Mahdollisuus vieraiden aineiden biotransformaatioon ihmiskehossa. Myrkyllisten aineiden muuttuminen kehossa Vieraiden aineiden pääsy kehoon

Kuten tiedät, melkein kaikki kehoon tulevat vieraat aineet, mukaan lukien lääkkeet, metaboloituvat siinä ja sitten erittyvät. Tiedetään, että yksittäiset yksilöt eroavat toisistaan ​​​​lääkkeiden metaboloitumisnopeudessa ja niiden poistamisessa kehosta: kemikaalin luonteesta riippuen tämä ero voi olla 4-40-kertainen. Hitaalla aineenvaihdunnalla ja erittymisellä tietty lääke voi kertyä elimistöön, ja päinvastoin, jotkut ihmiset voivat nopeasti poistaa vieraan aineen kehosta.

Vieraiden aineiden poistamista helpottavat niiden mebolisoivat entsyymit. Jälkimmäisten esiintyminen kehossa riippuu kuitenkin ensisijaisesti perinnöllisistä tekijöistä, vaikka niiden toimintaan voivat vaikuttaa ikä, sukupuoli, ruoka, sairaus jne.

Kohtuullisen oletuksen mukaan henkilö, jonka entsyymijärjestelmä muuttaa syöpää aiheuttavat aineet nopeasti ja laajemmin lopulliseen muotoonsa, on alttiimpi syöpään kuin henkilö, joka metaboloi syöpää aiheuttavia aineita hitaammin. Ja tässä tapauksessa havaittiin erittäin suuria eroja yksittäisten yksilöiden välillä. Esimerkiksi syöpää aiheuttavia PAH-yhdisteitä metaboloivan epoksidihydrataasientsyymin aktiivisuus, jota löytyy yli seitsemänkymmenen yksilön maksan mikrosomeista, voi ihmisellä, jolla on korkein aineenvaihduntaaste, olla 17 kertaa suurempi kuin sen aktiivisuus ihmisellä, jolla on alhaisin aineenvaihduntaaste. Myös muut karsinogeenien aineenvaihduntaan liittyvät entsyymit osoittavat suuria yksilöiden välisiä eroja.

Samalla on muistettava, että nämä entsyymit eroavat toiminnassaan suuresti toisistaan ​​saman yksilön eri kudoksissa (keuhkoissa, maksassa tai verisoluissa). Mutta niiden aktiivisuus voi myös muuttua yhden yksilön samassa kudoksessa (ikääntymisen vuoksi, sairauden vaikutuksesta, lääkkeiden vaikutuksesta, ruoan tai entsyymien induktion vaikutuksesta). Ei myöskään kannata korostaa, että syöpää aiheuttavien aineiden aineenvaihduntaan liittyvien entsyymien aktiivisuus eri eläinten kudoksissa on erilainen; vielä suurempi on ero eläinten ja ihmisten kudosten välillä.

Tutkijat yrittivät kuitenkin edelleen määrittää karsinogeenisen vaaran yksilöille entsyymien toiminnan perusteella, jotka muuttavat kehossa haitallisia aineita lopulliseen muotoonsa (ns. metabolinen aktivaatio). Vaikka tämä oletus ei ole täysin perusteltu, oletetaan, että myrkyllisten ja karsinogeeneja neutraloivien entsyymien aktiivisuus veren lymfosyyteissä heijastaa entsyymien tilaa myös muissa kudoksissa.

Bentso[a]pyreenihydroksylaasin vaikutusta määritettäessä havaittiin, että tupakoitsijoiden lymfosyyttihomogenaatit sisältävät sitä 52 % enemmän kuin tupakoimattomien vastaavat homogenaatit. Tämän entsyymin korkeampi aktiivisuus, joka aiheuttaa PAH-yhdisteiden metabolista aktivaatiota, havaittiin myös tupakoitsijoiden ja lääkettä käyttävien henkilöiden lymfosyyttien mikrosomeissa (jopa 93 %). Mutta samaan aikaan havaittiin, että PAH-yhdisteitä neutraloivan glutationi-S-transferaasientsyymin aktiivisuus pysyi suunnilleen samana kaikkien ryhmien lymfosyyttien homogenaatissa (tupakoitsijat, tupakoimattomat ja potilaat lääkkeet). Tästä voidaan tehdä kaksi johtopäätöstä:

1. Tupakointi ei vaikuta vain keuhkoihin. Se voi myös aiheuttaa muutoksia muissa kudoksissa, kuten veren lymfosyyteissä. Tämä tarkoittaa, että yhden kudoksen valmius metaboloida syöpää aiheuttavia aineita voitaisiin arvioida vain sen perusteella, että määritetään vastaavien entsyymien aktiivisuus muissa kudoksissa, kuten lymfosyyteissä.
2. Samalla kun tupakointi lisää "toksisen" AGG-entsyymin aktiivisuutta, "neutralisoivan" glutationi-β-transferaasientsyymin aktiivisuus pysyy muuttumattomana. Tämä voi tarkoittaa, että tupakoitsijoilla suurin osa karsinogeeneista aktivoituu metabolisesti, kun taas neutraloiva aktiivisuus ei muutu. Tämä voisi yleisimmin selittää sen tosiasian, että tupakoitsijoilla on korkeampi syöpäriski kuin tupakoimattomilla, ei pelkästään syöpää aiheuttavien aineiden lisääntyneen saannin seurauksena, vaan myös karsinogeenit muuttavien entsyymien lisääntyneen aktiivisuuden vuoksi. lomakkeita.

Entsyymit ja niiden induktio

Siten voidaan kohtuudella olettaa, että yksilöt, joilla on korkea entsyymien aktiivisuus, jotka muuttavat kemiallisia karsinogeeneja lopullisiksi johdannaisiksi, osoittavat muita herkemmin syöpää. Siksi sellaisten yksilöiden tunnistaminen, joilla on lisääntynyt tällaisten myrkyllisten entsyymien aktiivisuus, mahdollistaisi sellaisten henkilöiden valinnan, joilla on korkea syöpäriski. Asianmukaisten ennaltaehkäisevien toimenpiteiden toteuttaminen tällaisille henkilöille - eliminoimalla heidän kosketuksensa kemiallisten syöpää aiheuttavien aineiden kanssa, syömällä syöpälääkkeitä - mahdollistaisi ilmaantuvuuden vähentämisen.

Näiden entsyymien (esim. AGG, bentso[a]pyreenihydroksylaasi) aktivoituminen voi johtua tietyn yksilön perinnöllisistä ominaisuuksista tai johtua induktiosta, ts. näiden entsyymien aktiivisuuden lisääntymisestä tiettyjen kemikaalien vaikutuksesta. DV Nebart ehdottaa, että hiirellä on geenilokus Ag, joka on vastuussa tällaisen entsyymijärjestelmän muodostamisesta. Tämän geneettisen ominaisuuden (Ag-lokus) omaavien eläinten keho reagoi karsinogeenisiin PAH-yhdisteisiin kiihtyneellä aineenvaihdunnallaan ja sen seurauksena lisääntyneellä syövän ilmaantuvuuden vuoksi. Sitä vastoin eläimillä, joilla ei ole tätä perinnöllistä ominaisuutta, aineenvaihdunta on hyvin hidasta ja ilmaantuvuus alhainen. Voidaan olettaa, että samanlaisia ​​geneettisiä piirteitä on muilla eläin- tai ihmislajilla.

Toinen tekijä, joka voi lisätä tämän taudin riskiä lisäämällä myrkyllisten entsyymien aktiivisuutta, ovat kemikaalien indusoiminen. Tällaisia ​​ovat esimerkiksi polyklooratut bioentsyymit, jotka eivät sinänsä ole syöpää aiheuttavia, mutta lisäämällä myrkyllisten entsyymien aktiivisuutta, indusoimalla niitä, ne voivat lisätä karsinogeneesin riskiä yksilöillä, jotka altistuvat niiden vaikutukselle.

Siten niiden yksilöiden tunnistaminen, joille on ominaista oletettavasti suurempi alttius syöpään joutuessaan kosketuksiin kemiallisten karsinogeenien kanssa, voitaisiin suorittaa määrittämällä jonkin myrkyllisen entsyymin (esim. bentso[a]-pyreenihydroksylaasi) aktiivisuus verensä lymfosyytit. Tällainen tarkistus on teknisesti erittäin vaikea toteuttaa, ja lisäksi se on monien tutkijoiden tietojen mukaan erittäin epäluotettava. Kuten jo mainittiin, useiden entsyymien aktiivisuutta muissa kudoksissa on erittäin vaikea arvioida yhden lymfosyyttien entsyymin aktiivisuuden perusteella, varsinkin jos se muuttuu helposti muiden kemikaalien, iän, ruoan, sairauksien ja muiden tekijöiden vaikutuksesta. . Siksi varovaisuus yksilöiden syöpäriskin määrittämisessä soluissa olevien entsyymien aktiivisuuden perusteella on täysin perusteltua.

RUOKASSA

Vieraisiin kemikaaleihin kuuluvat yhdisteet, jotka luonteeltaan ja määrältään eivät ole luonnostaan ​​luonnollisia, mutta joita voidaan lisätä säilöntäteknologian parantamiseksi tai tuotteen laadun ja ravitsemuksellisten ominaisuuksien parantamiseksi tai niitä voi muodostua tuotteeseen. teknologisen käsittelyn (kuumennus, paistaminen, säteilytys jne.) ja varastoinnin seurauksena sekä siihen tai elintarvikkeisiin joutumisesta saastumisen vuoksi.

Ulkomaisten tutkijoiden mukaan ympäristöstä ihmiskehoon tunkeutuvien vieraiden kemikaalien kokonaismäärästä paikallisista olosuhteista riippuen 30-80 % tai enemmän tulee ruoan mukana (K. Norn, 1976).

Ruoan mukana kehoon pääsevien PCV:n mahdollisten patogeenisten vaikutusten kirjo on hyvin laaja. He voivat:

1) vaikuttaa haitallisesti ruoansulatukseen ja ravintoaineiden imeytymiseen;

2) alentaa kehon puolustuskykyä;

3) herkistää kehoa;

4) niillä on yleinen myrkyllinen vaikutus;

5) aiheuttaa gonadotoksisia, alkiotoksisia, teratogeenisiä ja karsinogeenisia vaikutuksia;

6) nopeuttaa ikääntymisprosessia;

7) häiritä lisääntymistoimintaa.

Ongelma ympäristön saastumisen kielteisistä vaikutuksista ihmisten terveyteen on pahentunut. Se on ylittänyt kansalliset rajat ja tullut globaaliksi. Teollisuuden intensiivinen kehitys, maatalouden kemilisoituminen johtavat siihen, että ympäristöön ilmaantuu suuria määriä ihmiskeholle haitallisia kemiallisia yhdisteitä. Tiedetään, että merkittävä osa vieraista aineista pääsee ihmiskehoon ruoan mukana (esimerkiksi raskasmetallit - jopa 70%). Siksi väestön ja asiantuntijoiden laajalla tiedottamisella elintarvikkeiden epäpuhtauksista on suuri käytännön merkitys. Elintarvikkeissa olevat epäpuhtaudet, joilla ei ole ravitsemuksellista ja biologista arvoa tai ovat myrkyllisiä, uhkaavat ihmisten terveyttä. Tämä niin perinteisiä kuin uusia elintarvikkeita koskeva ongelma on luonnollisestikin tällä hetkellä erityisen akuutti. "Alien substanssi" käsitteestä on tullut keskus, jonka ympärillä keskustelut edelleen leimaavat. Maailman terveysjärjestö ja muut kansainväliset järjestöt ovat käsitelleet näitä ongelmia intensiivisesti noin 40 vuoden ajan, ja monien valtioiden terveysviranomaiset yrittävät hallita niitä ja ottaa käyttöön elintarvikesertifiointia. Epäpuhtaudet voivat joutua vahingossa elintarvikkeisiin vierasaineina, ja joskus niitä joutuu nimenomaan elintarvikelisäaineiden muodossa, kun se oletetaan johtuvan teknologisesta välttämättömyydestä. Elintarvikkeissa olevat epäpuhtaudet voivat tietyissä olosuhteissa aiheuttaa ruokamyrkytyksiä, mikä on vaaraksi ihmisten terveydelle. Kuitenkin yleistä toksikologista tilannetta vaikeuttaa entisestään muiden kuin elintarvikkeisiin kuulumattomien aineiden, kuten huumeiden, toistuva nauttiminen; vieraiden aineiden nieleminen teollisuuden ja muun ihmisen toiminnan sivutuotteina ilman, veden, kulutetun ruoan ja lääkkeiden välityksellä. Kemikaalit, jotka pääsevät ruokaan ympäristöstämme, aiheuttavat ongelmia, joihin on puututtava. Tämän seurauksena on tarpeen arvioida näiden aineiden ihmisten terveydelle aiheuttaman uhan biologinen merkitys ja paljastaa sen suhde ihmiskehon patologisiin ilmiöihin.

Yksi mahdollisista tavoista HCV:lle päästä elintarvikkeisiin on sisällyttää ne ns. ravintoketjuun.

Näin ollen ihmiskehoon päässyt ruoka voi sisältää erittäin suuria pitoisuuksia vieraiksi aineiksi kutsuttuja aineita (FSC).

Ravintoketjut ovat yksi tärkeimmistä yhteyksien muodoista eri organismien välillä, joista jokaisen ahmii toinen laji.Tässä tapauksessa peräkkäisissä petoeläimen linkeissä tapahtuu jatkuva sarja aineiden muunnoksia. Tällaisten ravintoketjujen tärkeimmät muunnelmat on esitetty kuvassa. Yksinkertaisimpia ketjuja voidaan harkita, joissa kasvituotteet: sienet, maustekasvit (persilja, tilli, selleri jne.), vihannekset ja hedelmät, viljat - saavat epäpuhtauksia maaperästä kasvien kastelun seurauksena (vedestä), käsiteltäessä kasvit, joissa on torjunta-aineita tuholaisten torjuntaan; ovat kiinnittyneitä ja joissain tapauksissa kerääntyvät niihin ja tulevat sitten yhdessä ruoan kanssa ihmiskehoon hankkien kyvyn vaikuttaa siihen myönteisesti tai useammin haitallisesti.

Monimutkaisempia ovat ketjut, joissa on useita lenkkejä. Esimerkiksi ruoho - kasvinsyöjät - ihminen tai vilja - linnut ja eläimet - ihminen. Monimutkaisimmat ravintoketjut liittyvät yleensä vesiympäristöön. Veteen liuenneet aineet uutetaan kasviplanktonilla, jälkimmäinen imeytyy sitten eläinplanktoniin (alkueläimet, äyriäiset), sitten "rauhalliset" ja sitten petokalat imeytyvät ja joutuvat sitten niiden mukana ihmiskehoon. Mutta ketjua voidaan jatkaa syömällä kalaa lintujen ja kaikkiruokaisten (siat, karhut) toimesta ja vasta sitten päästä ihmiskehoon. Ravintoketjujen ominaisuus on, että jokaisessa seuraavassa linkissä on epäpuhtauksien kumulaatio (kertymä) paljon suurempi määrä kuin edellisessä linkissä. Joten W. Eichlerin mukaan DDT-valmisteiden suhteen levät voivat vedestä uutettuna lisätä (kerätä) lääkkeen pitoisuutta 3000 kertaa; äyriäisten kehossa tämä pitoisuus kasvaa vielä 30 kertaa; kalan kehossa - vielä 10-15 kertaa; ja tätä kalaa ruokkivien lokkien rasvakudoksessa - 400 kertaa. Tiettyjen epäpuhtauksien kertymisaste ravintoketjun lenkkeihin voi tietysti vaihdella varsin merkittävästi riippuen kontaminanttien tyypistä ja ketjun lenkin luonteesta. Tiedetään esimerkiksi, että radioaktiivisten aineiden pitoisuus sienissä voi olla 1 000-10 000 kertaa suurempi kuin maaperässä.

Vaihtoehdot vieraiden aineiden sisäänpääsyyn

Kehoon tunkeutuvat myrkyt, kuten muutkin vieraat yhdisteet, voivat käydä läpi erilaisia ​​biokemiallisia muutoksia ( biotransformaatio), jotka useimmiten johtavat vähemmän myrkyllisten aineiden muodostumiseen ( neutralointi, tai vieroitus). Mutta on monia tapauksia, joissa myrkkyjen myrkyllisyys lisääntyy, kun niiden rakenne kehossa muuttuu. On myös yhdisteitä, joiden tunnusomaiset ominaisuudet alkavat ilmetä vasta biotransformaation seurauksena. Samalla tietty osa myrkkymolekyylistä erittyy elimistöstä ilman muutoksia tai jää siihen jopa enemmän tai vähemmän pitkäksi ajaksi veriplasman ja kudosten proteiinien kiinnittymänä. Tuloksena olevan "myrkky-proteiini"-kompleksin vahvuudesta riippuen myrkyn vaikutus hidastuu tai häviää kokonaan. Lisäksi proteiinirakenne voi olla vain myrkyllisen aineen kantaja, joka kuljettaa sen sopiviin reseptoreihin. *

* (Termillä "reseptori" (tai "reseptorin rakenne") tarkoitamme myrkkyjen "sovelluskohtaa": entsyymiä, sen katalyyttisen toiminnan kohdetta (substraattia) sekä proteiineja, lipidejä, mukopolysakkarideja ja muita kappaleita, jotka muodostavat solujen rakennetta tai osallistua aineenvaihduntaan. Molekyylifarmakologisia ideoita näiden käsitteiden olemuksesta tarkastellaan Ch. 2)

Biotransformaatioprosessien tutkiminen mahdollistaa useiden käytännön toksikologian kysymysten ratkaisemisen. Ensinnäkin myrkkyjen detoksifikaation molekyylisen olemuksen tunteminen mahdollistaa kehon puolustusmekanismien ympäröimisen ja tältä pohjalta hahmotella tapoja, joilla myrkyllistä prosessia voidaan ohjata. Toiseksi elimistöön joutuneen myrkyn (lääkkeen) annoksen määrää voidaan arvioida niiden muuntumistuotteiden - aineenvaihduntatuotteiden - määrästä, jotka erittyvät munuaisten, suoliston ja keuhkojen kautta, * mikä mahdollistaa ihmisen terveyden hallinnan. myrkyllisten aineiden tuotantoon ja käyttöön osallistuvat ihmiset; lisäksi eri sairauksissa monien vieraiden aineiden biotransformaatiotuotteiden muodostuminen ja erittyminen kehosta heikkenee merkittävästi. Kolmanneksi myrkkyjen ilmaantumiseen kehoon liittyy usein entsyymien induktio, jotka katalysoivat (kiihdyttävät) niiden muutosta. Siksi vaikuttamalla indusoitujen entsyymien toimintaan tiettyjen aineiden avulla on mahdollista nopeuttaa tai hidastaa vieraiden yhdisteiden transformaatioiden biokemiallisia prosesseja.

* (Metaboliitit ymmärretään yleisesti myös erilaisiksi normaalin aineenvaihdunnan (aineenvaihdunnan) biokemiallisiksi tuotteiksi.)

Nyt on todettu, että vieraiden aineiden biotransformaatioprosessit tapahtuvat maksassa, maha-suolikanavassa, keuhkoissa ja munuaisissa (kuvio 1). Lisäksi professori ID Gadaskinan tutkimustulosten mukaan * huomattava määrä myrkyllisiä yhdisteitä käy läpi peruuttamattomia muutoksia rasvakudoksessa. Maksa, tai pikemminkin sen solujen mikrosomaalinen osa, on kuitenkin ensiarvoisen tärkeä tässä. Suurin osa vieraiden aineiden transformaatiota katalysoivista entsyymeistä sijaitsee maksasoluissa, niiden endoplasmisessa retikulumissa. Itse verkkokalvo on linoproteiinitubulusten plexus, joka tunkeutuu sytoplasmaan (kuvio 2). Suurin entsymaattinen aktiivisuus liittyy ns. sileään verkkokalvoon, jonka pinnalla, toisin kuin karkealla, ei ole ribosomeja. ** Siksi ei ole yllättävää, että maksasairauksissa kehon herkkyys monille vieraille aineille kasvaa jyrkästi. On huomattava, että vaikka mikrosomaalisten entsyymien lukumäärä on pieni, niillä on erittäin tärkeä ominaisuus - korkea affiniteetti erilaisiin vieraisiin aineisiin, joilla on suhteellinen kemiallinen epäspesifisyys. Tämä antaa heille mahdollisuuden ryhtyä neutralointireaktioihin melkein minkä tahansa kemiallisen yhdisteen kanssa, joka on päässyt kehon sisäiseen ympäristöön. Viime aikoina on todistettu useiden tällaisten entsyymien läsnäolo muissa soluorganelleissa (esimerkiksi mitokondrioissa), samoin kuin veriplasmassa ja suoliston mikro-organismeissa.

* (Gadaskina I.D. Rasvakudos ja myrkyt. - Kirjassa: Teollisuuden toksikologian ajankohtaisia ​​kysymyksiä / Toim. N. V. Lazareva, A. A. Golubeva, E. T. Lykhipoy. L., 1970, s. 21-43)

** (Ribosomit - pallomaiset solumuodostelmat, joiden halkaisija on 15-30 nm, jotka ovat proteiinien, mukaan lukien entsyymien, synteesin keskuksia; sisältävät ribonukleiinihappoa (RNA))

Uskotaan, että vieraiden yhdisteiden muuttumisen pääperiaatteena kehossa on varmistaa niiden suurin erittymisnopeus siirtymällä rasvaliukoisista vesiliukoisempiin kemiallisiin rakenteisiin. Viimeisten 10-15 vuoden aikana tutkittaessa vieraiden yhdisteiden biokemiallisten muunnosten olemusta rasvaliukoisista vesiliukoisiksi, niin sanottua mono-oksigenaasientsyymijärjestelmää, jossa on sekatoiminto ja joka sisältää erityistä proteiinia - sytokromi P-450, on ollut yhä tärkeämpi. Se on rakenteeltaan samanlainen kuin hemoglobiini (erityisesti se sisältää rautaatomeja, joilla on vaihteleva valenssi) ja on viimeinen linkki hapettavien mikrosomaalisten entsyymien ryhmässä - biomuuntajat, jotka keskittyvät pääasiassa maksasoluihin. * Kehossa sytokromi P-450 voi olla kahdessa muodossa: hapettunut ja pelkistynyt. Hapetussa tilassa se muodostaa ensin monimutkaisen yhdisteen vieraan aineen kanssa, jonka sitten pelkistää erityinen entsyymi - sytokromireduktaasi. Tämä nyt pelkistetty yhdiste reagoi sitten aktivoidun hapen kanssa muodostaen hapettunutta ja yleensä myrkytöntä ainetta.

* (Kovalev I. E., Malenkov A. G. Vieraiden aineiden virtaus: vaikutus ihmiskuntaan, - Priroda, 1980, nro 9, s. 90-101)

Myrkyllisten aineiden biotransformaatio perustuu useisiin kemiallisiin reaktioihin, jotka johtavat metyyli- (-CH 3), asetyyli- (CH 3 COO-), karboksyyli- (-COOH), hydroksyyli- (-OH) radikaalien ( ryhmät), sekä rikkiatomit ja rikkiä sisältävät ryhmät. Huomattavan tärkeitä ovat myrkkymolekyylien hajoamisprosessit niiden syklisten radikaalien peruuttamattomaan muuttumiseen asti. Mutta erityinen rooli myrkkyjen neutralointimekanismeissa on synteesireaktiot, tai konjugaatioita, mikä johtaa myrkyttömien kompleksien - konjugaattien - muodostumiseen. Samaan aikaan kehon sisäisen ympäristön biokemialliset komponentit, jotka joutuvat peruuttamattomaan vuorovaikutukseen myrkkyjen kanssa, ovat: glukuronihappo (C 5 H 9 O 5 COOH), kysteiini ( ), glysiini (NH 2 -CH 2 -COOH), rikkihappo jne. Useita funktionaalisia ryhmiä sisältävät myrkkymolekyylit voidaan muuttaa kahdella tai useammalla metabolisella reaktiolla. Ohittaen huomautamme yhden merkittävän seikan: koska konjugaatioreaktioista johtuva myrkyllisten aineiden muuttuminen ja myrkkyjen poisto liittyy elämälle tärkeiden aineiden kulutukseen, nämä prosessit voivat aiheuttaa jälkimmäisten puutetta elimistössä. Siten ilmaantuu toisenlainen vaara - mahdollisuus kehittyä sekundaarisairaustilojen välttämättömien metaboliittien puutteen vuoksi. Siten monien vieraiden aineiden vieroitus on riippuvainen maksan glykogeenivarastoista, koska siitä muodostuu glukuronihappoa. Siksi, kun kehoon saapuu suuria annoksia aineita, joiden neutralointi tapahtuu muodostamalla glukuronihapon estereitä (esimerkiksi bentseenijohdannaisia), glykogeenipitoisuus, pääasiallinen helposti mobilisoituva hiilihydraattivarasto, laskee. Toisaalta on aineita, jotka entsyymien vaikutuksesta voivat pilkkoa glukuronihappomolekyylejä ja siten edistää myrkkyjen neutralointia. Yksi näistä aineista oli glysyrritsiini, joka on osa lakritsinjuurta. Glykyrritsiini sisältää 2 sitoutuneessa tilassa olevaa glukuronihappomolekyyliä, jotka vapautuvat elimistössä, ja tämä ilmeisesti määrää lakritsinjuuren suojaavat ominaisuudet monissa myrkytyksissä, jotka ovat olleet lääketieteen pitkään tiedossa Kiinassa, Tiibetissä ja Japanissa. *

* (Salo V. M. Kasvit ja lääketiede. Moskova: Nauka, 1968)

Mitä tulee myrkyllisten aineiden ja niiden tuotteiden poistoon kehosta, keuhkoilla, ruoansulatuselimillä, iholla ja erilaisilla rauhasilla on tässä prosessissa tietty rooli. Mutta yöt ovat täällä tärkeimpiä. Siksi monissa myrkytystapauksissa virtsan erottumista tehostavien erikoisaineiden avulla ne saavuttavat nopeimman myrkyllisten yhdisteiden poistumisen kehosta. Samalla on otettava huomioon joidenkin virtsaan erittyvien myrkkyjen (esimerkiksi elohopean) munuaisille vahingollinen vaikutus. Lisäksi myrkyllisten aineiden muuntumistuotteet voivat jäädä munuaisiin, kuten vakavan etyleeniglykolimyrkytyksen tapauksessa. * Kun se hapettuu, oksaalihappoa muodostuu elimistöön ja kalsiumoksalaattikiteitä saostuu munuaistiehyissä, mikä estää virtsaamisen. Yleensä tällaisia ​​​​ilmiöitä havaitaan, kun munuaisten kautta erittyvien aineiden pitoisuus on korkea.

* (Etyleeniglykolia käytetään pakkasnesteenä, aineena, joka alentaa palavien nesteiden jäätymispistettä polttomoottoreissa.)

Ymmärtääksemme myrkyllisten aineiden muuntumisprosessien biokemiallista olemusta kehossa, tarkastelkaamme useita esimerkkejä nykyajan ihmisen kemiallisen ympäristön yhteisistä komponenteista.

Niin, bentseeni, jota muiden aromaattisten hiilivetyjen tavoin käytetään laajalti eri aineiden liuottimena ja välituotteena väriaineiden, muovien, lääkkeiden ja muiden yhdisteiden synteesissä, muuttuu elimistössä kolmella tavalla, jolloin muodostuu myrkyllisiä aineenvaihduntatuotteita (Kuva 3). Viimeksi mainitut erittyvät munuaisten kautta. Bentseeni voi pysyä elimistössä hyvin pitkään (joidenkin lähteiden mukaan jopa 10 vuotta), erityisesti rasvakudoksessa.

Erityisen mielenkiintoista on kehon muutosprosessien tutkimus myrkyllisiä metalleja joilla on yhä laajempi vaikutus ihmiseen tieteen ja tekniikan kehityksen sekä luonnonvarojen kehityksen yhteydessä. Ensinnäkin on huomattava, että vuorovaikutuksen seurauksena solun redox-puskurijärjestelmien kanssa, joissa elektronien siirto tapahtuu, metallien valenssi muuttuu. Tässä tapauksessa siirtyminen alhaisemman valenssin tilaan liittyy yleensä metallien myrkyllisyyden vähenemiseen. Esimerkiksi kuusiarvoiset kromi-ionit siirtyvät elimistössä vähätoksiseen kolmiarvoiseen muotoon, ja kolmiarvoinen kromi voidaan nopeasti poistaa elimistöstä tiettyjen aineiden (natriumpyrosulfaatti, viinihappo jne.) avulla. Monet metallit (elohopea, kadmium, kupari, nikkeli) liittyvät aktiivisesti biokomplekseihin, pääasiassa entsyymien funktionaalisiin ryhmiin (-SH, -NH 2 , -COOH jne.), mikä joskus määrää niiden biologisen vaikutuksen selektiivisyyden. .

Luettelossa torjunta-aineet- haitallisten elävien olentojen ja kasvien tuhoamiseen tarkoitetut aineet, joissa on edustajia eri luokista kemiallisista yhdisteistä, jotka ovat jossain määrin myrkyllisiä ihmisille: organokloori, organofosfori, organometalli, nitrofenoli, syanidi jne. Saatavilla olevien tietojen mukaan * noin 10 % kaikista kuolemaan johtavista myrkytyksistä johtuu tällä hetkellä torjunta-aineista. Merkittävimmät niistä, kuten tiedetään, ovat FOS. Hydrolysoituessaan ne yleensä menettävät myrkyllisyytensä. Toisin kuin hydrolyysissä, FOS:n hapettumiseen liittyy lähes aina niiden myrkyllisyyden lisääntyminen. Tämä voidaan nähdä, jos vertaamme kahden hyönteismyrkyn biotransformaatiota - di-isopropyylifluorifosfaattia, joka menettää myrkyllisyytensä ja erottaa fluoriatomin hydrolyysin aikana, ja tiofossin (tiofosforihapon johdannainen), joka hapettuu paljon myrkyllisemmiksi fosfakoliksi (a fosforihapon johdannainen).

* (Buslovich S. Yu., Zakharov G. G. Klinikka ja akuutin myrkytyksen hoito torjunta-aineilla (torjunta-aineet). Minsk: Valko-Venäjä, 1972)

Laajalti käytettyjen joukossa lääkeaineita unilääkkeet ovat yleisin myrkytyksen lähde. Niiden muutosprosesseja kehossa on tutkittu melko hyvin. Erityisesti on osoitettu, että yhden barbituurihapon yleisimmistä johdannaisista, luminaalista (kuva 4), biotransformaatio etenee hitaasti, mikä on sen melko pitkän hypnoottisen vaikutuksen taustalla, koska se riippuu muuttumattomien luminaalisten molekyylien määrästä kosketukseen hermosolujen kanssa. Barbituurirenkaan hajoaminen johtaa luminaalin (kuten muidenkin barbituraattien) toiminnan lopettamiseen, mikä terapeuttisina annoksina aiheuttaa jopa 6 tuntia kestävän unen. Tässä suhteessa toisen barbituraattien edustajan kohtalo, heksobarbitaali, ei ole vailla kiinnostusta. Sen hypnoottinen vaikutus on paljon lyhyempi jopa käytettäessä paljon suurempia annoksia kuin luminaalia. Uskotaan, että tämä riippuu suuremmasta nopeudesta ja useammista tavoista, joilla heksobarbitaali inaktivoituu kehossa (alkoholien, ketonien, demetyloitujen ja muiden johdannaisten muodostuminen). Toisaalta niillä barbituraateilla, jotka varastoituvat kehoon lähes muuttumattomina, kuten barbitaalilla, on luminaalia pidempi hypnoottinen vaikutus. Tästä seuraa, että virtsaan muuttumattomana erittyvät aineet voivat aiheuttaa myrkytyksen, jos munuaiset eivät kestä niiden poistumista elimistöstä.

On myös tärkeää huomata, että useiden lääkkeiden samanaikaisen käytön odottamattomien myrkyllisten vaikutusten ymmärtämiseksi on kiinnitettävä asianmukaista huomiota entsyymeihin, jotka vaikuttavat yhdistettyjen aineiden toimintaan. Esimerkiksi fysostigmiinilääke, kun sitä käytetään yhdessä novokaiinin kanssa, tekee jälkimmäisestä erittäin myrkyllisen aineen, koska se estää novokaiinia elimistössä hydrolysoivan entsyymin (esteraasin) toimintaa. Efedriini ilmenee myös samalla tavalla, sitoen oksidaasin, joka inaktivoi adrenaliinia ja siten pidentää ja tehostaa adrenaliinin vaikutusta.

Tärkeä rooli lääkkeiden biotransformaatiossa on erilaisten vieraiden aineiden aiheuttamilla mikrosomaalisten entsyymien aktiivisuuden induktio- (aktivaatio) ja estoprosesseilla. Joten etyylialkoholi, jotkut hyönteismyrkyt, nikotiini nopeuttavat monien lääkkeiden inaktivoitumista. Siksi farmakologit kiinnittävät huomiota ei-toivottuihin seurauksiin, jotka aiheutuvat kosketuksesta näiden aineiden kanssa lääkehoidon aikana, jolloin useiden lääkkeiden terapeuttinen vaikutus vähenee. Samanaikaisesti on pidettävä mielessä, että jos kosketus mikrosomaalisten entsyymien indusoijaan pysähtyy yhtäkkiä, tämä voi johtaa lääkkeiden toksiseen vaikutukseen ja vaatia niiden annosten pienentämistä.

On myös pidettävä mielessä, että Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan 2,5 prosentilla väestöstä on merkittävästi lisääntynyt lääketoksisuuden riski, koska heidän geneettisesti määrätty puoliintumisaika plasmassa on tässä ihmisryhmässä 3 kertaa pidempi. kuin keskimäärin. Samaan aikaan noin kolmannesta kaikista ihmisillä kuvatuista entsyymeistä monissa etnisissä ryhmissä edustavat muunnelmat, jotka eroavat aktiivisuudestaan. Siten - yksittäiset erot reaktioissa yhteen tai toiseen farmakologiseen aineeseen, riippuen monien geneettisten tekijöiden vuorovaikutuksesta. Joten havaittiin, että noin yhdellä 1-2 tuhannesta ihmisestä on jyrkästi vähentynyt seerumin koliiniesteraasin aktiivisuus, joka hydrolysoi dityliiniä, lääkettä, jota käytetään luurankolihasten rentouttamiseen useiden minuuttien ajan tiettyjen kirurgisten toimenpiteiden aikana. Tällaisilla ihmisillä dityliinin vaikutus pitkittyy jyrkästi (jopa 2 tuntia tai enemmän) ja siitä voi tulla vakavan tilan lähde.

Välimeren maissa, Afrikassa ja Kaakkois-Aasiassa asuvilla ihmisillä on geneettisesti määrätty puutos punasolujen glukoosi-6-aktiivisuudessa (lasku jopa 20 % normaalista). Tämä ominaisuus tekee punasoluista vähemmän vastustuskykyisiä useille lääkkeille: sulfonamideille, joillekin antibiooteille, fenasetiinille. Tällaisten henkilöiden punasolujen hajoamisen vuoksi lääkehoidon aikana esiintyy hemolyyttistä anemiaa ja keltaisuutta. On aivan ilmeistä, että näiden komplikaatioiden ehkäisyn tulisi koostua vastaavien entsyymien aktiivisuuden alustavasta määrittämisestä potilaissa.

Vaikka yllä oleva materiaali antaa vain yleiskuvan myrkyllisten aineiden biotransformaatioon liittyvästä ongelmasta, se osoittaa, että ihmiskehossa on monia suojaavia biokemiallisia mekanismeja, jotka jossain määrin suojaavat sitä näiden aineiden ei-toivotuilta vaikutuksilta. ainakin pienistä annoksistaan. Tällaisen monimutkaisen estejärjestelmän toiminnan takaavat lukuisat entsyymirakenteet, joiden aktiivinen vaikutus mahdollistaa myrkkyjen transformaatio- ja neutralointiprosessien muuttamisen. Mutta tämä on jo yksi seuraavista aiheistamme. Jatkoesityksessä palaamme edelleen tiettyjen myrkyllisten aineiden muuttumisen yksittäisten näkökohtien tarkasteluun elimistössä siinä määrin kuin se on tarpeen niiden biologisen vaikutuksen molekyylimekanismien ymmärtämiseksi.

Vieraat kemialliset aineet (FHC)) kutsutaan myös ksenobiootit(kreikan sanasta xenos - muukalainen). Niihin kuuluvat yhdisteet, jotka luonteeltaan ja määrältään eivät ole luontaisia ​​luonnontuotteelle, mutta joita voidaan lisätä teknologian parantamiseksi, tuotteen säilyttämiseksi tai laadun parantamiseksi tai niitä voi muodostua tuotteeseen teknologisen käsittelyn seurauksena. ja varastointiin sekä kun ympäristöstä joutuu epäpuhtauksia ympäristöön. Ympäristöstä 30-80 % vieraiden kemikaalien kokonaismäärästä pääsee ihmiskehoon ruoan mukana.

Vieraat aineet voidaan luokitella vaikutuksen luonteen, myrkyllisyyden ja vaara-asteen mukaan.

Toiminnan luonteen mukaan PCV, joka pääsee kehoon ruoan kanssa, voi:

tarjota yleinen myrkyllinen toiminta;

tarjota allerginen toiminta (herkistää kehoa);

tarjota syöpää aiheuttava toiminta (aiheuttaa pahanlaatuisia kasvaimia);

tarjota alkiotoksinen toiminta (vaikutus raskauden ja sikiön kehitykseen);

tarjota teratogeeninen toiminta (sikiön epämuodostumat ja epämuodostumien jälkeläisten syntymä);

tarjota gonadotoksinen toiminta (häiriötä lisääntymistoimintoa, eli häiritä lisääntymistoimintoa);

alempi puolustusvoimat organismi;

nopeuttaa ikääntymisprosessit;

vaikuttaa haitallisesti ruoansulatus ja assimilaatio ruoka-aineet.

Potoksisuus, luonnehdittaessa aineen kykyä aiheuttaa haittaa elimistölle, otettava huomioon haitallisen aineen annos, tiheys, sisääntulotapa ja myrkytyskuva.

Vaara-asteen mukaan vieraat aineet jaetaan äärimmäisen myrkyllisiin, erittäin myrkyllisiin, kohtalaisen myrkyllisiin, vähän myrkyllisiin, käytännössä myrkyttömiin ja käytännössä vaarattomiin.

Tutkituimmat ovat haitallisten aineiden akuutit vaikutukset, joilla on suora vaikutus. Erityisen vaikeaa on arvioida PCV:n kroonisia vaikutuksia ihmiskehoon ja niiden pitkäaikaisvaikutuksia.

Haitallisia vaikutuksia kehoon voi olla:

· elintarvikkeiden lisäaineita (värejä, säilöntäaineita, antioksidantteja jne.) sisältävät tuotteet – testaamattomat, luvattomat tai suurina annoksina käytetyt;

· tuotteet tai yksittäiset elintarvikeaineet, jotka on saatu uudella tekniikalla, kemiallisella tai mikrobiologisella synteesillä, joita ei ole testattu tai valmistettu tekniikan vastaisesti tai huonoista raaka-aineista;

· torjunta-ainejäämät kasvi- tai kotieläintuotteissa, jotka on saatu käyttämällä rehua tai vettä, joka on saastunut suurilla pitoisuuksilla torjunta-aineilla tai eläinten torjunta-ainekäsittelyn yhteydessä;

· kasvituotteet, jotka on saatu testaamattomilla, luvattomilla tai irrationaalisesti levitetyillä lannoitteilla ja kasteluvedellä (mineraalilannoitteet ja muut maatalouskemikaalit, teollisuuden ja karjanhoidon kiinteät ja nestemäiset jätteet, kotitalousjätevedet, jätevedenpuhdistamoiden liete jne.);

· Eläin- ja siipikarjatuotteet, jotka on saatu käyttämällä testaamattomia, luvattomia tai väärin käytettyjä rehun lisäaineita ja säilöntäaineita (mineraali- ja typpilisäaineet, kasvua stimuloivat aineet - antibiootit, hormonivalmisteet jne.). Tähän ryhmään kuuluvat eläinlääkinnällisiin ennaltaehkäiseviin ja terapeuttisiin toimenpiteisiin liittyvä elintarvikkeiden saastuminen (antibiootit, antihelmintiset ja muut lääkkeet);

· myrkylliset aineet, jotka kulkeutuvat tuotteisiin laitteista, välineistä, varastosta, säiliöistä, pakkauksista käytettäessä ei-hyväksyttyjä tai luvattomia muovi-, polymeeri-, kumi- tai muita materiaaleja;

· myrkylliset aineet, joita muodostuu elintarvikkeissa lämpökäsittelyn, savustuksen, paistamisen, entsymaattisen käsittelyn, ionisoivalle säteilylle altistumisen jne. aikana;

· elintarvikkeet, jotka sisältävät myrkyllisiä aineita, jotka ovat siirtyneet ympäristöstä: ilma, maaperä, vesistö (raskasmetallit, dioksiinit, polysykliset aromaattiset hiilivedyt, radionuklidit jne.). Tähän ryhmään kuuluu eniten FHV-autoja.

Yksi HCI:n mahdollisista tavoista päästä elintarvikkeisiin ympäristöstä on sisällyttää ne elintarvikeketjuun.

"Ruokaketjut" edustavat yhtä tärkeimmistä yhteenliittämisen muodoista yksittäisten organismien välillä, joista jokainen toimii ravinnoksi muille lajeille. Tässä tapauksessa jatkuva sarja aineiden muunnoksia tapahtuu peräkkäisissä linkeissä "saalis-peto". Tällaisten piirien pääversiot on esitetty kuvassa. 2. Voidaan tarkastella yksinkertaisimpia ketjuja, joissa epäpuhtaudet tulevat maaperästä kasvituotteisiin (sienet, yrtit, vihannekset, hedelmät, viljat) kastelun, torjunta-ainekäsittelyn jne. seurauksena, kerääntyvät niihin ja tulevat sitten sisään ruoan kanssa ihmisen elimistöön.

Monimutkaisempia ovat "ketjut", joissa on useita linkkejä. Esimerkiksi, ruoho - kasvinsyöjät - ihminen tai vilja - linnut ja eläimet - ihminen. Monimutkaisimmat "ruokaketjut" liittyvät yleensä vesiympäristöön.

Riisi. 2. Vaihtoehdot PCV:n pääsylle ihmiskehoon ravintoketjujen kautta

Veteen liuenneet aineet uutetaan kasviplanktonilla, jälkimmäinen imeytyy sitten eläinplanktoniin (alkueläimet, äyriäiset), sitten "rauhalliset" ja sitten petokalat imeytyvät ihmiskehoon niiden mukana. Mutta ketjua voidaan jatkaa syömällä kalaa linnuilla ja kaikkiruokaisilla, ja vasta sitten haitalliset aineet pääsevät ihmiskehoon.

"Ruokaketjujen" ominaisuus on, että jokaisessa myöhemmässä linkissä on epäpuhtauksien kumuloitumista (kertymistä) paljon suurempi määrä kuin edellisessä linkissä. Sienten radioaktiivisten aineiden pitoisuus voi siis olla 1000-10000 kertaa suurempi kuin maaperässä. Näin ollen ihmiskehoon joutuvat elintarvikkeet voivat sisältää erittäin korkeita HCV-pitoisuuksia.

Ihmisten terveyden suojelemiseksi elintarvikkeiden mukana elimistöön joutuvien vieraiden aineiden haitallisilta vaikutuksilta asetetaan tietyt rajat vieraita aineita sisältävien tuotteiden käytön turvallisuuden takaamiseksi.

Perusperiaatteet ympäristön ja elintarvikkeiden suojelemiseksi vierailta kemikaaleilta ovat:

· kemikaalipitoisuuden hygieeninen säätely ympäristöesineissä (ilma, vesi, maaperä, elintarvikkeet) ja terveyslainsäädännön kehittäminen niiden pohjalta (hygieeniset säännöt jne.);

· uusien teknologioiden kehittäminen eri toimialoilla ja maataloudessa, jotka saastuttavat ympäristöä mahdollisimman vähän (erityisen vaarallisten kemikaalien korvaaminen ympäristössä vähemmän myrkyllisillä ja epävakailla kemikaaleilla; tuotantoprosessien sulkeminen ja automatisointi; siirtyminen jätteettömään tuotantoon, suljetut syklit jne. .);

· tehokkaiden saniteettitilojen käyttöönotto yrityksissä haitallisten aineiden päästöjen vähentämiseksi ilmakehään, jäteveden, kiinteän jätteen jne. neutraloimiseksi;

· suunniteltujen toimenpiteiden kehittäminen ja toteuttaminen rakentamisen aikana ympäristön saastumisen estämiseksi (paikan valinta kohteen rakentamiselle, terveyssuojavyöhykkeen luominen jne.);

· ilmakehän ilmaa, vesistöjä, maaperää, elintarvikeraaka-aineita saastuttavien esineiden valtion terveys- ja epidemiologisen valvonnan toteuttaminen;

· Valtion terveys- ja epidemiologisen valvonnan toteuttaminen tiloissa, joissa elintarvikeraaka-aineiden ja elintarvikkeiden saastuminen FCM:llä voi tapahtua (elintarviketeollisuusyritykset, maatalousyritykset, elintarvikevarastot, julkiset ateriapalvelut jne.).