmakoepidemiológia môže byť lieková, t.j. bezpečnosť a účinnosť konkrétneho lieku alebo skupiny liekov, alebo môže ísť o hodnotenie spotreby liekov v populácii a tým skvalitňovať farmakoterapiu prostredníctvom vedeckých a vzdelávacích aktivít.

Farmakoepidemiológia sa najskôr zameriavala na štúdium bezpečnosti jednotlivých liekov v systéme farmakovigilancie, dnes však skúma aj terapeutické účinky liekov. Táto transformácia je spôsobená tým, že terapeutické výsledky užívania liekov v rigidnom rámci randomizovaných klinických štúdií nie sú zďaleka vždy totožné s výsledkami pri používaní liekov v každodennej praxi. Klinické skúšanie, ktoré je potrebné na získanie povolenia na uvedenie nového lieku na trh (na Ukrajine registračný certifikát), zahŕňa obmedzený počet starostlivo vybraných pacientov, ktorí sú liečení a pozorovaní počas obmedzeného časového obdobia a za dobre kontrolovaných podmienok. , do istej miery „umelé“. Takéto štúdie teda nemôžu úplne odhaliť účinok lieku na výsledky liečby získané v každodennej praxi. Farmakoepidemiologické štúdie preto často pridávajú významnú hodnotu k našim poznatkom o účinnosti a bezpečnosti, pretože na rozdiel od klinických štúdií hodnotia účinky liekov u veľkých heterogénnych skupín pacientov počas dlhého časového obdobia.

Štúdie spotreby drog možno rozdeliť na deskriptívne a analytické. Prvé sú potrebné na opísanie štruktúry spotreby drog a identifikáciu problémov, ktoré si vyžadujú bližšie štúdium. Cieľom analytických štúdií je prepojiť údaje o spotrebe liekov s mierou chorobnosti, výsledkami liečby a kvalitou starostlivosti s cieľom určiť, či je konkrétna (vhodná) terapia racionálna. Pokročilá farmakoepidemiológia orientovaná na spotrebu môže byť zameraná na liečivo (napr. vplyv dávky na koncentráciu), predpisujúceho lekára (napr. kvalita predpisovania) alebo pacienta (napr. výber lieku a dávky na základe individuálnej funkcie). feno-, genotypové znaky metabolizmu liečiv, vek pacienta atď.).

Pre každý liek by sa mali určiť všetky štádiá výskumu potrebné na vyplnenie existujúcich informačných „bielych miest“ tak pre skupiny pacientov, ako aj pre každého jednotlivého pacienta. Je pochybné pokúsiť sa určiť výskyt AR výlučne na základe spontánnych hlásení, vzhľadom na neistotu týchto informácií a významnú prevalenciu „nehlásenia“, ktoré tento proces sprevádza. Hrozivý nárast počtu hlásených prípadov ADR lieku alebo identifikácia nového zriedkavého, dosiaľ neznámeho ARR lieku však môže byť základom pre generovanie signálu týkajúceho sa konkrétneho lieku. Preto prípad ťažkých nekrotických kožných lézií, ktoré sme identifikovali – Stevensov-Johnsonov syndróm pri užívaní midecamycínu, považovalo Centrum pre monitorovanie liečiv WHO za varovanie. Základný vzťah medzi výskytom prípadov spontánnych hlásení a epidemiologickými štúdiami a štruktúrou určovania pomerov v systéme spontánnych hlásení sú uvedené na obrázkoch 1 a 2 (podľa Puijenbroek ER).

Neexistujú žiadne pevné, všeobecne akceptované percentá PR lieku (alebo iné kritériá) na hodnotenie bezpečnosti pri prijímaní regulačných opatrení na konkrétny liek. Pre každý liek sú v referenčných knihách údaje o možnosti rozvoja jedného alebo druhého PR (predvídateľné PR) s určitou frekvenciou. Odporúča sa vhodné porovnanie so štandardmi súčasných kategórií frekvencie PR. WHO identifikuje takéto kritériá na hodnotenie frekvencie rozvoja PR (tabuľka 1).

stôl 1

Kategória číslo Percento Veľmi časté (časté)* > 1/10 (> 10%) Časté > 1/100 a< 1/10 (> 1 % a< 10%) zriedkavé > 1/1000 a< 1/100 (> 0,1 % a< 1%) Zriedkavé > 1/10 000 a< 1,000 (> 0,01 % a< 0,1%) Veľmi ojedinelý* < 1/10000 (< 0,01%)

Frekvencia PR LS sa vypočíta podľa vzorca:

Presný pomer rizika musí byť nevyhnutne stanovený v štúdiách, ktoré sú obmedzené na viac či menej časté známe reakcie. V prípade nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú oveľa menej často ako dobre známe, to možno určiť len vykonaním špeciálne navrhnutých štúdií po registrácii. Pritom je potrebné jednoznačne identifikovať zdroje týchto správ, pretože pri aktualizácii faktov môže dôjsť k strate (prehliadnutiu) absolútneho počtu prípadov.

V súlade s existujúcim právnym rámcom vo svete, keď sa frekvencia predpísaných NÚ zvýši nad registrovanú frekvenciu alebo sa pri užívaní lieku zistia nepredvídané NÚ, výrobca / držiteľ licencie / držiteľ osvedčenia o registrácii musí túto informáciu uviesť v pravidelnej aktualizovanej správe o bezpečnosti , ktorý musí byť zaslaný regulačnému úradu v stanovenom časovom rámci . Správa výrobcu/držiteľa povolenia na uvedenie na trh analyzuje údaje a predkladá návrhy v tejto veci. Keď prijatá informácia o PR lieku ohrozuje zdravie pacienta, výrobca ich bez čakania na termín nahlásenia okamžite odošle regulačnému úradu a pozastaví aj následné užívanie podozrivého lieku až do príslušného rozhodnutia. je vyrobené.

Okrem toho, ak existujú pochybnosti o konkrétnom lieku, mala by sa vykonať postregistračná bezpečnostná štúdia v súlade s požiadavkami registračného certifikátu, aby sa identifikoval alebo určil počet rizík. ohľadom bezpečnosti registrovaných LS. Formulár správy o štúdii bezpečnosti po uvedení lieku na trh obsahuje:

1. Úvod.
2. Údaje o účinnosti a bezpečnosti lieku (analytický prehľad literatúry).
3. Účel štúdie.
4. Materiály a metódy (dizajn štúdie).
5. Výsledky a ich diskusia (s povinným podrobným popisom zistených nežiaducich reakcií, štruktúry poškodenia orgánov a systémov tela s uvedením ich frekvencie).
6. Diskusia a interpretácia získaných údajov.
7. Závery (mali by obsahovať konkrétne údaje, analýzu potreby vykonať zmeny v informáciách o bezpečnosti liekov (návod na lekárske použitie, príbalové letáky pre pacientov) a odporúčania navrhnuté majiteľom osvedčenia o registrácii atď.)
8. Bibliografia.
9. Prílohy.

Na základe týchto údajov prijíma regulačný úrad príslušné rozhodnutia, ktoré sa oznamujú WHO, iným medzinárodným organizáciám, výrobcovi podozrivého lieku a iným výrobcom.

Štúdium spotreby drog v populácii okrem stanovenia rizík poskytuje pochopenie účinnosti ich užívania, t.j. umožňuje určiť, či liečba konkrétnym liekom odôvodňuje vynaložené peniaze. takže,

• možno vykonať štúdiu na určenie počtu pacientov užívajúcich konkrétne lieky počas určitého obdobia. Takéto výpočty je možné vykonať ako pre všetkých užívateľov drog, bez ohľadu na to, kedy bola droga začatá ( prevalencia užívanie) a zamerať sa na pacienta, ktorý užíval liek počas určitého obdobia (frekvencia užívania);
• štúdia môže poskytnúť pohľad na objemy používania za určité časové obdobie a/alebo v určitej oblasti (napríklad v krajine, regióne alebo nemocnici). Takéto opisy sú najinformatívnejšie, keď tvoria súčasť systému nepretržitého hodnotenia, t. j. keď sa vzor aplikácie zvažuje v priebehu času a možno vysledovať trendy v užívaní drog;
• výskumníci môžu vypočítať (napríklad na základe epidemiologických údajov), či sa liek používa správne, nadmerne alebo nedostatočne;
• je možné stanoviť štruktúru a povahu užívania liekov, ako aj objem použitia alternatívnych liekov na liečbu určitých patologických stavov;
• v priebehu štúdie je možné porovnať štruktúru užívania liekov na určité ochorenia so súčasnými odporúčaniami.

Výsledky takýchto štúdií možno použiť na stanovenie priorít pri zostavovaní rozpočtu na zdravotníctvo. Počet kazuistík spojených s užívaním liekov alebo ich nežiaducich účinkov možno korelovať s počtom pacientov, ktorí liek dostali, aby sa určil skutočný rozsah problému. Ak je možné určiť, že ten alebo onen prejav PR liekov je bežnejší v určitej vekovej skupine, pri liečbe určitého ochorenia alebo pri zavedenom dávkovacom režime, potom objasnenie indikácií a kontraindikácií na lekárske použitie, vhodné dávkovanie režim môže postačovať na zaistenie bezpečnejšieho používania lieku a vyhnúť sa zákazu jeho implementácie.

Jedným z prístupov k určovaniu bezpečnosti liekov je štúdium ich receptov a sledovanie preskripcie. Analýza „prípadov“ alebo „kontingentov“ rizika vzniku bežnej AR pri užívaní liekov sa vykonáva v skupinách pacientov od 500 do 3 000 ľudí pomocou špeciálnych metód.

Epidemiologické informácie o AR liekoch, získané na základe observačných metód, nie sú vždy a nie celkom dokázané a zrozumiteľné. Sú na to dôvody. Po prvé, nemožno jednoznačne definovať vlastnosti samotného lieku, jeho dávkovací režim atď., ako je pohlavie, vek, index telesnej hmotnosti atď. Stanovenie PR lieku preto závisí od každej konkrétnej štúdie. Po druhé, etiológia komplikácií závislých od liekov je zložitá a líši sa od bežných dysfunkcií orgánov a systémov. Preto sa takéto údaje musia brať do úvahy pri potvrdení výsledkov epidemiologických štúdií randomizovanými štúdiami. V piatich farmakoepidemiologických štúdiách sa teda zistilo zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu u žien užívajúcich estrogény. Počiatočný návrh tamoxifénu vo farmakoepidemiologickej štúdii odhalil zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu a bol potvrdený vo veľkej štúdii prevencie nádorov prsníka v USA.

P. Michel a kol. uskutočnila porovnanie existujúcich metód zisťovania frekvencie výskytu PR liekov v multidisciplinárnej nemocnici. Prospektívne (údaje sa zbierajú počas doby hospitalizácie pacienta) a retrospektívne (údaje zo záznamov prípadov AR) metódy odhalili porovnateľné čísla, pričom prvá z nich určovala predvídateľnejšie prípady AR, bola validnejšia. Krížová metóda ukázala veľký počet pseudopozitívnych prípadov bez určenia závažnej AR. Žiadna z týchto metód však nebola vhodná na zistenie genitálnych porúch u žien.

V súčasnosti nie sú vyvinuté štandardné prístupy na kvantifikáciu vzťahu medzi PR konkrétneho lieku s možnosťou prijatia vhodných reštriktívnych opatrení pre následné medicínske použitie tohto lieku. Napríklad počet prípadov ADR vo svete pri užívaní chloramfenikolu (levomycetínu) v posledných rokoch stúpa av roku 2004 dosiahol 3 % všetkých prípadov liečby týmto liekom.

Relevantným odporúčaním WHO k tejto otázke je, aby každá národná zdravotná služba počítala tieto ukazovatele iba pre svoju krajinu a porovnávala ich s ukazovateľmi príslušného kalendárneho roka, pričom počet prípadov AR sa považuje za absolútnu východiskovú hodnotu pre výpočty. . Údaje Oddelenia farmakologického dohľadu Štátneho farmakologického centra Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny (databáza liekov PR) k 1.7.2003, kedy celkový počet hlásení dosiahol 3000 a viac (v súlade s požiadavkami WHO) , na základe rozhodnutia vedeckej odbornej rady možno považovať za východiskové ukazovatele pre výpočty v rôznych formách analýzy PR drog na Ukrajine. Ten umožňuje vykonávať všeobecné a ročné primárne hodnotenie PR drog na Ukrajine podľa vzorca:

Nasledujúce dodatočné informácie sú potrebné na určenie odhadu frekvencie detekcie AR z údajov spontánnych hlásení a na vykonanie zodpovedajúcich výpočtov:

• údaje o objemoch predaja liekov (od súkromných spoločností, lekární, výrobcov);
• údaje od poisťovní a zdravotníckych služieb;
• údaje o predpisovaní liekov (od zdravotníckych služieb, miestnych zdravotníckych úradov a priamo od zdravotníckych zariadení);
• správne štatistické matematické spracovanie.

Stanovenie frekvencie prejavov liekovej AR by sa teda malo porovnať vo farmakoepidemiologických štúdiách so všeobecne akceptovanou celosvetovou frekvenciou liekovej AR, aby sa posúdil pomer benefit/riziko pri medicínskom použití liekov (percento nových prípadov k počtu recepty na príslušný liek). Nevýhodou systému spontánnych správ je nemožnosť určiť skutočnú frekvenciu prejavov PR drog. Za určitých podmienok však na základe spontánnych hlásení možno prijať regulačné rozhodnutie, najmä obmedzenie užívania liekov alebo odporúčania na včasné štúdium bezpečnostného profilu podozrivého lieku počas doby platnosti licencie / registračný certifikát, ktorého údaje je potrebné porovnať s informáciami zo všeobecnej správy o predaji / účelu tohto lieku výrobcu.

Bezpečnosť liekov je dôležitým faktorom pri jeho používaní. Účelom rôznych foriem farmakovigilancie je rozpoznať nové, predtým neznáme vedľajšie účinky liekov, analyzovať ich riziká a informovať o tom regulačné a regulačné orgány, zdravotníckych odborníkov, a teda aj spotrebiteľov. Systém podávania správ ad hoc spolu s inými metódami hodnotenia dokáže identifikovať niektoré miestne bezpečnostné problémy, čím uľahčuje vytváranie vhodných regulačných, vzdelávacích a iných aktivít. Každá krajina by mala zaviesť svoje vlastné schémy na identifikáciu a riešenie problémov bezpečnosti liekov.

Literatúra

1. Výskum užívania drog. Metódy a aplikácia. Ed. M. N. G. Dukes. Regionálne publikácie WHO, Európska séria, 45. WHO, Regionálny úrad pre Európu, Kodaň-Bishkek, 1995. 219 s.
2. Farmaceutický sektor: farmakovigilancia liekov pre ľudí / Ed. A. V. Štefanová. Autori: N. A. Lyapunov, L. I. Kovtun, E. P. Bezuglaya a kol., K.: MORION, 2003. 216 s.
3. Oficiálna stránka WHO Drug Monitoring Center: www.who-umc.org
4. Oficiálna webová stránka Európskej agentúry pre hodnotenie liekov (EMEA): http://www.emea.eu.int/home.htm
5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al.
6. Príručka informácií o lieku, vydanie 20012002, Americká farmaceutická asociácia. 1773 s.
7. Inman W. H. W. vyd. Monitoring pre bezpečnosť liekov, 2. vydanie Lancaster., MTP Press. 1986.
8. Úvod do výskumu užívania drog/ Medzinárodná pracovná skupina WHO pre metodiku štatistiky liekov, Spolupracujúce centrum pre metodiku štatistiky liekov s WHO, Centrum spolupracujúce s WHO pre výskum využitia liekov Klinicko-farmakologické služby. Svetová zdravotnícka organizácia 2003
9. Jick H., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. Zásady epidemiologického výskumu nepriaznivých a priaznivých účinkov liekov. Lancet. 1998. 352. S. 17671770.
10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, Edited by James E. F. Reynolds, 30 edition, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 s.
11. Michel P., Quenon J.L., Sarasqueta A.M., Scemama O. Porovnanie troch metód na odhadovanie miery nežiaducich udalostí a mier nežiaducich udalostí, ktorým sa dá predchádzať v nemocniciach akútnej starostlivosti. BMJ. 2004. V. 328. P. 1999 2002.
12. Puijenbroek E. P. Kvantitatívna detekcia signálu vo farmakovigilancii. diplomovej práce. Utrecht 2001.
13. Správa pracovnej skupiny CIOMS III., Ženeva, 1995.

Komplexný prístup k vytvoreniu systému manažérstva kvality v zdravotníctve znamená maximálne pokrytie všetkých vzťahov v systéme a analýzu dôsledkov prijatého rozhodnutia. Je zrejmé, že nie je možné experimentálne stanoviť a vyhodnotiť všetky vzťahy v žiadnom, ani v tom najjednoduchšom systéme, nehovoriac o systéme zdravotníctva. V reálnej praxi sa tento prístup realizuje prostredníctvom modelovania.

Modelovanie ako metóda je široko používaná odborníkmi v oblasti ekonomiky zdravotníctva. V tomto prípade môže modelovanie demonštrovať výhody alebo náklady rôznych diskutovaných alternatív. Modelovanie potenciálnych nákladov spojených s užívaním lieku vo všeobecnej lekárskej praxi je žiadané, keď sú lieky zahrnuté do reštriktívnych alebo vzorových zoznamov. Najvýraznejším faktorom určujúcim výber liekov je však podľa nášho názoru pomer medzi spôsobom lekárskeho zásahu (liečby) a skutočným klinickým výsledkom. Modelovanie tiež pomáha vypočítať potenciálny prínos pri predpisovaní liekov.

Modelovanie má svoje výhody aj nevýhody. Po prvé, simulácia je metóda šetriaca zdroje, ktorá šetrí čas a peniaze, znižuje trvanie a náklady na výskum. Najdôležitejšou výhodou modelovania je možnosť posúdiť vplyv variability počiatočných parametrov na výsledky (ladenie modelu). V konečnom dôsledku je možné výsledky simulácie otestovať v praxi. Na druhej strane nie je možné brať do úvahy všetky vlastnosti, ktoré sa v modeloch vyskytujú v reálnom živote, preto sa pri modelovaní zdôrazňujú kľúčové, najdôležitejšie body.

Etapy modelovanie

1. Formulácia problému a cieľov modelovania:

predpovedanie konečných výsledkov (tvrdých bodov) na základe klinických účinkov (“náhradných” bodov) v prípadoch, keď dlhodobé alebo sprostredkované výsledky liečby neboli študované v klinických štúdiách;

predpovedanie využívania medicínskych zdrojov v prostredí všeobecnej praxe na základe údajov o účinnosti získaných na obmedzenej skupine pacientov;

adaptácia výsledkov zahraničných štúdií a prenos (extrapolácia) výsledkov ekonomickej analýzy z krajiny do krajiny;

ak je to potrebné, urobte záver o vhodnosti použitia lekárskych zásahov u pacientov, ktorí predtým neboli zahrnutí do štúdie.

V tomto prípade sú objektmi modelovania:

aplikované medicínske technológie;

efektívnosť aplikácie medicínskych technológií;

náklady na používanie medicínskych technológií;

prijaté rozhodnutia.

Modelovanie sa teda môže použiť na hodnotenie klinických aj sociálno-ekonomických dôsledkov používania určitých medicínskych technológií.

2. Po určení účelu modelovania je potrebné vybrať kritériá účinnosti skúmaných medicínskych technológií. Túto fázu modelovania by mal určiť potenciálny spotrebiteľ výsledkov analýzy. Napríklad pre ošetrujúceho lekára budú najužitočnejšie kritériá klinickej účinnosti lekárskych zásahov (normalizácia krvného tlaku, hladiny hemoglobínu atď., a teda aj náklady spojené s týmito ukazovateľmi). Pre pacienta - normalizácia funkčnej aktivity a rýchlosť vymiznutia subjektívnych symptómov. Pre organizátora zdravotnej starostlivosti je dôležité vedieť, ktorý z lekárskych zákrokov umožní najväčšiemu počtu ľudí zotaviť sa rýchlejšie a pri najnižších nákladoch.

3. Syntéza informácií a zostavenie modelu.

Zdroje informácií na zostavenie modelu sú:

spoľahlivé údaje z experimentálnych štúdií (porovnávacie štúdie, ktoré hodnotili alternatívu, liek alebo medicínsku technológiu na jednej strane a štandardy manažmentu pacienta v existujúcej praxi na strane druhej);

výsledky vlastných farmakoepidemiologických štúdií štúdia reálneho manažmentu pacientov v rôznych štádiách lekárskej starostlivosti.

Výsledky štúdia reálnej lekárskej praxe spolu s úlohami, ktoré si riešiteľ stanovil, predurčujú budúci model a spoľahlivé údaje z klinických štúdií model kvantitatívne dopĺňajú. Jednou z možností modelovania je matematické modelovanie. Využitie tejto metódy umožňuje v rámci farmakoepidemiologických štúdií predpovedať efektivitu použitia liekov v reálnej klinickej praxi.

Nasledujú matematické modely, ktoré spájajú jednu z možných charakteristík účinnosti liekov s nasledujúcimi ukazovateľmi: prevalencia ochorenia, postoj pacientov k liekom a liečbe, riziko klinického výsledku zaujímavého pre výskumníka.

Na posúdenie potenciálnej účinnosti lieku, ktorý sa používa zriedkavo (existuje rezerva na použitie u pacientov s indikáciami), sa vypočíta počet odvrátených klinických výsledkov v populácii - NEPP (počet udalostí, ktorým sa vo vašej populácii zabránilo):

NEPP = n P r P RRR P

Na posúdenie potenciálnej účinnosti nového, predtým nepoužitého lieku sa používa indikátor OOP (počet zabránených alebo odložených udalostí) je počet zabránených alebo oneskorených klinických výsledkov:

OOP=nP P r RRRP

Vzorce (15) a (16) používajú nasledujúci zápis:

n (číslo) je veľkosť populácie;

P (prevalencia ochorenia) je výskyt alebo prevalencia ochorenia v populácii;

P (prírastkové) je podiel pacientov s indikáciami na liečbu ( spôsobilý), v ktorom je možné dosiahnuť zvýšenie účinnosti pri predpisovaní liekov. Tento ukazovateľ sa vypočíta ako rozdiel medzi podielom pacientov vhodných na liečbu P (spôsobilý) a podiel pacientov, ktorí už užívajú lieky P (ošetrený) a majú kontraindikácie P (kontraindikáciou) a intoleranciou P (neznášanlivosť) droga:

P = [P - (P+ P + P )];

r (neošetrené) – riziko zlého klinického výsledku u pacientov so sledovaným ochorením, ktorí neužívajú liek:

r = ,

kde (1- P) je podiel pacientov, ktorí liek neužívajú

(P(1-RRR)) - podiel pacientov užívajúcich drogy, ale bez účinku

riziko– význam klinických výsledkov, ktoré sú predmetom záujmu u pacientov s ochorením v skutočnej klinickej praxi;

P - podiel pacientov s indikáciami na liečbu, ktorí však nedostávajú liečbu. Vypočíta sa ako rozdiel medzi podielom pacientov vhodných na liečbu ( P) a podiel pacientov s kontraindikáciami ( P ) a intolerancia ( P ):

P = P– (P + P )

r ( pravdepodobnosť z udalosť / priemerný číslo z diania za pacienta za spôsobilý ale neošetrené pacient) je pravdepodobnosť udalosti alebo priemerný počet udalostí u pacientov vhodných na liečbu, ktorí však liečbu nedostávajú. Hodnota r ak sa použije pri výpočte potenciálneho účinku pre predtým nepoužité lieky, nevyžaduje korekciu a priemerný počet udalostí u pacienta s určitým ochorením možno použiť bez zohľadnenia liečby, ktorú pacient vykonal;

P (dodržiavanie) - dodržiavanie liečby (dodržiavanie predpísanej liečby pacientom). Ak neexistujú žiadne údaje o dodržiavaní liečby, indikátor sa rovná jednej a predpokladá sa, že všetci pacienti užívajú lieky v súlade s pokynmi (čo je v skutočnosti veľmi zriedkavé);

RRR (príbuzný riziko zníženie) je relatívne zníženie rizika spojeného s liečebným zásahom. Zníženie relatívneho rizika odráža zníženie základného rizika v intervenčnej skupine štúdie pre požadovaný klinický výsledok.

Množstvo hodnôt pre výpočty sa získava z údajov lokálneho auditu liekovej terapie alebo lokálnej farmakoepidemiologickej štúdie: P, P, riziko. Údaje o podiele pacientov s kontraindikáciami ( P ), intolerancia ( P ) a záväzok ( P ) pacienti sa odoberajú buď z RCT, alebo sa môžu získať aj počas FI.

Zvážte príklady simulácie. V príkladoch boli vypočítané miery zabránených klinických výsledkov (PPE a NEPP) pre lieky predpísané na CHOCHP (tiotropiumbromid a ipratropiumbromid) a v období po infarkte (simvastatín), aby sa predišlo nežiaducim udalostiam. Oba ukazovatele sú vypočítané pre obyvateľstvo Bieloruskej republiky.

Údaje boli získané z farmakoepidemiologických štúdií vykonaných v roku 2004 v Minsku u 186 pacientov s CHOCHP a 405 pacientov so srdcovým infarktom. Vyvodili sa tieto závery:

pri predpisovaní lieku „A“ (tiotropiumbromid) pacientom s CHOCHP podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa u všetkých pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným zdravotným systémom dalo vyhnúť 37 987 exacerbáciám v priebehu jedného roka. U 186 pacientov s CHOCHP sa dalo predísť 46,5 exacerbáciám použitím lieku „A“ v priebehu jedného roka (príklad 9).

pri predpisovaní lieku „B“ (ipratropium bromid) pacientom s CHOCHP podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa u pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 8 292 exacerbáciám v priebehu jedného roka. U 186 pacientov s CHOCHP užívaním lieku „B“ by bolo možné zabrániť 10 exacerbáciám v priebehu jedného roka (príklad 10).

pri predpisovaní lieku „B“ (simvastatín) pacientom s infarktom myokardu by podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam bolo možné do troch rokov zabrániť 16 prípadom kardiovaskulárneho úmrtia (príklad 11).

Riešenie: Použijeme vzorec (16), do ktorého dosadíme nasledujúce číselné hodnoty:

Výsledkom je, že PPE = 37987 exacerbácií:

OOP=nP P r RRRP =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

S vymenovaním liekov "A" podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa tak u všetkých pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 37 987 exacerbáciám v priebehu jedného roka. Podobné výpočty sa urobili pre 186 pacientov zahrnutých do FI:

OOP = nP P r RRRP =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

U 186 pacientov sa pri užívaní lieku „A“ dalo v priebehu jedného roka predísť 46,5 exacerbáciám..

Príklad 10: Vypočítajte počet exacerbácií, ktorým by sa dalo predísť do jedného roka u pacientov užívajúcich lieky „B“. Liek "B" sa používa zriedkavo alebo nie v súlade s odporúčanými schémami. Trvanie RCT nájdených počas vyhľadávania v elektronických a iných zdrojoch nebolo dlhšie ako tri mesiace.

Riešenie: Použijeme vzorec (15), do ktorého dosadíme nasledujúce číselné hodnoty:

Výsledkom je, že NEPP = 1 803 ľudí alebo 1,2 % z celkovej populácie by sa vyhlo aspoň jednej exacerbácii za tri mesiace:

NEPP = n P r P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Vynásobením výsledného počtu pacientov (1803) číslom 1,15 (priemerný počet exacerbácií na pacienta, ktorý mal exacerbáciu za tri mesiace), dostaneme počet exacerbácií, ktorým sa všetci pacienti mohli vyhnúť do troch mesiacov – 2073 exacerbácií, ktoré budú 2073 4 = 8292 exacerbácií za rok. Pri predpisovaní lieku „B“ podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa tak u pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 8292 exacerbáciám v priebehu jedného roka.

Po vykonaní podobných výpočtov pre 186 pacientov študovaných v priebehu farmakoepidemiologickej štúdie sme získali nasledujúci výsledok: u 186 pacientov by užívaním lieku „B“ bolo možné predísť 10 exacerbáciám v priebehu jedného roka.

Poznámka: v oboch prípadoch bola adherencia pacientov k liečbe považovaná za rovnú jednej, t.j. Všetci pacienti užívali lieky v súlade s odporúčaniami.

Príklad 11. Podľa retrospektívnej analýzy zdravotnej dokumentácie za tri roky sledovania v kardiologickej ambulancii 405 pacientov s akútnym infarktom myokardu (IM) bola zistená vysoká frekvencia predpisovania ACE inhibítorov, ATLS a β-blokátorov, avšak len 9,6 % pacientov dostávalo inhibítory CoA reduktázy (statíny). Počas troch rokov pozorovania pacientov bolo riziko vzniku nepriaznivého výsledku (kardiovaskulárna smrť) 17,8 %. Na základe získaných údajov vypočítajte počet odvrátených nepriaznivých klinických výsledkov (úmrtia) u 405 pacientov s akútnym IM, keď sú do liečebného režimu zaradené statíny.

Riešenie. Výsledky randomizovanej klinickej štúdie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) sa použili na výpočet zníženia relatívneho rizika úmrtia na RRR pri užívaní statínu. Počas troch rokov štúdie bola incidencia úmrtia v skupine s placebom 5,4 % a v skupine so simvastatínom - 4,0 %. Podľa vzorcov (12) a (13) zistíme hodnotu RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Pomocou údajov FI podľa vzorca (15) vypočítame počet zabránených nepriaznivých klinických výsledkov u 405 pacientov, ktorí podstúpili akútny IM, za predpokladu, že do liečebného režimu sú zahrnuté statíny. Priľnavosť pacienta k liečbe simvastatínom bola považovaná za 80 %.

Aby sme to urobili, najprv vypočítame riziko nepriaznivého klinického výsledku u pacientov, ktorí liek neužívajú

P = 9,6 % alebo 0,1 ; riziko = 17,8 % resp 0, 18:

r= riziko / (1-P ) + (P (1-RRR),

r= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Potom definujeme index PRRRprin P= 405; r= 0,2

PRRR = (P - P ) PRRR,

PRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

Kde P= 100% alebo 1 ; P= 80 % alebo 0,8

Potom berúc do úvahy vzorec (12)

NEPP = n P r P RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

U 405 pacientov po IM by teda zahrnutie simvastatínu do liečebného režimu predišlo 16 úmrtiam počas troch rokov.