תרופות אנטי דלקתיות (לא סטרואידליות - NSAID וסטרואידיות - GCS) תופסות את אחד המקומות הראשונים מבחינת תדירות השימוש הקליני. זאת בשל ההשפעות הפרמקודינמיות הרב-גוניות שלהם.

NSAIDs הם קבוצה של תרופות, שרבות מהן ניתנות לרכישה ללא מרשם. יותר משלושים מיליון אנשים ברחבי העולם נוטלים NSAIDs מדי יום, כאשר 40% מהחולים הללו מעל גיל 60. כ-20% מהמאושפזים מקבלים תרופות מסוג NSAID בעלות השפעה פוליסינדרומית.

בשנים האחרונות, ארסנל ה-NSAIDs התחדש במספר לא מבוטל של תרופות חדשות, והחיפוש מתבצע בכיוון של יצירת תרופות המשלבות יעילות גבוהה עם שיפור סבילות.

בהיעדר השפעת השימוש ב-NSAID, יש צורך בשימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים. הפוטנציאל הטיפולי של קורטיקוסטרואידים הוביל לשימוש נרחב בהם. למרות שהיתרונות של גלוקוקורטיקוסטרואידים עשויים להיות משמעותיים, ישנן תופעות לוואי רבות, כולל הפרעות מטבוליות חמורות ודיכוי ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל.

הנושא הנלמד מאפשר לסטודנטים להשתמש ביעילות בידע ובמיומנויות שנרכשו במחלקות הקליניות השונות, לגבש חשיבה קלינית ולהשתמש בהם בפעילויות מעשיות. התלמידים מקבלים הזדמנות לשלוט במגוון פתולוגיות, לפתח מיומנויות בניהול תהליכים פתולוגיים ולהבין את הגוף בכללותו.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות(תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs, NSAIDs) - קבוצת תרופות בעלות השפעות משככות כאבים, נוגדות חום ואנטי דלקתיות, מפחיתות כאב, חום ודלקת. השימוש במונח "לא סטרואידלי" בשם מדגיש את ההבדל שלהם מגלוקוקורטיקואידים, שיש להם לא רק השפעה אנטי דלקתית, אלא גם תכונות אחרות, לפעמים לא רצויות, של סטרואידים.

NSAIDs הם תרופות קו ראשון לטיפול במחלות דלקתיות של מערכת השרירים והשלד. אחד מכל שבעה חולים עם מחלות ראומטיות ואחד מכל חמישה עם מצבים אחרים הקשורים לכאב, דלקת וחום נוטל תרופות אלו. עם זאת, למרות היעילות הקלינית ללא ספק, תרופות אנטי דלקתיות שייכות לקבוצת תרופות המתאפיינות במה שמכונה "מספריים תרופתיים", כלומר, בנוסף להשפעה הטיפולית, יש להן תופעות לוואי חמורות. גם שימוש קצר מועד בתרופות אלו במינונים קטנים במקרים מסוימים עלול להוביל להתפתחות תופעות לוואי המתרחשות בכ-25% מהמקרים, וב-5% מהחולים עלולים להוות איום חמור על החיים. הסיכון לתופעות לוואי גבוה במיוחד בקרב קשישים, המהווים יותר מ-60% מהמשתמשים ב-NSAID. כמו כן יש לציין כי במחלות רבות יש צורך בשימוש ארוך טווח בתרופות NSAIDs. לכן, כל רופא מתמודד עם הבעיה של בחירה רציונלית של התרופה ומשטר טיפול הולם, תוך התחשבות ביעילות ובבטיחות של התרופה האנטי דלקתית שבה נעשה שימוש.

מִיוּן

NSAIDs מסווגים בהתאם לחומרת הפעילות האנטי דלקתית והמבנה הכימי. הקבוצה הראשונה כוללת תרופות בעלות השפעה אנטי דלקתית בולטת. NSAIDs מהקבוצה השנייה, בעלי השפעה אנטי דלקתית חלשה, מכונים לעתים קרובות במונחים "משככי כאבים לא נרקוטיים" או "משככי כאבים נגד חום".

מנקודת מבט מעשית, חשוב שתרופות השייכות לאותה קבוצה ואף דומות במבנה הכימי יהיו שונות במקצת הן בעוצמת ההשפעה והן בתדירות ההתפתחות ובאופי התגובות השליליות. לפיכך, מבין ה-NSAIDs של הקבוצה הראשונה, אינדומתצין ודיקלופנק הם בעלי הפעילות האנטי-דלקתית החזקה ביותר, ולאיבופרופן יש את הפעילות הנמוכה ביותר. Indomethacin, שהיא נגזרת של חומצה אינדולאצטית, הוא גסטרוטוקסי יותר מאשר אטודולאק, שגם הוא שייך לקבוצה כימית זו. היעילות הקלינית של התרופה עשויה להיות תלויה בסוג ובמאפייני מהלך המחלה בחולה מסוים, כמו גם בתגובתו האישית.

סיווג NSAIDs לפי פעילות ומבנה כימי

NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית בולטת
חומצות
סליצילטים	א) אצטילציה: חומצה אצטילסליצילית (שאל) - (אספירין); ליזין monoacetylsalicylate (Aspizol, Laspal); ב) ללא אצטילציה: נתרן סליצילט; סליצילט כולין (Sakhol); סליצילאמיד; Dolobid (Diflunisal); דיסאלציד;
פירזולידינים	אזאפרופזון (ריימוקס); קלופזון; פנילבוטזון (בוטדיון); הידרוקסיפנילבוטזון.
נגזרות של חומצה אינדולאצטית	אינדומטצין (מטינדול); Sulindak (Clinoril); אטודלק (לודין);
נגזרות של חומצה פנילאצטית	נתרן דיקלופנק (אורטופן, וולטרן); אשלגן דיקלופנק (וולטארן - רפיד); פנטיאזק (תורם); סידן לונזלאק (איריטן).
מצלמות חמצן	Piroxicam Tenoxicam לורנוקסיקם Meloxicam
נגזרות של חומצה פרופיונית	איבופרופן (ברופן, נורופן, סולפאפלקס); Naproxen (Naprosin); Naproxen Sodium Salt (Apranax); קטופרופן (כנבון, פרופיניד, אורובל); פלורביפרופן (פלוגלין); פנופרופן (Fenopron); פנבופן (לדרלן); חומצה תיפרופן (Surgam).
נגזרות לא חומציות
אלקנונס	נבומטון
נגזרות של סולפונאמיד	נימסוליד סלקוקסיב Rofecoxib
NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית חלשה
נגזרות של חומצה אנתרנית	חומצה מפנאמית (פומסטל); חומצה מקלופנמית (Meclomet); Niflumic Acid (Donalgin, Nifluril); מורניפלומאט (ניפלוריל); etofenamate; חומצה טולפנמית (קלותם).
פירזולונים	Metamizole (Analgin); Aminophenazone (Amidopyrine); פרופיפנזון.
נגזרות פארא-אמינופנול	Phenacetin; פרצטמול.
נגזרות של חומצה הטרוארילאצטית	קטורולק; טולמטין (טולקטין).

סיווג NSAIDs (לפי משך הפעולה)

1. פעולה קצרה (T1/2 = 2-8 שעות):

איבופרופן; - קטופרופן;

אינדומטצין; - פנופרופן;

וולטרן; - fenamates.

טולמטין;

2. משך הפעולה הממוצע (T1 / 2 \u003d 10-20 שעות):

נפרוקסן;

Sulindak;

דיפלוניסל.

3. טווח ארוך (T1 / 2 = 24 שעות או יותר):

מצלמות חמצן;

פנילבוטזון.

סיווג NSAIDs לפי סלקטיביות לצורות שונות של cyclooxygenase

חוסמי COX-1 סלקטיביים	מינונים נמוכים של חומצה אצטילסליצילית אספירין, אספקארד, אספירין קרדיו, קרדיומגניל וכו'.
חוסמי COX-1 ו-COX-2 לא סלקטיביים	קטופרופן, דיקלופנק, איבופרופן, אינדומטצין וכו', קטונל, וולטרן, נקלופן, אולפן, דיקלוברו, דיקלוברל, סולפאפלקס, נורופן וכו'.
חוסמי COX-2 ראשוניים	Meloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesic, Aponil, Nimesulide
חוסמי COX-2 סלקטיביים	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zicel, Revmoksib, Flogoksib, Rofika, Denebol, Rofnik.

סיווג NSAIDs לפי השפעתם על תהליכי הביוסינתזה ברקמת הסחוס.

דיכוי דלקת וניטראלי ל-arthrosis - Piroxicam, diclofenac, sulindac, solpaflex;

דיכוי דלקת ושיפור ארתרוזיס - חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פנופרופן, פנילבוטזון;

דיכוי דלקת ותרומה לנורמליזציה של תהליכים מטבוליים ברקמת הסחוס - בנוקספרופן, חומצה תיפרופנית (סורגם), אקמול.

פרמקודינמיקה

מנגנון פעולה

למרות השימוש הנרחב, מנגנון הפעולה של NSAIDs נותר זמן רב בלתי נחקר. האמינו כי חומצה אצטילסליצילית משבשת זרחון חמצוני ומעכבת את הסינתזה של מספר אנזימים המעורבים בביוסינתזה של חלבון. עם זאת, השפעות אלו באו לידי ביטוי בריכוזים גבוהים בהרבה של התרופה מהטיפולית ולא היו קשורות להשפעותיה האנטי דלקתיות, משככות כאבים ומורדות חום. המנגנון החשוב ביותר של NSAIDs קשור לעיכוב הסינתזה של cyclooxygenase (COX) ו-lipoxygenase (LOG) - אנזימים מרכזיים של חילוף החומרים של חומצה ארכידונית. חומצה ארכידונית היא חלק מהפוספוליפידים הממברניים ומשתחררת בהשפעת האנזים פוספוליפאז A 2 . COX ו-LOG מזרזים את ההמרה הנוספת של חומצה ארכידונית. תוצרי חילוף החומרים שלהם כוללים אנדופרוקסידים מחזוריים, פרוסטגלנדינים (PG), תרומבוקסן (TXA 2), לויקוטריאנים (LT) וכו'. PG מיוצרים על ידי תאים רבים והם בין המתווכים הפראקריניים והאוטוקריניים החשובים ביותר.

ל-PG יש פעילות ביולוגית מגוונת:

א) הם מתווכים של התגובה הדלקתית: גורמים להרחבת כלי דם מקומית, בצקת, הפרשה, נדידת לויקוציטים והשפעות אחרות (בעיקר PG-E 2 ו-PG-I 2);

ב) לזרז שחרור של מתווכים דלקתיים אחרים (היסטמין, סרוטונין, ברדיקינין וכו'). ההשפעות הפרו-דלקתיות של PG מועצמות על ידי פעולתם של רדיקלים חופשיים הנוצרים במהלך החמצון האנזימטי של חומצה ארכידונית. הפעלת חמצון רדיקלים חופשיים (FRO) מקדמת שחרור של אנזימים ליזוזומליים, מה שמוביל להרס נוסף של ממברנות התא, גורם לרגישות לקולטנים למתווכים כאב (היסטמין, ברדיקינין) והשפעות מכניות, המורידות את סף הרגישות לכאב;

ג) להגביר את הרגישות של מרכזי ההיפותלמוס של ויסות חום לפעולה של פירוגנים אנדוגניים (אינטרלוקין-1 ואחרים) הנוצרים בגוף בהשפעת חיידקים, וירוסים, רעלים (בעיקר PG-E 2).

Thromboxane הוא גורם צבירה של טסיות דם שמכווץ את כלי הדם. פרוסטציקלין, שנוצר מדופן כלי דם פגום, מפחית את הצטברות טסיות הדם והיצמדות, מרחיב את כלי הדם.

ידוע על קיומם של שני איזופורמים עיקריים של COX: COX-1 ו-COX-2.

COX-1 הוא אנזים מבני המסונתז ברוב תאי הגוף הבריא (למעט אריתרוציטים) ומזרז יצירת PG פיזיולוגית, תרומבוקסאן ופרוסטציקלין, הממלאים תפקיד חשוב בוויסות של מספר תהליכים פיזיולוגיים בגוף, כגון כמו הגנה על רירית מערכת העיכול, הבטחת זרימת דם כלייתית, ויסות טונוס כלי דם, קרישת דם, חילוף חומרים של העצם, צמיחת רקמות עצביות, הריון, התחדשות ותהליכי אפופטוזיס.

COX-2 - מעורב בסינתזה של פרוסטגלנדינים בזמן דלקת. יתר על כן, COX-2 נעדר בתנאים רגילים, אך נוצר בהשפעת גורמי רקמה מסוימים הגורמים לתגובה דלקתית (ציטוקינים ואחרים). בהקשר זה, ההנחה היא שההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs נובעת מעיכוב של COX-2, והתגובות השליליות שלהם נובעות מעיכוב של COX-1 (פגיעה במערכת העיכול, פגיעה בזרימת הדם הכלייתית ו הצטברות טסיות דם וכו'). היחס בין הפעילות של NSAIDs במונחים של חסימת COX-1 / COX-2 מאפשר לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם. ככל שערך זה קטן יותר, התרופה סלקטיבית יותר ביחס ל-COX-2 ובכך פחות רעילה. לדוגמה, עבור meloxicam זה 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

מניחים גם את קיומו של איזופורם COX אחר, COX-3. COX-3 המשוער מתבטא במוח, משפיע גם על סינתזת PG, וממלא תפקיד בהתפתחות כאב וחום. עם זאת, בניגוד לאיזופורמים אחרים, זה לא משפיע על התפתחות דלקת.

נציגים שונים של NSAIDs שונים לא רק במבנה הכימי שלהם ובתכונות הפרמקודינמיות שלהם, אלא גם במידת ההשפעה על איזופורמים שונים של COX. לדוגמה, חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, איבופרופן מעכבות COX-1 במידה רבה יותר מאשר COX-2. דיקלופנק, ה-NSAID הנפוץ ביותר, מעכב באותה מידה את שני האיזואנזימים. מעכבי COX-2 סלקטיביים או סלקטיביים כוללים nimesulide, meloxicam, nabumeton. עם זאת, יש לזכור כי עם הגדלת המינונים, הסלקטיביות שלהם נחלשת באופן משמעותי. מעכבי COX-2 סלקטיביים או ספציפיים הם קוקסיבים: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricocosib וכו'. פעילות COX-3 מעוכבת על ידי פרצטמול (אקמול), אשר משפיע מעט על COX-1 ו-COX-2.

מנגנוני פעולה אחרים של NSAIDs

ההשפעה האנטי דלקתית עשויה להיות קשורה לעיכוב של חמצון שומנים, ייצוב ממברנות הליזוזום (שני המנגנונים הללו מונעים נזק למבנים תאיים), ירידה ביצירת ATP (אספקת האנרגיה של התגובה הדלקתית פוחתת), עיכוב של צבירה נויטרופילים (שחרור מתווכים דלקתיים מהם נפגע), עיכוב ייצור של גורם שגרוני בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית. ההשפעה משכך כאבים קשורה במידה מסוימת להפרה של הולכה של דחפי כאב בחוט השדרה (metamizole).

חלק מתרופות ממשפחת ה-NSAIDs מקלות על כאבים ודלקות בסחוס המפרק, אך במקביל, התהליכים המטבוליים בתוך המפרק מופרעים באופן גס, ובסופו של דבר הסחוס המפרקי נהרס. בין התרופות הללו, חומצה אצטילסליצילית ואינדומתצין, בשימוש נרחב בראומטולוגיה, צריכים להיות במקום הראשון. יש להשתמש בתרופות אלו, מבחינת השפעתן על התהליכים המטבוליים בסחוס המפרקי, במשורה.

קבוצת התרופות הבאה הן תרופות האדישות לתהליכים המטבוליים בסחוס עצמו, מקלות על כאבים ודלקות, אך אינן משבשות את חילוף החומרים של הסחוס המפרקי. מדובר בתכשירים המבוססים על פירוקסיקאם, דיקלופנק, וכן על סולינדק ואיבופרופן.

הקבוצה השלישית של תרופות המקלות על כאבים ודלקות בדרגות שונות, אך לא רק שאינן משבשות את חילוף החומרים של הסחוס המפרקי, אלא גם ממריצות תהליכים סינתטיים בסחוס המפרקי. אלה בנוקספרופן, חומצה תיפרופנית ואקמול.

דוגמה זו ממחישה את המורכבות וחוסר העקביות של הדרישות עבור NSAIDs מודרניים.

יש לציין כי היבטים בלתי תלויים ב-COX של מנגנון הפעולה של NSAIDs קיימים כיום ונחקרים בהרחבה, מה שירחיב משמעותית את טווח היישום שלהם. לפיכך, ישנן עדויות לכך שמספר NSAIDs מסוגלים, במידה מסוימת, לעורר את התגובה השגשוגית של לימפוציטים T ואת הסינתזה של אינטרלוקין-2. זה האחרון קשור לעלייה ברמת הסידן התוך תאי, עיכוב של כימוטקסיס, עלייה בהצטברות נויטרופילים, היווצרות חומצה היפוכלורית ורדיקלי חמצן סופראוקסיד. ידועה יכולתם של הסליצילטים לעכב את ההפעלה של גורם השעתוק בלימפוציטים מסוג T.

כמו כן, מאמינים ש-NSAIDs יכולים לשנות את התכונות הפיזיקוכימיות של הביו-ממברנות של התא. NSAIDs כמולקולות ליפופיליות אניוניות מסוגלות לחדור לתוך השכבה הדו-שכבתית של לויקוציטים ולהפחית את החדירות של הביו-ממברנות על ידי הפרעת איתות ברמה של חלבון קושר גואנוזין טריפוספט, המונע הפעלה תאית של לויקוציטים בהשפעת גירויים כימוקטיים בשלבים המוקדמים של דַלֶקֶת.

קיימות תוצאות לגבי השפעת NSAIDs על מנגנוני הכאב המרכזיים שאינם קשורים לעיכוב של COX. מאמינים שהאפקט האנטי-נוציספטיבי של NSAIDs נובע בחלקו משחרור פפטידים אופיואידים אנדוגניים.

ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית של NSAIDs יכולה להיות מתווך גם על ידי מנגנונים שונים: הן על ידי הגברת הפעילות של תאי הורגים טבעיים במהלך עיכוב סינתזת PG, והן על ידי ויסות תלוי COX-2 של אפופטוזיס התא. הוכח שייצור COX-2 קודם לאפופטוזיס של תאים עצביים; לכן, למעכבים סלקטיביים של COX-2 יש פעילות נוירו-פרוטקטיבית מסוימת. השימוש בהם יסייע לייעל את הטיפול במחלת אלצהיימר, שכן אחד המאפיינים האופייניים לפתולוגיה של המוח במחלה זו הוא תגובה דלקתית המאופיינת בהפעלת תאי גליה, עלייה ברמת הציטוקינים הפרו-דלקתיים ומשלימים. הַפעָלָה. מטבוליטים של COX-2 גם מקדמים את הצמיחה של תאי גידול, ולכן היכולת לעכב את COX-2 תאפשר שימוש ב-NSAIDs באונקולוגיה בטיפול במספר גידולים סרטניים.

מחקר נוסף של התפקיד של COX בגוף האדם חשוב מאוד לקביעת מנגנוני הפתוגנזה ופיתוח גישות חדשות לטיפול במספר מחלות.

דרישות עבור NSAIDs מודרניים

פעולה אנטי דלקתית

ההשפעה המעכבת השלטת על COX-2

פעולה משכך כאבים

פעולה מגוננת כונדרופית או ללא השפעה על חילוף החומרים של סחוס מפרקי; שיפור הרכב הנוזל הסינוביאלי

השפעה מנרמלת על חילוף החומרים Ca 2+ ברקמת העצם

פעולה נוגדת עוויתות מיוטרופית

תכונות אימונומודולטוריות

מינימום תופעות לוואי

אפשרות ליצור צורות מינון על בסיס החומר (משחות, נרות, טבליות וכו') העומדות בדרישות הביו-פרמצבטיות.

היבט חשוב מאוד בשימוש ב-NSAIDs הוא בטיחות, המאופיין ביחס התועלת/סיכון. כאשר נוטלים NSAIDs, ספקטרום תופעות הלוואי יכול להיות רחב למדי.

הסבירות לפתח תופעות לא רצויות נקבעת על פי האם תרופה מסוימת (צורת מינון) שייכת לקבוצת מרשם או ללא מרשם.

יש לציין כי בטיחות התרופה מושפעת באופן משמעותי מהתכונות של צורת המינון וטכנולוגיית ייצור התרופה.

ההשפעות העיקריות

השפעה אנטי דלקתית. NSAIDs מדכאים בעיקר את שלב ההפרשה. התרופות החזקות ביותר - אינדומתצין, דיקלופנק, פנילבוטזון - פועלות גם על שלב ההתפשטות (הפחתת סינתזת קולגן וטרשת רקמות קשורה), אך חלשות יותר מאשר בשלב האקסודטיבי. ל-NSAIDs אין כמעט השפעה על שלב השינוי. מבחינת פעילות אנטי דלקתית, כל NSAIDs נחותים מגלוקוקורטיקואידים.

אפקט משכך כאבים.במידה רבה יותר היא מתבטאת בכאבים בעוצמה נמוכה ובינונית, הממוקמים בשרירים, במפרקים, בגידים, בגזע העצבים וכן בכאבי ראש או שיניים. עם כאב קרביים עז, רוב ה-NSAIDs פחות יעילים ונמוכים בעוצמתם מהאפקט המשכך כאבים של תרופות מקבוצת המורפיום (משככי כאבים נרקוטיים). במקביל, מספר מחקרים מבוקרים הראו פעילות משככת כאבים גבוהה למדי של דיקלופנק, קטורולק, קטופרופן, מטמיזול בקוליק ובכאב לאחר ניתוח. היעילות של NSAIDs בקוליק כלייתי המופיע בחולים עם אורוליתיאזיס קשורה במידה רבה לעיכוב ייצור PG-E 2 בכליות, ירידה בזרימת הדם הכלייתית ויצירת שתן. זה מוביל לירידה בלחץ באגן הכליה והשופכנים מעל אתר החסימה ומספק אפקט משכך כאבים לטווח ארוך. היתרון של NSAIDs על פני משככי כאבים נרקוטיים הוא שהם אינם מדכאים את מרכז הנשימה, אינם גורמים לאופוריה ולתלות בסמים, ועם קוליק חשוב גם שלא תהיה להם השפעה עווית.

השפעה אנטי-פירטית. NSAIDs פועלים רק נגד חום. הם אינם משפיעים על טמפרטורת גוף תקינה, ובכך הם שונים מתרופות "היפותרמיות" (כלורפרומאזין ואחרות).

השפעה אנטי-אגרגטורית.כתוצאה מעיכוב של COX-1 בטסיות הדם, מדוכאת הסינתזה של ה-proaggregant endogenous thromboxane. לאספירין יש את הפעילות האנטי-אגרגטורית החזקה והארוכה ביותר, אשר מדכאת באופן בלתי הפיך את יכולת הצטברות הטסיות למשך כל חייה (7 ימים). ההשפעה האנטי-אגרגטורית של NSAIDs אחרים חלשה יותר והפיכה. מעכבי COX-2 סלקטיביים אינם משפיעים על הצטברות הטסיות.

השפעה מדכאת חיסון.הוא מתבטא בצורה מתונה, מתבטא בשימוש ממושך ובעל אופי "משני": על ידי הפחתת חדירות הנימים, NSAIDs מקשים על תאים בעלי יכולת חיסונית ליצור קשר עם האנטיגן ומגע של נוגדנים עם הסובסטרט.

פרמקוקיינטיקה

כל NSAIDs נספגים היטב במערכת העיכול. קשור כמעט לחלוטין לאלבומין פלזמה, תוך עקירת כמה תרופות אחרות, ואצל יילודים - בילירובין, אשר יכול להוביל להתפתחות של אנצפלופתיה בילירובין. המסוכנים ביותר בהקשר זה הם סליצילטים ופנילבוטזון. רוב ה-NSAIDs חודרים היטב לתוך הנוזל הסינוביאלי של המפרקים. NSAIDs עוברים חילוף חומרים בכבד ומופרשים דרך הכליות.

אינדיקציות לשימוש

1. מחלות ראומטיות:שיגרון (קדחת שגרונית), דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים שיגדונית ופסוריאטית, דלקת ספונדיליטיס (מחלת בכטרוו), תסמונת רייטר.

יש לזכור כי בדלקת מפרקים שגרונית, ל-NSAIDs יש השפעה סימפטומטית בלבד, מבלי להשפיע על מהלך המחלה. הם אינם מסוגלים לעצור את התקדמות התהליך, לגרום להפוגה ולמנוע התפתחות של עיוות מפרק. יחד עם זאת, ההקלה שמביאים תרופות NSAID לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית היא כה משמעותית שאף אחד מהם לא יכול בלי תרופות אלו. עם קולגנוזות גדולות (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה ואחרות), NSAIDs לרוב אינם יעילים

2. מחלות לא ראומטיות של מערכת השרירים והשלד:דלקת מפרקים ניוונית, מיוסיטיס, דלקת גידים, טראומה (בבית, ספורט). לעתים קרובות, בתנאים אלה, השימוש בצורות מינון מקומיות של NSAIDs (משחות, קרמים, ג'לים) יעיל.

3. מחלות נוירולוגיות: neuralgia, sciatica, sciatica, lumbago.

4. קוליק כליות, כבדי.

5. תסמונת כאב של אטיולוגיות שונות,כולל כאבי ראש וכאבי שיניים, כאבים לאחר ניתוח.

6. חום(ככלל, בטמפרטורת גוף מעל 38.5 מעלות צלזיוס).

7. מניעת פקקת עורקים.

8. דיסמנוריאה. NSAIDs משמשים בדיסמנוריאה ראשונית כדי להקל על כאב הקשור לעלייה בטונוס הרחם עקב ייצור יתר של PG-F 2a. בנוסף להשפעה משככת כאבים של NSAIDs, הם מפחיתים את כמות איבוד הדם. במיוחד כאשר משתמשים בנפרוקסן ובמלח הנתרן שלו, דיקלופנק, איבופרופן, קטופרופן. NSAIDs נקבעים בהופעה הראשונה של כאב בקורס בן 3 ימים או ערב הווסת. תגובות שליליות, בהתחשב בשימוש לטווח קצר, הן נדירות.

תגובות שליליות

מערכת עיכול.כעת הוכח כי על רקע נטילת NSAIDs עלולים להתפתח נגעים בכל חלק של מערכת העיכול - מהשליש התחתון של הוושט (בנוכחות ריפלוקס גסטרווושטי) ועד לחלקים המרוחקים של המעי הגס, אנטרופתיה. אבל הנגעים הנפוצים ביותר הם באנטרום הקיבה ובפקעת התריסריון 12. כאשר מטופלים בתרופות מקבוצה זו, ל-30-40% מהחולים יש הפרעות דיספפטיות, ל-10-20% יש שחיקה וכיבים בקיבה ובתריסריון, ול-2-5% יש דימום ונקב.

נכון לעכשיו, זוהתה תסמונת ספציפית - גסטרופתיה של NSAID.המראה שלו, מצד אחד, קשור להשפעה מזיקה מקומית של תרופות על הקרום הרירי של הקיבה והמעיים, חדירות מוגברת של קרומי התאים וירידה בביו-סינתזה של ריר הקיבה. מצד שני, היא נגרמת מעיכוב של COX-1 ודיכוי הסינתזה של PG פיזיולוגי, כתוצאה מכך סינתזה של חומצה הידרוכלורית אינה מבוקרת, ייצור הביקרבונטים פוחת ומחזור הדם של רירית הקיבה מופרעת. התבוסה של רירית הקיבה מתמשכת בשלושה שלבים:

עיכוב סינתזה של פרוסטגלנדינים ברירית;

ירידה בייצור בתיווך פרוסטגלנדין של ריר מגן וביקרבונטים;

הופעת שחיקות וכיבים, שעלולים להיות מסובכים על ידי דימום או ניקוב.

הנזק הוא לעתים קרובות יותר מקומי בקיבה, בעיקר באזור האנטרום או הקדם-פילורי. תסמינים קליניים ב-NSAID-gastroduodenopathy נעדרים בכמעט 60% מהחולים, במיוחד בקשישים, ולכן האבחנה מתבססת במקרים רבים עם פיברוגסטרודואודנוסקופיה. יחד עם זאת, בחולים רבים המציגים תלונות דיספפטיות, לא מתגלה פגיעה ברירית. היעדר תסמינים קליניים ב-NSAID-gastroduodenopathy קשור להשפעה משכך כאבים של תרופות. לכן, חולים, במיוחד קשישים, שאינם חווים תופעות שליליות ממערכת העיכול בשימוש ממושך ב-NSAIDs, נחשבים כקבוצה של סיכון מוגבר לפתח סיבוכים חמורים של NSAID gastroduodenopathy (דימום, אנמיה חמורה) ודורשים במיוחד ניטור קפדני, כולל מחקר אנדוסקופי.

גורמי סיכון להתפתחות גסטרופתיה של NSAID הם: גיל מעל 60 שנים, מין נקבה, עישון, שימוש לרעה באלכוהול, היסטוריה של מחלות מערכת העיכול, שימוש במקביל בגלוקוקורטיקואידים, תרופות מדכאות חיסוניות, נוגדי קרישה, טיפול ארוך טווח עם NSAIDs, מינונים גבוהים או שימוש סימולטני של שתי תרופות או יותר מקבוצה זו.

בין כל NSAIDs, חומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פירוקסיקאם, קטופרופן, אטודולק הם בעלי ההשפעה הגסטרוטוקסית הבולטת ביותר. חולים עם היסטוריה של מחלות מערכת העיכול, השימוש בתרופות אלה אסור בהחלט.

שיטות לשיפור הסבילות של NSAIDs.

על מנת לשפר את הסבילות ולמזער את ההשפעה הכיבית של NSAIDs, מומלץ לשלב את מתןם עם מעכבי משאבת פרוטון, חוסמי H 2 -היסטמין או מגיני גסטרו; שינוי הטקטיקה של מינון NSAIDs (הפחתת מינון), שימוש בצורות מינון אנטריות של תרופות או פרו-תרופות (לדוגמה, sulindac), כמו גם מעבר למתן פרנטרלי, פי הטבעת או מקומי של NSAIDs. עם זאת, מכיוון שגסטרופתיה של NSAID אינה כל כך מקומית אלא תגובה מערכתית, גישות אלו לא הפכו לפתרון לבעיה. מומלץ להשתמש בתרופות NSAID סלקטיביות החוסמות באופן סלקטיבי את COX-2 ואינן משפיעות באופן משמעותי על COX-1 במינונים טיפוליים. לפיכך, למעכבי COX-2 השולטים meloxicam, etodolac, nabumetone and nimesulide יש פרופיל רעילות גסטרו חיובי. כיום, מעכבי COX-2 ספציפיים נמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה קלינית, למשל, celecoxib, rofecoxib, אשר כמעט ואין להם השפעה שלילית על מערכת העיכול.

אנלוגי סינתטי של PG-E 2, misoprostol, יעיל ביותר, שיכול למנוע התפתחות של כיבים, הן בקיבה והן בתריסריון. מיוצרים תכשירים משולבים, הכוללים NSAIDs ומיזופרוסטול.

כליות.נפרוטוקסיות היא הקבוצה השנייה בחשיבותה של תגובות לוואי של NSAIDs. זוהו שני מנגנונים עיקריים להשפעה השלילית של NSAIDs על הכליות.

I. על ידי חסימת הסינתזה של PG-E 2 ושל פרוסטציקלין בכליות, תרופות NSAID גורמים לכיווץ כלי דם ולהידרדרות בזרימת הדם הכלייתית. זה מוביל להתפתחות של שינויים איסכמיים בכליות, ירידה בסינון גלומרולרי ובנפח משתן. כתוצאה מכך עלולות להופיע הפרעות בחילוף החומרים של המים והאלקטרוליטים: אצירת מים, בצקות, היפרנטמיה, היפרקלמיה, עליה בקריאטינין בסרום ועלייה בלחץ הדם.

Indomethacin ו- phenylbutazone הם בעלי ההשפעה הבולטת ביותר על זרימת הדם הכלייתית.

II. ל-NSAIDs יכולה להיות השפעה ישירה על הפרנכימה הכלייתית, ולגרום לדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית (מה שמכונה "נפרופתיה משככת כאבים"). המסוכן ביותר בהקשר זה הוא phenacetin. פרצטמול. תיתכן פגיעה חמורה בכליות עד להתפתחות אי ספיקת כליות חמורה. תוארה התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה עם שימוש ב-NSAIDs כתוצאה מדלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית אלרגית חריפה.

גורמי הסיכון לרעילות נפרוטית הם גיל מעל 65 שנים, שחמת הכבד, פתולוגיה כלייתית קודמת, ירידה בנפח הדם, גאוט, טרשת עורקים, שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs, שימוש במקביל בתרופות משתנות, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם עורקי.

לפרצטמול, אינדומתצין, פנילבוטזון, איבופרופן, פנופרופן, פירוקסיקאם יש את הרעילות הנפרוטית הגבוהה ביותר מבין תרופות ה-NSAIDs. תרופות אלו אינן מומלצות לחולים עם תפקוד כליות לקוי: אי ספיקת כליות כרונית, תסמונת נפרוטית ועוד. במקרים אלו ניתן להמליץ ​​על שימוש בתרופות בעלות רעילות נפרו בינונית, למשל סולינדק, מלוקסיקם, נימסוליד.

רעילות בכבד.ייתכנו שינויים בפעילות של טרנסמינאזות ואנזימים אחרים. במקרים חמורים - צהבת, הפטיטיס.

גורמי הסיכון לרעילות כבד של NSAID כוללים גיל מבוגר, תפקוד כליות לקוי, צריכת אלכוהול ותרופות רעילות אחרות לכבד.

ההשפעה הפטוטוקסית נצפתה לרוב בעת נטילת diclofenac, nimesulide, phenylbutazone, sulindac, paracetamol, indomethacin, מה שמגביל את השימוש בתרופות אלו בחולים עם היסטוריה של מחלת כבד. עבור חולים אלה, זה רציונלי להשתמש ב- coxibs, meloxicam, ketoprofen.

רעילות דם: מתבטאת באנמיה אפלסטית, טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס, מתמוגלובינמיה (אקמול). לפרצטמול, אינדומתצין, חומצה אצטילסליצילית, נתרן מטמיזול, פנופרופן יש את ההשפעה המעכבת הבולטת ביותר על המערכת ההמטופואטית.

קרישה:מתבטא בצורה של דימום במערכת העיכול (רוב ה-NSAIDs מעכבים את הצטברות הטסיות ובעלי השפעה נוגדת קרישה מתונה על ידי עיכוב היווצרות פרוטרומבין בכבד).

תגובות אלרגיותרגישות יתר: פריחה, אורטיקריה, אריתמה, אנגיואדמה, הלם אנפילקטי, תסמונות ליאל וסטיבנס-ג'ונסון, דלקת כליות אינטרסטיציאלית אלרגית, המתרחשת לרוב עם שימוש בחומצה אצטילסליצילית, אינדומתצין, פנילבוטזון, קלופזון. חולים עם הטריאד הקליני של נזלת כלי דם, פוליפוזיס באף ואסטמה של הסימפונות נמצאים בסיכון גבוה לפתח תגובות רגישות יתר ל-NSAIDs;

ברונכוספזם:אסתמה "אספירין" (או תסמונת וידאל) מתפתחת לרוב בעת נטילת חומצה אצטילסליצילית ונגזרותיה. הגורמים לעווית הסימפונות עשויים להיות היווצרות דומיננטית של לויקוטריאנים וטרומבוקסן A 2 מחומצה ארכידונית, כמו גם עיכוב של הסינתזה של מרחיבי סימפונות אנדוגניים PG-E 2.

אוטוטוקסיותלגרום לסליצילטים.

הארכת הריון ועיכוב בלידה.השפעה זו נובעת מהעובדה שהפרוסטגלנדינים (PG-E 2 ו-PG-F 2a) מעוררים את המיומטריום (בעיקר NSAIDs לא סלקטיביים בשל ההשפעה על COX-1).

טרטוגניותבפרט, סגירה מוקדמת של ה-ductus arteriosus בעובר. כל NSAIDs אינם מומלצים במהלך ההריון, אינדומתצין, סליצילטים, אמינופנוזון הם בעלי ההשפעה הטרטוגנית הגדולה ביותר.

רטינופתיה וקרטופתיה- כתוצאה מהשקעת אינדומתצין ברשתית ובקרנית.

מוטגניות וקרצינוגניות אפשרית. NSAIDs חוצים את השליה ויכולים לגרום לשינויים פתולוגיים מולדים בעובר. בעת התוויה, מומלץ להשתמש בנגזרות של חומצה פרופיונית (איבופרופן, פלורביפרופן) או פנילאצטית (דיקלופנק), בעלות זמן מחצית חיים קצר ויוצרות מטבוליטים אינרטיים.

השפעה יתר לחץ דם של NSAIDsבשל מספר מנגנונים: ירידה בנטריאורזיס עקב דיכוי הסינון וספיגה חוזרת פרוקסימלית צינורית מוגברת של יוני נתרן; עלייה בהתנגדות הכלייתית עקב עיכוב סינתזה של PGs המספקים זרימת דם כלייתית; שחרור מוגבר של נוראדרנלין מקצות העצבים; ירידה בסינון הגלומרולרי ובזרימת הדם הכלייתית, הפעלת מערכת רנין-אנגיוטנסין, פגיעה בפרנכימה של הכליות ("נפרופתיה משככת כאבים"); הפרשה מוגברת של אנדותלין; פעילות mineralocorticoid של מספר NSAIDs (לדוגמה, phenylbutazone).

התפתחות מחלות לב וכלי דם והפרעות של דימום דם -יש לנקוט משנה זהירות כאשר רושמים מעכבי COX-2 ספציפיים (במיוחד rofecoxib), שכן בשנים האחרונות נמצא שקבוצה זו של NSAIDs גורמת סיבוכים קרדיווסקולריים וכלי דם במוח.זה נובע מעיכוב סינתזת פרוסטציקלין באנדותל כלי הדם. ייצור הטרומבוקסן אינו פוחת, ומתרחש חוסר איזון במערכת הטרומבוקסן-פרוסטציקלין (לטובת הטרומבוקסן). תגובות שליליות הקשורות לשימוש במעכבי COX-2 כוללות יתר לחץ דם עורקי, אוטם שריר הלב, אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב לב, אירועים תרומבואמבוליים, אי ספיקת לב, דימום מוחי ועוד. זה נחשב לנכון לנטוש את השימוש במעכבי COX-2 ספציפיים בחולים הנוטים לפקקת, עם היסטוריה של אוטם שריר הלב, תאונה מוחית.

גורמי סיכון לפעולת יתר לחץ דם של NSAIDs הם גיל מתקדם, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם renovascular ושחמת הכבד. אין להשתמש ב-Piroxicam, phenylbutazone, indomethacin, rofecoxib בחולים כאלה; מומלץ להשתמש ב-ketoprofen, ibuprofen, meloxicam.

נוירולוגי ונפשי- אינדומתצין, פנילבוטזון עלולים לגרום לכאבי ראש, סחרחורת, הפרעות קשב, רעידות ידיים, דיכאון ואף פסיכוזה, ולכן הם אינם מומלצים לאנשים שמקצועם דורש תשומת לב מוגברת ותגובות מהירות. בעת שימוש באיבופרופן, סולינדק, במיוחד בחולים עם לופוס אריתמטוזוס, ניתן לפתח דלקת קרום המוח אספטית. יצוין כי שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs עלול להוביל לפגיעה בזיכרון.

התוויות נגד

NSAIDs הם התווית בנגעים שחיקה וכיבית של מערכת העיכול, במיוחד בשלב החריף, הפרות חמורות של הכבד והכליות, ציטופניות, אי סבילות אינדיבידואלית, הריון. במידת הצורך, הבטוחות ביותר (אך לא לפני הלידה!) הן מנות קטנות של אספירין.

אין לרשום אינדומטצין ופנילבוטזון על בסיס אשפוז לאנשים שמקצועם דורש תשומת לב מוגברת.

אזהרות

יש להשתמש ב-NSAIDs בזהירות בחולים עם אסתמה של הסימפונות, כמו גם באנשים שעברו בעבר תגובות שליליות בעת נטילת כל NSAID אחר. עבור חולים עם יתר לחץ דם או אי ספיקת לב, יש לבחור תרופות מסוג NSAID שיש להם את ההשפעה הפחותה ביותר על זרימת הדם הכלייתית. בקשישים, יש צורך לשאוף למינוי מינונים יעילים מינימליים וקורסים קצרים של NSAIDs.

כללי ניהול ומינון

אינדיבידואליזציה של בחירת תרופות

עבור כל מטופל, יש לבחור את התרופה היעילה ביותר עם הסבילות הטובה ביותר. יתר על כן, זה יכול להיות כל NSAID, אבל כאנטי דלקתי, יש צורך לרשום תרופה מקבוצה I. הרגישות של חולים ל-NSAIDs אפילו של קבוצה כימית אחת יכולה להשתנות במידה רבה, כך שחוסר היעילות של אחת התרופות אינו אומר חוסר היעילות של הקבוצה כולה.

בעת שימוש בתרופות NSAIDs בראומטולוגיה, יש לקחת בחשבון שהתפתחות האפקט האנטי דלקתי מפגרת בזמן אחר האפקט משכך כאבים. זה האחרון הוא ציין בשעות הראשונות, בעוד אנטי דלקתי - לאחר 10-14 ימים של צריכה קבועה, וכאשר רושמים naproxen או oxicam אפילו מאוחר יותר - ב 2-4 שבועות.

מִנוּן.כל תרופה חדשה לחולה זה צריכה להירשם תחילה במינון הנמוך ביותר. עם סבילות טובה לאחר 2-3 ימים, המינון היומי גדל. המינונים הטיפוליים של NSAIDs הינם בטווח רחב, ובשנים האחרונות ישנה נטייה להעלות מינונים בודדים ויומיים של תרופות המאופיינות בסבילות הטובה ביותר (נפרוקסן, איבופרופן), תוך שמירה על הגבלות על המינונים המרביים של אספירין, אינדומתצין, פנילבוטזון, פירוקסיקאם. בחלק מהחולים, ההשפעה הטיפולית מושגת רק כאשר משתמשים במינונים גבוהים מאוד של NSAIDs.

זמן קבלה.עם מינוי לקורס ארוך (לדוגמה, בראומטולוגיה), NSAIDs נלקחים לאחר הארוחות. אבל כדי לקבל אפקט משכך כאבים או נוגד חום מהיר, עדיף לרשום אותם 30 דקות לפני או שעתיים אחרי ארוחה עם 1/2-1 כוס מים. לאחר נטילת 15 דקות, רצוי לא לשכב על מנת למנוע התפתחות של דלקת הוושט.

ניתן לקבוע את רגע נטילת NSAIDs גם לפי זמן החומרה המקסימלית של תסמיני המחלה (כאב, נוקשות במפרקים), כלומר תוך התחשבות בכרונפרמקולוגיה של תרופות. במקביל, אתה יכול לסטות מהסכמות המקובלות (2-3 פעמים ביום) ולרשום NSAIDs בכל שעה של היום, מה שלעתים קרובות מאפשר לך להשיג אפקט טיפולי גדול יותר עם מינון יומי נמוך יותר.

עם נוקשות בוקר חמורה, רצוי ליטול NSAIDs הנספגים במהירות מוקדם ככל האפשר (מיד לאחר היקיצה) או לרשום תרופות ארוכות טווח בלילה. נפרוקסן-נתרן, דיקלופנק-אשלגן, אספירין מסיס במים ("מבעבע") הם בעלי קצב הספיגה הגבוה ביותר במערכת העיכול, ולכן, הופעת השפעה מהירה יותר.

מונותרפיה

השימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs אינו מומלץ מהסיבות הבאות:

- היעילות של שילובים כאלה לא הוכחה אובייקטיבית;

- במספר מקרים כאלה יש ירידה בריכוז התרופות בדם (לדוגמה, אספירין מפחית את ריכוז אינדומתצין, דיקלופנק, איבופרופן, נפרוקסן, פירוקסיקם), מה שמוביל להיחלשות ההשפעה;

- הסיכון לפתח תגובות לא רצויות עולה. יוצא דופן הוא האפשרות להשתמש באקמול בשילוב עם כל NSAID אחר כדי להגביר את האפקט משכך הכאבים.

בחלק מהחולים, ניתן לתת שני NSAIDs בזמנים שונים של היום, למשל NSAID הנספג במהירות בבוקר ואחר הצהריים, ו-NSAID ארוך טווח בערב.

אינטראקציות בין תרופות

לעתים קרובות, לחולים המקבלים NSAIDs רושמים תרופות אחרות. במקרה זה, יש צורך לקחת בחשבון את האפשרות של האינטראקציה שלהם זה עם זה. לפיכך, NSAIDs יכולים לשפר את ההשפעה של נוגדי קרישה עקיפים ותרופות היפוגליקמיות דרך הפה. במקביל, הם מחלישים את השפעתן של תרופות להורדת לחץ דם, מגבירים את הרעילות של אנטיביוטיקה - אמינוגליקוזידים, דיגוקסין ועוד כמה תרופות, שהיא בעלת חשיבות קלינית משמעותית וכרוכה במספר המלצות מעשיות. במידת האפשר, יש להימנע ממתן בו-זמני של NSAID ומשתנים, מחד, החלשת האפקט המשתן ומאידך, הסיכון להתפתחות אי ספיקת כליות. המסוכן ביותר הוא השילוב של אינדומתצין עם טריאמטרן.

תרופות רבות שנרשמו בו-זמנית עם NSAIDs, בתורן, יכולות להשפיע על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה שלהן:

- סודיום ביקרבונט משפר את הספיגה של NSAIDs במערכת העיכול;

- ההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs מועצמת על ידי גלוקוקורטיקואידים ותרופות אנטי דלקתיות "איטיות" (בסיסיות) (תכשירי זהב, aminoquinolines);

- השפעת הכאבים של NSAIDs מועצמת על ידי משככי כאבים נרקוטיים ומשככי הרגעה.

השפעת NSAIDS על השפעת סמים אחרים.

אינטראקציה פרמקוקינטית

נוגדי קרישה עקיפים +כל NSAIDs, במיוחד אספירין → עקירה מקשירת חלבון פלזמה, השפעה נוגדת קרישה מוגברת← הימנעו מ-NSAIDs במידת האפשר, או שמרו על בקרה קפדנית.

תרופות היפוגליקמיות דרך הפה (נגזרות סולפונילאוריאה) + Phenylbutazone, Oxyphenbutazone → עיכוב חילוף החומרים בכבד, השפעה היפוגליקמית מוגברת. הימנע מ-NSAIDs במידת האפשר, או בקפידה על רמות הגלוקוז בדם.

תרופות היפוגליקמיות דרך הפה + כל ה-NSAIDs, במיוחד אספירין → עקירה על ידי חלבוני פלזמה, הגבירו את ההשפעה ההיפוגליקמית.

דיגוקסין +כל ה-NSAIDs ← עיכוב הפרשת דיגוקסין הכלייתית במקרה של תפקוד כליות לקוי (במיוחד בילדים צעירים וקשישים), עליה בריכוזו בדם, עלייה ברעילות.עם תפקוד כליות תקין, אינטראקציה פחותה. הימנע מתרופות ממשפחת ה-NSAIDs במידת האפשר, או שולט בקפדנות על פינוי קריאטינין ורמות הדיגוקסין בדם.

אנטיביוטיקה, אמינוגליקוזידים +כל NSAIDs → עיכוב הפרשת כליית האמינוגליקוזידים, הגדלת ריכוזם בדםשליטה קפדנית על ריכוז האמינוגליקוזידים בדם.

מתוטרקסט (מינונים "לא ראומטיים" גבוהים) +כל ה-NSAIDs → עיכוב הפרשת הכלייתי של מתוטרקסט, עלייה בריכוזו בדם ורעילות(לא נצפה אינטראקציה עם המינון ה"ראומטולוגי" של מתוטרקסט) מתן סימולטני הוא התווית נגד. מקובל להשתמש ב-NSAIDs במרווחי הכימותרפיה.

תכשירי ליתיום +כל ה-NSAIDs (במידה פחותה - אספירין, סולינדק) ← עיכוב הפרשת ליתיום בכליות, עלייה בריכוזו בדם ורעילותהשתמש באספירין או בסולינדק אם יש צורך ב-NSAID. שליטה קפדנית על ריכוז הליתיום בדם.

תכשירי ליתיום +פניטואין, פנילבוטזון, אוקסיפנבוטזון → עיכוב חילוף החומרים, עלייה בריכוז הדם וברעילות.הימנע מתרופות NSAIDs אלה במידת האפשר או בקרת קפדנית ברמות הפניטואין בדם.

אינטראקציה פרמקודינמית

תרופות להורדת לחץ דם - חוסמי בטא, משתנים, מעכבי ACE +כל ה-NSAIDs - במידה הרבה ביותר - אינדומתצין, פנילבוטזון. בקטן ביותר - sulindak → היחלשות של ההשפעה של לחץ דם נמוךעקב עיכוב סינתזת PG בכליות (אצירת נתרן ומים) ובכלי דם (כיווץ כלי דם). השתמש בסולינדק ובמידת האפשר הימנע מתרופות NSAIDs אחרות ליתר לחץ דם. שליטה קפדנית על לחץ הדם. טיפול מוגבר נגד יתר לחץ דם עשוי להידרש.

משתנים+ כל ה-NSAIDs - במידה הרבה ביותר - אינדומתצין, פנילבוטזון. בקטן ביותר - sulindak → היחלשות של פעולת משתן ו-natriuretic, הידרדרות באי ספיקת לב. הימנע מ-NSAIDs (למעט sulindac) באי ספיקת לב, מעקב קפדני אחר מצבו של המטופל.

נוגדי קרישה עקיפים +כל NSAIDs → סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכולעקב פגיעה ברירית ועיכוב הצטברות הטסיות.

שילובים בסיכון גבוה!

משתנים +כל ה-NSAIDs (במידה פחותה - sulindac) → סיכון מוגבר לפתח אי ספיקת כליות -השילוב הוא התווית נגד.

טריאמטרן + אינדומטצין → סיכון גבוה לפתח אי ספיקת כליות חריפה -השילוב הוא התווית נגד.

כל המשתנים חוסכי אשלגן +כל ה-NSAIDs ← סיכון גבוה לפתח היפרקלמיה - הימנעו משילובים כאלה או שולט בקפדנות על רמות האשלגן בפלזמה.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) תופסות עמדה מובילה במונחי צריכה בעולם, מה שמוסבר, קודם כל, ביעילות גבוהה בתסמונת כאב ממקור דלקתי.

הייחודיות של NSAIDs כמחלקה של תרופות נובעת מהשילוב של השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאבים, נוגדות חום ואנטי תרומבוטיות. עם כאבים בעוצמה בינונית וגבוהה, ההשפעה המשככתית של NSAIDs חזקה יותר מזו של משככי כאבים פשוטים (אקמול), ובחלק מהתרופות היא דומה בעוצמתה לאופיאטים.

בשל המספר הגדול של NSAIDs בשוק, המטפל והנוירולוג מתמודדים לעתים קרובות עם השאלה של הבחירה הרציונלית של תרופה מסוימת במצבים המלווים בכאב, במיוחד בפתולוגיה של המפרקים ומערכת השלד והשרירים כולה.

בחירת התרופה צריכה להתבצע תוך התחשבות בסיכון לסיבוכים של טיפול תרופתי ולהיעשות לטובת תרופות בעלות הסבילות הטובה ביותר.

סיווג ומנגנון הפעולה של NSAIDs

ישנם מספר סיווגים של NSAIDs, המורכב שבהם הוא הסיווג לפי מבנה כימי, המשקף את ההטרוגניות במבנה המולקולה של NSAIDs שונים.

בפרקטיקה הקלינית ישנה חשיבות מהותית לחלוקת ה-NSAIDs לפי סלקטיביות ההשפעה על cyclooxygenase (COX), המזרזת את אחד משלבי סינתזת הפרוסטגלנדינים ובכך אחראית להתפתחות התגובה הדלקתית.

דיכוי COX מוביל לעלייה בניצול של חומצה ארכידונית לאורך מסלול הליפוקסיגנאז, כלומר להיווצרות מוגברת של לויקוטריאנים, המכווצים את כלי הדם ומגבילים את הפרשה.

ישנם שני תתי סוגים (איזו-אנזימים) של COX בגוף האדם: COX-1 ו-COX-2.

COX-1 קיים כמעט בכל האיברים והוא האיזואנזים הפועל לא רק במצבי דלקת, אלא גם בהיעדרו, ומבטיח תהליכים פיזיולוגיים תקינים (סינתזה של ריר קיבה מגן, כמה שלבים של המטופואזה, סינון וספיגה מחדש בכליות). בתנאים של פתולוגיה, COX-1 מעורב בהתפתחות דלקת.

COX-2 נמצא בריכוז גבוה במוח, בעצמות, באיברים של מערכת הרבייה הנשית, בכליות; הסינתזה שלו מופעלת מאוד בתנאים של דלקת. מאמינים כי COX-2 הוא המעורב בסינתזה של פרוסטגלנדינים פרו-דלקתיים, אשר מעצימים את פעילותם של מתווכים דלקתיים (היסטמין, סרוטונין, ברדיקינין), מגרים קולטני כאב במוקד הדלקת, משתתפים בשליטה על הפעילות. של מרכז הוויסות התרמי, ולקדם שגשוג תאים, מוטגנזה והרס.

פעילות גבוהה של COX-2 נמצאת בתאי סרטן אפיתל ובפלאקים טרשת עורקים, כאשר האנזים מעכב את התהליכים הטבעיים של אפופטוזיס ומעודד אתרוגזה.

עיכוב של COX-1 ו-COX-2 בהשפעת NSAIDs לא סלקטיביים תורם להתפתחות תופעות לוואי הקשורות לעיכוב התפקיד הפיזיולוגי של COX, בעיקר לגסטרופתיה (שחיקות וכיבי קיבה), שחשוב במיוחד אם יש צורך בשימוש קבוע וארוך טווח בתרופות NSAID (בדרך כלל במחלות ראומטיות). לכן פותחו מעכבי COX-2 סלקטיביים - nimesulide, celecoxib ואחרים, שהפחיתו משמעותית את הסיכון לסיבוכים כאלה.

אז, דיכוי פעילות COX נותן אפקט אנטי דלקתי, משכך כאבים ומוריד חום. ההשפעה נוגדת הטסיות מוסברת על ידי יכולתם של NSAIDs לעכב COX-1 בטסיות, ולשבש את היווצרות טרומבוקסן A2. כסוכן נוגד טסיות בפרקטיקה הרפואית, משתמשים רק בחומצה אצטילסליצילית.

כמה מעכבי COX-2 (נימסוליד, מלוקסיקאם, סלקוקסיב) הוכחו בניסויים קליניים כבעלי השפעה נוגדת גידולים נגד פוליפים במעי הגס, השפעה אנטי-טרשתית כלשהי והשפעה טיפולית מועילה במחלת אלצהיימר, עם זאת, תכונות אלו דורשות מחקר נוסף.

הרוב המכריע של NSAIDs הם חומצות אורגניות חלשות, ולכן הן נספגות בסביבה החומצית של הקיבה. טבלה 3 מפרטת את הפרמטרים הפרמקוקינטיים של ה-NSAIDs הפופולריים ביותר.

לרוב ה-NSAIDs נפח הפצה קטן ומחצית חיים, אך לא תמיד משך ההשפעה תלוי בפרמטרים אלו, שכן ליכולת לחדור ולהצטבר במוקד הדלקת יש חשיבות מרכזית.

זמן מחצית החיים הקצר מפחית את הסיכון לסיבוכים תרופתיים. מהירות הופעת ההשפעה בכללותה תלויה בטרופיזם של תרופות מסוימות לאיברים ורקמות.

בשל השילוב הייחודי של השפעות תרופתיות, NSAIDs מצאו שימוש נרחב ברפואה, האינדיקציות העיקריות למרשם מסוכמות בטבלה. ארבע.

תגובות שליליות

בשל הפופולריות המשמעותית של NSAIDs בפרקטיקה הקלינית, כמו גם בשל הרמה הגבוהה של טיפול עצמי בקבוצת תרופות זו, על הרופא להיות מודע לסיבוכים השכיחים ביותר של טיפול ב-NSAID.

תגובות הלוואי השכיחות ביותר כוללות פגיעה בקרום הרירי של מערכת העיכול (שחיקה, כיבים), המתרחשת כתוצאה מעיכוב הסינתזה של ריר מגן. בהקשר זה עולה הסיכון לפגיעה בקרום הרירי על ידי מיצי עיכול, בעיקר מיצי קיבה.

NSAIDs יכולים להוביל להתפתחות של מה שנקרא כיבים "שקטים"., כלומר, כיבים המתרחשים ללא תסמונת כאב אופיינית עקב נוכחות של פעילות משכך כאבים בתרופות. כיבים כאלה, לאחר קיום אסימפטומטי ארוך, עלולים להתבטא בדימום במערכת העיכול.

הסיכון לפתח כיבים "שקטים" גבוה בחולים קשישים, לכן, בקבוצת חולים זו עם שימוש ממושך ב-NSAID, יש צורך בניטור אנדוסקופי קבוע.

הסיבוך הבא הוא "אספירין אסטמה"(תסמונת וידאל) - שילוב של התקפי אסטמה עם אורטיקריה, נזלת ופוליפוזיס של רירית האף. מכיוון ש-COX מעוכב בהשפעת NSAIDs, חומצה ארכידונית מנוצלת לאורך נתיב היווצרותם של לויקוטריאנים, הגורמים לסיבוך כזה.

יש לציין כי NSAIDs רבים (לרוב מעכבי COX לא סלקטיביים) עלולים לגרום לכיווץ סימפונות חלקי או ברונכוספזם, לכן, בחולים עם אסטמה של הסימפונות או ברונכוספזם על NSAIDs בהיסטוריה, תרופות אלו נרשמות בזהירות רבה או שאינן בשימוש כלל.

NSAIDs לא סלקטיביים חוסמים את COX-1 בכליות, מה שמוביל לפגיעה בסינון ובספיגה מחדש, מעורר אצירת מים, אלקטרוליטים בגוף ומעורר בצקת. אגירת נוזליםמסוכן בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ואי ספיקת לב כרונית, לכן, בעת שימוש ב-NSAIDs, הם זקוקים לניטור זהיר יותר של פרמטרים המודינמיים, ולפעמים התאמת מינון של תרופות לבביות. לחלק מה-NSAIDs (לדוגמה, דיקלופנק) יש רעילות נפרוטואלית חמורה.

תסמונת דימומיתנצפתה לרוב בעת שימוש בחומצה אצטילסליצילית, שכן התרופה מעכבת באופן בלתי הפיך את הצטברות הטסיות ובעלת תכונות נוגדות קרישה. עם זאת, יש לזכור כי עם מינוי משותף של NSAIDs ותרופות אנטי-טרומבוטיות, הסיכון לדימום עולה.

תגובות הפטוטוקסיות(מעלייה קלה ברמת אנזימי הכבד לצורות חמורות יותר) ניתן להבחין בשימוש בתרופות שעברו חילוף חומרים בכבד. גורמי הסיכון הם שימוש לרעה באלכוהול, מחלת כבד ושימוש מקביל בתרופות להפטוטוקסיות.

סיבוך רציני הוא תסמונת ריי, שהיא אנצפלופתיה רעילה חריפה עם בצקת מוחית וניוון שומני של איברים פנימיים, בעיקר הכבד. יחד עם זאת, אין סימנים למחלה דלקתית של המוח.

תגובה שלילית מתרחשת כאשר חומצה אצטילסליצילית נקבעת על רקע זיהום ויראלי (שפעת, אבעבועות רוח, חצבת). התסמינים יכולים להתפתח בכל גיל, אך ברוב המוחלט של המקרים, ילדים מתחת לגיל 15 סובלים. המחלה יכולה להיפסק בשלב הראשוני, אך לרוב מחמירה עד לתרדמת טרום או לתרדמת.

מספר המקרים של תסמונת ריי במדינות מפותחות קטן מאוד בשל האיסור על רישום חומצה אצטילסליצילית לילדים עם חום שנגרם משפעת.

NSAIDs יכולים להפחית את הפוריות ולהשפיע לרעה על העובר, ולכן השימוש בהם בנשים בהריון ובנשים המתכננות הריון אינו רצוי.

סיכום

ל-NSAIDs יש שילוב ייחודי של השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאבים, נוגדות חום ואנטי תרומבוטיות, המאפשרות לשלוט במהלך של מחלות רבות.

הצלחת הטיפול התרופתי תלויה במידה רבה בהכרת מאפייני הפעולה של NSAIDs בודדים, המספקת גישה אינדיבידואלית בבחירת התרופה עבור מטופל מסוים. מאפיינים אלו כוללים בעיקר את מידת החדירה לרקמות שצריכות להיות מושפעות מבחינה תרופתית, וכן את פרופיל הסבילות, ששיקולו חשוב למניעת התפתחות סיבוכים בטיפול, בעיקר ממערכת העיכול במהלך טיפול ארוך טווח.

N.V. Sturov, V.I. קוזנצוב

פרמקולוגיה קלינית של תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן קבוצה נרחבת ומגוונת מבחינה כימית של תרופות בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית. היסטורית, זוהי הקבוצה הוותיקה ביותר של חומרים אנטי דלקתיים (אנטיפלוגיסטים). מחקרו החל במחצית הראשונה של המאה הקודמת. בשנת 1827 בודד הגליקוזיד סליצין מקליפת ערבה, שהשפעתה נוגדת חום ידועה מזה זמן רב. בשנת 1838 התקבלה ממנו חומצה סליצילית ובשנת 1860 בוצעה סינתזה מלאה של חומצה זו ומלח הנתרן שלה. בשנת 1869, חומצה אצטילסליצילית סונתזה. נכון להיום, ישנו ארסנל גדול של NSAIDs (יותר מ-25 פריטים), וברפואה המעשית, יותר מ-1000 תרופות שנוצרו על בסיסן משמשות לטיפול בהן. ה"פופולריות" הגדולה של NSAIDs נובעת מהעובדה שיש להם השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאב והורדות חום ומביאות הקלה לחולים עם התסמינים המקבילים (דלקת, כאב, חום), המצוינים במחלות רבות. מאפיין של NSAIDs מודרניים הוא מגוון צורות המינון, כולל אלו לשימוש מקומי בצורה של משחות, ג'לים, תרסיסים, כמו גם נרות ותכשירים למתן פרנטרלי. רוב התרופות מקבוצת ה-NSAID הן, לפי הטרמינולוגיה המודרנית, תרופות אנטי דלקתיות "חומציות", הנקראות כך משום שהן נגזרות של חומצות אורגניות והן עצמן חומצות חלשות בעלות pH = 4.0. חלק מהכותבים מייחסים חשיבות רבה לערך pH זה, מתוך אמונה שזה תורם להצטברות של תרכובות אלו במוקד הדלקת.

במהלך 30 השנים האחרונות, מספר ה-NVPS גדל באופן משמעותי וכיום קבוצה זו כוללת מספר רב של תרופות השונות במבנה הכימי, תכונות הפעולה והיישום.

^ סיווג של NSAIDs (לפי מבנה ופעילות כימיים).

אני קבוצה - NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית בולטת .

סליצילטים	א) אצטילציה: חומצה אצטילסליצילית (ASA) - (אספירין); ליזין מונואצטילסליצילאט (אספיזול, לאספל); ב) ללא אצטילציה: נתרן סליצילט; - כולין סליצילאט (sachol); - סליצילאמיד; - dolobid (diflunisal); - disalcid; - טריליסאט.
פירזולידינים	- azapropazon (rheimox); - קלופזון; - פנילבוטזון (בוטאדיון); הידרוקסיפנילבוטזון.
^ נגזרות של חומצה אינדולאצטית	- אינדומתצין (מתינדול); - sulindak (קלינוריל); Etodalac (לודין);
נגזרות של חומצה פנילאצטית	- נתרן דיקלופנק (אורטופן, וולטרן); אשלגן דיקלופנק (Voltaren - Rapid); פנטיאזק (תורם); - סידן לונסאלק (איריטן).
מצלמות חמצן	- piroxicam (roxicam); - tenoxicam (tenoctin); Meloxicam (Movalis); - lornoxicam (xefocam).
אלקנונס	- nabumeton (relifeks).
^ נגזרות של חומצה פרופיונית	- איבופרופן (brufen, nurofen, solpaflex); נפרוקסן (נפרוסין); - מלח נתרן של נפרוקסן (אפרנקס); - ketoprofen (knavon, profenid, oruvel); פלורביפרופן (פלוגלין); - fenoprofen (fenopron); פנבופן (לדרלן); - חומצה תיפרופנית (סורגם).

קבוצה II - NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית חלשה.

^ נגזרות של חומצה אנתרנית (פנמטים)	- חומצה mefenamic (pomstal); חומצה מקלופנמית (מקלומט); חומצה ניפלומית (דונלגין, ניפלוריל); Morniflumat (ניפלוריל); חומצה טולפנמית (קלותם).
פירזולונים	- metamizole (analgin); - aminophenazone (amidopyrine); פרופיפנזון.
^ נגזרות פארא-אמינופנול	- phenacetin; פרצטמול.
נגזרות של חומצה הטרוארילאצטית	- ketorolac; טולמטין (טולקטין).
שׁוֹנִים	- פרוקוואזון (ביאריזון); - בנזידמין (טנטום); נימסוליד (מזוליד); - סלברקס (סלקוקסיב).

^ סיווג NSAIDs

(לפי משך הזמן)

1. פעולה קצרה (T1/2 = 2-8 שעות):

איבופרופן; - קטופרופן; - אינדומתצין; - פנופרופן;

וולטרן; - fenamates. - טולמטין;

2. משך הפעולה הממוצע (T1 / 2 \u003d 10-20 שעות):

נפרוקסן; - sulindak; - דיפלוניזציה.

3. טווח ארוך (T1 / 2 = 24 שעות או יותר):

מצלמות חמצן; - פנילבוטזון.
^ סיווג לפי דרגת סלקטיביות

COX-1 סלקטיבימינונים נמוכים של חומצה אצטילסליצילית

COX-2 לא סלקטיבירוב ה-NSAIDs

COX-2 סלקטיבי coxibs (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib), nimesulide, meloxicam, etodolac

COX-3 סלקטיביפרצטמול
^ פרמקודינאמיקה של NSAIDs

מנקודת מבט קלינית, לכל NSAIDs יש מספר מאפיינים משותפים:

1. אי ספציפיות של האפקט האנטי דלקתי, כלומר. השפעה מעכבת על כל תהליך דלקתי, ללא קשר לתכונות האטיולוגיות והנוסולוגיות שלו.

2. שילוב של השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאבים ומורדות חום.

3. סבילות טובה יחסית, שקשורה ככל הנראה להפרשה מהירה מהגוף.

4. השפעה מעכבת על הצטברות טסיות דם.

5. קשירה לאלבומינים בסרום, כאשר תרופות שונות מתחרות על אתרי הקישור. זה משמעותי מכיוון שמצד אחד תרופות לא קשורות מסולקות מהגוף במהירות ואין להן השפעות נוספות, ומצד שני תרופות המשתחררות מאלבומין עלולות ליצור ריכוז גבוה באופן חריג ולגרום לתופעות לוואי.

מנגנוני הצמתים העיקריים הם אוניברסליים עבור רוב התרופות, אם כי המבנה הכימי השונה שלהם מעיד על השפעה דומיננטית על כמה תהליכים ספציפיים. בנוסף, רוב המנגנונים המפורטים להלן הם מרובי רכיבים, כלומר. בתוך כל אחד מהם, ניתן לממש אותו סוג של השפעה של קבוצות שונות של סמים בדרכים שונות.

^ בפעולה של NSAIDs, נבדלים קישורי המפתח הבאים:

1. מניעת פגיעה במבנים תאיים, ירידה בחדירות נימים, המגבילה בצורה הברורה ביותר את הביטויים האקסודטיביים של התהליך הדלקתי (עיכוב חמצון שומנים, ייצוב ממברנות ליזוזומליות, מניעת שחרור הידרולאזות ליזוזומליות לציטופלזמה ולתוך החוץ-תאי. חלל שיכול להרוס פרוטאוגליקנים, קולגן, רקמת סחוס).

2. ירידה בעוצמת החמצון הביולוגי, זרחון וגליקוליזה, מה שמוביל לעיכוב ייצור מקרו-ארגים הנחוצים לביוסינתזה של חומרים, להובלת יוני נוזלים ומתכת דרך קרום התא ולתהליכים רבים אחרים הממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה של דלקת (ירידה באספקת האנרגיה של התגובה הדלקתית). בנוסף, ההשפעה על נשימת רקמות וגליקוליזה משנה את חילוף החומרים הפלסטי, מאז תוצרי ביניים של חמצון וטרנספורמציות גליקוליטיות של מצעים משמשים כחומר בניין לתגובות סינתטיות שונות (לדוגמה, ביוסינתזה של קינינים, מוקופוליסכרידים, אימונוגלובולינים).

3. עיכוב סינתזה או השבתה של מתווכים דלקתיים (היסטמין, סרוטונין, ברדיקינין, לימפוקינים, פרוסטגלנדינים, גורמים משלימים וגורמים מזיקים אנדוגניים לא ספציפיים אחרים).

4. שינוי מצע הדלקת, כלומר. שינוי מסוים בתצורה המולקולרית של מרכיבי הרקמה, המונע מהם להגיב עם גורמים מזיקים.

5. פעולה ציטוסטאטית, המובילה לעיכוב של שלב השגשוג של הדלקת וירידה בשלב הפוסט-דלקתי של התהליך הטרשתי.

6. עיכוב ייצור גורם שגרוני בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית.

7. הפרת הולכה של דחפי כאב בחוט השדרה (מטמיזול).

8. ההשפעה המעכבת על ההמוקרישה (בעיקר על עיכוב הצטברות הטסיות) היא גורם נוסף, משני, בהשפעה האנטי דלקתית: ירידה בעוצמת הקרישה בנימים של אזורים דלקתיים מונעת הפרעות מיקרו-סירקולציה.
^ מנגנוני פעולה של NSAIDs

ללא ספק, מנגנון הפעולה החשוב ביותר של NSAIDs הוא היכולת לעכב COX - אנזים המזרז את ההמרה של חומצות שומן רב בלתי רוויות חופשיות (למשל, ארכידוניות) לפרוסטגלנדינים (PG), כמו גם אייקוסנואידים אחרים - תרומבוקסנים (TrA2). ופרוסטציקלין (PG-I2) (איור ראשון). הוכח שלפרוסטגלנדינים יש פעילות ביולוגית מגוונת:

א) הם מתווכים של התגובה הדלקתית: הם מצטברים במוקד הדלקת וגורמים להרחבת כלי דם מקומית, בצקת, הפרשה, נדידת לויקוציטים והשפעות אחרות (בעיקר PG-E2 ו-PG-I2);

ב) לעשות רגישות לקולטניםלמתווכים של כאב (היסטמין, ברדיקינין) והשפעות מכניות, מורידות את סף הרגישות;

ב) להגביר את הרגישות של מרכזי ההיפותלמוס של ויסות חוםלפעולה של פירוגנים אנדוגניים (אינטרלויקין-1 וכו') הנוצרים בגוף בהשפעת חיידקים, וירוסים, רעלים (בעיקר PG-E2);

ז) ממלאים תפקיד פיזיולוגי חשוב בהגנה על הקרום הרירי של מערכת העיכול(הפרשה מוגברת של ריר ואלקלי; שימור שלמות תאי האנדותל בתוך המיקרו-כלים של הרירית, תורם לשמירה על זרימת הדם ברירית; שימור שלמות הגרנולוציטים, ובכך, שימור השלמות המבנית של הרירית);

ה) להשפיע על תפקוד הכליות:לגרום להרחבת כלי דם, לשמור על זרימת הדם הכלייתית וקצב הסינון הגלומרולרי, להגביר את שחרור רנין, הפרשת נתרן ומים, להשתתף בהומאוסטזיס של אשלגן.

בשנים האחרונות הוכח כי ישנם לפחות שני איזואנזימים מסוג cyclooxygenase המעוכבים על ידי NSAIDs. האיזואנזים הראשון, COX-1, שולט בייצור PGs המווסתים את שלמות רירית מערכת העיכול, תפקוד טסיות הדם וזרימת הדם הכלייתית, והאיזואנזים השני, COX-2, מעורב בסינתזה של PGs במהלך דלקת. יתר על כן, COX-2 נעדר בתנאים רגילים, אך נוצר בהשפעת גורמי רקמה מסוימים הגורמים לתגובה דלקתית (ציטוקינים ואחרים). בהקשר זה, ההנחה היא שהאפקט האנטי דלקתי של NSAIDs נובע מעיכוב של COX-2, ומהתגובות הלא רצויות שלהם - עיכוב של COX-1. היחס בין הפעילות של NSAIDs במונחים של חסימת COX-1 / COX-2 מאפשר לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם. ככל שערך זה קטן יותר, התרופה סלקטיבית יותר ביחס ל-COX-2 ובכך פחות רעילה. לדוגמה, עבור meloxicam זה 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

הנתונים העדכניים ביותר מצביעים על כך ש-NSAIDs לא רק מעכבים את חילוף החומרים של cyclooxygenase, אלא גם משפיעים באופן פעיל על סינתזת PG הקשורה לגיוס Ca בשרירים חלקים. לפיכך, בוטאדיון מעכב את ההמרה של אנדופרוקסידים מחזוריים לפרוסטגלנדינים E2 ו-F2, ופנאמטים יכולים גם לחסום את קליטתם של חומרים אלו ברקמות.

תפקיד חשוב בפעולה האנטי דלקתית של NSAIDs הוא ממלא על ידי השפעתם על חילוף החומרים וההשפעות הביולוגיות של קינינים. במינונים טיפוליים, אינדומתצין, אורתופן, נפרוקסן, איבופרופן, חומצה אצטילסליצילית (ASA) מפחיתים את היווצרות ברדיקינין ב-70-80%. השפעה זו מבוססת על יכולתם של NSAIDs לספק עיכוב לא ספציפי של האינטראקציה של קליקריין עם קינינוגן גבוה מולקולרי. NSAIDs גורמים לשינוי כימי של מרכיבי תגובת הקינוגנזה, וכתוצאה מכך, עקב מכשולים סטריים, מופרעת האינטראקציה המשלימה של מולקולות חלבון ואינה מתרחשת הידרוליזה יעילה של קינינוגן גבוה מולקולרי על ידי קליקריין. ירידה ביצירת ברדיקינין מובילה לעיכוב ההפעלה של -פוספורילאז, מה שמוביל לירידה בסינתזה של חומצה ארכידונית וכתוצאה מכך לביטוי ההשפעות של המוצרים המטבוליים שלה, המוצג באיור. אחד.

לא פחות חשובה היא היכולת של NSAIDs לחסום את האינטראקציה של ברדיקינין עם קולטני רקמות, מה שמוביל לשיקום של מיקרו-סירקולציה מופרעת, ירידה בהרחבת יתר נימי, ירידה בשחרור החלק הנוזלי של הפלזמה, החלבונים שלה, פרו- גורמים דלקתיים ואלמנטים שנוצרו, אשר משפיעים בעקיפין על התפתחות שלבים אחרים של התהליך הדלקתי. מכיוון שמערכת הקליקריין-קינין ממלאת את התפקיד החשוב ביותר בהתפתחות של תגובות דלקתיות חריפות, ה-NSAIDs יעילים ביותר בשלבים המוקדמים של הדלקת בנוכחות מרכיב אקסודטיבי בולט.

לעיכוב שחרור היסטמין וסרוטונין, חסימת תגובות רקמות לאמינים ביוגניים אלו, הממלאים תפקיד משמעותי בתהליך הדלקתי, יש משמעות מסוימת במנגנון הפעולה האנטי דלקתית של NSAIDs. המרחק התוך מולקולרי בין מרכזי התגובה במולקולת האנטיפלוגיסטיקה (תרכובות מסוג בוטאדיון) מתקרב לאלו שבמולקולת המתווכים הדלקתיים (היסטמין, סרוטונין). הדבר מצביע על אפשרות של אינטראקציה תחרותית של ה-NSAIDs שהוזכרו עם קולטנים או מערכות אנזימים המעורבות בתהליכי סינתזה, שחרור והתמרה של חומרים אלה.

כאמור לעיל, ל-NSAIDs יש השפעה מייצבת קרום. על ידי קישור לחלבון ה-G בקרום התא, אנטיפלוגיסטיקה משפיעה על העברת אותות הממברנה דרכו, מעכבת את הובלת האניונים ומשפיעה על תהליכים ביולוגיים התלויים בניידות הכללית של שומני הממברנה. הם מבינים את האפקט מייצב הממברנה שלהם על ידי הגדלת המיקרו-צמיגות של הממברנות. חודרים דרך הממברנה הציטופלזמית לתוך התא, NSAIDs משפיעים גם על המצב התפקודי של הממברנות של מבני התא, בפרט ליזוזומים, ומונעים את ההשפעה הפרו-דלקתית של הידרולאזים. התקבלו נתונים על המאפיינים הכמותיים והאיכותיים של הזיקה של תרופות בודדות למרכיבי החלבון והשומנים של ממברנות ביולוגיות, מה שיכול להסביר את השפעת הממברנה שלהן.

אחד ממנגנוני הפגיעה בממברנות התא הוא חמצון של רדיקלים חופשיים. רדיקלים חופשיים הנוצרים במהלך חמצון שומנים ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות דלקת. לכן, עיכוב החמצן של NSAIDs בממברנות יכול להיחשב כביטוי לפעולתם האנטי דלקתית. יש לקחת בחשבון שאחד המקורות העיקריים ליצירת רדיקלים חופשיים הוא חילוף החומרים של חומצה ארכידונית. מטבוליטים בודדים של המפל שלו גורמים להצטברות של נויטרופילים פולימורפו-גרעיניים ומקרופאגים במוקד הדלקת, שהפעלתם מלווה גם ביצירת רדיקלים חופשיים. NSAIDs, בכך שהם פועלים כמלכודות לתרכובות אלו, מציעים גישה חדשה למניעה וטיפול בנזק לרקמות הנגרם על ידי רדיקלים חופשיים.

בשנים האחרונות, מחקרים על השפעת NSAIDs על המנגנונים התאיים של התגובה הדלקתית זכו להתפתחות משמעותית. NSAIDs מפחיתים את נדידת התאים לאתר הדלקת ומפחיתים את הפעילות הפלוגנית שלהם, וההשפעה על נויטרופילים פולימורפו-גרעיניים מתאמת עם עיכוב מסלול הליפוקסיגנאז של חמצון חומצה ארכידונית. מסלול חומצה ארכידונית חלופי זה מוביל ליצירת לויקוטריאנים (LT) (איור 1), העומדים בכל הקריטריונים למתווכים דלקתיים. לבנוקספרופן יש את היכולת להשפיע על 5-LOG ולחסום את הסינתזה של LT.

פחות נחקרת ההשפעה של NSAIDs על האלמנטים התאיים של השלב המאוחר של הדלקת - תאים חד-גרעיניים. חלק מה-NSAIDs מפחיתים את נדידת המונוציטים המייצרים רדיקלים חופשיים וגורמים להרס רקמות. למרות שהתפקיד החשוב של אלמנטים תאיים בפיתוח התגובה הדלקתית והאפקט הטיפולי של חומרים אנטי דלקתיים אינו מוטל בספק, מנגנון הפעולה של NSAIDs על הגירה ותפקוד של תאים אלו נותר להבהיר.

קיימת הנחה לגבי שחרור NSAIDs של חומרים אנטי דלקתיים טבעיים מהקומפלקס עם חלבוני פלזמה, הנובעת מהיכולת של תרופות אלו לעקור ליזין מהקשר שלו עם אלבומין.

המחלקה לפרמקולוגיה קלינית, האקדמיה הרפואית וולגוגרד

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן קבוצה נרחבת ומגוונת מבחינה כימית של תרופות בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית. היסטורית, זוהי הקבוצה הוותיקה ביותר של חומרים אנטי דלקתיים (אנטיפלוגיסטים). מחקרו החל במחצית הראשונה של המאה הקודמת. בשנת 1827 בודד הגליקוזיד סליצין מקליפת ערבה, שהשפעתה נוגדת חום ידועה מזה זמן רב. בשנת 1838 התקבלה ממנו חומצה סליצילית ובשנת 1860 בוצעה סינתזה מלאה של חומצה זו ומלח הנתרן שלה. בשנת 1869, חומצה אצטילסליצילית סונתזה. נכון להיום, ישנו ארסנל גדול של NSAIDs (יותר מ-25 פריטים), וברפואה המעשית, יותר מ-1000 תרופות שנוצרו על בסיסן משמשות לטיפול בהן. ה"פופולריות" הגדולה של NSAIDs נובעת מהעובדה שיש להם השפעות אנטי דלקתיות, משככות כאב והורדות חום ומביאות הקלה לחולים עם התסמינים המקבילים (דלקת, כאב, חום), המצוינים במחלות רבות. מאפיין של NSAIDs מודרניים הוא מגוון צורות המינון, כולל אלו לשימוש מקומי בצורה של משחות, ג'לים, תרסיסים, כמו גם נרות ותכשירים למתן פרנטרלי. רוב התרופות מקבוצת ה-NSAID הן, לפי הטרמינולוגיה המודרנית, תרופות אנטי דלקתיות "חומציות", הנקראות כך משום שהן נגזרות של חומצות אורגניות והן עצמן חומצות חלשות בעלות pH = 4.0. חלק מהכותבים מייחסים חשיבות רבה לערך pH זה, מתוך אמונה שזה תורם להצטברות של תרכובות אלו במוקד הדלקת.

במהלך 30 השנים האחרונות, מספר ה-NVPS גדל באופן משמעותי וכיום קבוצה זו כוללת מספר רב של תרופות השונות במבנה הכימי, תכונות הפעולה והיישום (טבלה 1).

שולחן 1.

סיווג NSAIDs (לפי מבנה ופעילות כימיים).

אני קבוצה - NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית בולטת .

סליצילטים	א) אצטילציה: חומצה אצטילסליצילית (ASA) - (אספירין); ליזין מונואצטילסליצילאט (אספיזול, לאספל); ב) ללא אצטילציה: נתרן סליצילט; כולין סליצילט (סכול); סליצילאמיד; דולוביד (דיפלוניסל); דיסאלציד; טריליסאט.
פירזולידינים	אזאפרופזון (רימוקס); קלופזון; פנילבוטזון (בוטאדיון); הידרוקסיפנילבוטזון.
נגזרות של חומצה אינדולאצטית	אינדומטצין (מתינדול); Sulindak (קלינוריל); Etodalac (לודין);
נגזרות של חומצה פנילאצטית	נתרן דיקלופנק (אורטופן, וולטרן); אשלגן דיקלופנק (Voltaren - Rapid); פנטיאזק (תורם); סידן לונסאלק (איריטן).
מצלמות חמצן	Piroxicam (roxicam); Tenoxicam (טנוקטין); Meloxicam (Movalis); לורנוקסיקם (Xefocam).
אלקנונס	Nabumeton (relifeks).
נגזרות של חומצה פרופיונית	איבופרופן (brufen, nurofen, solpaflex); נפרוקסן (נפרוסין); מלח נתרן נפרוקסן (אפרנקס); Ketoprofen (knavon, profenid, oruvel); פלורביפרופן (פלוגלין); פנופרופן (פנופרון); פנבופן (לדרלן); חומצה תיפרופנית (סורגם).

אורז. אחד.מטבוליזם של חומצה ארכידונית

ל-PG יש פעילות ביולוגית מגוונת:

א) הם מתווכים של התגובה הדלקתית:לגרום להרחבת כלי דם מקומית, בצקת, הפרשה, נדידה של לויקוציטים והשפעות אחרות (בעיקר PG-E 2 ו-PG-I 2);

6) לעשות רגישות לקולטניםלמתווכים של כאב (היסטמין, ברדיקינין) והשפעות מכניות, מורידות את סף הרגישות לכאב;

ב) להגביר את הרגישות של מרכזי ההיפותלמוס של ויסות חוםלפעולה של פירוגנים אנדוגניים (אינטרלויקין-1 ואחרים) הנוצרים בגוף בהשפעת חיידקים, וירוסים, רעלים (בעיקר PG-E 2).

בשנים האחרונות הוכח כי ישנם לפחות שני איזואנזימים מסוג cyclooxygenase המעוכבים על ידי NSAIDs. האיזואנזים הראשון COX-1 (COX-1 באנגלית) שולט בייצור פרוסטגלנדינים, המווסת את שלמות רירית מערכת העיכול, תפקוד טסיות הדם וזרימת הדם הכלייתית, והאיזואנזים השני COX-2 מעורב בסינתזה של פרוסטגלנדינים בזמן דלקת . יתר על כן, COX-2 נעדר בתנאים רגילים, אך נוצר בהשפעת גורמי רקמה מסוימים הגורמים לתגובה דלקתית (ציטוקינים ואחרים). בהקשר זה, ההנחה היא שהאפקט האנטי דלקתי של NSAIDs נובע מעיכוב COX-2, והתגובות הלא רצויות שלהם נובעות מעיכוב COX, מוצג הסיווג של NSAIDs לפי סלקטיביות לצורות שונות של cyclooxygenase. היחס בין הפעילות של NSAIDs במונחים של חסימת COX-1 / COX-2 מאפשר לשפוט את הרעילות הפוטנציאלית שלהם. ככל שערך זה קטן יותר, התרופה סלקטיבית יותר ביחס ל-COX-2 ובכך פחות רעילה. לדוגמה, עבור meloxicam זה 0.33, diclofenac 2.2, tenoxicam 15, piroxicam 33, indomethacin 107.

שולחן 2.סיווג NSAIDs לפי סלקטיביות לצורות שונות של cyclooxygenase
(פרספקטיבות טיפול בסמים, 2000, עם תוספות)

מנגנוני פעולה אחרים של NSAIDs

ההשפעה האנטי דלקתית עשויה להיות קשורה לעיכוב של חמצון שומנים, ייצוב ממברנות הליזוזום (שני המנגנונים הללו מונעים נזק למבנים תאיים), ירידה ביצירת ATP (אספקת האנרגיה של התגובה הדלקתית פוחתת), עיכוב של צבירה נויטרופילים (שחרור מתווכים דלקתיים מהם נפגע), עיכוב ייצור של גורם שגרוני בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית. ההשפעה משכך כאבים קשורה במידה מסוימת להפרה של הולכה של דחפי כאב בחוט השדרה ().

אפקטים עיקריים

השפעה אנטי דלקתית

NSAIDs מדכאים בעיקר את שלב ההפרשה. התרופות החזקות ביותר פועלות גם על שלב ההתרבות (הפחתת סינתזת קולגן וטרשת רקמות קשורה), אך חלשות יותר מאשר בשלב האקסודטיבי. ל-NSAIDs אין כמעט השפעה על שלב השינוי. מבחינת פעילות אנטי דלקתית, כל NSAIDs נחותים מגלוקוקורטיקואידים., אשר, על ידי עיכוב האנזים פוספוליפאז A 2, מעכב את חילוף החומרים של פוספוליפידים ומשבש את היווצרותם של פרוסטגלנדינים ולוקוטריאנים, שהם גם המתווכים החשובים ביותר של דלקת ().

אפקט משכך כאבים

במידה רבה יותר היא מתבטאת בכאבים בעוצמה נמוכה ובינונית, הממוקמים בשרירים, במפרקים, בגידים, בגזע העצבים וכן בכאבי ראש או שיניים. עם כאב קרביים עז, רוב ה-NSAIDs פחות יעילים ונמוכים בעוצמתם מהאפקט המשכך כאבים של תרופות מקבוצת המורפיום (משככי כאבים נרקוטיים). במקביל, מספר מחקרים מבוקרים הראו פעילות משככת כאבים גבוהה למדי,,, עם קוליק וכאב לאחר ניתוח. היעילות של NSAIDs בקוליק כלייתי המופיע בחולים עם אורוליתיאזיס קשורה במידה רבה לעיכוב ייצור PG-E 2 בכליות, ירידה בזרימת הדם הכלייתית ויצירת שתן. זה מוביל לירידה בלחץ באגן הכליה והשופכנים מעל אתר החסימה ומספק אפקט משכך כאבים לטווח ארוך. היתרון של NSAIDs על פני משככי כאבים נרקוטיים הוא שהם לא לדכא את מרכז הנשימה, לא לגרום לאופוריה ותלות בסמים, ועם קוליק, זה גם משנה שהם אין להם אפקט עווית.

השפעה אנטי-פירטית

NSAIDs פועלים רק נגד חום. הם אינם משפיעים על טמפרטורת גוף תקינה, ובכך הם שונים מתרופות "היפותרמיות" (כלורפרומאזין ואחרות).

אפקט אנטי-אגרגטורי

כתוצאה מעיכוב של COX-1 בטסיות הדם, מדוכאת הסינתזה של ה-proaggregant endogenous thromboxane. יש לו את הפעילות האנטי-אגרגטורית החזקה והארוכה ביותר, אשר מדכאת באופן בלתי הפיך את יכולת הצטברות של טסיות דם במשך כל חייה (7 ימים). ההשפעה האנטי-אגרגטורית של NSAIDs אחרים חלשה יותר והפיכה. מעכבי COX-2 סלקטיביים אינם משפיעים על הצטברות הטסיות.

השפעה חיסונית מדכאת

הוא מתבטא בצורה מתונה, מתבטא בשימוש ממושך ובעל אופי "משני": על ידי הפחתת חדירות הנימים, NSAIDs מקשים על תאים בעלי יכולת חיסונית ליצור קשר עם האנטיגן ומגע של נוגדנים עם הסובסטרט.

פרמקוקיינטיקה

כל NSAIDs נספגים היטב במערכת העיכול. הם נקשרים כמעט לחלוטין לאלבומינים בפלזמה, מחליפים כמה תרופות אחרות (ראה פרק), ובילודים בילירובין, מה שעלול להוביל להתפתחות של אנצפלופתיה בילירובין. המסוכנים ביותר מבחינה זו הם סליצילטים ו. רוב ה-NSAIDs חודרים היטב לתוך הנוזל הסינוביאלי של המפרקים. NSAIDs עוברים חילוף חומרים בכבד ומופרשים דרך הכליות.

אינדיקציות לשימוש

1. מחלות ראומטיות

שיגרון (קדחת שגרונית), דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים שיגדונית ופסוריאטית, דלקת ספונדיליטיס (מחלת בכטרב), תסמונת רייטר.

יש לזכור כי בדלקת מפרקים שגרונית, NSAIDs יש רק השפעה סימפטומטיתמבלי להשפיע על מהלך המחלה. הם אינם מסוגלים לעצור את התקדמות התהליך, לגרום להפוגה ולמנוע התפתחות של עיוות מפרק. יחד עם זאת, ההקלה שמביאים תרופות NSAID לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית היא כה משמעותית שאף אחד מהם לא יכול בלי תרופות אלו. עם קולגנוזות גדולות (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה ואחרות), NSAIDs לרוב אינם יעילים.

2. מחלות לא ראומטיות של מערכת השרירים והשלד

דלקת מפרקים ניוונית, מיוסיטיס, דלקת גידים, טראומה (בבית, ספורט). לעתים קרובות, בתנאים אלה, השימוש בצורות מינון מקומיות של NSAIDs (משחות, קרמים, ג'לים) יעיל.

3. מחלות נוירולוגיות.נוירלגיה, סיאטיקה, סיאטיקה, לומבגו.

4. קוליק כליות, כבדי.

5. תסמונת כאבאטיולוגיות שונות, כולל כאבי ראש וכאבי שיניים, כאבים לאחר ניתוח.

6. חום(ככלל, בטמפרטורת גוף מעל 38.5 מעלות צלזיוס).

7. מניעת פקקת עורקים.

8. דיסמנוריאה.

NSAIDs משמשים בדיסמנוריאה ראשונית כדי להקל על כאב הקשור לעלייה בטונוס הרחם עקב ייצור יתר של PG-F 2a. בנוסף להשפעה משככת כאבים של NSAIDs, הם מפחיתים את כמות איבוד הדם.

השפעה קלינית טובה נצפתה בעת השימוש, ובמיוחד מלח הנתרן שלו,,,. NSAIDs נקבעים בהופעה הראשונה של כאב בקורס בן 3 ימים או ערב הווסת. תגובות שליליות, בהתחשב בשימוש לטווח קצר, הן נדירות.

התוויות נגד

NSAIDs הם התווית בנגעים שחיקה וכיבית של מערכת העיכול, במיוחד בשלב החריף, הפרות חמורות של הכבד והכליות, ציטופניות, אי סבילות אינדיבידואלית, הריון. במידת הצורך, הבטוחה ביותר (אך לא לפני הלידה!) הן מנות קטנות ().

נכון לעכשיו, זוהתה תסמונת ספציפית NSAID-gastroduodenopathy(). זה קשור רק בחלקו להשפעה המזיקה המקומית של NSAIDs (רובם חומצות אורגניות) על הרירית והוא נובע בעיקר מעיכוב של האיזואנזים COX-1 כתוצאה מהפעולה המערכתית של תרופות. לכן, רעילות גסטרו יכולה להתרחש בכל דרך של מתן NSAIDs.

התבוסה של רירית הקיבה מתמשכת בשלושה שלבים:
1) עיכוב סינתזה של פרוסטגלנדינים ברירית;
2) הפחתת ייצור מתיווך פרוסטגלנדין של ריר מגן וביקרבונטים;
3) הופעת שחיקות וכיבים, שעלולים להיות מסובכים על ידי דימום או ניקוב.

הנזק הוא לעתים קרובות יותר מקומי בקיבה, בעיקר באזור האנטרום או הקדם-פילורי. תסמינים קליניים ב-NSAID-gastroduodenopathy נעדרים בכמעט 60% מהחולים, במיוחד בקשישים, ולכן האבחנה מתבססת במקרים רבים עם פיברוגסטרודואודנוסקופיה. יחד עם זאת, בחולים רבים המציגים תלונות דיספפטיות, לא מתגלה פגיעה ברירית. היעדר תסמינים קליניים ב-NSAID-gastroduodenopathy קשור להשפעה משכך כאבים של תרופות. לכן, חולים, במיוחד קשישים, שאינם חווים תופעות שליליות ממערכת העיכול בשימוש ממושך ב-NSAIDs, נחשבים כקבוצה של סיכון מוגבר לפתח סיבוכים חמורים של NSAID gastroduodenopathy (דימום, אנמיה חמורה) ודורשים במיוחד ניטור קפדני, כולל מחקר אנדוסקופי (1).

גורמי סיכון לרעילות גסטרו:נשים, גיל מעל 60 שנים, עישון, שימוש לרעה באלכוהול, היסטוריה משפחתית של מחלות כיבית, מחלות לב וכלי דם חמורות במקביל, שימוש מקביל בגלוקוקורטיקואידים, תרופות מדכאות חיסוניות, נוגדי קרישה, טיפול ארוך טווח ב-NSAID, מינונים גבוהים או שימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs. יש את הרעילות הגבוהה ביותר לגסטרו, ו-().

שיטות לשיפור הסבילות של NSAIDs.

I. מתן סימולטני של תרופותהגנה על הקרום הרירי של מערכת העיכול.

על פי מחקרים קליניים מבוקרים, האנלוג הסינטטי של PG-E 2 misoprostol יעיל ביותר, אשר יכול למנוע התפתחות של כיבים הן בקיבה והן בתריסריון (). שילובים של NSAIDs ומיזופרוסטול זמינים (ראה להלן).

שולחן 3ההשפעה המגנה של תרופות שונות מפני כיבים הנגרמות על ידי NSAID של מערכת העיכול (על פי אלוף ג.ד. et al., 1997 () עם תוספות)

+ השפעה מונעת
0 אין השפעה מונעת
– השפעה לא צוינה
* נתונים עדכניים מצביעים על כך שפמוטידין יעיל במינונים גבוהים

למעכב משאבת פרוטון אומפרזול יש בערך אותה יעילות כמו מיסופרוסטול, אך נסבל טוב יותר ופותר ריפלוקס, כאבים והפרעות עיכול מהר יותר.

H 2 -חוסמי מסוגלים למנוע היווצרות של כיבים בתריסריון, אך, ככלל, אינם יעילים נגד כיבי קיבה. עם זאת, ישנן עדויות לכך שמינונים גבוהים של פמוטידין (40 מ"ג פעמיים ביום) מפחיתים את השכיחות של כיבי קיבה ותריסריון כאחד.

אורז. 2.אלגוריתם למניעה וטיפול ב-NSAID-gastroduodenopathy.
על ידי לואב ד.ס. et al., 1992 () עם תוספות.

תרופת הציטופרוטקטיבית sucralfate אינה מפחיתה את הסיכון לכיב קיבה, והשפעתה על כיבים בתריסריון לא נקבעה במלואה.

II. שינוי הטקטיקה של שימוש ב- NSAIDs, הכרוך ב(א) הפחתת מינון; (ב) מעבר למתן פרנטרלי, רקטלי או מקומי; (ג) נטילת צורות מינון מסיסות באנטריים; (ד) שימוש בתרופות פרו (למשל, sulindac). עם זאת, בשל העובדה ש-NSAID-gastroduodenopathy היא לא כל כך מקומית אלא תגובה מערכתית, גישות אלו אינן פותרות את הבעיה.

III. השימוש בתרופות NSAID סלקטיביות.

כפי שצוין לעיל, ישנם שני איזואנזימים cyclooxygenase אשר נחסמים על ידי NSAIDs: COX-2, האחראי על ייצור פרוסטגלנדינים בזמן דלקת, ו-COX-1, השולט בייצור פרוסטגלנדינים השומרים על שלמות רירית מערכת העיכול, זרימת דם כלייתית ותפקוד טסיות דם. לכן, מעכבי COX-2 סלקטיביים צריכים לגרום לפחות תגובות לוואי. התרופות הראשונות כאלה הן ו. מחקרים מבוקרים שנערכו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים ניוונית הראו שהם נסבלים טוב יותר מאשר, ואינם נחותים מהם מבחינת היעילות ().

התפתחות כיב קיבה בחולה מחייבת ביטול של NSAIDs ושימוש בתרופות נגד אולקוס. המשך השימוש ב-NSAIDs, למשל, בדלקת מפרקים שגרונית, אפשרי רק על רקע מתן מקביל של מיסופרוסטול וניטור אנדוסקופי קבוע.

II. NSAIDs יכולה להיות השפעה ישירה על parenchyma הכליות, גרימת דלקת כליות אינטרסטיציאלית(מה שנקרא "נפרופתיה משככת כאבים"). המסוכן ביותר בהקשר זה הוא phenacetin. תיתכן פגיעה חמורה בכליות עד להתפתחות אי ספיקת כליות חמורה. התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה עם שימוש ב-NSAIDs כתוצאה מ דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית אלרגית חמורה.

גורמי סיכון לרעילות נפרו:גיל מעל 65 שנים, שחמת הכבד, פתולוגיה כלייתית קודמת, ירידה בנפח הדם במחזור, שימוש ארוך טווח ב-NSAIDs, שימוש מקביל במשתנים.

רעילות דם

אופייני ביותר לפירזולידינים ופירזולונים. הסיבוכים האימתניים ביותר ביישום שלהם אנמיה אפלסטית ואגרנולוציטוזיס.

קרישה

NSAIDs מעכבים את הצטברות הטסיות ויש להם השפעה נוגדת קרישה מתונה על ידי עיכוב היווצרות של פרוטרומבין בכבד. כתוצאה מכך עלול להתפתח דימום, לעתים קרובות יותר ממערכת העיכול.

רעילות בכבד

ייתכנו שינויים בפעילות של טרנסמינאזות ואנזימים אחרים. במקרים חמורים, צהבת, הפטיטיס.

תגובות רגישות יתר (אלרגיות)

פריחה, אנגיואדמה, הלם אנפילקטי, תסמונות ליאל וסטיבנס-ג'ונסון, דלקת כליות אינטרסטיציאלית אלרגית. ביטויי עור נצפים לעתים קרובות יותר עם השימוש בפיראזולונים ובפירזולידינים.

ברונכוספזם

ככלל, זה מתפתח בחולים עם אסתמה של הסימפונות, ולעתים קרובות יותר, כאשר נוטלים אספירין. הגורמים לה עשויים להיות מנגנונים אלרגיים, כמו גם עיכוב של סינתזה של PG-E 2, שהוא מרחיב סימפונות אנדוגני.

הארכת הריון ועיכוב בלידה

השפעה זו נובעת מהעובדה שהפרוסטגלנדינים (PG-E 2 ו-PG-F 2a) מעוררים את השריר.

בקרות לשימוש ממושך

מערכת עיכול

יש להזהיר את המטופלים לגבי הסימפטומים של נגעים של מערכת העיכול. כל 1-3 חודשים יש לבצע בדיקת דם סמוי בצואה (). במידת האפשר, בצע מעת לעת פיברוגסטרודואודנוסקופיה.

יש להשתמש בנרות פי הטבעת עם NSAIDs בחולים שעברו ניתוח במערכת העיכול העליונה, ובחולים המקבלים מספר תרופות במקביל. אין להשתמש בהם עבור דלקת של פי הטבעת או פי הטבעת ולאחר דימום פי הטבעת האחרון.

טבלה 4ניטור מעבדה לשימוש ארוך טווח ב-NSAIDs

כליות

יש צורך לעקוב אחר הופעת בצקת, למדוד לחץ דם, במיוחד בחולים עם יתר לחץ דם. אחת ל-3 שבועות מבוצעת בדיקת שתן קלינית. כל 1-3 חודשים יש צורך לקבוע את רמת הקריאטינין בסרום ולחשב את הפינוי שלו.

כָּבֵד

עם מתן NSAIDs לטווח ארוך, יש צורך לזהות מיד סימנים קליניים של נזק לכבד. כל 1-3 חודשים, יש לעקוב אחר תפקודי הכבד, יש לקבוע פעילות טרנסמינאזות.

hematopoiesis

לצד התצפית הקלינית, יש לבצע בדיקת דם קלינית אחת ל-2-3 שבועות. יש צורך בשליטה מיוחדת כאשר רושמים נגזרות של פירזולון ופירזולידין ().

כללי ניהול ומינון

אינדיבידואליזציה של בחירת תרופות

עבור כל מטופל, יש לבחור את התרופה היעילה ביותר עם הסבילות הטובה ביותר. יתר על כן, זה יכול להיות כל NSAID, אך כאנטי דלקתי יש צורך לרשום תרופה מקבוצה I. הרגישות של חולים ל-NSAIDs אפילו של קבוצה כימית אחת יכולה להשתנות במידה רבה, כך שחוסר היעילות של אחת התרופות אינו אומר חוסר היעילות של הקבוצה כולה.

כאשר משתמשים ב-NSAIDs בראומטולוגיה, במיוחד כאשר מחליפים תרופה אחת באחרת, יש לקחת בחשבון התפתחות ההשפעה האנטי דלקתית מפגרת אחרי משכך הכאבים. זה האחרון הוא ציין בשעות הראשונות, בעוד אנטי דלקתי לאחר 10-14 ימים של צריכה קבועה, וכאשר מרשם או oxicams אפילו מאוחר יותר ב 2-4 שבועות.

מִנוּן

יש לרשום תחילה כל תרופה חדשה לחולה זה. במינון הנמוך ביותר. עם סבילות טובה לאחר 2-3 ימים, המינון היומי גדל. המינונים הטיפוליים של NSAIDs הינם בטווח רחב, ובשנים האחרונות ישנה נטייה להעלות מינונים בודדים ויומיים של תרופות המאופיינות בסבילות הטובה ביותר ( , ), תוך שמירה על הגבלות על מינונים מרביים , , , . בחלק מהחולים, ההשפעה הטיפולית מושגת רק כאשר משתמשים במינונים גבוהים מאוד של NSAIDs.

זמן קבלה

עם מינוי לקורס ארוך (לדוגמה, בראומטולוגיה), NSAIDs נלקחים לאחר הארוחות. אבל כדי לקבל אפקט משכך כאבים או נוגד חום מהיר, עדיף לרשום אותם 30 דקות לפני או שעתיים אחרי ארוחה עם 1/2-1 כוס מים. לאחר נטילת 15 דקות, רצוי לא לשכב על מנת למנוע התפתחות של דלקת הוושט.

ניתן לקבוע את רגע נטילת NSAIDs גם לפי זמן החומרה המקסימלית של תסמיני המחלה (כאב, נוקשות במפרקים), כלומר תוך התחשבות בכרונפרמקולוגיה של תרופות. במקביל, אתה יכול לסטות מהסכמות המקובלות (2-3 פעמים ביום) ולרשום NSAIDs בכל שעה של היום, מה שלעתים קרובות מאפשר לך להשיג אפקט טיפולי גדול יותר עם מינון יומי נמוך יותר.

עם נוקשות בוקר חמורה, רצוי ליטול NSAIDs הנספגים במהירות מוקדם ככל האפשר (מיד לאחר היקיצה) או לרשום תרופות ארוכות טווח בלילה. שיעור הספיגה הגבוה ביותר במערכת העיכול, ולכן, הופעה מהירה יותר של ההשפעה הוא בעלות על ידי,, מסיס במים ("מבעבע"),.

מונותרפיה

השימוש בו-זמני של שניים או יותר NSAIDs אינו מומלץ מהסיבות הבאות:
היעילות של שילובים כאלה לא הוכחה אובייקטיבית;
במספר מקרים כאלה יש ירידה בריכוז התרופות בדם (לדוגמה, זה מפחית את הריכוז של , , , , ), מה שמוביל להיחלשות ההשפעה;
הסיכון להתפתחות של תגובות לא רצויות עולה. יוצא דופן הוא האפשרות להשתמש בשילוב עם כל NSAID אחר כדי להגביר את האפקט משכך הכאבים.

בחלק מהחולים ניתן לרשום שני NSAIDs בזמנים שונים של היום, למשל, ספיגה מהירה בבוקר ואחר הצהריים, וטווח ארוך בערב.

אינטראקציות בין תרופות

לעתים קרובות, לחולים המקבלים NSAIDs רושמים תרופות אחרות. במקרה זה, יש צורך לקחת בחשבון את האפשרות של האינטראקציה שלהם זה עם זה. כך, NSAIDs עשויים לשפר את ההשפעה של נוגדי קרישה עקיפים וחומרים היפוגליקמיים דרך הפה.. באותו הזמן, הם מחלישים את ההשפעה של תרופות להורדת לחץ דם, מגבירים את הרעילות של אנטיביוטיקה אמינוגליקוזיד, דיגוקסיןועוד כמה תרופות, שהן בעלות חשיבות קלינית משמעותית וכרוכה במספר המלצות מעשיות (). במידת האפשר, יש להימנע ממתן בו-זמנית של NSAIDs ומשתנים, מחד, עקב היחלשות ההשפעה המשתנת ומאידך, הסיכון להתפתחות אי ספיקת כליות. המסוכן ביותר הוא השילוב עם triamterene.

תרופות רבות שנרשמו בו-זמנית עם NSAIDs, בתורן, יכולות להשפיע על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה שלהן:
– נוגדי חומצה המכילים אלומיניום(אלמגל, מאלוקס ואחרים) ו כולסטירמין מפחית את הספיגה של NSAIDsבמערכת העיכול. לכן, מתן במקביל של נוגדי חומצה כאלה עשוי לדרוש הגדלת מינון ה-NSAIDs, ויש צורך במרווחים של לפחות 4 שעות בין נטילת כולסטירמין ל-NSAIDs;
– נתרן ביקרבונט משפר את הספיגה של NSAIDsבמערכת העיכול;
– ההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs מועצמת על ידי גלוקוקורטיקואידים ותרופות אנטי דלקתיות "איטיות" (בסיסיות)(תכשירים של זהב, aminoquinolines);
– השפעת הכאבים של NSAIDs מועצמת על ידי משככי כאבים נרקוטיים ומשככי הרגעה.

שימוש ב-NSAID OTC

לשימוש ללא מרשם במשך שנים רבות בפרקטיקה העולמית, , , , והשילובים שלהם נמצאים בשימוש נרחב. בשנים האחרונות, , , ומותר לשימוש ללא מרשם רופא.

טבלה 5השפעת NSAIDs על השפעתן של תרופות אחרות.
מאת Brooks P.M., Day R.O. 1991 () עם תוספות

סם NSAIDs פעולה המלצות אינטראקציה פרמקוקינטית נוגדי קרישה עקיפים אוקסיפנבוטזון עיכוב חילוף החומרים בכבד, השפעה נוגדת קרישה מוגברת הימנע מתרופות NSAIDs אלה במידת האפשר, או שמרו על שליטה קפדנית הכל, במיוחד עקירה מהקשר עם חלבוני פלזמה, השפעה נוגדת קרישה מוגברת הימנע מ-NSAIDs במידת האפשר או שמור על שליטה קפדנית תרופות היפוגליקמיות דרך הפה (נגזרות של סולפונילאוריאה) אוקסיפנבוטזון עיכוב חילוף החומרים בכבד, השפעה היפוגליקמית מוגברת הימנע מ-NSAIDs במידת האפשר או בקרת קפדנית ברמות הגלוקוז בדם הכל, במיוחד עקירה על ידי חלבוני פלזמה, השפעה היפוגליקמית מוגברת דיגוקסין את כל עיכוב הפרשת דיגוקסין הכלייתית במקרה של פגיעה בתפקוד הכליות (במיוחד בילדים צעירים וקשישים), עלייה בריכוזו בדם, עלייה ברעילות. פחות סיכוי לאינטראקציה עם תפקוד כליות תקין הימנע מתרופות ממשפחת ה-NSAIDs במידת האפשר, או שולט בקפדנות על פינוי קריאטינין ורמות הדיגוקסין בדם אנטיביוטיקה אמינוגליקוזידים את כל עיכוב הפרשת כליית האמינוגליקוזידים, הגדלת ריכוזם בדם שליטה קפדנית על ריכוז האמינוגליקוזידים בדם מתוטרקסט (מינונים "לא ראומטיים" גבוהים) את כל עיכוב הפרשת מתוטרקסט בכליות, עלייה בריכוזו בדם ורעילות (לא נצפתה אינטראקציה עם מינון "ראומטולוגי" של מתוטרקסט) מתן סימולטני הוא התווית נגד. האם ניתן להשתמש ב-NSAIDs במהלך מרווחי כימותרפיה? תכשירי ליתיום כולם (במידה פחותה,) עיכוב הפרשת כליית ליתיום, עלייה בריכוזו בדם ורעילות השתמש באספירין או בסולינדק אם יש צורך ב-NSAID. שליטה קפדנית על ריכוז הליתיום בדם פניטואין אוקסיפנבוטזון עיכוב חילוף החומרים, עלייה בריכוזי הדם ורעילות הימנע מתרופות NSAIDs אלה במידת האפשר או בקרת קפדנית ברמות הפניטואין בדם אינטראקציה פרמקודינמית תרופות להורדת לחץ דם חוסמי בטא משתנים מעכבי ACE* היחלשות של ההשפעה על יתר לחץ הדם עקב עיכוב סינתזת PG בכליות (אצירת נתרן ומים) ובכלי הדם (התכווצות כלי דם) השתמש בסולינדק ובמידת האפשר הימנע מתרופות NSAIDs אחרות ליתר לחץ דם. שליטה קפדנית על לחץ הדם. טיפול מוגבר נגד יתר לחץ דם עשוי להידרש משתנים במידה רבה ביותר , . לפחות היחלשות של פעולת משתן ונטריורטית, הידרדרות באי ספיקת לב הימנע מ-NSAIDs (למעט sulindac) באי ספיקת לב, מעקב קפדני אחר מצבו של המטופל נוגדי קרישה עקיפים את כל סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכול עקב נזק לרירית ועיכוב הצטברות טסיות דם הימנע מ- NSAIDs במידת האפשר שילובים בסיכון גבוה משתנים את כל כולם (במידה פחותה) סיכון מוגבר לאי ספיקת כליות השילוב הוא התווית נגד טריאמטרן סיכון גבוה לפתח אי ספיקת כליות חריפה השילוב הוא התווית נגד הכל חוסך באשלגן את כל סיכון גבוה לפתח היפרקלמיה הימנע משילובים כאלה או שליטה קפדנית ברמות האשלגן בפלזמה

אינדיקציות:לספק פעולה משככת כאבים וחום להצטננות, כאבי ראש ושיניים, כאבי שרירים ומפרקים, כאבי גב, דיסמנוריאה.

יש צורך להזהיר מטופלים כי ל-NSAIDs יש רק השפעה סימפטומטית ואין להם פעילות אנטיבקטריאלית או אנטי ויראלית. לכן, אם חום, כאב, הידרדרות במצב הכללי נמשכים, עליהם להתייעץ עם רופא.

מאפיינים של הכנות בודדות

NSAIDs עם פעילות אנטי דלקתית מוכחת

ל-NSAIDs השייכים לקבוצה זו יש השפעה אנטי דלקתית משמעותית מבחינה קלינית, לפיכך, הם מוצאים יישום רחבבְּרֹאשׁ וּבְרִאשׁוֹנָה כסוכנים אנטי דלקתיים, כולל מחלות ראומטולוגיות במבוגרים וילדים. רבות מהתרופות משמשות גם כ משככי כאביםו תרופות להורדת חום.

חומצה אצטילסליצילית
(אספירין, אספרו, קולפרית)

חומצה אצטילסליצילית היא ה-NSAID העתיק ביותר. בניסויים קליניים, הוא משמש בדרך כלל כסטנדרט מולו מושווים תרופות NSAIDs אחרות עבור יעילות וסבילות.

אספירין הוא השם המסחרי של חומצה אצטילסליצילית שהוצע על ידי באייר (גרמניה). עם הזמן, היא הפכה כל כך מזוהה עם תרופה זו, עד שהיא משמשת כיום כתרופה גנרית ברוב מדינות העולם.

פרמקודינמיקה

הפרמקודינמיקה של אספירין תלויה מנה יומית:

מינונים קטנים של 30-325 מ"ג גורמים לעיכוב הצטברות הטסיות;
למינונים ממוצעים של 1.5-2 גרם יש אפקט משכך כאבים וחום;
למינונים גדולים של 4-6 גרם יש השפעה אנטי דלקתית.

במינון של יותר מ-4 גרם, אספירין מגביר את הפרשת חומצת השתן (אפקט uricosuric), כאשר הוא נקבע במינונים קטנים יותר, הפרשתו מתעכבת.

פרמקוקינטיקה

נספג היטב במערכת העיכול. ספיגת אספירין מועצמת על ידי ריסוק הטבליה ונטילתה במים חמימים וכן על ידי שימוש בטבליות "מבעבעות", המומסות במים לפני נטילתה. זמן מחצית החיים של אספירין הוא 15 דקות בלבד. תחת הפעולה של אסטראזות של רירית הקיבה, הכבד והדם, נסלק סליצילט מאספירין, בעל הפעילות הפרמקולוגית העיקרית. הריכוז המרבי של סליצילט בדם מתפתח שעתיים לאחר נטילת אספירין, זמן מחצית החיים שלו הוא 4-6 שעות. זה עובר חילוף חומרים בכבד, מופרש בשתן, ועם עלייה ב-pH של השתן (לדוגמה, במקרה של מינוי נוגדי חומצה), הפרשה עולה. בעת שימוש במינונים גדולים של אספירין, ניתן להרוות אנזימים המטבולים ולהגדיל את זמן מחצית החיים של סליצילאט עד 15-30 שעות.

אינטראקציות

גלוקוקורטיקואידים מאיצים את חילוף החומרים וההפרשה של אספירין.

ספיגת האספירין במערכת העיכול מוגברת על ידי קפאין ומטוקלופרמיד.

אספירין מעכב אלכוהול קיבה דהידרוגנז, מה שמוביל לעלייה ברמת האתנול בגוף, גם בשימוש מתון (0.15 גרם/ק"ג) שלו ().

תגובות שליליות

רעילות גסטרו.גם בשימוש במינונים נמוכים של 75-300 מ"ג ליום (כחומר נוגד טסיות) אספירין עלול לגרום לנזק לרירית הקיבה ולהוביל להתפתחות של שחיקות ו/או כיבים, אשר לעיתים קרובות מסובכים על ידי דימום. הסיכון לדימום תלוי במינון: כאשר ניתן במינון של 75 מ"ג ליום, הוא נמוך ב-40% מאשר במינון של 300 מ"ג, וב-30% נמוך ממינון של 150 מ"ג (). אפילו מעט, אך מדממים כל הזמן שחיקות וכיבים יכולים להוביל לאובדן שיטתי של דם בצואה (2-5 מ"ל ליום) ולהתפתחות אנמיה מחוסר ברזל.

לרעילות גסטרו במקצת פחות יש צורות מינון עם ציפוי מסיס באנטריים. חלק מהחולים הנוטלים אספירין עלולים לפתח הסתגלות להשפעותיו הגסטרוטוקסיות. הוא מבוסס על עלייה מקומית בפעילות המיטוטית, ירידה בחדירת נויטרופילים ושיפור בזרימת הדם ().

דימום מוגברעקב הפרה של צבירה של טסיות דם ועיכוב סינתזת פרוטרומבין בכבד (האחרון עם מינון של אספירין יותר מ-5 גרם ליום), ולכן השימוש באספירין בשילוב עם נוגדי קרישה מסוכן.

תגובות רגישות יתר:פריחות בעור, ברונכוספזם. קיימת צורה נוזולוגית מיוחדת לתסמונת פרננד-וידאל ("טריאדת אספירין"): שילוב של פוליפוזיס באף ו/או סינוסים פרה-אנזאליים, אסטמה של הסימפונות ואי סבילות מוחלטת לאספירין. לכן, מומלץ להשתמש באספירין ובתרופות NSAIDs אחרות בזהירות רבה בחולים עם אסתמה של הסימפונות.

תסמונת ריימתפתח כאשר אספירין נקבע לילדים עם זיהומים ויראליים (שפעת, אבעבועות רוח). הוא מופיע עם אנצפלופתיה חמורה, בצקת מוחית ונזק לכבד המתרחש ללא צהבת, אך עם רמות גבוהות של כולסטרול ואנזימי כבד. נותן קטלניות גבוהה מאוד (עד 80%). לכן, אסור להשתמש באספירין לזיהומים נגיפיים חריפים בדרכי הנשימה בילדים ב-12 השנים הראשונות לחייהם.

מנת יתר או הרעלהבמקרים קלים, היא מתבטאת בתסמינים של "סליציליזם": טינטון (סימן ל"רוויה" בסליצילאט), קהות חושים, אובדן שמיעה, כאבי ראש, הפרעות ראייה, לפעמים בחילות והקאות. בשכרות חמורה מתפתחות הפרעות במערכת העצבים המרכזית ומטבוליזם של מים-אלקטרוליטים. יש קוצר נשימה (כתוצאה מגירוי מרכז הנשימה), הפרעות בבסיס חומצה (תחילה אלקלוזה נשימתית עקב איבוד פחמן דו חמצני, לאחר מכן חמצת מטבולית עקב עיכוב חילוף החומרים ברקמות), פוליאוריה, היפרתרמיה, התייבשות. צריכת החמצן שריר הלב עולה, אי ספיקת לב, בצקת ריאות עלולה להתפתח. הרגישים ביותר להשפעה הרעילה של סליצילאט הם ילדים מתחת לגיל 5 שנים, שאצלם, כמו אצל מבוגרים, היא מתבטאת בהפרעות חמורות במצב חומצה-בסיס ותסמינים נוירולוגיים. חומרת השיכרון תלויה במינון האספירין שנלקח ().

שיכרון קל עד בינוני מתרחש ב-150-300 מ"ג/ק"ג, 300-500 מ"ג/ק"ג מוביל להרעלה חמורה, ומינונים גדולים מ-500 מ"ג/ק"ג עלולים להיות קטלניים. אמצעי סיועמוצג ב.

טבלה 6תסמינים של הרעלת אספירין חריפה בילדים. (Applied Therapeutics, 1996)

טבלה 7אמצעים לסיוע בהרעלת אספירין.

• שטיפת קיבה
• הכנסת פחם פעיל עד 15 גרם
• שתייה בשפע (חלב, מיץ) עד 50-100 מ"ל/ק"ג ליום
• מתן תוך ורידי של תמיסות היפוטוניות פוליוניות (חלק אחד 0.9% נתרן כלורי ו-2 חלקים 10% גלוקוז)
• במקרה של קריסה מתן תוך ורידי של תמיסות קולואידיות
• עם חמצת מתן תוך ורידי של נתרן ביקרבונט. לא מומלץ להיכנס לפני קביעת ה-pH של הדם, במיוחד בילדים עם אנוריה
• מתן תוך ורידי של אשלגן כלורי
• קירור פיזי עם מים, לא אלכוהול!
• דימום ספיגה
• חילופי עירוי
• עבור המודיאליזה של אי ספיקת כליות

אינדיקציות

אספירין היא אחת מתרופות הבחירה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, כולל דלקת מפרקים נעורים. על פי ההמלצות של הנחיות הראומטולוגיה העדכניות ביותר, טיפול אנטי דלקתי בדלקת מפרקים שגרונית צריך להתחיל באספירין. יחד עם זאת, יש לזכור כי השפעתו האנטי דלקתית באה לידי ביטוי בנטילת מינונים גבוהים, אשר עלולים להיסבל בצורה גרועה על ידי חולים רבים.

אספירין משמש לעתים קרובות כמשכך כאבים וכמשכך חום. מחקרים קליניים מבוקרים הראו כי לאספירין יכולה להיות השפעה על כאבים רבים, כולל כאבים בגידולים ממאירים (). מאפיינים השוואתיים של ההשפעה המשככת כאבים של אספירין ו-NSAIDs אחרים מוצגים ב

למרות העובדה שלרוב ה-NSAIDs במבחנה יש את היכולת לעכב הצטברות טסיות, אספירין הוא הנפוץ ביותר בשימוש במרפאה כחומר נוגד טסיות, שכן ניסויים קליניים מבוקרים הוכיחו את יעילותו בתעוקת חזה, אוטם שריר הלב, תאונות חוליות מוחיות ועוד. מחלות אחרות. אספירין נקבע מיד עבור חשד לאוטם שריר הלב או שבץ איסכמי. יחד עם זאת, לאספירין יש השפעה מועטה על פקקת ורידים, ולכן אין להשתמש בו כדי למנוע פקקת לאחר ניתוח בניתוח שבו הפרין הוא התרופה המועדפת.

הוכח שעם צריכה שיטתית ארוכת טווח (ארוכת טווח) במינונים נמוכים (325 מ"ג ליום), אספירין מפחית את השכיחות של סרטן המעי הגס. קודם כל, טיפול מונע באספירין מיועד לאנשים בסיכון לסרטן המעי הגס: היסטוריה משפחתית (סרטן המעי הגס, אדנומה, פוליפוזיס אדנומטי); מחלות דלקתיות של המעי הגס; סרטן השד, השחלות, רירית הרחם; סרטן או אדנומה של המעי הגס ().

טבלה 8מאפיינים השוואתיים של פעולת הכאבים של אספירין ו-NSAIDs אחרים.
תרופות מבחירה מתוך המכתב הרפואי, 1995

סם מנה בודדת הַפסָקָה מינון יומי מקסימלי הערה בְּתוֹך 500-1000 מ"ג 4-6 שעות 4000 מ"ג משך הפעולה לאחר מנה בודדת של 4 שעות בְּתוֹך 500-1000 מ"ג 4-6 שעות 4000 מ"ג היעילות שווה לאספירין; 1000 מ"ג בדרך כלל יעיל יותר מ-650 מ"ג; משך הפעולה 4 שעות. בתוך המנה הראשונה של 1000 מ"ג, ואז 500 מ"ג 8-12 שעות 1500 מ"ג 500 מ"ג דיפלוניסל > 650 מ"ג אספירין או אקמול, שווה בקירוב לפרצטמול/קודאין; פועל לאט אך לאורך זמן בְּתוֹך 50 מ"ג השעה 8 150 מ"ג ניתן להשוות לאספירין, פועל ארוך יותר בְּתוֹך 200-400 מ"ג 6-8 שעות 1200 מ"ג 200 מ"ג שווה בערך ל-650 מ"ג של אספירין, 400 מ"ג > 650 מ"ג אספירין בְּתוֹך 200 מ"ג 4-6 שעות 1200 מ"ג ניתן להשוות לאספירין בְּתוֹך 50-100 מ"ג 6-8 שעות 300 מ"ג 50 מ"ג > 650 מ"ג אספירין; 100 מ"ג > בְּתוֹך 200-400 מ"ג 4-8 שעות 2400 מ"ג 200 מ"ג = 650 מ"ג של אספירין או אקמול; 400 מ"ג = שילובי אקמול/קודאין בְּתוֹך 25-75 מ"ג 4-8 שעות 300 מ"ג 25 מ"ג = 400 מ"ג איבופרופן ו-> 650 מ"ג אספירין; 50 מ"ג > שילובי אקמול/קודאין תוך שרירית 30-60 מ"ג 6 שעות 120 מ"ג ניתן להשוות ל-12 מ"ג מורפיום, בעל השפעה ארוכה יותר, לא יותר מ-5 ימים בתוך המנה הראשונה של 500 מ"ג, ואז 250 מ"ג 6 שעות 1250 מ"ג ניתן להשוות לאספירין, אך יעיל יותר לדיסמנוריאה, לא יותר מ-7 ימים בְּתוֹך מנה ראשונה 500 מ"ג, ולאחר מכן 250 מ"ג 6-12 שעות 1250 מ"ג 250 מ"ג שווה בקירוב ל-650 מ"ג של אספירין, איטי יותר אך פועל ארוך יותר; 500 מ"ג > 650 מ"ג אספירין, אותה השפעה מהירה כמו אספירין בְּתוֹך מנה ראשונה 550 מ"ג, ולאחר מכן 275 מ"ג 6-12 שעות 1375 מ"ג 275 מ"ג שווה בקירוב ל-650 מ"ג של אספירין, איטי יותר אך פועל ארוך יותר; 550 מ"ג > 650 מ"ג אספירין, אותה השפעה מהירה כמו אספירין

מִנוּן

מבוגרים:מחלות לא ראומטיות 0.5 גרם 3-4 פעמים ביום; מחלות ראומטיות מינון ראשוני 0.5 גרם 4 פעמים ביום, לאחר מכן הוא גדל ב-0.25-0.5 גרם ליום מדי שבוע;
כחומר נוגד טסיות 100-325 מ"ג ליום כמנה בודדת.

יְלָדִים:מחלות לא ראומטיות מתחת לגיל שנה 10 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום, מעל גיל שנה 10-15 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום;
מחלות ראומטיות עם משקל גוף של עד 25 ק"ג 80-100 מ"ג/ק"ג/יום, עם משקל גוף מעל 25 ק"ג 60-80 מ"ג/ק"ג/יום.

טפסי שחרור:

טבליות של 100, 250, 300 ו-500 מ"ג;
"טבליות מבעבע" ASPRO-500. כלול בהכנות משולבות alkaseltzer, אספירין C, aspro-C forte, citramon Pואחרים.

LYSINE MONOACETYLSALICYLATE
(אספיסול, לספאל)

תגובות שליליות

השימוש הנרחב ב-phenylbutazone מוגבל על ידי תגובות הלוואי התכופות והרציניות שלו, המתרחשות ב-45% מהחולים. ההשפעה הדיכאונית המסוכנת ביותר של התרופה על מוח העצם, וכתוצאה מכך תגובות המטוטוקסיותאנמיה אפלסטית ואגרנולוציטוזיס, לעתים קרובות קטלניות. הסיכון לאנמיה אפלסטית גבוה יותר אצל נשים, אצל אנשים מעל גיל 40, בשימוש ארוך טווח. עם זאת, אפילו עם צריכה קצרת טווח על ידי צעירים, עלולה להתפתח אנמיה אפלסטית קטלנית. לוקופניה, טרומבוציטופניה, פנציטופניה ואנמיה המוליטית מצויות גם כן.

בנוסף, תגובות שליליות ממערכת העיכול (נגעים שחוקים וכיבים, דימומים, שלשולים), אגירת נוזלים בגוף עם הופעת בצקת, פריחות בעור, סטומטיטיס כיבית, בלוטות רוק מוגדלות, הפרעות במערכת העצבים המרכזית (עייפות, תסיסה, רעד), המטוריה, פרוטאינוריה, נזק לכבד.

לפנילבוטזון יש רעילות לב (החמרה אפשרית בחולים עם אי ספיקת לב) ועלולה לגרום לתסמונת ריאתית חריפה, המתבטאת בקוצר נשימה וחום. מספר חולים חווים תגובות רגישות יתר בצורה של ברונכוספזם, לימפדנופתיה כללית, פריחות בעור, תסמונות ליאל וסטיבנס-ג'ונסון. פנילבוטזון ובמיוחד המטבוליט שלו oxyphenbutazone עלולים להחמיר את הפורפיריה.

אינדיקציות

יש להשתמש בפנילבוטזון כ לשמור NSAIDs עם חוסר יעילות של תרופות אחרות, קורס קצר.ההשפעה הגדולה ביותר נצפית במחלת Bechterew, גאוט.

אזהרות

אין להשתמש בפנילבוטזון ובתכשירים משולבים המכילים אותו ( ריאופיריט, פירבוטול) כמשככי כאבים או נוגדי חום בפרקטיקה קלינית רחבה.

בהינתן האפשרות לפתח סיבוכים המטולוגיים מסכני חיים, יש צורך להזהיר את החולים על הביטויים המוקדמים שלהם ולמלא בקפדנות את הכללים לרישום פירזולונים ופירזולידינים ().

טבלה 9כללים לשימוש בפנילבוטזון ונגזרות אחרות של פירזולידין ופירזולון

1. הקצה רק לאחר לקיחת היסטוריה יסודית, בדיקה קלינית ומעבדה עם קביעת אריתרוציטים, לויקוציטים וטסיות דם. יש לחזור על מחקרים אלו בכל חשד קל ביותר להמטוטוקסיות.
2. יש להזהיר את החולים על הפסקה מיידית של הטיפול וטיפול רפואי דחוף אם מופיעים התסמינים הבאים:
   • חום, צמרמורות, כאב גרון, סטומטיטיס (סימפטומים של אגרנולוציטוזיס);
   • דיספפסיה, כאב אפיגסטרי, דימום וחבורות חריגים, צואה זפת (תסמינים של אנמיה);
   • פריחה בעור, גירוד;
   • עלייה משמעותית במשקל, בצקת.
3. כדי להעריך את היעילות של קורס שבועי מספיק. אם אין השפעה, יש להפסיק את השימוש בתרופה. בחולים מעל גיל 60, אין להשתמש ב-phenylbutazone במשך יותר משבוע.

פנילבוטזון אסור בחולים עם הפרעות המטופואטיות, נגעים שחוקים וכיבים של מערכת העיכול (כולל ההיסטוריה שלהם), מחלות לב וכלי דם, פתולוגיה של בלוטת התריס, פגיעה בתפקוד הכבד והכליות ואלרגיות לאספירין ו-NSAIDs אחרים. זה עלול להחמיר את מצבם של חולים עם לופוס אריתמטוזוס מערכתי.

מִנוּן

מבוגרים:מינון התחלתי 450-600 מ"ג ליום ב-3-4 מנות מחולקות. לאחר השגת אפקט טיפולי, משתמשים במינוני תחזוקה 150-300 מ"ג ליום ב-1-2 מנות.
בילדיםמתחת לגיל 14 לא חל.

טפסי שחרור:

טבליות 150 מ"ג;
משחה, 5%.

קלופסון ( פרקלוסון)

תרכובת שווה מולרית של פנילבוטזון וקלופקסמיד. לקלופקסמיד יש השפעה משכך כאבים ופחות אנטי דלקתית, המשלים את ההשפעה של פנילבוטזון. הסבילות של קלופזון טובה במקצת מאשר. תגובות שליליות מתפתחות בתדירות נמוכה יותר, אך יש להקפיד על אמצעי זהירות ().

אינדיקציות לשימוש

אינדיקציות לשימוש זהות ל

מִנוּן

מבוגרים: 200-400 מ"ג 2-3 פעמים ביום דרך הפה או פי הטבעת.
יְלָדִיםמעל 20 ק"ג משקל גוף: 10-15 מ"ג/ק"ג ליום.

טפסי שחרור:

כמוסות 200 מ"ג;
נרות של 400 מ"ג;
משחה (1 גרם מכיל 50 מ"ג קלופסון ו-30 מ"ג קלופקסמיד).

INDOMETACIN
(Indocid, Indobene, Metindol, Elmetatsin)

אינדומטצין הוא אחד ה-NSAIDs החזקים ביותר.

פרמקוקינטיקה

הריכוז המרבי בדם מתפתח 1-2 שעות לאחר בליעה של צורות מינון קונבנציונליות ו-2-4 שעות לאחר נטילת צורות מינון ממושכות ("פיגור"). אכילה מאטה את הספיגה. במתן רקטלי הוא נספג בצורה גרועה יותר והריכוז המרבי בדם מתפתח לאט יותר. זמן מחצית החיים הוא 4-5 שעות.

אינטראקציות

אינדומטצין, יותר מתרופות NSAIDs אחרות, פוגע בזרימת הדם הכלייתית, ולכן הוא יכול להחליש באופן משמעותי את ההשפעה של תרופות משתנות ותרופות להורדת לחץ דם. השילוב של אינדומתצין עם המשתן החוסך אשלגן טריאמטרן מסוכן מאוד., שכן הוא מעורר התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה.

תגובות שליליות

החיסרון העיקרי של אינדומתצין הוא התפתחות תכופה של תגובות לוואי (ב-35-50% מהחולים), ותדירותן וחומרתן תלויות במינון היומי. ב-20% מהמקרים, עקב תגובות שליליות, התרופה מבוטלת.

הכי מאפיין תגובות נוירוטוקסיות:כאב ראש (נגרם על ידי בצקת מוחית), סחרחורת, קהות חושים, עיכוב פעילות רפלקס; רעילות גסטרו(גבוה יותר מאספירין); רעילות נפרו(לא אמור לשמש באי ספיקת כליות ולב); תגובות רגישות יתר(אפשרי צולב אלרגיה עם).

אינדיקציות

אינדומטצין יעיל במיוחד באנקילוזינג ספונדיליטיס והתקפי גאוט חריפים. בשימוש נרחב בדלקת מפרקים שגרונית ובראומטיזם פעיל. בדלקת מפרקים שגרונית נעורים, זוהי תרופת מילואים. קיים ניסיון רב בשימוש באינדומטצין בדלקת מפרקים ניוונית של מפרקי הירך והברך. עם זאת, לאחרונה הוכח כי בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, היא מזרזת את הרס הסחוס המפרקי. תחום שימוש מיוחד של אינדומתצין הוא יאונטולוגיה (ראה להלן).

אזהרות

בשל האפקט האנטי דלקתי העוצמתי, אינדומתצין יכול להסוות את הסימפטומים הקליניים של זיהומים, לכן, לא מומלץ להשתמש בו בחולים עם זיהומים.

מִנוּן

מבוגרים:מינון התחלתי 25 מ"ג 3 פעמים ביום, מקסימום 150 מ"ג ליום. המינון גדל בהדרגה. טבליות פיגור ונרות רקטליות נקבעות 1-2 פעמים ביום. לפעמים משתמשים בהם רק בלילה, ורושמים NSAID נוסף בבוקר ואחר הצהריים. משחה מוחלת חיצונית.
יְלָדִים: 2-3 מ"ג/ק"ג/יום ב-3 מנות מחולקות.

טפסי שחרור:

25 מ"ג טבליות מצופות אנטרי; טבליות פיגור, 75 מ"ג; נרות של 100 מ"ג; משחה, 5 ו-10%.

השימוש באינדומין ביילוד

Indomethacin משמש בפגים לסגירה תרופתית של הפטנט ductus arteriosus. יתר על כן, ב-75-80% מהתרופה מאפשרת לך להשיג סגירה מלאה של צינור העורקים ולהימנע מניתוח. ההשפעה של אינדומתצין נובעת מעיכוב הסינתזה של PG-E 1, אשר שומר על ductus arteriosus פתוח. התוצאות הטובות ביותר נצפו בילדים עם דרגת פגים III-IV.

אינדיקציות למינוי אינדומתצין לסגירת צינור העורקים:

1. משקל לידה לפני 1750
2. הפרעות המודינמיות חמורות קוצר נשימה, טכיקרדיה, קרדיומגליה.
3. חוסר יעילות של טיפול מסורתי המבוצע תוך 48 שעות (הגבלת נוזלים, משתנים, גליקוזידים לבביים).

התוויות נגד:זיהומים, טראומת לידה, קרישה, פתולוגיה של כליות, אנטרוקוליטיס נמק.

תגובות לא רצויות:בעיקר מהצד של הכליות הידרדרות זרימת הדם, עליה בקריאטינין ובאוריאה בדם, ירידה בסינון גלומרולרי, משתן.

מִנוּן

בפנים 0.2-0.3 מ"ג/ק"ג 2-3 פעמים כל 12-24 שעות. אם אין השפעה, שימוש נוסף של אינדומתצין הוא התווית נגד.

SULINDAK ( קלינוריל)

פרמקוקינטיקה

זוהי "פרו-תרופה", בכבד היא הופכת למטבוליט פעיל. הריכוז המרבי של המטבוליט הפעיל של sulindac בדם נצפה 3-4 שעות לאחר הבליעה. זמן מחצית החיים של sulindac הוא 7-8 שעות, והמטבוליט הפעיל הוא 16-18 שעות, מה שמספק השפעה ארוכת טווח ואפשרות ליטול 1-2 פעמים ביום.

תגובות שליליות

מִנוּן

מבוגרים:בתוך, פי הטבעת ותוך שרירי 20 מ"ג ליום במנה אחת (מבוא).
יְלָדִים:מינונים לא נקבעו.

טפסי שחרור:

טבליות של 20 מ"ג;
כמוסות 20 מ"ג;
נרות של 20 מ"ג.

LORNOXICAM ( Xefocam)

NSAIDs מקבוצת הoxycams chlortenoxicam. במונחים של עיכוב של COX, הוא עולה על oxycams אחרים, וחוסם COX-1 ו-COX-2 בערך באותה מידה, תופס עמדת ביניים בסיווג של NSAIDs, בנוי על עקרון הסלקטיביות. יש לו אפקט משכך כאבים ואנטי דלקתי בולט.

ההשפעה משכך כאבים של לורנוקסיקם מורכבת מהפרה של יצירת דחפי כאב וירידה בתפיסת הכאב (במיוחד בכאב כרוני). במתן תוך ורידי, התרופה מסוגלת להעלות את רמת האופיואידים האנדוגניים, ובכך להפעיל את המערכת הפיזיולוגית האנטי-נוציספטיבית של הגוף.

פרמקוקינטיקה

מזון נספג היטב במערכת העיכול, מפחית מעט את הזמינות הביולוגית. ריכוזי פלזמה מקסימליים נצפים לאחר 1-2 שעות. במתן תוך שרירי, רמת הפלזמה המקסימלית נצפית לאחר 15 דקות. הוא חודר היטב לתוך הנוזל הסינוביאלי, שם ריכוזיו מגיעים ל-50% מרמות הפלזמה, ונשאר בו לאורך זמן (עד 10-12 שעות). עובר חילוף חומרים בכבד, מופרש דרך המעיים (בעיקר) והכליות. זמן מחצית חיים 3-5 שעות.

תגובות שליליות

לורנוקסיקם הוא פחות גסטרוטוקסי מאשר אוקסיקמים מהדור הראשון (פירוקסיקאם, טנוקסיקאם). זה נובע בחלקו מזמן מחצית החיים הקצר, שיוצר הזדמנויות לשחזר את רמת ההגנה של PG ברירית מערכת העיכול. במחקרים מבוקרים, נמצא כי לורנוקסיקם עדיפה בסבילות אינדומתצין וכמעט ואינה נחותה מדיקלופנק.

אינדיקציות

תסמונת כאב (כאב אקוטי וכרוני, כולל סרטן).
במתן תוך ורידי, לורנוקסיקם במינון של 8 מ"ג אינו נחות מבחינת חומרת ההשפעה המשכך כאבים למפרידין (בדומה לפרומדול ביתי). כאשר נלקח דרך הפה בחולים עם כאב לאחר ניתוח, לורנוקסיקם 8 מ"ג שווה בקירוב לקטורולק 10 מ"ג, איבופרופן 400 מ"ג ואספירין 650 מ"ג. בתסמונת כאב חמור, ניתן להשתמש ב-lornoxicam בשילוב עם משככי כאבים אופיואידים, המאפשרים להפחית את המינון של האחרון.
מחלות ראומטיות (דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים פסוריאטית, אוסטיאוארתריטיס).

מִנוּן

מבוגרים:
עם תסמונת כאב דרך הפה 8 מ"ג x 2 פעמים ביום; אפשר לקחת מינון טעינה של 16 מ"ג; i / m או / ב 8-16 מ"ג (1-2 מנות עם מרווח של 8-12 שעות); בראומטולוגיה בתוך 4-8 מ"ג x 2 פעמים ביום.
מינונים לילדיםמתחת לגיל 18 אינם מבוססים.

טפסי שחרור:

טבליות של 4 ו-8 מ"ג;
בקבוקונים של 8 מ"ג (להכנת תמיסת הזרקה).

MELOXICAM ( Movalis)

זהו נציג של דור חדש של מעכבי COX-2 סלקטיביים של NSAIDs. בשל נכס זה, meloxicam מעכב באופן סלקטיבי היווצרות פרוסטגלנדינים המעורבים ביצירת דלקת. יחד עם זאת, הוא מעכב את COX-1 חלש הרבה יותר, לכן, יש לו פחות השפעה על סינתזה של פרוסטגלנדינים המווסתים את זרימת הדם הכלייתית, ייצור ריר מגן בקיבה והצטברות טסיות דם.

מחקרים מבוקרים בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית הראו זאת במונחים של פעילות אנטי דלקתית, הוא אינו נחות ממלוקסיקאם, וגורם פחות לתגובות שליליות ממערכת העיכול והכליות. ().

פרמקוקינטיקה

הזמינות הביולוגית בנטילה דרך הפה היא 89% ואינה תלויה בצריכת מזון. הריכוז המרבי בדם מתפתח לאחר 5-6 שעות. ריכוז שיווי משקל נוצר תוך 3-5 ימים. זמן מחצית החיים הוא 20 שעות, מה שמאפשר לך לרשום את התרופה פעם אחת ביום.

אינדיקציות

דלקת מפרקים שגרונית, אוסטיאוארתריטיס.

מִנוּן

מבוגרים:בפנים ובשריר ב-7.5-15 מ"ג פעם אחת ביום.
בילדיםהיעילות והבטיחות של התרופה לא נחקרו.

טפסי שחרור:

טבליות של 7.5 ו 15 מ"ג;
אמפולות של 15 מ"ג.

NABUMETHONE ( רלאפן)

מִנוּן

מבוגרים: 400-600 מ"ג 3-4 פעמים ביום, תכשירים "מעכבים" 600-1200 מ"ג 2 פעמים ביום.
יְלָדִים: 20-40 מ"ג/ק"ג/יום ב-2-3 מנות מחולקות.
מאז 1995, בארה"ב, איבופרופן אושר לשימוש ללא מרשם בילדים מעל גיל שנתיים עם חום וכאבים ב-7.5 מ"ג/ק"ג עד 4 פעמים ביום, מקסימום 30 מ"ג/ק"ג ליום.

טפסי שחרור:

טבליות של 200, 400 ו-600 מ"ג;
טבליות פיגור 600, 800 ו-1200 מ"ג;
שמנת, 5%.

NAPROXEN ( נפרוסין)

אחד מתרופות ה-NSAID הנפוצות ביותר. זה מעולה בפעילות אנטי דלקתית. ההשפעה האנטי דלקתית מתפתחת באיטיות, עם מקסימום לאחר 2-4 שבועות. יש לו אפקט משכך כאבים חזק ומפחית חום. ההשפעה האנטי-אגרגטורית באה לידי ביטוי רק כאשר מינונים גבוהים של התרופה נקבעים. אין לו פעילות אוריקו-סורית.

פרמקוקינטיקה

הוא נספג היטב לאחר מתן דרך הפה ומתן רקטלי. הריכוז המרבי בדם נצפה 2-4 שעות לאחר הבליעה. זמן מחצית החיים הוא כ-15 שעות, מה שמאפשר לך להקצות אותו 1-2 פעמים ביום.

תגובות שליליות

רעילות הגסטרו פחותה מזו של, ו. נפרוטוקסיות נצפית, ככלל, רק בחולים עם פתולוגיה כלייתית ואי ספיקת לב. תגובות אלרגיות אפשריות, מקרים של אלרגיה צולבת עם.

אינדיקציות

זה נמצא בשימוש נרחב עבור שיגרון, דלקת ספונדיליטיס, דלקת מפרקים שגרונית אצל מבוגרים וילדים. בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, זה מעכב את הפעילות של האנזים פרוטאוגליקנאז, מונע שינויים ניווניים בסחוס המפרקי, אשר משתווה לטובה עם. הוא נמצא בשימוש נרחב כמשכך כאבים, כולל לכאבים לאחר ניתוח ולאחר לידה, והליכים גינקולוגיים. יעילות גבוהה צוינה לדיסמנוריאה, קדחת פאראנופלסטית.

מִנוּן

מבוגרים: 500-1000 מ"ג ליום ב-1-2 מנות דרך הפה או פי הטבעת. ניתן להגדיל את המינון היומי ל-1500 מ"ג לתקופה מוגבלת (עד שבועיים). בתסמונת כאב חריף (בורסיטיס, דלקת גידים, דיסמנוריאה) מנה ראשונה 500 מ"ג, ולאחר מכן 250 מ"ג כל 6-8 שעות.
יְלָדִים: 10-20 מ"ג/ק"ג/יום ב-2 מנות מחולקות. כתרופה להורדת חום 15 מ"ג/ק"ג למנה.

טפסי שחרור:

טבליות של 250 ו 500 מ"ג;
נרות של 250 ו 500 מ"ג;
תרחיף המכיל 250 מ"ג/5 מ"ל;
ג'ל, 10%.

NAPROXEN-SODIUM ( אליב, אפרנקס)

אינדיקציות

משמש כ מְשַׁכֵּך כְּאֵבִיםו נוגד חום. לקבלת השפעה מהירה, הוא מנוהל באופן פרנטרלי.

מִנוּן

מבוגרים:בתוך 0.5-1 גרם 3-4 פעמים ביום, תוך שריר או תוך ורידי, 2-5 מ"ל של תמיסה 50% 2-4 פעמים ביום.
יְלָדִים: 5-10 מ"ג/ק"ג 3-4 פעמים ביום. עם היפרתרמיה לווריד או תוך שרירית בצורה של תמיסה של 50%: עד שנה 0.01 מ"ל / ק"ג, מעל שנה 0.1 מ"ל / שנת חיים לכל מתן.

טפסי שחרור:

טבליות של 100 ו 500 מ"ג;
1 מ"ל אמפולות של תמיסה 25%, 1 ו-2 מ"ל של תמיסה 50%;
טיפות, סירופ, נרות.

אמינופנזון ( אמידופירין)

זה שימש במשך שנים רבות כמשכך כאבים ומורד חום. יותר רעיל מ. לעתים קרובות יותר גורם לתגובות אלרגיות חמורות בעור, במיוחד בשילוב עם סולפונאמידים. נכון לעכשיו, aminophenazone נאסר והופסק, שכן בעת ​​אינטראקציה עם ניטריטים מזון, זה יכול להוביל להיווצרות של תרכובות מסרטנות.

למרות זאת, רשת בתי המרקחת ממשיכה לקבל תרופות המכילות אמינופנזון ( אומאזול, אנאפירין, פנטלגין, פירבוטול, פירנאל, פירקופן, ריאופירין, תאופדרין N).

PROPIPHENAZONE

יש לו אפקט משכך כאבים ומוריד חום בולט. נספג במהירות במערכת העיכול, הריכוז המרבי בדם מתפתח 30 דקות לאחר הבליעה.

בהשוואה לנגזרות פירזולון אחרות, היא הבטוחה ביותר. עם השימוש בו, התפתחות של אגרנולוציטוזיס לא צוינה. במקרים נדירים יש ירידה במספר הטסיות והלוקוציטים.

הוא אינו משמש כתכשיר חד-תכשיר, הוא חלק מתכשירים משולבים סרידוןו פלילגין.

PHENACETHIN

פרמקוקינטיקה

נספג היטב במערכת העיכול. מתמטבול בכבד, הופך חלקית למטבוליט פעיל. מטבוליטים אחרים של phenacetin הם רעילים. זמן מחצית החיים הוא 2-3 שעות.

תגובות שליליות

Phenacetin הוא מאוד רעיל לנפרו. היא עלולה לגרום לדלקת נפריטיס tubulointerstitial עקב שינויים איסכמיים בכליות, המתבטאים בכאבי גב, תופעות דיסוריות, המטוריה, פרוטאינוריה, צילינדרוריה ("נפרופתיה משככת כאבים", "כליות פנאצטין"). תוארה התפתחות של אי ספיקת כליות חמורה. השפעות נפרוטוקסיות בולטות יותר בשימוש ממושך בשילוב עם משככי כאבים אחרים, נצפים לעתים קרובות יותר אצל נשים.

מטבוליטים של phenacetin יכולים לגרום להיווצרות מתמוגלובין והמוליזה. לתרופה יש גם תכונות מסרטנות: היא עלולה להוביל להתפתחות סרטן שלפוחית ​​השתן.

Phenacetin אסור במדינות רבות.

מִנוּן

מבוגרים: 250-500 מ"ג 2-3 פעמים ביום.
בילדיםאינו חל.

טפסי שחרור:

כלול בתכשירים משולבים שונים: טבליות pircofen, sedalgin, theofedrin N, נרות cefekon.

פרצטמול
(Kalpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

אקמול (שם גנרי במדינות מסוימות) פרצטמול) מטבוליט פעיל. בהשוואה ל-phenacetin, הוא פחות רעיל.

מעכב יותר את הסינתזה של פרוסטגלנדינים במערכת העצבים המרכזית מאשר ברקמות היקפיות. לכן, יש לו השפעה "מרכזית" בעיקר משככת כאבים ואנטי-פירטית ובעלת פעילות אנטי-דלקתית "היקפית" חלשה מאוד. האחרון יכול להתבטא רק עם תכולה נמוכה של תרכובות חמצן ברקמות, למשל, עם דלקת מפרקים ניוונית, עם פגיעה חריפה ברקמות רכות, אבל לא עם מחלות ראומטיות.

פרמקוקינטיקה

אקמול נספג היטב במתן דרך הפה והפי הטבעת. הריכוז המרבי בדם מתפתח 0.5-2 שעות לאחר הבליעה. אצל צמחונים נחלשת משמעותית ספיגת האקמול במערכת העיכול. התרופה עוברת מטבוליזם בכבד בשני שלבים: ראשית, תחת פעולתן של מערכות האנזים ציטוכרום P-450, נוצרים מטבוליטים ביניים של הפטוטוקסיים, אשר נבקעים לאחר מכן בהשתתפות גלוטתיון. פחות מ-5% מהאקמול הניתן מופרש ללא שינוי על ידי הכליות. זמן מחצית חיים 2-2.5 שעות. משך הפעולה 3-4 שעות.

תגובות שליליות

אקמול נחשב לאחד מתרופות ה-NSAIDs הבטוחות ביותר. אז, בניגוד לכך, זה לא גורם לתסמונת ריי, אין לו רעילות גסטרו ואינו משפיע על הצטברות הטסיות. בניגוד ואינו גורם לאגרנולוציטוזיס ולאנמיה אפלסטית. תגובות אלרגיות לאקמול הן נדירות.

לאחרונה התקבלו נתונים שעם שימוש ממושך באקמול יותר מטבליה אחת ביום (1000 או יותר טבליות לחיים), הסיכון לפתח נפרופתיה משככת כאבים חמורה, המוביל לאי ספיקת כליות סופנית, מוכפל (). הוא מבוסס על ההשפעה הנפרוטוקסית של מטבוליטים של אקמול, במיוחד פארא-אמינופנול, המצטבר בפפילות הכליה, נקשר לקבוצות SH, וגורם להפרות חמורות בתפקוד ובמבנה התאים, עד מותם. יחד עם זאת, השימוש השיטתי באספירין אינו קשור לסיכון כזה. לפיכך, אקמול הוא יותר רעיל לנפרו מאשר אספירין ואין לראות בו תרופה "בטוחה לחלוטין".

כדאי לזכור גם על רעילות בכבדאקמול כאשר נלקח במינונים גדולים מאוד (!). מתן בו זמנית במינון של יותר מ-10 גרם במבוגרים או יותר מ-140 מ"ג/ק"ג בילדים מוביל להרעלה, המלווה בנזק חמור לכבד. הסיבה היא דלדול מאגרי גלוטתיון והצטברות של תוצרי ביניים של חילוף החומרים של אקמול, שיש להם אפקט רעיל בכבד. תסמינים של הרעלה מחולקים ל-4 שלבים ().

טבלה 10תסמינים של שיכרון אקמול. (לפי Merck Manual, 1992)

שלב טווח מרפאה אני ראשון 12-24 שעות תסמינים קלים של גירוי במערכת העיכול. החולה אינו חש בחילה. II 2-3 ימים תסמינים במערכת העיכול, במיוחד בחילות והקאות; עלייה בזמן AST, ALT, בילירובין, פרוטרומבין. III 3-5 ימים הקאות בלתי נכונות; ערכים גבוהים של AST, ALT, בילירובין, זמן פרוטרומבין; סימנים של אי ספיקת כבד. IV מאוחר יותר 5 ימים התאוששות של תפקודי כבד או מוות מאי ספיקת כבד.

ניתן להבחין בתמונה דומה בעת נטילת מינונים נורמליים של התרופה במקרה של שימוש בו-זמני במשרצים של אנזימים ציטוכרום P-450, כמו גם אצל אלכוהוליסטים (ראה להלן).

אמצעי סיועעם שיכרון אקמול מוצגים ב. יש לזכור כי משתן כפוי בהרעלת אקמול אינו יעיל ואף מסוכן, דיאליזה פריטונאלית והמודיאליזה אינם יעילים. בשום מקרה אסור להשתמש באנטי-היסטמינים, גלוקוקורטיקואידים, פנוברביטל וחומצה אתקרינית, אשר יכול להיות בעל השפעה מעוררת על מערכות האנזים ציטוכרום P-450 ולשפר את היווצרות מטבוליטים להפטוטוקסיים.

אינטראקציות

ספיגת האקמול במערכת העיכול מוגברת על ידי metoclopramide וקפאין.

מעוררי אנזימי כבד (ברביטורטים, ריפמפיצין, דיפנין ואחרים) מאיצים את פירוק האקמול למטבוליטים בכבד ומגבירים את הסיכון לנזק לכבד.

טבלה 11אמצעים לסיוע בשכרות עם אקמול

• שטיפת קיבה.
• פחם פעיל בפנים.
• גרימת הקאות.
• אצטילציסטאין (הוא תורם גלוטתיון) תמיסה פומית 20%.
• גלוקוז לווריד.
• ויטמין K 1 (phytomenadione) 1-10 מ"ג תוך שרירית, פלזמה מקומית, גורמי קרישה (עם עלייה של פי 3 בזמן הפרותרומבין).

ניתן להבחין בהשפעות דומות אצל אנשים שצורכים אלכוהול באופן שיטתי. יש להם רעילות בכבד של אקמול גם בשימוש במינונים טיפוליים (2.5-4 גרם ליום), במיוחד אם הוא נלקח לאחר פרק זמן קצר לאחר אלכוהול ().

אינדיקציות

אקמול נחשב כיום כ משכך כאבים וחום יעיל למגוון רחב של יישומים. זה מומלץ בעיקר בנוכחות התוויות נגד לתרופות NSAID אחרות: בחולים עם אסתמה של הסימפונות, באנשים עם היסטוריה של כיבים, בילדים עם זיהומים ויראליים. מבחינת הפעילות משככת כאבים והורדת חום, אקמול קרוב ל.

אזהרות

יש להשתמש באקמול בזהירות בחולים עם תפקודי כבד וכליות לקויים, כמו גם באלה הנוטלים תרופות המשפיעות על תפקוד הכבד.

מִנוּן

מבוגרים: 500-1000 מ"ג 4-6 פעמים ביום.
יְלָדִים: 10-15 מ"ג/ק"ג 4-6 פעמים ביום.

טפסי שחרור:

טבליות של 200 ו 500 מ"ג;
סירופ 120 מ"ג/5 מ"ל ו-200 מ"ג/5 מ"ל;
נרות של 125, 250, 500 ו-1000 מ"ג;
טבליות "מבעבעות" של 330 ו-500 מ"ג. כלול בהכנות משולבות סורידון, סולפדאין, טומפירין, ציטרמון פואחרים.

KETOROLAC ( טורדול, קטרודול)

הערך הקליני העיקרי של התרופה הוא השפעתה המשככת כאבים החזקה, שמבחינתה היא עולה על הרבה NSAIDs אחרים.

הוכח כי 30 מ"ג של ketorolac במתן תוך שרירי שווה בערך ל-12 מ"ג של מורפיום. יחד עם זאת, תגובות שליליות האופייניות למורפיום ומשככי כאבים נרקוטיים אחרים (בחילות, הקאות, דיכאון נשימתי, עצירות, אצירת שתן) שכיחות הרבה פחות. השימוש בקטורולק אינו מוביל להתפתחות תלות בתרופות.

ל-Ketorolac יש גם השפעות נוגדות חום ואנטי-אגרגטוריות.

פרמקוקינטיקה

נספג כמעט לחלוטין ומהיר במערכת העיכול, הזמינות הביולוגית דרך הפה היא 80-100%. הריכוז המרבי בדם מתפתח 35 דקות לאחר הבליעה ו-50 דקות לאחר ההזרקה לשריר. מופרש על ידי הכליות. זמן מחצית החיים הוא 5-6 שעות.

תגובות שליליות

המצוין בתדירות הגבוהה ביותר רעילות גסטרוו דימום מוגברעקב פעולה אנטי-אגרגטורית.

אינטראקציה

בשילוב עם משככי כאבים אופיואידים, האפקט משכך הכאבים מוגבר, מה שמאפשר להשתמש בהם במינונים נמוכים יותר.

מתן תוך ורידי או תוך מפרקי של קטורולק בשילוב עם חומרי הרדמה מקומיים (לידוקאין, בופיוואקאין) מספק הקלה טובה יותר בכאבים מאשר שימוש רק באחת מהתרופות לאחר ארתרוסקופיה וניתוחים בגפיים העליונות.

אינדיקציות

הוא משמש להקלה על תסמונת כאב של לוקליזציה שונות: קוליק כליות, כאב בטראומה, במחלות נוירולוגיות, בחולי סרטן (במיוחד עם גרורות בעצמות), בתקופה שלאחר הניתוח ולאחר הלידה.

קיימות עדויות לאפשרות של שימוש בקטורולק לפני ניתוח בשילוב עם מורפיום או פנטניל. זה מאפשר להפחית את המינון של משככי כאבים אופיואידים ב-25-50% ב-1-2 הימים הראשונים של התקופה שלאחר הניתוח, מה שמלווה בהתאוששות מהירה יותר של תפקוד מערכת העיכול, פחות בחילות והקאות, ומפחית את משך השהות של החולים בבית החולים ().

הוא משמש גם לשיכוך כאבים ברפואת שיניים אופרטיבית וטיפול אורטופדי.

אזהרות

אין להשתמש בקטורולק לפני ניתוחים ארוכי טווח עם סיכון גבוה לדימום, כמו גם להרדמה תחזוקה במהלך הניתוח, להקלה על כאבים בלידה והקלה על כאבים באוטם שריר הלב.

מהלך היישום של Ketorolac לא יעלה על 7 ימים, ובאנשים מעל גיל 65, יש לתת את התרופה בזהירות.

מִנוּן

מבוגרים:דרך הפה 10 מ"ג כל 4 עד 6 שעות; המינון היומי הגבוה ביותר 40 מ"ג; משך היישום אינו עולה על 7 ימים. תוך שרירית ותוך ורידי 10-30 מ"ג; המינון היומי הגבוה ביותר 90 מ"ג; משך היישום הוא לא יותר מיומיים.
יְלָדִים:מנה ראשונה IV 0.5-1 מ"ג/ק"ג, ולאחר מכן 0.25-0.5 מ"ג/ק"ג כל 6 שעות.

טפסי שחרור:

טבליות של 10 מ"ג;
אמפולות של 1 מ"ל.

סמים משולבים

ישנם מספר תכשירים משולבים המכילים, בנוסף ל-NSAIDs, תרופות נוספות, שבגלל תכונותיהן הספציפיות, יכולות להגביר את ההשפעה המשכך כאבים של NSAIDs, להגביר את הזמינות הביולוגית שלהם ולהפחית את הסיכון לתגובות שליליות.

שרידון

מורכב, וקפאין. היחס של משככי כאבים בתכשיר הוא 5:3, שבו הם פועלים כסינרגטים, שכן אקמול במקרה זה מגביר את הזמינות הביולוגית של propyphenazone פי אחד וחצי. קפאין מנרמל את הטון של כלי המוח, מאיץ את זרימת הדם, מבלי לעורר את מערכת העצבים המרכזית במינון המשמש, כך שהוא משפר את ההשפעה של משככי כאבים לכאבי ראש. בנוסף, הוא משפר את ספיגת האקמול. סרידון, באופן כללי, מאופיין בזמינות ביולוגית גבוהה והתפתחות מהירה של האפקט משכך כאבים.

אינדיקציות

תסמונת כאב של לוקליזציה שונות (כאב ראש, כאב שיניים, כאב במחלות ראומטיות, דיסמנוריאה, חום).

מִנוּן

1-2 טבליות 1-3 פעמים ביום.

טופס שחרור:

טבליות המכילות 250 מ"ג אקמול, 150 מ"ג פרופיפנזון ו-50 מ"ג קפאין.

אלקה - זלצר

רכיבים: , חומצת לימון, נתרן ביקרבונט. זוהי צורת מינון מסיס נספג היטב של אספירין עם תכונות אורגנולפטיות משופרות. נתרן ביקרבונט מנטרל חומצה הידרוכלורית חופשית בקיבה, ומפחית את ההשפעה הכיבית של אספירין. בנוסף, זה עשוי לשפר את הספיגה של אספירין.

הוא משמש בעיקר לכאבי ראש, במיוחד אצל אנשים עם חומציות גבוהה בקיבה.

מִנוּן

טופס שחרור:

טבליות "מבעבעות" המכילות 324 מ"ג אספירין, 965 מ"ג חומצת לימון ו-1625 מ"ג נתרן ביקרבונט.

FORTALGIN C

התרופה היא טבלית "מבעבעת", כל אחת מכילה 400 מ"ג ו-240 מ"ג חומצה אסקורבית. הוא משמש כמשכך כאבים ונוגד חום.

מִנוּן

1-2 טבליות עד ארבע פעמים ביום.

PLIVALGIN

זמין בצורת טבליות שכל אחת מהן מכילה 210 מ"ג ו-50 מ"ג קפאין, 25 מ"ג פנוברביטל ו-10 מ"ג קודאין פוספט. ההשפעה משככת הכאב של התרופה מועצמת על ידי נוכחותם של משכך הכאבים הנרקוטי קודאין ופנוברביטל, שיש לו השפעה מרגיעה. התפקיד של הקפאין נדון לעיל.

אינדיקציות

כאב של לוקליזציה שונות (כאב ראש, שיניים, שרירים, מפרקים, עצבים, דיסמנוריאה), חום.

אזהרות

בשימוש תכוף, במיוחד במינון מוגבר, עלולה להיות תחושת עייפות, נמנום. אולי התפתחות של תלות בסמים.

מִנוּן

1-2 טבליות 3-4 פעמים ביום.

Rheopirin (Pyrabutol)

ההרכב כולל ( אמידופירין) ו ( בוטאדיון). זה נמצא בשימוש נרחב כמשכך כאבים במשך שנים רבות. עם זאת, הוא ללא יתרון ביצועיםלפני NSAIDs מודרניים ועולה עליהם באופן משמעותי בחומרת התגובות השליליות. במיוחד סיכון גבוה לפתח סיבוכים המטולוגייםלכן יש צורך להקפיד על כל אמצעי הזהירות לעיל () ולשאוף להשתמש במשככי כאבים אחרים. במתן תוך שרירי, פנילבוטזון נקשר לרקמות באתר ההזרקה ונספג בצורה גרועה, דבר אשר, ראשית, מעכב את התפתחות ההשפעה, ושנית, הוא הגורם להתפתחות תכופה של הסתננות, מורסות ונגעים של העצב הסיאטי. .

נכון לעכשיו, השימוש בתכשירים משולבים המורכבים מפנילבוטזון ואמינופנזון אסור ברוב המדינות.

מִנוּן

מבוגרים:בתוך 1-2 טבליות 3-4 פעמים ביום, תוך שרירית 2-3 מ"ל 1-2 פעמים ביום.
בילדיםאינו חל.

טפסי שחרור:

טבליות המכילות 125 מ"ג של פנילבוטזון ואמינופנזון;
אמפולות של 5 מ"ל המכילות 750 מ"ג של פנילבוטזון ואמינופנזון.

BARALGIN

זה שילוב ( אנלגין) עם שני תרופות נוגדות עוויתות, שלאחת מהן לפיטופנון יש מיוטרופית, והשנייה פעולת דמוית אטרופין fenpiverinium. הוא משמש להקלה על כאב הנגרם על ידי עווית של שרירים חלקים (קוליק כליות, קוליק כבד ואחרים). כמו תרופות אחרות בעלות פעילות דמוית אטרופין, היא אסורה בגלאוקומה ובאדנומה של הערמונית.

מִנוּן

בפנים, 1-2 טבליות 3-4 פעמים ביום, תוך שריר או תוך ורידי, 3-5 מ"ל 2-3 פעמים ביום. ניתן לווריד בקצב של 1-1.5 מ"ל לדקה.

טפסי שחרור:

טבליות המכילות 500 מ"ג מטמיזול, 10 מ"ג פיטופנון ו-0.1 מ"ג fenpiverinium;
אמפולות של 5 מ"ל המכילות 2.5 גרם מטמיזול, 10 מ"ג פיטופנון ו-0.1 מ"ג fenpiverinium.

ARTROTECH

הוא מורכב גם ממיסופרוסטול (אנלוגי סינתטי של PG-E 1), שמטרתו להפחית את התדירות והחומרה של תגובות שליליות האופייניות לדיקלופנק, במיוחד רעילות גסטרו. ארטרוטק שווה ערך לדיקלופנק מבחינת יעילות בדלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים ניוונית, והתפתחות שחיקות וכיבי קיבה עם השימוש בו הרבה פחות שכיחה.

מִנוּן

מבוגרים: 1 טבליה 2-3 פעמים ביום.

טופס שחרור:

טבליות המכילות 50 מ"ג דיקלופנק ו-200 מ"ג מיסופרוסטול.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

1. אלוף G.D, Feng P.H, Azuma T. et al. נזק למערכת העיכול הנגרמת על ידי NSAID // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. לורנס ד.ר., בנט פ.נ. פרמקולוגיה קלינית. מהדורה 7. צ'רצ'יל ליווינגסטון. 1992.
3. אינסל פ.א. תרופות ותרופות משככי כאבים-נוגדות חום ואנטי דלקתיות המשמשות לטיפול בגאוט. בתוך: Goodman & Gilman's. הבסיס הפרמקולוגי של הטיפולים. מהדורה 9. McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. (מאמר מערכת) // קלין. pharmacol. i pharmacoter., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. ניהול של גסטרודואודנופתיה הקשורה לשימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות // Mayo Clin. פרוק., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. נקבים, כיבים ודימומים בניסוי גדול, אקראי, רב-מרכזי של נמובטון בהשוואה לדיקלופנק, איבופרופן, נפרוקסן ופירוקסיקם // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (תוספת I): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות הבדלים ודמיון // N. Engl. J. Med., 1991, 324: 1716-1725.
8. ליבר סי.ש. הפרעות רפואיות של אלכוהוליזם // N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. רעילות קיבה של טיפול נוגד טסיות עם אספירין במינון נמוך // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. טיפול יישומי: השימוש הקליני בתרופות. מהדורה 6. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (עורכים). ונקובר. 1995.
11. תרופות לבחירה מתוך המכתב הרפואי. ניו יורק. עורך מתוקן. 1995.
12. מרקוס א.ל. אספירין כמניעה נגד סרטן המעי הגס // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. השפעת מינון גבוה של איבופרופן בחולים עם סיסטיק פיברוזיס // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. סיכון לאי ספיקת כליות הקשורה לשימוש באצטמינופן, אספירין ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות // N. Engl. J. Med, 1994, 331: 1675-1712.
16. מדריך מרק לאבחון וטיפול. מהדורה 16. ברקוב ר' (עורך). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. קטורולאק. הערכה מחודשת של תכונותיו הפרמקודינמיות והפרמקוקינטיות והשימוש הטיפולי בטיפול בכאב // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 NIIAH SGMA