הנחיה לגבי תכשירים תרופתיים שמקורם בפלזמה

• הכללה בטקסט הראשי של ההנחיה להערכת סיכונים של העברה ויראלית - פרק 6 חדש של ההנחיה על מוצרים תרופתיים שמקורם בפלזמה ( CPMP/BWP/5180/03);
• קישור להנחיה על החלפת בדיקות פירוגניות בארנבות בחלופות למוצרים תרופתיים שמקורם בפלזמה ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), בדיקה.

1. מבוא (מידע עזר)

פלזמה אנושית מכילה חלבונים רבים שברגע שהם מבודדים, מטוהרים ומשולבים בתרופות, הם ממלאים תפקיד חשוב ברפואה. מוצרים שמקורם בפלזמה הם טיפול מציל חיים, אך כמות הפלזמה הזמינה לפירוק מוגבלת במספר התורמים. לכן, על מנת להבטיח את השימוש הטוב ביותר בדם/פלזמה שנתרם, יתכן החלפת מוצרי ביניים בין יצרנים או שימוש בתהליך ייצור משתנה (ראה להלן).

למרות שהשימוש הטיפולי בעירוי דם מתחיל בתחילת המאה ה-20, השימוש הנרחב בתרופות מבודדות מפלסמה אנושית החל רק בשנות ה-40. לאחר הצגת טכנולוגיית חלוקת הפלזמה שהומצאה על ידי קון ועמיתיו.

שיפור בטכנולוגיה של טיהור חלבונים והפרדה מולקולרית אפשרה להשיג מגוון רחב של תרופות שמטרתן הרפואית כיסתה תחום רחב, ערכן הטיפולי אינו מוטל בספק. עם זאת, פוטנציאל ההעברה הנגיפית ידוע היטב, ובשל המספר הגדול של תרומות שנאגרו, מנה אחת מזוהמת של מוצר שמקורו בפלסמה, שיכולה להיות מזוהמת בתרומה בודדת, יכולה להעביר מחלה ויראלית למספר גדול. של נמענים. הוקם באמצע שנות ה-80. שתרופות שמקורן בפלזמה, במיוחד תרכיזים של גורמי קרישה, גרמו להעברה נרחבת של נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) והפטיטיס C (שנקראה בעבר non-A, non-B הפטיטיס), הובילה לשינויים משמעותיים בתהליכי הייצור עם הצגת שלבים מיוחדים של ביטול או חיסול של וירוסים אלה ואחרים בדם. בשנות ה-90 ותחילת שנות ה-2000 נגיפים זיהומיים ללא מעטפת נמצאו במוצרים רפואיים מסוימים שמקורם בפלסמה. לפיכך, שיפורים בתהליכים האחרונים התמקדו בצמצום נוסף של וירוסים שאינם עטופים כגון הפטיטיס A (HAV) ו-parvovirus B19 (B19V).

האמצעים הננקטים למניעת הדבקה כוללים בחירת תורם, סקר של תרומות בודדות ומאגרי פלזמה לאיתור סמנים זיהומיים של וירוסים ידועים, ואימות תהליך הייצור להשבתת וירוסים. מאז שנות ה-90 אמצעים למזעור זיהום פלזמה מקור שופרו על ידי ערכות בדיקה סרולוגיות משופרות ושימוש בטכנולוגיית הגברה של חומצת גרעין (NAA) כדי לזהות DNA ו-RNA ויראלי, ובכך להקטין את החלון הסרונגיטיבי שבמהלכו לא מתגלות תרומות נגועות.

מקרים אחרונים של גרסה יאטרוגנית מאומתת של Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) עקב עירוי דם בבני אדם בבריטניה מספקים ראיות חזקות לכך ש-vCJD מועבר בעירוי דם. מאז גילוי המקרים הראשונים של vCJD בשנת 1998, ה-CMLP הציגה אמצעי זהירות כדי למזער את הסיכון להעברת זיהומים באמצעות מוצרים תרופתיים שמקורם בפלסמה, אשר נבדקים ומתעדכנים כל הזמן לפי הצורך.

באיחוד האירופי נוצר במקביל לחקיקת התרופות, הבסיס החוקי לתקני איכות ובטיחות מינימליים לחומר המוצא של תכשירים רפואיים שמקורם בפלזמה, ולכן נקבעו כללים מיוחדים בתעשיית התרופות. חקיקה זו קבעה אפשרות של אישור מרוכז של קובץ המאסטר של הפלזמה.

בשנת 2003, הפרלמנט האירופי והמועצה אימצו מסגרת "קביעת סטנדרטים לאיכות ובטיחות באיסוף, בדיקה, עיבוד, אחסון והפצה של דם ורכיבי דם אנושיים...", המכונה גם. כך, החל מיום 8.2.05, בו בוצעו שינויים, קובעים דרישות לאיסוף ובדיקה של רכיבי דם ודם אנושיים, ללא קשר למטרת השימוש בהם. כהמשך לוועדה זו, ההנחיות הטכניות 2005/61/EC ו-2005/62/EC אומצו. כמו כן, מועצת אירופה גיבשה "הנחיות להכנה, שימוש והבטחת איכות של רכיבי דם", המכילה מכלול אמצעים שמטרתם להבטיח את הבטיחות, היעילות והאיכות של רכיבי הדם.

מדריך זה מתייחס ל:

תכשירים רפואיים המכילים חלבונים שמקורם בפלזמה כחומרים פעילים;

תכשירים רפואיים למחקר המכילים חלבונים שמקורם בפלזמה כמרכיבים פעילים;

חלבונים שמקורם בפלזמה המשמשים כחומרי עזר במוצרים רפואיים, לרבות תכשירים רפואיים למחקר;

חלבונים שמקורם בפלזמה המשמשים כתוספים במכשירים רפואיים.

2. היקף היישום

מוצרים רפואיים המופקים מדם ופלסמה אנושיים נכנסים להגדרה של סעיף 10 של סעיף 1: "תרופות המבוססות על רכיבי דם, שהוכנו באופן תעשייתי על ידי ארגונים ציבוריים או פרטיים, מוצרים רפואיים כאלה כוללים, בפרט, אלבומין, גורמי קרישה ואימונוגלובולינים ממקור אנושי. ." יתרה מכך, חקיקת התרופות חלה גם על פלזמה שהוכנה בשיטה הכרוכה בתהליך תעשייתי (חלק 1 של סעיף 2). דוגמה לקטגוריה האחרונה היא פלזמה ממס-דטרגנט.

חלקים רבים בהנחיה זו עשויים לחול גם על חומרים פעילים המבודדים ממרכיבים תאיים כגון המוגלובין.

בהתאם לחלקים 1, 2 ו-6 של סעיף 3, ההיקף אינו כולל דם ורכיבי דם. יתרה מכך, הוא אינו מכסה מוצרים רפואיים שהוכנו בקנה מידה לא תעשייתי עבור מטופלים בודדים בהתאם למטרות רפואיות, אולם חלקים רבים הכלולים במסמך זה עשויים להיות חלים עליהם. הוראה 2001/83 / EC על יחד עם הנחיות הנציבות הרלוונטיות 2005/61/EC ו-2005/62/EC צריכים להבטיח בעצם שתקני איכות ובטיחות מינימליים עבור דם ורכיבי דם מתקיימים במדינות החברות באיחוד האירופי. דרישות אלו חלות, במידת הצורך, גם על מוצרים תרופתיים שמקורם בדם/פלזמה ומיובאים ממדינות שלישיות.

בנוסף, זוהי דרישה חוקית מהיצרן לאשר את עקביות האיכות של אצוות של מוצר תרופתי שמקורו בפלזמה לפני הוצאתם לשוק. בנוסף, יש צורך, ככל שמצב הטכנולוגיה הנוכחי מאפשר, לאשר את היעדר מזהמים ויראליים מסוימים.

הסטנדרטים של הפרמקופאה האירופית למוצרים רפואיים המופקים מפלזמה ניתנים במאמר "פלזמה אנושית לפירוק" ובמאמרים פרטיים על מוצרים רפואיים המופקים מפלזמה (נספחים II ו-III).

מכיוון שהתנועה החופשית של סחורות חלה על כל המוצרים הרפואיים, המדינות החברות חופשיות להחיל דרישות מחמירות יותר על מוצרים רפואיים המופקים מפלזמה. האמנה על תפקודו של האיחוד האירופי (נקודה "א" של חלק 4 של סעיף 168 של כותרת XIV) קובעת כי לא ניתן להגביל את הזכות של המדינות החברות לשמור או להנהיג אמצעי הגנה מחמירים יותר מבחינת תקני איכות ובטיחות לדם ונגזרות דם.

לגוף המוסמך יש את הזכות לדרוש מ-DRU להגיש דגימות של כל תרופה בתפזורת או כל אצווה של מוצר תרופתי לבדיקה במעבדה ממלכתית לפני הוצאתו לשוק (סעיף 114 בדואר אלקטרוני עם בקשה.

אילו אמצעי תשלום יש מלבד כרטיס אשראי?

אנו מקבלים מגוון שיטות תשלום כולל העברה בנקאית, PayPal ומזומן לשליח.

באיזה פורמט נמצאים המדריכים?

בעת ההזמנה, אתה מקבל גישה מיידית ובלתי מוגבלת למסמכים הנרכשים בחשבונך האישי באמצעות ממשק מיוחד. שימו לב שכדי לרכוש את כל החבילה של מסמכי PharmAdvisor, עליכם לפנות אלינו.

אישור תרופות

הוצג במקום FS 42-0091-02

מונוגרפיה פרמקופיה זו חלה על פלזמה לפירוק, שהיא החלק הנוזלי בדם אנושי שנותר לאחר הפרדת היסודות התאיים של הדם שהוכנו עם נוגד קרישה. פלזמה לפירוק מתקבלת מדם מלא אנושי על ידי צנטריפוגה, אפרזיס וכו'. פלזמה אנושית לפירוק אינה צריכה להכיל חומרים אנטיבקטריאליים ואנטי פטרייתיים.

פלזמה אנושית לפירוק משמשת כחומר לייצור מוצרי דם אנושיים.

תורמים

לייצור פלזמה של דם אנושי, ניתן להשתמש בפלזמה של תורמים בריאים, שנבחרה על סמך תוצאות בדיקה רפואית, לימוד היסטוריה רפואית ובדיקות דם מעבדתיות בהתאם לדרישות החוקים הרגולטוריים הנוכחיים.

הנתונים המוקלטים חייבים להבטיח את הזיהוי והעקיבות של התורם, כל יחידת פלזמה הכלולה במאגר, ודגימות נלוות לבדיקת מעבדה.

יחידת פלזמה אישית

יחידה בודדת של פלזמה עוברת בדיקת חובה להיעדר אנטיגן פני השטח של נגיף הפטיטיס B, עבור נוגדנים לנגיף הפטיטיס C, אנטיגנים HIV p24, נוגדנים ל-HIV-1, HIV-2, הגורם הגורם לעגבת. דגימות פלזמה עם תוצאות שליליות של בדיקת אנזים אימונו משולבות במיני-בריכות ונושאות מחקר על נוכחות חומצות גרעין של נגיפי כשל חיסוני אנושיים, נגיפי הפטיטיס B ו- C. אם תוצאות הבדיקה חיוביות, הפלזמה של תורמים כאלה נדחית ונהרסת.

יש להקפיא פלזמה המיועדת לבידוד חלבונים לאביליים (גורמי קרישת דם) לטמפרטורה של מינוס 25 מעלות צלזיוס ומטה לא יאוחר מ-24 שעות לאחר התרומה.

יש להקפיא פלזמה המיועדת לבידוד חלבונים יציבים (אלבומין, אימונוגלובולינים) המתקבלים באפרזה לטמפרטורה של מינוס 20°C ומטה לא יאוחר מ-24 שעות לאחר התרומה, ולהשיג בשיטות אחרות לטמפרטורה של מינוס 20°C ומטה לא יאוחר מ-72 שעות לאחר התרומה.

להכנת דם ומרכיביו משתמשים במיכלי פולימר חד פעמיים העומדים בדרישות שנקבעו. האריזה חייבת להיות אטומה כדי למנוע זיהום על ידי מיקרואורגניזמים.

בידוד

יחידות בודדות של פלזמה נמצאות בהסגר בהתאם לחוק הרגולטורי הנוכחי. אם מתגלים זיהומים הנישאים בדם אצל התורם במהלך תקופת ההסגר או אם קיימים סמנים ספציפיים ולא ספציפיים של זיהומי דם בדם של התורם לאחר תום תקופת ההסגר, יש לבודד, לחטא ולפטר את הפלזמה הקפואה שהתקבלה מהתורם. של עם רישום חובה של הליך זה.

לפני יצירת מאגר ייצור (עומס), יחידות פלזמה בודדות מאוגדות לבדיקת ביצועים. בייצור מוצרי דם, יש לבדוק את מאגר הייצור (עומס) הפלזמה עבור אנטיגן HIV p24 ונוגדנים ל-HIV-1, HIV-2, נוגדנים לנגיף הפטיטיס C, אנטיגן משטח הפטיטיס B, חומר סיבתי לעגבת באמצעות אנזים אימונואסאי שיטות ולנוכחות של חומצות גרעין נגיפי כשל חיסוני אנושיים, נגיפי הפטיטיס B ו-C על ידי תגובת שרשרת פולימראז.

התוצאות של בדיקת מאגר הייצור לבטיחות ויראלית בפלזמה חייבות להיות שליליות.

מספר יחידות פלזמה בודדות מאוחדות מצוין במונוגרפיה.

בדיקות

תיאור

במצב קפוא - מסה מוקשה צפופה של צבע צהבהב. לפני הקפאה ואחרי הפשרה (הפשרה) - נוזל שקוף או מעט אטום מצהוב בהיר לצבע ירקרק. הימצאות עכירות ופתיתים אסורה.

הערה

ההפשרה של יחידות פלזמה בודדות מתבצעת בטמפרטורה של (35-37) מעלות צלזיוס למשך 15 דקות.

אותנטיות (ספציפיות המין)

האותנטיות של פלזמה לפירוק מאושרת על ידי נוכחותם של חלבוני סרום אנושיים בלבד. הבדיקה מתבצעת באמצעות סרה כנגד חלבוני סרום אנושיים, בקר, סוסים וחזירים בשיטת אימונואלקטרופורזה ג'ל לפי או בשיטת אימונודיפוזיה ג'ל לפי.

פיגמנטים

הצפיפות האופטית של תמיסת הבדיקה לא תעלה על 0.25. הקביעה מתבצעת בהתאם ל-OFS "ספקטרופוטומטריה באזורים האולטרה סגולים והנראה לעין" בקובטות בעובי שכבה של 10 מ"מ באורך גל של 403 ננומטר ביחס למים.

הערה

הכנת מדגם הבדיקה.דגימת הפלזמה שנבדקה לפירוק מדוללת בתמיסת נתרן כלורי 0.9% ביחס של 1:4.

pH

מ-6.5 עד 7.5. הבדיקה מתבצעת בשיטה הפוטנציומטרית בהתאם ל, באמצעות פלזמה מופשרת.

עֲקָרוּת

הפלזמה חייבת להיות סטרילית. הבדיקה מתבצעת בהתאם ל. שיטת הקביעה מצוינת במונוגרפיה התרופתית.

תכולת חלבון

לא פחות מ-5%. הקביעה מתבצעת בשיטה מתאימה בהתאם ל.

פעילות ספציפית

בפלזמה אנושית לחלוקה המשמשת לייצור תכשירי אימונוגלובולינים אנושיים נורמליים, מצוין התוכן הכמותי של נוגדנים אנטיבקטריאליים (לפחות נגד פתוגן אחד) ונוגדנים אנטי-ויראליים (לפחות נגד פתוגן אחד), למשל, התוכן של אנטי-אלפאסטפילוליזין צריך להיות לפחות 0.5 IU / ml; התוכן של נוגדנים נגד חצבת צריך להיות לפחות 1:80. הקביעה מתבצעת לפי השיטה/ות המפורטות בתיעוד הרגולטורי (לדוגמה, תכולת הנוגדנים נגד חצבת - בתגובת ההמגלוטינציה הפסיבית, תכולת האנטי-אלפאסטפילוליזין - בתגובת הנטרול של ההמוליטי. תכונות של רעלן אלפא סטפילוקוקלי) באמצעות דגימות סטנדרטיות.

בפלזמה לפירוק המשמשת לייצור תכשירי אימונוגלובולינים אנושיים למטרות ספציפיות ומיוחדות, מצוין התוכן הכמותי של נוגדנים ספציפיים. לדוגמה, בפלזמה לחלוקה המשמשת לייצור אימונוגלובולין אנושי אנטי-סטפילוקוקלי, תכולת האנטי-אלפאסטפילוליזין צריכה להיות לפחות 3 IU/ml בפלזמה עבור חלוקה המשמשת לייצור אימונוגלובולין אנושי נגד דלקת קרציות. תכולת נוגדנים נגד נגיף דלקת המוח קרציות צריכה להיות לפחות 1:10; בפלזמה אנושית לפירוקציה המשמשת לייצור אימונוגלובולין אנושי נגד הפטיטיס B, תכולת הנוגדנים לאנטיגן השטחי (HBsAg) של נגיף ההפטיטיס B חייבת להיות לפחות 5 IU/ml וכו'. הקביעה מתבצעת לפי השיטה/ות המפורטות בתיעוד הרגולטורי תוך שימוש בדגימות סטנדרטיות.

בפלזמה לפירוק המשמשת לייצור תכשירי גורם קרישת דם, קביעת פעילות פקטור VIII מתבצעת בהתאם. פעילות פקטור VIII צריכה להיות לפחות 0.7 IU/ml. הבדיקה מתבצעת על דגימה מאוחדת המכילה לפחות 10 יחידות פלזמה בודדות.

בטיחות וירוסים

אנטיגן פני השטח (HBsAg) וחומצת גרעין הפטיטיס B

נוגדנים לנגיף כשל חיסוני אנושי (HIV-1, HIV-2) וחומצת גרעין של נגיף הכשל החיסוני האנושי

אמור להיעדר. הקביעה מתבצעת על ידי בדיקת אנזים אימונו ותגובת שרשרת פולימראז עם מערכות בדיקה מסחריות המאושרות לשימוש בפדרציה הרוסית, בהתאם להנחיות המצורפות להן.

נוגדנים לנגיףחומצת גרעין של הפטיטיס C והפטיטיס C

אמור להיעדר. הקביעה מתבצעת על ידי בדיקת אנזים אימונו ותגובת שרשרת פולימראז עם מערכות בדיקה מסחריות המאושרות לשימוש בפדרציה הרוסית, בהתאם להנחיות המצורפות להן.

נוגדנים לגורם הסיבתי של עגבת

פלזמה לא אמורה להכיל נוגדנים לגורם הסיבתי של עגבת. הקביעה מתבצעת בשיטה האימונולוגית בתגובה של מיקרו-משקעים עם ערכות אבחון מסחריות או על ידי שיטת בדיקת האנזים החיסונית עם מערכות בדיקה מסחריות המאושרות לשימוש בפדרציה הרוסית, בהתאם להנחיות המצורפות להן.

חֲבִילָהותיוג

אריזה ראשונית (מיכלי פולימר לשימוש חד פעמי) חייבת להיות אטומה, להבטיח את שימור התכונות המוצהרות של הפלזמה במהלך חיי המדף המוסדרים ומאושרת לשימוש באריזת תרופות.

תווית האריזה מציינת את השם והכתובת של ארגון תרומת הדם ומרכיביו, מספר זיהוי התרומה, קבוצת הדם ABO וגורם Rh, תאריך התרומה, תאריך ייצור יחידת הפלזמה. (במקרה שאינו עולה בקנה אחד עם תאריך התרומה), תאריך התפוגה של תקופת האחסון, שם ונפח הנוגד קרישה ו(או) תמיסה נוספת, שם רכיב הדם, נפח או מסת דם או רכיבי דם, תנאי אחסון, אינדיקציה לעיבוד נוסף (הקרנה, סינון, השבתה), כיתוב: "נוגדנים ל-HIV-1, HIV-2, לנגיף הפטיטיס C ולאנטיגן פני השטח של נגיף ההפטיטיס B נעדרים.

איקס פֶּצַע

אחסן בטמפרטורה של מינוס 30 מעלות צלזיוס ומטה.

הוֹבָלָה

זה מתבצע בטמפרטורה של מינוס 25 מעלות צלזיוס ומטה במקררים מיוחדים (תאים, מודולים) המצוידים בחיישנים ובמכשירי רישום טמפרטורה.

-- [ עמוד 4 ] --

פלזמה אנושית המיועדת לפירוק מחולקת ל-3 קטגוריות. פלזמה מקטגוריה 1 ו-2 משמשת לייצור פקטור VIII ופקטור IX, פלזמה מקטגוריה 3 לאלבומין ואימונוגלובולינים (טבלה 3). קטגוריות אלה של פלזמה נבדלות במפרטים של קבלת פלזמה ובתנאי ההקפאה לאחר תרומת דם על ידי תורמים, בטמפרטורת ההקפאה והאחסון המיושמים, מבחינת אחסנה וחיי המדף שלה, ובזמן אספקת הפלזמה לעיבוד. פלזמה מהקטגוריה השלישית עשויה לכלול לא רק פלזמה המופרדת מדם מלא, אלא פלזמה, במהלך האחסון וההובלה שהייתה הפרה של משטר הטמפרטורה. לכן, היא נקראת פלסמה משוחזרת (מוחזרת) והיא מתאימה רק לייצור רכיבי חלבון יציבים - אימונוגלובולינים ואלבומין.

האיכות, התקינה והבטיחות של פלזמה לייצור תרופות נקבעת על פי התקן הפרמקופיאלי. לרוב מדינות אירופה יש פרמקופאות לאומיות. הפרמקופיה האירופית נועדה ליצור מרחב פרמקופאי אחד עבור מדינות היבשת, השואפת לשילוב הדדי של הכלכלה, שירותי הבריאות והתעשייה בתוך האיחוד האירופי. בשנת 2002 פורסם לראשונה מאמר הפרמקופי הרוסי 42-0091-02 "Plasma for Fractionation", שהוא תקן לאומי שחובה על כל היצרנים הרוסיים של תכשירי פלזמה. השוואה של מאמר הפרמקופיה הרלוונטי (FS 42-0091-02) "פלזמה לשבר" עם הפרמקופאה האירופית העלתה כי רצוי לבצע התאמות במסמך הנדון.

ראשית, השיטות להשגת פלזמה מוגבלות באופן בלתי סביר. יש לקחת בחשבון שבשירות הדם משתחרר חלק ניכר מהפלזמה (כ-10%) לאחר שקיעת תאים ספונטנית. בנוסף, נפחי הפלזמה שנותרו לאחר שחרור ה-cryoprecipitat הם משמעותיים מאוד. ישנה חשיבות עקרונית לעמוד בדרישה כגון הקפאה מיידית של פלזמה לאחר הפרדה מדם מלא המתקבל על ידי פלזמפרזיס, בעקבות הפרדת ההקפאה. יש לציין את אופן ההקפאה והאחסון של הפלזמה בחלקים נפרדים של ה-FS, שכן הם תלויים במטרת הפלזמה - השגת שברי פלזמה יציבים או לאביליים.

תנאי חשוב הוא אינדיקציה שיש לספק פלזמה לפירוק רק במיכל זכוכית או פלסטיק ראשוני בודד מתורם אחד, שיש לבדוק את תקינותו ונוכחות תווית. זיהוי של כל מיכל פלזמה בודד אפשרי רק על בסיס התווית והמסמך הנלווה, מבוצע כהלכה וחתום על ידי האחראי החוקי לאישור הפלזמה. הנתונים המצוינים על התווית צריכים להספיק כדי לאפשר את הפקת הפלזמה או שליחתה למוסדות רפואיים.

האיכות והסטנדרטיזציה של הפלזמה שנאספת נקבעת על ידי עריכת מערך מחקרים מתאים, אולם לא כדאי לבצע את מערך המחקרים לפי FS 42-0091-02 במלואו ביחס לכל חלק מהפלזמה. לא רק מבחינה טכנית, אלא מאוד לא הגיוני מבחינה כלכלית, שכן הוא מצריך השקעות כלכליות בלתי סבירות ומהותיות. ניתן לבצע מספר מחקרים (בדיקות שקיפות, צבע, pH, חלבון) לאחר איגום פלזמה, במיוחד מכיוון שיש לבצע בדיקות בטיחות ויראליות רק לאחר איגום פלזמה. הדבר מביא גם להפחתת זמן המחקר, שכן בייצור תכשירי פלזמה איכותיים יש צורך למזער את הזמן מרגע הפשרת הפלזמה ועד לתחילת התהליך הטכנולוגי.

חיי המדף של פלזמה קפואה הקיימת בארצנו במשך שנה הם פי 2 פחות מאשר בחו"ל, שם חיי המדף של הפלזמה מתבצעים במשך שנתיים. הגדלת חיי המדף של הפלזמה מביאה להפחתה בעלות ייצור תכשירי הפלזמה.

התקן האירופי ומסמכים בינלאומיים אחרים מצביעים על כך שהטמפרטורה שבה יש לאחסן פלזמה נמוכה ב-10 מעלות והיא -20 מעלות צלזיוס ומטה. הדבר כרוך ברכישת ציוד יקר יותר, יותר צריכת אנרגיה. לכן, הגדלת טמפרטורת האחסון ב-10 גר'. יעזור גם להפחית את עלות הקציר והאחסון של פלזמה טרייה קפואה ולהפחית את העלות של נגזרות פלזמה.

הנתונים שהתקבלו וההמלצות המפורטות אפשרו לפתח את טפסי מכתב המידע, החוזה, מפרט האיכות ומסמכי הנספחים, המהווים חלק מהחוזה, שהוא מסמך משפטי המגדיר את אחריות הספק לגבי איכות ובטיחות הפלזמה והמקבל לייצור מוצרים רפואיים באיכות גבוהה.

פרק שישי"הבטחת הבטיחות הוויראלית של פלזמה תורמת" חשפה את התפקיד של ביצוע פעילויות שמטרתן חיטוי פלזמה טרייה קפואה. מוצרי דם המועברים למטופלים יכולים להוות מקור לזיהומים שונים מסכני חיים, ביניהם החמורים ביותר הם זיהום ב-HIV, דלקת כבד הנגרמת על ידי הפטיטיס B (HBV), הפטיטיס C (HCV) ונגיפי הפטיטיס A.

על מנת להבטיח את הבטיחות הוויראלית של דם התורם, מרכיביו ותכשיריו, פותחו הצעות, לרבות מערך אמצעים לבדיקת תורמים ודם, הכלולים בצו של מחלקת הבריאות במוסקבה מס' סיבוכים זיהומיים", שהוא חובה כאשר עבודה עם תורמים בתחנות עירוי דם.

למרות העובדה כי בעת איסוף פלזמה, תנאי חובה הוא בדיקת התורם והחומר שנאסף, אין אמון מוחלט בבטיחות הנגיף, לכן, תנאי מוקדם לשימוש נוסף בפלזמה שנאספה לפירוק הוא שמירתה למשך לפחות 3 חודשים. בטמפרטורה של –30 מעלות צלזיוס, מה שמאפשר להוציא דגימות פלזמה עם קבלת מידע על המחלה של תורמים שהיו בתקופה סרונגטטיבית של זיהום ויראלי בזמן התרומה.

עם זאת, תורמים שנקראו לבדיקה חוזרת לא תמיד מגיעים לבדיקה חוזרת. מהנתונים שהתקבלו עולה כי מדי שנה, עקב אי הופעת תורמים לבדיקה חוזרת, מושמדים בממוצע 1605 ליטר פלזמה המתקבלים מ-3,500-3,600 תורמים בממוצע ובהסגר. בהתחשב בכך שמספר ליטרים זה שווה ערך ל-12,485 מנות פלזמה, אם כן, בתנאי שמטופל 1 זקוק בממוצע ל-3-5 מנות פלזמה, כ-2,497 - 4,162 חולים אינם מקבלים את הפלזמה והתכשירים לה הם זקוקים למטרות טיפוליות.

הקפאת הפלזמה שנאספה ואחסנה כרוכה ביוקר. בהינתן נסיבות אלו, כדאי ומוצדק לשלוח פלזמה בהסגר מתורמים שלא הגיעו לבדיקה חוזרת לאי-אקטיבציה והסרה של וירוסים בכל אחת מהשיטות המותרות. נכון לעכשיו, ידועות לא מעט שיטות להשבתת וירוסים, אך רק מעט מהן מותרות לשימוש. למטרות אלו נעשה שימוש בטיפול בחום, בטיפול בממס וחומרי ניקוי ושיטה פוטוכימית. השיטה המתאימה ביותר לאי-אקטיבציה של פלזמה טרייה קפואה היא שיטת S/D (טיפול ממס-דטרגנט בפלזמה). קיים ניסיון מעשי רב בשימוש בו לעיבוד כמויות גדולות של פלזמה ונתונים אמינים על יעילות ההשפעה על זיהום ב-HIV ונגיפי הפטיטיס B ו- C. הצורך בהשבתת פלזמה לעירוי ברור, שכן פלזמה טרייה קפואה נמשכת. לתפוס מקום משמעותי בפרקטיקה הרפואית.

יש לזכור שהשבתת וירוסים היא הליך אחראי, שיעילותו ובטיחותו עבור פלזמה חייבת להיות מוכחת בצורה משכנעת מספיק. לאפקטיביות של הסרה או השבתה של וירוסים יש מגבלות, ובכל מקרה, נהלים אלו מהווים פשרה בין היכולת להשמיד את הנגיף לבין הצורך להימנע מהשלכות שליליות. לכן, כל השיטות הללו משלימות את תהליך הבחירה והמיון של התורמים, אך אינן מחליפות אותם.

ניתן להשיג את האיכות, התקינה והבטיחות של פלזמה תורמת על ידי ציות ללא תנאי למסמכים רגולטוריים במהלך רכישתה מתורם ואחסנה.

בְּ פרק שביעי"הרעיון של רפורמה בייצור המקומי של תכשירי פלזמה" שיקף סוגיות כמו גישות מבניות וניהוליות לארגון ייצור תכשירים מפלזמה טרייה קפואה, אופטימיזציה של האלגוריתם לקציר פלזמה טרייה קפואה לפירוק, וההצדקה הכלכלית לייצור מודרני. של תכשירי פלזמה.

מניתוח החומרים שפורסמו עולה כי ייצור מוצרי הדם התורמים בארצנו נמצא בפיגור משמעותי ברמה העולמית, ייצור מוצרי הדם אינו יעיל מבחינה טכנולוגית וכלכלית. פלזמת הדם של תורמים משמשת בעיבוד של 30-40% מהיכולות הטיפוליות שלה בשל היעדר טכנולוגיות וציוד מודרניים במפעלים. מצד אחד, כ-6,000 רובל הולכים לאיבוד מכל ליטר של פלזמה מעובדת בגלל השימוש הלא שלם שלה ומוצרים שלא קיבלו. מצד שני, המדינה מוציאה מדי שנה מאות מיליוני דולרים על יבוא מוצרי דם חיוניים, שאינם מספיקים לטיפול יעיל.

בפדרציה הרוסית ישנם כיום מוסדות קטנים עם קיבולת עיבוד פלזמה של 200 ליטר או יותר. עד 30,000 ליטר. בשנה. הם חלק מתחנות עירוי דם או פועלים כמפעלים עצמאיים. הם דורשים כספים משמעותיים כדי לפעול. יחד עם זאת, אי אפשר להשיג רווחיות של תעשיות כאלה, מכיוון שהם לא יכולים לספק את התהליך הטכנולוגי עם ציוד וציוד סטנדרטיים, אין להם טכנולוגיה מודרנית, כוח אדם מוסמך.

ריכוז ייצור התרופות נצפה בכל העולם, מה שמאפשר להגיע ליעילות כלכלית גבוהה עם הפסדים טכנולוגיים מינימליים ואיכות גבוהה ובטיחות ויראלית של מוצרים. לצורך הצדקה מדעית של השקעות וארגון מפעל בעל יכולת מתאימה, היה צורך לערוך מחקר שיוכיח שכדי שהמדינה תהיה עצמאית בפלזמה ובמוצרי דם, כדי להגיע לרמת איכות נאותה, גבוהה היעילות של עיבוד פלזמה, רווחיות בייצור ומכירה של סוכנים טיפוליים, יש צורך ליצור מפעלים תעשייתיים גדולים שיש להם טכנולוגיה מודרנית של חלוקה של חלבוני פלזמה.

במחקר התזה נעשה שימוש ב"מתודולוגיה להערכה מסחרית של פרויקטי השקעה" של UNIDO (UNIDO - ארגון הפיתוח התעשייתי של האו"ם - סוכנות מתמחה של האו"ם, שמטרתה לקדם את הפיתוח התעשייתי של מדינות מתפתחות). מתודולוגיה זו הפכה להצגה השיטתית הראשונה ברוסיה של המושגים והכלים להערכת פרויקטי השקעה שהתפתחו בפרקטיקה העולמית, כמו גם סוגיות המפתח של יישומם במצב המאקרו-כלכלי הרוסי.

כדי לקבל החלטה על השקעה (השקעה) של הון לטווח ארוך, יש צורך במידע שמאשר, במידה זו או אחרת, שתי הנחות יסוד:

• יש להחזיר את הכספים המושקעים במלואם;
• הרווח חייב להיות גדול מספיק כדי לפצות על הסירוב הזמני להשתמש בכספים, כמו גם על הסיכון הנובע מאי הוודאות של התוצאה הסופית.

כדי לקבל החלטת השקעה, יש להעריך את תוכנית הפיתוח המוצעת של האירועים במונחים של האופן שבו תוכן הפרויקט וההשלכות הסבירות של ביצועו תואמות את התוצאה הצפויה.

על פי המתודולוגיה, יעילות ההשקעות הוערכה על פי הקריטריונים הבאים:

• אטרקטיביות ההשקעה של הפרויקט,
• שיטות פשוטות להערכת ביצועים,
• שיטות הנחה,
• שווי נוכחי נטו של הפרויקט,
• שיעור תשואה פנימי,
• התחשבות בגורם אי הוודאות והערכת סיכונים

מחקר ההיתכנות שנערך להשקעות איפשר לקבוע את הצורך בטיפול רפואי בפדרציה הרוסית ובמוסקווה בתרופות ולקבוע את נפח עיבוד הפלזמה להשגתן. נקבע כי יש צורך בבניית 4-5 מתקני ייצור חדישים בעלי קיבולת של כל אחד של לפחות 200,000 ליטר פירוק פלזמה בשנה (טבלה 4).

התוצאות שהושגו במהלך פיתוח התוכנית העסקית מצביעות על כך שניתן לכסות את העלויות של יצירת הון חוזר ראשוני במימון תקציבי על בסיס בלתי חוזר. ככלל, הסכום הכולל של תמיכת המדינה בפרויקט יעמוד על 62% מסך עלות הפרויקט.

טבלה 4. הצורך בהכנות פלזמה של תושבי מוסקבה, אזור מוסקבה והפדרציה הרוסית והתשואה הצפויה של מוצרים מוגמרים בעת עיבוד 200,000 ליטר. פלזמה לשנה

צוֹרֶך	תכשירי פלזמה קפואים טריים
	חֶלְבּוֹן	אימונוגלובולין	פקטור VIII		פקטור IX
			מקסימום	דקה	מקסימום		דקה
	ק"ג	ק"ג	מיליון IU		מיליון IU
למוסקבה, 10 מיליון תושבים	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
עבור אזור מוסקבה 7 מיליון תושבים	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
עבור הפדרציה הרוסית ללא מוסקבה ואזור מוסקבה, 126 מיליון תושבים	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
דרישה כוללת עבור הפדרציה הרוסית	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
תשואה של המוצר המוגמר בעיבוד 200,000 פלזמה בשנה	5 500	740	40			60

5. במידה והאדם האחראי או האנשים האמורים בסעיף 3 לעיל יוחלפו באופן קבוע או זמני, על המוסד לאיסוף/בדיקת דם להודיע ​​מיד לגוף המוסמך על שם המשפחה (שם פרטי, פטרונימי) של האחראי החדש. ותאריך מינויו.

פלזמה לפירוק(פלזמה לפרקציה): החלק הנוזלי של הדם שנתרם שנשאר לאחר הפרדת תאי הדם, נאסף במיכל עם נוגד קרישה, או שנשאר לאחר הפרדה על ידי סינון מתמשך או צנטריפוגה של דם עם נוגד קרישה במהלך הליך האפרזה. הוא מיועד לייצור תרופות שמקורן בפלזמה, המתוארות בפרמקופאה המדינה של הפדרציה הרוסית, בפרט, אלבומין, גורמי קרישת דם ואימונוגלובולין אנושי.

מוצרי דם(מוצרי דם): מוצרים טיפוליים המופקים מדם או פלזמה שנתרם.

תוכנית פיצול חוזים למדינות שלישיות(תוכנית חלוקת חוזים במדינות שלישיות): חלוקה במסגרת חוזה בחלוקה או ייצור של תרופות מפלסמה תורמת, הממוקמת בפדרציה הרוסית, תוך שימוש בחומרי גלם ממדינות אחרות; יחד עם זאת, המוצרים המיוצרים אינם מיועדים לשימוש בפדרציה הרוסית.

אדם מורשה(אדם מוסמך): מדובר באדם שמונה על ידי יצרן התרופות, אשר מאשר את עמידה של תרופות בדרישות שנקבעו במהלך רישומן במדינה, ומבטיח כי התרופות מיוצרות בהתאם לדרישות כללים אלה. חובותיו של המוסמך מפורטות בסעיף 2 של חלק א' ובנספח 16 לכללים אלה.

מתקן לאיסוף/בדיקת דם(מתקן דם): מוסד האחראי על כל היבט של איסוף ואימות של דם או רכיבי דם שנתרם, ללא קשר לייעודם, וכן לטיפול בהם, אחסונם ומסירתם כאשר הם מיועדים לעירוי. מונח זה אינו חל על בנקי דם בבתי חולים, אך חל על מפעלים המבצעים פלזמפרזיס.

חלוקה, מפעל חלוקה(פרקציה, מפעל הפרקציה): הפרקציה הוא תהליך טכנולוגי במפעל (מפעל הפרקציה) שבמהלכו מופרדים/מטהרים רכיבי פלזמה בשיטות פיזיקליות וכימיות שונות, כגון משקעים, כרומטוגרפיה.

1 אזור שימוש

1.1. הוראות נספח זה חלות על מוצרים רפואיים המתקבלים מדם נתרם או פלזמה שחולקו בפדרציה הרוסית או מיובאים לפדרציה הרוסית. הנספח חל גם על חומרי גלם למוצרים רפואיים כאלה (לדוגמה, פלזמה נתרמת). דרישות אלה חלות גם על חלקים יציבים של דם או פלזמה שנתרמו (למשל אלבומין) הכלולים במכשירים רפואיים.

1.2. נספח זה קובע את הדרישות הספציפיות של תקנות אלה לייצור, אחסון והובלה של פלזמה נתרמת המשמשת לפירוק ולייצור מוצרים רפואיים שמקורם בדם או פלזמה שנתרמה.

1.3. נספח זה קובע הוראות מיוחדות במקרים בהם חומרי הזנה מיובאים ממדינות שלישיות, וכן במקרה של תוכניות חלוקת חוזים למדינות שלישיות.

1.4. נספח זה אינו חל על רכיבי דם המיועדים לעירוי.

2. עקרון

2.1. תכשירים המתקבלים מדם או פלזמה התורמים (כמו גם חומרים פעילים (פרמצבטיים) המשמשים כחומרי גלם) חייבים לעמוד בדרישות של כללים אלה, כמו גם בתיק הרישום של המוצר הרפואי. הם נחשבים כמוצרים רפואיים ביולוגיים וחומרי גלם המכילים חומרים ביולוגיים כגון תאים אנושיים או נוזלים (כולל דם או פלזמה). בשל האופי הביולוגי של מקורות חומרי הגלם, לאחרונים יש מאפיינים אופייניים מסוימים. לדוגמה, חומרי גלם עשויים להיות מזוהמים בחומרים זיהומיים, במיוחד וירוסים. לפיכך, האיכות והבטיחות של תכשירים רפואיים כאלה תלויים בבקרת חומר המוצא ומקור המקור שלו, כמו גם בהליכים טכנולוגיים נוספים, לרבות בדיקת סמנים מדבקים, הסרה והשבתה של וירוסים.

2.2. כל החומרים הפעילים (פרמצבטיים) המשמשים כחומרי גלם למוצרים רפואיים חייבים לעמוד בדרישות של כללים אלה (ראה סעיף 2.1 לנספח זה). לגבי איסוף ואימות של חומרי גלם שמקורם בדם או פלזמה שנתרמו, יש להקפיד על הדרישות שנקבעו להלן. הדגימה והבדיקה צריכות להתבצע בהתאם למערכת איכות מתאימה, לתקנים ומפרטים רלוונטיים. בנוסף, יש לעמוד בדרישות העדכניות לעקיבות מתורם למקבל ולהודעה על תופעות לוואי ותגובות שליליות. בנוסף, צריך להיות מודרך על ידי פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית.

2.3. חומרי גלם המיובאים ממדינות שלישיות לייצור מוצרים רפואיים המופקים מדם או פלזמה שנתרם, אם מוצרים רפואיים אלה מיועדים לשימוש או הפצה בפדרציה הרוסית, חייבים לעמוד בסטנדרטים המקבילים לאלה הנהוגים בפדרציה הרוסית לגבי למערכות האיכות של מוסדות איסוף/בדיקת דם. כמו כן, יש להקפיד על דרישות קבועות לעקיבות מתורם למקבל ולהודעה על תופעות לוואי ותופעות לוואי, כמו גם עמידה בדרישות החלות על דם ומרכיביו.

2.4. בעת ביצוע תוכניות חלוקה במסגרת חוזה עם מדינות שלישיות, חומרי הזנה המיובאים ממדינות אחרות חייבות לעמוד בדרישות הקיימות בפדרציה הרוסית. עבודות המבוצעות בפדרציה הרוסית חייבות לעמוד במלואן בכללים אלה. יש לעקוב אחר הדרישות הקיימות בפדרציה הרוסית למערכות האיכות של מתקני איסוף/בדיקת דם. כמו כן, יש להקפיד על דרישות קבועות לעקיבות מתורם למקבל ולהודעה על תופעות לוואי ותופעות לוואי, כמו גם עמידה בדרישות החלות על דם ומרכיביו.

2.5. כללים אלה חלים על כל השלבים לאחר איסוף ובדיקת דם (למשל עיבוד (כולל הפרדה), הקפאה, אחסון והובלה ליצרן). ככלל, פעילות זו צריכה להיות באחריות של אדם מורשה של מפעל בעל רישיון לייצור מוצרים רפואיים.קרנות. אם שלבי העיבוד הספציפיים לפירוק פלזמה מבוצעים במתקן לאיסוף/הקרנה של דם, ניתן להגדיר שם אדם מורשה ייעודי, אך ייתכן שנוכחותם ואחריותם לא יהיו זהות לאלו שבוצעו על ידי האדם האחראי. על מנת לפתור את המצב הספציפי הזה ולוודא כי חובותיו של המוסמך על פי חוק יתבצעו כהלכה, על מפעל הפרקציה (יצרן התרופות) להיות בעל הסכם עם מוסד לאיסוף/עיבוד דם. החוזה חייב לעמוד בדרישות המתוארות בסעיף 7 של חלק א' של כללים אלה, הוא קובע את החובות המתאימות ודרישות מפורטות לאבטחת איכות. אחראי המוסד לנטילת/בדיקת דם והמורשה של מפעל הפרקציה (יצרן תכשירים רפואיים) חייבים לקחת חלק בהכנת הסכם כאמור. על מנת לאשר כי מתקן איסוף/בדיקת הדם עומד בתנאי הסכם כזה, על הגורם המוסמך לוודא כי יתבצעו ביקורות מתאימות.

2.6. דרישות תיעוד מיוחדות והסדרים אחרים לחומרי מוצא למוצרים תרופתיים שמקורם בפלזמה מצוינות בתיק הפלזמה הראשי.

3. ניהול איכות

3.1. ניהול האיכות צריך לכסות את כל השלבים מבחירת התורמים ועד אספקת המוצרים המוגמרים. יש להקפיד על דרישות העקיבות הנוכחיות בשלב שלפני הלידה של הפלזמה למתקן הפירוק ובשלב האספקה ​​עצמו, כמו גם בכל השלבים הקשורים לאיסוף ואימות של דם או פלזמה שנתרמו המיועדים לייצור מוצרים רפואיים.

3.2. איסוף דם או פלזמה המשמשים כחומר גלם לייצור תכשירים רפואיים צריכה להתבצע במוסדות לאיסוף/בדיקת דם, והבדיקה צריכה להתבצע במעבדות המיישמות מערכות איכות העומדות בדרישות העדכניות. בעלי ההרשאה המתאימה שהונפקה על ידי הרשות המוסמכת, והם כפופים לבדיקות סדירות בהתאם לחוק החל. אם ליצרן יש תוכניות חלוקה במסגרת חוזים למדינות שלישיות, הוא מחויב להודיע ​​על כך לגוף המורשה.

3.3. אם פלזמה מיובאת ממדינות שלישיות, יש לספק אותה רק על ידי ספקים מאושרים (למשל מתקני איסוף/בדיקת דם, כולל מחסנים חיצוניים). ספקים אלה חייבים להיות רשומים במפרטי חומרי הזינה שנקבעו על ידי מתקן החלוקה/ייצור ומאושרים על ידי הרשות המוסמכת (למשל לאחר בדיקה) וכן האדם המורשה של מתקן הפילוח בפדרציה הרוסית. סעיף 6.8 לנספח זה מתאר את ההערכה והאישור של השימוש בפלזמה (פלזמה חלוקה) כחומר הזנה.

3.4. המפרק/יצרן של תכשירים רפואיים מוגמרים יערוך את ההסמכה של הספקים, לרבות הביקורות שלהם, בהתאם לנהלים בכתב. יש להכשיר מחדש ספקים באופן קבוע, תוך התחשבות בגישה מבוססת סיכונים.

3.5. על החברה המפלחת/יצרנית תכשירי רפואה מוגמרים לכרות חוזים בכתב עם מכוני איסוף/בדיקת הדם שהם הספקים.

כל חוזה כזה צריך לשקף לפחות את ההיבטים הבאים:

הגדרת חובות ואחריות;

דרישות למערכת האיכות ולתיעוד;

קריטריונים לבחירת תורמים ובדיקות;

דרישות להפרדה של דם לרכיבי דם ופלזמה;

הקפאת פלזמה;

אחסון והובלה של פלזמה;

עקיבות ותקשורת לאחר תרומת דם/שרטוט (כולל תופעות לוואי).

למתקן החלוקה/יצרן מוצרי תרופות יהיו תוצאות בדיקה זמינות עבור כל חומרי הגלם המסופקים על ידי מתקן איסוף/בדיקת הדם. כמו כן, יש לקבוע בחוזה בכתב כל שלב המבוצע במסגרת קבלנות משנה.

3.6. תוקם מערכת בקרת שינויים מתאימה כדי לתכנן, להעריך ולתעד את כל השינויים העשויים להשפיע על איכות המוצר, הבטיחות או העקיבות. יש להעריך את ההשפעה הפוטנציאלית של השינויים המוצעים. יש לקבוע את הצורך בבדיקות נוספות או אימות, במיוחד בשלבי ביטול והסרה של וירוסים.

3.7. יש להפעיל מערכת מתאימה של אמצעי אבטחה כדי למזער את הסיכונים הקשורים לגורמים זיהומיים ולגורמים זיהומיים חדשים. מערכת כזו צריכה לכלול הערכת סיכונים על מנת:

קבע זמן החזקת מלאי (זמן הסגר פנימי) לפני עיבוד פלזמה כדי לא לכלול מנות שיש בהן ספק (מינונים שנלקחו במהלך התקופה הקבועה בחוק לפני שנקבע כי מנות שנלקחו מתורמים בסיכון גבוה היו צריכים להיות מודרים מעיבוד, למשל ב קשר עם תוצאת בדיקה חיובית);

קח בחשבון את כל ההיבטים הקשורים להפחתת מספר הנגיפים ו/או בדיקות לגורמים מדבקים או אנלוגים שלהם;

קבע הזדמנויות להפחתת וירוסים, גודל אצווה של חומרי גלם והיבטים משמעותיים אחרים בתהליך הייצור.

4. פעקיבותופעילויות לאחר איסוף דם

4.1. צריכה להיות מערכת המאפשרת מעקב מהתורם למינון הנלקח במתקן איסוף/בדיקת הדם ועד לאצוות המוצר הרפואי ובחזרה.

4.2. יש להגדיר אחריות לעקיבות המוצר (אסור להיעדר צעד כלשהו):

מהתורם והמינון שנלקח במתקן איסוף/הקרנה ועד למתקן הפרקציה (זו באחריות האחראי במתקן דגימות/הקרנה);

ממתקן הפירוק ועד ליצרן המוצר הרפואי ולכל קבלן משנה, ללא קשר אם זה יצרן המוצר הרפואי או המכשיר הרפואי (זו באחריות הגורם המורשה).

4.3. הנתונים הנדרשים לעקיבות מלאה חייבים להישמר למשך 30 שנה לפחות, אלא אם נקבע אחרת בחוק.

4.4. ההסכמים הנזכרים בסעיף 3.5 לנספח זה בין מפעלי איסוף/בדיקת דם (כולל מעבדות ייחוס) לבין מתקן הפרקציה/יצרן יבטיחו שפעילויות העקיבות והשריפה לאחר מכן יכסו את כל השרשרת מאיסוף פלזמה ועד כל היצרנים האחראים על הנפקת היתר לשחרור מוצרים מוגמרים.

4.5. מתקנים לאיסוף/בדיקת דם צריכים להודיע ​​למתקן/יצרן החלוקה על כל אירוע שעלול להשפיע על איכות או בטיחות המוצר, כמו גם מידע חשוב אחר שהושג לאחר קבלת תורם או שחרור פלזמה, כגון משוב (מידע שהתקבל לאחר דגימת דם). אם מתקן הפירוק/יצרן ממוקם במדינה אחרת, יש לספק את המידע ליצרן הממוקם בפדרציה הרוסית, האחראי על מתן אישור לשחרור מוצרים רפואיים. בשני המקרים, מידע כזה, אם הוא רלוונטי לאיכות ובטיחות המוצר המוגמר, צריך להיות מובא לידיעת הגוף המוסמך האחראי על מתקן החלוקה / יצרן תכשירים רפואיים.

4.6. במקרה שתוצאת בדיקה של גוף מוסמך של מוסד לאיסוף/בדיקת דם היא ביטול רישיון/תעודה/היתר קיים, יש להודיע ​​גם כמפורט בסעיף 4.5 לנספח זה.

4.7. נהלי הפעלה סטנדרטיים צריכים לתאר את ניהול המידע שהושג לאחר איסוף הדם, תוך התחשבות בדרישות הרישוי ובנהלי יידוע הרשויות המוסמכות. יש צורך לספק אמצעים מתאימים לאחר נטילת דם, אשר נקבעו על פי דרישות החקיקה.

5. מקום וציוד

5.1. כדי למזער זיהום מיקרוביאלי או הכנסת חומר זר לסדרת הפלזמה, יש לבצע הפשרה ואיגום של יחידות פלזמה באזורים העומדים בדרישות דרגת הניקיון D לפחות המפורטות בנספח 1 לתקנות אלו. ביגוד מתאים, לרבות. יש ללבוש מסכות פנים וכפפות. . כל שאר הפעולות עם מוצרים פתוחים במהלך התהליך הטכנולוגי צריכות להתבצע בתנאים העומדים בדרישות הרלוונטיות של נספח 1 לכללים אלה.

5.2. בהתאם לדרישות נספח 1 לתקנון זה, יש לבצע ניטור שוטף של סביבת העבודה, במיוחד במהלך פתיחת מכלי פלזמה וכן במהלך תהליכי ההפשרה והאיגום. יש לקבוע קריטריוני קבלה.

5.3. בייצור תכשירים רפואיים המופקים מפלסמה שנתרמה, יש להשתמש בשיטות מתאימות להשבתה או הסרה של וירוסים ולנקוט באמצעים מתאימים כדי למנוע זיהום של מוצרים מעובדים במוצרים לא מעובדים. עבור שלבי תהליך שמתבצעים לאחר השבתה ויראלית, יש להשתמש במתקנים וציוד נפרדים ייעודיים.

5.4. על מנת לא ליצור סיכונים של זיהום הייצור הנוכחי עם וירוסים המשמשים במהלך בדיקות אימות, אין לבצע תיקוף של שיטות להפחתת מספר הנגיפים באמצעות מתקני ייצור. אימות במקרה זה צריך להתבצע בהתאם לפעולות החוק הרגולטוריות הרלוונטיות.

6. הפקה

חומרי מזון

6.1. חומר המוצא חייב לעמוד בדרישות הפרמקופיה הממלכתית של הפדרציה הרוסית, וכן לעמוד בתנאים הכלולים בתיק הרישום הרלוונטי, כולל תיק הפלזמה הראשי. דרישות אלו חייבות להיות מוגדרות בהסכם בכתב (ראה סעיף 3.5 לנספח זה) בין מתקן איסוף/בדיקת הדם למתקן/יצרן הפרקציה. הם צריכים להיות נשלטים על ידי מערכת איכות.

6.2. חומרי הזנה עבור תוכניות חלוקה של חוזים למדינות שלישיות חייבות לעמוד בדרישות המפורטות בסעיף 2.4 של נספח זה.

6.3. בהתאם לסוג האיסוף (למשל, איסוף דם מלא או אפרזה אוטומטית), עשויים להידרש שלבי עיבוד שונים. כל שלבי העיבוד (כגון צנטריפוגה ו/או הפרדה, דגימה, תיוג, הקפאה) צריכים להיות מוגדרים בהוראות כתובות.

6.4. יש להימנע מכל ערבוב של יחידות ודגימות, במיוחד במהלך תיוג, ומכל זיהום, למשל, בעת חיתוך מקטעי צינור/איטום מיכלים.

6.5. הקפאה היא שלב קריטי בבידוד של חלבונים לאביליים בפלזמה, כגון גורמי קרישה. לכן, הקפאה צריכה להתבצע בשיטות מאומתות בהקדם האפשרי לאחר איסוף הדם. במקרה זה, יש צורך לדבוק בדרישות של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית.

6.6. יש להגדיר ולתעד את התנאים לאחסון והובלה של דם או פלזמה למתקן הפירוק בכל שלבי שרשרת האספקה. יש לדווח למפרקציה על כל חריגה מהטמפרטורה שנקבעה. השתמש בציוד שעבר הסמכה ובנהלים שעברו תוקף.

הערכה/אישור לשחרור פלזמה לפירוק המשמש כחומר הזנה

6.7. הרשאה לשחרור פלזמה לפירוק (מהסגר) יכולה להיעשות רק באמצעות מערכות ונהלים המספקים את האיכות הדרושה לייצור מוצרים מוגמרים. ניתן לספק פלזמה למתקן/יצרן הפירוק רק לאחר אישור דוקומנטרי על ידי האחראי (או, במקרה של איסוף דם/פלזמה במדינות שלישיות, על ידי אדם בעל אחריות וכישורים מקבילים) לפיה פלזמת הפירוק עומדת בדרישות דרישות ומפרטים המפורטים בחוזים הכתובים הרלוונטיים, כמו גם העובדה שכל השלבים בוצעו בהתאם לכללים אלה.

6.8. השימוש בכל מיכלי הפלזמה לפירוק עם הכניסה למתקן החלוקה חייב באישור גורם מורשה. על האדם המורשה לאשר שהפלזמה תואמת את כל הדרישות של סעיפי הפרמקופאים של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית, וכן עומדת בתנאים של תיק הרישום הרלוונטי, כולל התיק הראשי של הפלזמה, או, במקרה של שימוש בפלזמה עבור תוכניות חלוקה לפי חוזה למדינות שלישיות, כל הדרישות המפורטות בסעיף 2.4 לנספח זה.

עיבוד פלזמה לפירוק

6.9. השלבים בתהליך הפירוק משתנים לפי מוצר ויצרן. ככלל, הן כוללות פעולות פירוק/טיהור שונות, וחלקן עשויות לתרום לביטול ו/או הסרה של זיהום אפשרי.

6.10. יש לקבוע דרישות לאיסוף, דגימת פלזמה מאוחדת, חלוקה/טיהור והשבתה/הסרה של וירוסים ולהקפיד עליהם.

6.11. יש ליישם את השיטות המשמשות בתהליך השבתת הנגיף תוך הקפדה על נהלים מאושרים. שיטות אלה צריכות להיות עקביות עם אלה שהיו בשימוש באימות הליכי השבתת וירוסים. יש לבצע חקירה יסודית של כל הליכי השבתת הנגיף שנכשלו. עמידה בזרימת עבודה מאומתת חשובה במיוחד בהליכי הפחתת וירוסים, שכן כל חריגה יכולה להוות סיכונים לבטיחות המוצר המוגמר. יש לקיים נהלים הלוקחים בחשבון סיכונים אלו.

6.12. כל עיבוד מחדש או עיבוד יכול להתבצע רק לאחר שננקטו אמצעים לניהול סיכונים איכותיים ורק בשלבים מסוימים של התהליך הטכנולוגי, כפי שמצוין בתיק הרישום הרלוונטי.

6.13. צריכה להיות מערכת להפרדה/הבחנה ברורה של מוצרי רפואה או חומרי ביניים שעברו הליך השבתת/הסרה של וירוסים מאלו שלא.

6.14. בהתאם לתוצאה של תהליך ניהול סיכונים שנערך בקפידה (בהתחשב בהבדלים אפשריים בנתונים אפידמיולוגיים), ניתן לאפשר ייצור לפי עקרון מחזורי הייצור אם פלזמה/חומרי ביניים ממקורות שונים מעובדים באותו מפעל, כולל ההליכים הדרושים להפרדה ברורה ולזמינות של נוהלי ניקוי מאושרים. הדרישות לאירועים כאלה צריכות להתבסס על התקנות הרלוונטיות. באמצעות תהליך ניהול הסיכונים, יש להכריע בשאלה האם יש צורך להשתמש בציוד מיוחד במקרה של תוכניות חלוקה בחוזה עם מדינות שלישיות.

6.15. עבור מוצרי ביניים המיועדים לאחסון, יש לקבוע חיי מדף על סמך נתוני יציבות.

6.16. יש לקבוע ולתעד דרישות לאחסון והובלה של מוצרי ביניים ומוצרי רפואה מוגמרים בכל שלבי שרשרת האספקה. יש להשתמש בציוד שעבר הסמכה ובנהלים שעברו תוקף.

7. בקרת איכות

7.1. יש לקבוע דרישות בדיקה עבור וירוסים או גורמים זיהומיים אחרים תוך התחשבות בידע חדש על גורמים זיהומיים וזמינותן של שיטות בדיקה מאומתות.

7.2. יש לנטר את מאגר הפלזמה ההומוגנית הראשונה (לדוגמה, לאחר הפרדת המשקע הקרוי ממאגר הפלזמה) באמצעות שיטות מאומתות עם רגישות וספציפיות מתאימות בהתאם למאמרים הפרמקופיים הרלוונטיים של הפרמקופאה הממלכתית של הפדרציה הרוסית.

8. מתן אישור להנפקת תווך

ומוצרים מוגמרים

8.1. רק אצוות שהופקו מבריכות פלזמה שנמצאו שליליות לסמנים/נוגדנים של וירוסים כתוצאה משליטה וכן נמצאו עומדות בדרישות של מאמרים פרמקופיים של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית (כולל מגבלות מיוחדות המגבילות את התוכן של יש לאפשר שחרור וירוסים, ומפרטים מאושרים (למשל תיק מאסטר פלזמה).

8.2. מתן אישור לשחרור מוצרי ביניים המיועדים להמשך עיבוד בתוך המיזם או מסירה למפעל אחר, וכן מתן אישור לשחרור תכשירים רפואיים מוגמרים, חייבים להתבצע על ידי גורם מוסמך בהתאם לדרישות. של תיק הרישום המאושר.

8.3. הגורם המוסמך יוציא אישור לשחרור מוצרי ביניים או מוגמרים המשמשים לתוכניות פיצול חוזים עבור מדינות שלישיות, בהתבסס על התקנים המוסכמים עם הלקוח, וכן בהתאם לדרישות כללים אלה. אם מוצרים רפואיים כאלה אינם מיועדים לשימוש בפדרציה הרוסית, ייתכן שהדרישות של סעיפי הפרמקופאים של פרמקופיה המדינה של הפדרציה הרוסית לא יחולו עליהם.

9. אחסון דגימות בריכות פלזמה

9.1. ניתן להשתמש בבריכה אחת של פלזמה לייצור של כמה אצוות ו/או תרופות. יש לשמור את דגימות הביקורת של כל מאגר פלזמה, כמו גם את הרישומים התואמים, למשך פחות משנה לאחר תום חיי המדף של התכשיר המתקבל ממאגר זה עם חיי המדף הארוכים ביותר מבין כל התכשירים המתקבלים ממנו. בריכת פלזמה.

10. פינוי פסולת

10.1. נהלים כתובים צריכים להיות במקום לאחסון וסילוק בטוחים של פסולת, חומר חד פעמי וחומרים שנדחו (למשל, יחידות מזוהמות, יחידות מתורמים נגועים ודם, פלזמה, חומרים ביניים או מוצרים מוגמרים שפג תוקפם) ויש לתעד אותם.

נספח 15

הסמכה ואימות

עִקָרוֹן

1. נספח זה מתאר את עקרונות ההסמכה והתיקוף החלים על ייצור מוצרים רפואיים. יצרנים נדרשים על פי תקנה זו לקבוע איזו עבודת אימות נדרשת כדי להפגין שליטה בהיבטים קריטיים של הפעולות הספציפיות שלהם. יש לאמת שינויים משמעותיים בחצרים, בציוד ובתהליכים שעשויים להשפיע על איכות המוצר. יש להשתמש בגישה מבוססת סיכונים כדי לקבוע את היקף והיקף האימות.

תכנון אימות

2. יש לתכנן את כל פעילויות האימות. מרכיבי המפתח של תוכנית האימות צריכים להיות מוגדרים בבירור ומתועדים בתוכנית האימות הראשית או במסמכים מקבילים.

3. תוכנית האימות הראשית צריכה להיות מסמך מסכם, כתוב בצורה תמציתית, מדויקת וברורה.

4. תוכנית האימות הראשית צריכה להכיל, לכל הפחות, את המידע הבא:

א) מטרת האימות;

ב) תרשים ארגוני לפעילויות אימות;

ג) רשימה של כל המתקנים, המערכות, הציוד והתהליכים שיש לאמת;

ד) צורת תיעוד: הטופס שישמש לפרוטוקולים ודוחות;

5. במקרה של פרויקטים גדולים, ייתכן שיהיה צורך לערוך תוכניות אימות אב נפרדות.

תיעוד

6. יש לפתח פרוטוקול כתוב המתאר כיצד יתבצעו ההסמכה והתיקוף. פרוטוקול כזה צריך להיבדק ולאשר. הפרוטוקול צריך לציין שלבים קריטיים וקריטריוני קבלה.

7. יש להכין דו"ח, להצליב לפרוטוקול ההסמכה ו/או התיקוף, המסכם את התוצאות שהתקבלו, להעיר הערות לסטיות שנצפו ומסקנות, לרבות שינויים מומלצים הדרושים לתיקון הסטיות. כל שינוי שנעשה בתכנית, המופיע בפרוטוקול, צריך להיות מתועד בנימוק מתאים.

8. לאחר השלמת ההסמכה בהצלחה, יש להנפיק אישור רשמי בכתב להמשיך לשלב הבא של ההסמכה והאימות.

הכשרה

הסמכה לפרויקט

9. המרכיב הראשון בביצוע אימות של הנחות, מערכות או ציוד חדשים הוא הסמכת התכנון.

10. יש להראות ולתעד את תאימות הפרויקט לדרישות של כללים אלה.

הסמכה להתקנה

11. יש לבצע הסמכה להתקנה עבור חדרים, מערכות וציוד חדשים או שהשתנו.

12. ההסמכה להתקנה צריכה לכלול (אך לא מוגבלת ל):

א) אימות התקנת ציוד, צינורות, מערכות עזר ומכשירים לעמידה בשרטוטים ומפרטים טכניים עדכניים;

ב) הערכת שלמות והשוואה של הוראות ההפעלה והתפעול ודרישות התחזוקה של הספק;

ג) הערכה של דרישות כיול;

ד) אימות החומרים המשמשים בקונסטרוקציות.

הסמכה פונקציונלית

13. ההסמכה לביצועים צריכה להיות בהתאם להסמכת ההתקנה.

14. ההסמכה לביצועים צריכה לכלול, אך לא להיות מוגבלת, למרכיבים הבאים:

א) בדיקות המבוססות על ידע של תהליכים, מערכות וציוד;

ב) בדיקת ביצועי הציוד בפרמטרים תפעוליים השווים לגבול העליון והתחתון, כלומר בתנאי "המקרה הגרוע ביותר".

15. סיום מוצלח של הסמכה לביצועים אמור להקל על סיום הוראות הכיול, ההפעלה והניקוי, הדרכת מפעילים וקביעת דרישות תחזוקה מונעת. זה יאפשר קבלה רשמית של הנחות, מערכות וציוד.

הסמכה לביצועים

16. הסמכת הביצוע מתבצעת לאחר סיום מוצלח של הסמכת ההתקנה וההסמכה המבצעית.

17. ההסמכה לביצועים צריכה לכלול (אך לא מוגבלת ל):

א) בדיקה באמצעות חומרי גלם וחומרים אמיתיים המשמשים בייצור, תחליפים נבחרים בעלי תכונות דומות או סימולטור שפותח על סמך הכרת התהליך, וכן אמצעים טכניים, מערכות או ציוד;

ב) בדיקה בפרמטרים תפעוליים השווים לגבול העליון והתחתון.

18. למרות שהסמכת ביצועים נחשבת כפעילות נפרדת, במקרים מסוימים עשוי להיות ראוי לערוך אותה במקביל להסמכת ביצוע.

הסמכה של אמצעים טכניים, הנחות וציוד מותקנים (משומשים).

19. יש צורך בנתונים המצדיקים ומאשרים את התאימות של הפרמטרים הקריטיים לעבודה עם הדרישות שצוינו. כמו כן, יש לתעד הנחיות לכיול, ניקוי, תחזוקה מונעת ותפעול וכן הדרכת מפעיל ודיווח.

אימות תהליך

דרישות כלליות

20. הדרישות והעקרונות המסוכמים בנספח זה חלים על ייצור צורות מינון. הם מכסים אימות ראשוני של תהליכים חדשים, אימות שלאחר מכן של תהליכים שהשתנו ואימות מחדש.

21. אימות התהליך, ככלל, צריך להסתיים לפני מכירה ומכירה של המוצר הרפואי (אימות פרוספקטיבי). במקרים חריגים שבהם אימות כזה אינו אפשרי, ייתכן שיהיה צורך לאמת תהליכים במהלך הייצור המתמשך (קו-ולידציה). גם תהליכים שפועלים כבר זמן מה כפופים לאימות (אימות רטרוספקטיבי).

22. המתקנים, המערכות והציוד המשמשים צריכים להיות מוסמכים ולאמת נהלי בדיקה אנליטיים. הצוות המעורב באימות צריך לקבל הכשרה מתאימה.

23. יש לבצע הערכה תקופתית של מתקנים, מערכות, ציוד ותהליכים כדי לאשר את ביצועיהם בהתאם לדרישות שצוינו.

אימות פרוספקטיבי

24. אימות פרוספקטיבי צריך לכלול (אך לא מוגבל ל):

א) תיאור קצר של התהליך;

ב) רשימה של שלבי תהליך קריטיים שיש לחקור;

ג) רשימה של המקום/ציוד המשמש (כולל ציוד מדידה/ניטור/רישום) עם פרטי כיולם;

ד) מפרטים למוצרים מוגמרים בשחרור;

ה) במידת הצורך, רשימה של שיטות אנליטיות;

ו) מוצעות נקודות בקרה בתהליך וקריטריוני קבלה;

ז) במידת הצורך, בדיקות נוספות שיבוצעו, יחד עם קריטריוני קבלה ואימות של שיטות אנליטיות;

ח) תכנית דגימה;

i) שיטות לרישום והערכת תוצאות;

י) תפקידים ואחריות;

יא) לוח זמנים עבודה צפוי.

25. באמצעות תהליך מבוסס (באמצעות רכיבים העומדים במפרט), ניתן לייצר מספר קבוצות של מוצרים מוגמרים בתנאים רגילים. תיאורטית, מספר הריצות הייצור המבוצעות והתצפיות שבוצעו אמורים להספיק כדי לאפשר את מידת השונות והמגמות הרגילות להתבסס, כמו גם להשיג את כמות הנתונים הדרושה להערכה. לצורך אימות תהליכים, זה נחשב מספיק לבצע שלוש סדרות/מחזורים עוקבים שבהם הפרמטרים נמצאים בגבולות שצוינו.

26. גודל האצווה לאימות צריך להיות שווה לגודל האצווה לייצור מסחרי.

27. אם הכוונה היא למכור או לספק אצוות שיוצרו במהלך האימות, אזי התנאים לייצורם חייבים לעמוד במלואם בתיק הרישום ובדרישות כללים אלה, לרבות תוצאה משביעת רצון של האימות.

אימות במקביל

28. במקרים חריגים, מותר להתחיל בייצור המוני לפני השלמת תוכנית התיקוף.

29. ההחלטה על ביצוע תיקוף במקביל צריכה להיות מוצדקת, מתועדת ומאושרת על ידי אנשים הזכאים לכך.

30. דרישות התיעוד עבור אימות במקביל זהות לאלו שצוינו עבור אימות פרוספקטיבי.

אימות רטרוספקטיבי

31. אימות רטרוספקטיבי יכול להתבצע רק עבור תהליכים מבוססים היטב. אסור אם הרכב המוצר, התהליך או הציוד שונה לאחרונה.

32. אימות רטרוספקטיבי של תהליכים כאלה מבוסס על נתונים קודמים. הדבר מצריך הכנת פרוטוקול ודו"ח מיוחד ועיון בנתונים ממבצע קודם עם מתן מסקנה והמלצות.

33. מקורות הנתונים לאימות כזה צריכים לכלול, בין היתר: רשומות ייצור ואריזות אצווה, רשימות בדיקה לייצור, יומני תחזוקה, נתוני שינויי כוח אדם, מחקרי יכולת תהליכים, נתוני מוצרים מוגמרים, לרבות כולל מפת מגמה, וכן תוצאות מחקר על יציבות האחסון שלו.