Hypoglykemian riski kasvaa, kun sulfonamideja käytetään yhdessä saksagliptiinin kanssa, mikä saattaa edellyttää sulfonamidin annoksen pienentämistä. DPP-4-salpaajat Käytä erityisissä kliinisissä tilanteissa

Eri DPP-4-inhibiittorit eroavat metaboliansa (saksagliptiini ja vildagliptiini metaboloituvat maksassa, kun taas sitagliptiini ei), eliminaatioreittien ja annoksen suhteen.

Ensimmäinen dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4) estäjä, sitagliptiini, hyväksyttiin vuonna 2006 diabeteksen hoitoon elämäntapamuutosten ohella. FDA hyväksyi sitagliptiinin ja Glucophagen yhdistelmätuotteen vuonna 2007. Toinen DPP-4:n estäjä, saksagliptiini, on hyväksytty Yhdysvalloissa sekä monoterapiana että yhdistelmänä metformiinin, sulfonyyliurean tai tiatsolidiinidionin kanssa. DPP-4:n estäjän vildagliptiinin käyttö on hyväksytty Euroopassa ja Latinalaisessa Amerikassa myös yhdessä metformiinin, sulfonyyliurean tai tiatsolidiinidionin kanssa. Saatavilla on myös kaksi muuta DPP-4-estäjää (linagliptiini ja alogliptiini).

Vain kolme ensimmäistä lääkettä (sitagliptiini, saksagliptiini ja vildagliptiini) otetaan huomioon tässä katsauksessa. Näiden lääkkeiden kauppanimet: Sitagliptiini - Januvia, saksagliptiini - Ongliza, vildagliptiini - Galvus.

Eri DPP-4-inhibiittorit eroavat metaboliansa (saksagliptiini ja vildagliptiini metaboloituvat maksassa, kun taas sitagliptiini ei), eliminaatioreittien ja annoksen suhteen. Ne ovat samankaltaisia, mutta eroavat niiden tehokkuudesta glukoosin (HbA 1c) alentamisessa, turvallisuusprofiilissa ja potilaan sietokyvyssä.

Kuinka DPP-4-estäjät alentavat verensokeria? Vertaileva analyysi

DPP-4-estäjien vaikutusta veren HbA 1c -tasoihin monoterapiana tai yhdessä muiden suun kautta otettavien hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa on testattu useissa 12-52 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa. Davidson (Davidson JA. Advances in therapy for tyypin 2 diabetes: GLP-1-reseptoriagonistit ja DPP-4-estäjät. Cleve Clin J Med 2009; 76 (Lisäosa 5):S28–S38pmid:19952301), ja niistä esitetään yhteenveto tässä.

Sitagliptiinihoito osoitti, että HbA 1c -tasot laskivat keskimäärin 0,65 % 12 viikon hoidon jälkeen, 0,84 % 18 viikon hoidon jälkeen, 0,85 % 24 viikon hoidon jälkeen, 1,0 % 30 viikon hoidon jälkeen ja 0,67 % hoidon jälkeen. 52 viikkoa hoitoa.

Saksagliptiinihoito osoitti HbA 1c -tasojen keskimääräistä laskua 0,43-1,17 %.

Vildagliptiinihoito osoitti, että HbA 1c -tasot laskivat keskimäärin 1,4 % 24 viikon monoterapian jälkeen potilaiden alaryhmässä, joka ei ollut saanut aikaisempaa oraalista hoitoa ja lyhyen ajan kuluttua diabetes mellituksen diagnosoinnista.

1. Meta-analyysissä, joka sisälsi tietoa tyypin 2 diabeteksen hoidosta sitagliptiinilla ja vildagliptiinilla yli 12 viikon ajan verrattuna lumelääkkeeseen ja muihin suun kautta otettaviin diabeteslääkkeisiin (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Inkretiinihoidon tehokkuus ja turvallisuus tyypin 2 diabetes: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi, JAMA 2007; 298 :194–206pmid: 17622601) osoitti HbA 1c -tasojen laskua 0,74 %. Nämä havainnot DPP-4-estäjien hypoglykeemisistä ominaisuuksista olivat vain hieman vähemmän tehokkaita kuin sulfonyyliureat ja yhtä tehokkaita kuin metformiini ja tiatsolidiinidionit alentamaan veren glukoositasoja.
2. Tutkimuksissa, joissa käytettiin yhdistelmähoitoa DPP-4-estäjien ja metformiinin kanssa yhdessä tabletissa, tulokset olivat vieläkin parempia kahdesta mahdollisesta syystä: Ensinnäkin metformiinilla on vaikutusta glukagonin kaltaisen peptidin 1 (GLP-1) ja siten lääkkeen säätelemiseen. tehostaa DPP-4-estäjien inkretiinivaikutusta. Toinen mahdollinen selitys yhdistelmälääkkeen parantuneille tuloksille on potilaan parantunut hoitomyöntyvyys (yhden oraalisen lääkkeen käyttö kahden sijaan).
3. Toistaiseksi ei ole julkaisuja pitkäaikaisesta monimutkaisesta hoidosta näillä lääkkeillä ja insuliini-injektioilla.

DPP-4:n estäjät ja potilaiden paino

Tutkimukset DPP-4-estäjien vaikutuksesta potilaan painoon ovat osoittaneet vaihtelevia tuloksia. Uskotaan, että tämän ryhmän lääkkeillä on neutraali vaikutus ruumiinpainoon. Sitagliptiinihoitoa koskevat tutkimukset ovat osoittaneet vaihtelua 1,5 kg:n painonpudotuksen välillä 52 hoitoviikon aikana ja 1,8 kg:n painonnousun välillä 24 hoitoviikon aikana. Vildagliptiinihoitoa koskevat tutkimukset ovat osoittaneet vaihtelua 1,8 kg:n painonpudotuksen ja 1,3 kg:n painonnousun välillä 24 viikon hoidon aikana. Samanlaiset saksagliptiinitutkimukset osoittivat vaihtelua 1,8 kg:n painonpudotuksen ja 0,7 kg:n painonnousun välillä 24 viikon hoidon aikana. Meta-analyysissä 13 tutkimuksesta, joihin sisältyi hoito kaikilla kolmella DPP-4-estäjällä, tämän lääkeryhmän vaikutus ruumiinpainoon oli neutraali.

DPP-4-estäjien turvallisuus

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa monoterapiasta ja sitagliptiinin yhdistelmähoidosta haittavaikutusten yleinen ilmaantuvuus sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla oli samanlainen kuin lumeryhmässä. Hoidon lopettaminen haittavaikutusten vuoksi oli myös samanlaista kuin lumelääke. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat nenänielutulehdus, ylempien hengitysteiden infektiot ja päänsärky.

Markkinoille tulon jälkeisen seurannan aikana akuutti haimatulehdus diagnosoitiin 88 potilaalla, jotka käyttivät sitagliptiiniä tai metformiinia + sitagliptiinia lokakuun 2006 ja helmikuun 2009 välisenä aikana. 19 henkilöllä 88:sta (21 %) haimatulehdusta havaittiin 30 päivän kuluessa sitagliptiini- tai metformiini + sitagliptiini -hoidon aloittamisesta. Sairaalahoitoa vaati 58 (66 %) potilasta. Sitagliptiinin käytön lopettamisen jälkeen 47 tapauksesta 88 (53 %) haimatulehdus parantui. Syy-yhteyttä sitagliptiinin ja haimatulehduksen välillä ei ole osoitettu. Diabetes itsessään on riskitekijä haimatulehduksen kehittymiselle. Muita riskitekijöitä, kuten hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia ja liikalihavuus, esiintyi 51 prosentissa tapauksista.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu vakavia allergisia reaktioita, mukaan lukien anafylaktisia reaktioita, angioedeemaa ja dermatologisia reaktioita (esim. Stevens-Johnsonin oireyhtymä). Nämä reaktiot ilmenivät yleensä 3 kuukautta sitagliptiinihoidon aloittamisen jälkeen, ja joitakin niistä havaittiin ensimmäisen annoksen jälkeen.

Sitagliptiinin käytön sivuvaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa osanottajista, jotka ottivat saksagliptiinia 2,5 tai 5 mg päivässä yksinään tai yhdessä metformiinin, tiatsolidiinidionin tai glibenklamidin kanssa, 1,5 % ilmoitti: yliherkkyyttä, urtikariaa ja kasvojen turvotusta (angioödeema), verrattuna 0,4 %:iin lumelääkeryhmä. Saksagliptiini voi aiheuttaa lymfopeniaa. Verrattuna lumelääkettä saaneisiin koehenkilöihin absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskimääräinen lasku oli 100 solua/μl niillä, joita hoidettiin 5 mg:lla vuorokaudessa saksagliptiiniä. Lymfosyyttien lukumäärä ≤750 solua/μl havaittiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat 2,4 mg saksagliptiinia; 1,5 %:lla saksagliptiinia 5 mg saaneista potilaista ja 0,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Vildagliptiinin sivuvaikutukset

Tärkeimmät haittavaikutukset vildagliptiiniä käyttäneillä henkilöillä olivat hypoglykemia, yskä ja perifeerinen turvotus. Yli 8 000 potilaan yhdistetyssä analyysissä maksaentsyymit (aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi) olivat yli kolme kertaa normaalin ylärajassa potilailla, joita hoidettiin 100 mg:lla vildagliptiinia kerran päivässä (0,86 %) verrattuna potilaisiin, jotka saivat 50 mg vildagliptiini kerran vuorokaudessa (0,21 %) tai 50 mg vildagliptiinia 2 kertaa päivässä (0,34 %). Plaseboprosentti tässä analyysissä oli 0,4 %.

Kardiovaskulaarisia vaikutuksia ovat kohonnut verenpaine (1,1-5,7 %) ja perifeerinen turvotus (3,8-5,9 %). Myös päänsärkyä ja huimausta raportoitiin (1,9-12,9 %). Nenänielutulehdusta ja ylempien hengitysteiden infektioita on raportoitu sitagliptiinin tapaan.

Sitagliptiini- ja vildagliptiinihoitoa koskevien kliinisten tutkimusten meta-analyysissä hypoglykemian ilmaantuvuus ei lisääntynyt kontrolliryhmään verrattuna. Sulfonyyliureahoitoryhmässä havaittiin lisääntynyt hypoglykemian ilmaantuvuus. Mitä tulee muiden vakavien sivuvaikutusten esiintymiseen, nämä tutkimukset eivät osoittaneet lisääntynyttä esiintyvyyttä DPP-4-inhibiittorihoitoryhmässä verrattuna kontrolliryhmään. Potilasryhmässä, jota hoidettiin GLP 1 -analogeilla, hypoglykemian ilmaantuvuus oli hieman suurempi verrattuna kontrolliryhmään. Suurentunutta kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riskiä ei havaittu missään kolmesta DPP-4-estäjän lääkkeestä.

DPP-4:n estäjät ja sydän

Viime vuosina on julkaistu useita tutkimuksia inkretiinien (pääasiassa GLP-1-analogien) sydäntä suojaavasta vaikutuksesta sekä DPP-4-estäjien hyödyllisistä vaikutuksista. Sitagliptiinilla hoidetuilla hiirillä, joilta puuttuivat DPP-4-reseptorit, tehdyissä tutkimuksissa tutkijat diagnosoivat akuutin sydäninfarktin. Näissä hiirissä osoitettiin sydäntä suojaavien geenien ja niiden proteiinituotteiden lisääntymistä. Toinen hiirillä tehty tutkimus osoitti, että sitagliptiinihoito voi vähentää infarktin aluetta; Sitagliptiinin suojaava vaikutus oli proteiinikinaasiriippuvainen.

Diabeettisilla potilailla, joilla on myös sepelvaltimotauti, sitagliptiinihoidon on osoitettu parantavan sydämen toimintaa ja sepelvaltimon perfuusiota. Frederich ym. julkaisivat retrospektiivisen tutkimuksen saksagliptiinihoidon vaikutuksesta sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen. Tässä tutkimuksessa sydän- ja verisuonisairauksien ja kuolleisuuden riski ei lisääntynyt.

Mitä tulee sepelvaltimotaudin riskitekijöihin, DPP-4:n estäjät voivat auttaa alentamaan verenpainetta. Mistry ym. osoittivat, että sitagliptiini aiheutti pienen, mutta tilastollisesti merkitsevän 2–3 mmHg:n laskun. systolinen ja 1,6-1,8 mmHg. akuutti diastolinen verenpaine (päivä 1) ja vakaa tila (päivä 5) ei-diabeettisilla potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti.

DPP-4-estäjien on myös havaittu vaikuttavan aterian jälkeisiin lipiditasoihin. Matikainen ym. osoittivat, että 4 viikon hoito vildagliptiinilla paransi aterian jälkeisiä plasman triglyseridejä ja apolipoproteiini B-48:aa sisältävien triglyseridipitoisten lipoproteiinipartikkelien aineenvaihduntaa sen jälkeen, kun tyypin 2 diabeetikko söi runsaan aterian.

Boschmann ym. olettivat, että DPP-4:n esto lisää aterian jälkeistä lipidien mobilisaatiota ja hapettumista sympaattisen aktivaation kautta pikemminkin kuin suoran vaikutuksen kautta metaboliseen tilaan. Muut tutkijat ovat arvioineet aterian jälkeistä lipidisynteesiä ja -eritystä eläimillä. He havaitsivat, että DPP-4:n esto tai GLP-1-reseptorin (GLP-1R) signaloinnin farmakologinen lisääntyminen vähensi triglyseridien, kolesterolin ja apolipoproteiini B-48:n eritystä suolistossa. Lisäksi endogeeninen GLP-1R-signalointi on välttämätöntä suoliston lipoproteiinien biosynteesin ja erittymisen säätelemiseksi.

Nämä tutkimukset ja muut vastaavat meneillään olevat tutkimukset antavat lääkäreille toivoa, että DPP-4-estäjillä lääkeryhmänä on suotuisa vaikutus verensokeritasojen lisäksi myös sydämen ja sepelvaltimoiden toimintaan.

GLP-1-analogien ja DPP-4-estäjien vertailu

Tutkimuksessa, jossa verrattiin lyhytkestoista 2 viikon hoitoa eksenatidilla ja sitagliptiinilla, tulokset olivat parempia eksenatidihoidon jälkeen. Niitä mitattiin useilla parametreilla: aterian jälkeisen glukoosin laskulla, insuliinitasojen nousulla, glukagonitasojen laskulla ja kalorien saannin laskulla. Pratley ym. julkaisivat ensimmäisen pitkän aikavälin prospektiivisen tutkimuksen, jossa verrattiin liraglutidihoitoa sitagliptiiniin tyypin 2 diabeetikoilla, joita hoidettiin metformiinilla 1 500 mg/vrk, mittaamalla HbA 1c -tasoja (7,5-10 %). Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat HbA:n laskun 1,5 %, kun potilaat saivat liraglutidia 1,8 mg päivässä, 1,23 % liraglutidia 1,2 mg päivässä ja 0,9 % sitagliptiinia 100 mg päivässä. Liraglutidilla 1,8 mg hoidetuilla potilailla havaittiin 3,38 kg:n painonpudotus, 1,2 mg:lla liraglutidilla hoidetuilla potilailla 2,86 kg:n painonpudotus ja 100 mg:lla sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla painonpudotus 0,96 kg. Lisäksi liraglutidilla hoidetuilla potilailla vyötärön ympärysmitta pieneni, mutta vyötärön ja lantion välinen suhde ei pienentynyt merkittävästi. Kolmessa hoitoryhmässä systolinen ja diastolinen verenpaine laski, mutta vain liraglutidihoitoryhmässä syke nousi. Liraglutidihoitoryhmässä pienten sivuvaikutusten, kuten pahoinvoinnin ja oksentelun, ilmaantuvuus lisääntyi (21–27 %) verrattuna sitagliptiinihoitoryhmään (5 %). Hypoglykemian väheneminen oli samanlaista (5 %) kaikissa hoitoryhmissä.

Diabetespotilaiden hoito inkretiiniperheen lääkkeillä on yksi tärkeimmistä ja keskeisistä kliinikon käytettävissä olevista terapeuttisista aineista. Tämä hoito on yhtä tehokas kuin muut tunnetut suun kautta otettavat diabeteslääkkeet ja turvallisempi kuin sulfonyyliureat (verrattuna hypoglykeemisten tapahtumien esiintyvyyteen). DPP-4-estäjiä voidaan käyttää monoterapiana sekä yhdistelmähoitona metformiinin kanssa. Harkittaessa, minkä lääkkeen valita GLP-1-analogien ja DPP-4-estäjien välillä, lääkärin tulee ottaa huomioon parametrit, kuten potilaan ikä, aika diabeteksen alkudiagnoosista, ruumiinpaino, hoitomyöntyvyys ja taloudelliset mahdollisuudet.

DPP-4-estäjiä on järkevää käyttää vanhuksilla, koska niillä on rajallinen vaikutus verensokeritasoja alentamiseen ja neutraali vaikutus kalorien saantiin ja siten vähemmän negatiivinen vaikutus lihakseen ja kehon kokonaisproteiinimassaan. Nuoremmilla potilailla, joilla on diagnosoitu tyypin 2 diabetes, vatsan liikalihavuus ja aineenvaihduntahäiriöt, tulee harkita hoitoa GLP-1-analogeilla, joilla on suotuisa vaikutus painonpudotukseen ja metabolisen profiilin paranemiseen. Lisäksi DPP-4-estäjät (pieninä annoksina) ovat turvallisia potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, kun taas GLP-1-analogit ovat vasta-aiheisia näille potilaille.

Tyypin 2 diabetes mellitus (DM) -potilaiden määrä kasvaa tasaisesti ja on saavuttanut lähes epidemian mittasuhteet, ja ilmaantuvuus jatkaa kasvuaan maailmanlaajuisesti. Tyypin 2 diabeteksen mikro- ja makrovaskulaariset komplikaatiot vaikuttavat haitallisesti potilaiden laatuun ja elinajanodotteeseen, ja niihin liittyy merkittäviä terveydenhuoltokustannuksia.

Tällä hetkellä elämäntapamuutosten lisäksi käytetään erilaisia ​​diabeteslääkkeitä alentamaan verensokeritasoja. Yhdysvalloissa ja Euroopan maissa metformiinia suositellaan ensisijaiseksi lääkkeeksi tyypin 2 diabetespotilaiden hoitoon sen tehokkuuden ja alhaisten kustannusten vuoksi. Diabetes on kuitenkin etenevä sairaus, ja ajan mittaan useimmat potilaat tarvitsevat useita lääkkeitä riittävän glukoositasapainon saavuttamiseksi. Näistä American Diabetes Associationin ja European Association for the Study of Diabetes -järjestön äskettäisessä yhteispäätöksessä ehdotettiin seuraavia: sulfonyyliurealääkkeet, tiatsolidiinidionit, dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjät, glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP- 1) reseptoriagonistit ja insuliini. On mahdollista käyttää erilaisia ​​hypoglykeemisten aineiden yhdistelmiä, mutta yksilöllinen hoito-ohjelman valinta on suositeltavaa ja valinta määräytyy suurelta osin potilaan mieltymysten, siedettävyyden, antotiheyden ja lääkkeiden hinnan perusteella. Siten useiden hypoglykeemisten aineiden käyttöön liittyy haittatapahtumien riski, erityisesti hypoglykemia, painonnousu, maha-suolikanavan epämukavuus ja nesteen kertymä, mikä saattaa rajoittaa niiden käyttöä pitkällä aikavälillä. On huomattava, että useiden hypoglykeemisten lääkkeiden käyttö on rajoitettu munuaisten toiminnan heikkenemiseen.

Lisäksi diabetes mellituksen kehittymisen taustalla oleva patofysiologinen prosessi ei rajoitu insuliinierityksen ja insuliiniresistenssin heikkenemiseen. DeFronzo R.D.:n mukaan (2009), lihaskudoksen, maksan ja β-solujen ("hallitseva triumviraatti"), rasvasolujen (lipolyysin aktivaatio), maha-suolikanavan (inkretiinien puutos tai vastustuskyky niiden toiminnalle) lisäksi yhtä tärkeä rooli patogeneesissä tyypin 2 diabeteksessa, haiman α-solut (glukagonin liikatuotanto), munuaiset (lisääntynyt glukoosin reabsorptio) ja aivot (lisääntynyt ruokahalu välittäjäaineiden epätasapainon vuoksi insuliiniresistenssin taustalla). Yleensä kaikki nämä kudokset ja elimet muodostavat "pahaenteisen oktetin", joka asettaa tiukemmat vaatimukset tyypin 2 diabeteksen hoitotaktiikille:

1) useiden patofysiologisten häiriöiden korjaamiseksi on käytettävä yhdistettyä lääkehoitoa;

2) hoidon ei tulisi kohdistua pelkästään glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) vähentämiseen, vaan myös kaikkiin tunnetuihin tyypin 2 diabeteksen patogeneettisiin tekijöihin;

3) hoito tulee aloittaa mahdollisimman varhain jo IGT-vaiheessa havaitun β-solupuutoksen etenemisen ehkäisemiseksi tai hidastamiseksi.

Klassinen haiman toimintahäiriö tyypin 2 diabeteksessa on insuliinin erityksen ensimmäisen vaiheen puuttuminen suonensisäisen tai suun kautta annettavan glukoosin kanssa. Lisäksi tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla β-solujen reaktio heikkenee vasteena muille eritystä lisääville aineille (arginiini, sekretiini jne.), insuliinierityksen sykkivä luonne vähenee, eritysvarantojen enimmäismäärä vähenee. ja proinsuliinin liikatuotanto. Tähän mennessä kaikkia rikkomusten mekanismeja ei ole selvitetty. Oletettavasti johtava rooli β-solujen toiminnallisten ja rakenteellisten muutosten kehittymisessä on ikätekijöillä, perinnöllisellä alttiudella, insuliiniresistenssillä, lipo- ja glukoositoksisuudella, amyloidin kertymisellä, tulehdusta edistävien sytokiinien vaikutuksella ja inkretiinien vaikutuksia.

Kaiken tämän valossa kliinikot panevat suuria toiveita viime vuosina kehitettyihin pohjimmiltaan uusiin hypoglykeemisiin aineisiin, joiden vaikutusmekanismi liittyy läheisesti inkretiinien vaikutuksiin.

Inkretiinien synteesi, eritys ja biologiset vaikutukset

Pitkään on ehdotettu, että ruoansulatuskanavassa (GIT) syntetisoidaan aineita, jotka voivat alentaa verensokeritasoja. Vuonna 1906 B. Moore osoitti, että pohjukaissuolesta erittyneet aineet voivat vähentää glukoosipitoisuutta virtsassa. Näitä aineita kutsuttiin "inkretiineiksi" (inkretiini - INtestinaalinen INsuliinin eritys). Radioimmunologisten tutkimusmenetelmien kehitys vahvisti hypoteesin enteroinsulaarisen suhteen olemassaolosta. Kuten käy ilmi, insuliinitasot ovat huomattavasti korkeammat suun kautta otetulla glukoosilla kuin suonensisäisellä ("inkretiinivaikutus"). Jopa 70 % insuliinista, joka tuotetaan vasteena suun glukoosikuormitukselle, johtuu inkretiinien, ruoansulatuskanavassa ruoansulatuskanavassa muodostuvien hormonien vaikutuksesta. Ensimmäinen inkretiini, joka tunnisti inhiboi mahahapon eritystä koirilla, mistä johtuu sen nimi, mahalaukun estävä polypeptidi (GIP). Myöhemmin havaittiin, että GIP pystyy lisäämään insuliinin eritystä sekä eläimillä että ihmisillä. Koska suolahapon tuotannon esto havaittiin vain hormonin farmakologisten annosten taustalla ja inkretiinien vaikutus havaittiin fysiologisten annosten taustalla, GIP nimettiin uudelleen glukoosista riippuvaiseksi insulinotrooppiseksi polypeptidiksi (GIP). Molempia termejä käytetään tällä hetkellä vaihtokelpoisina.

GIP-immunoneutralisoinnilla tehtyjen kokeiden aikana havaittiin, että inkretiinivaikutus, vaikka se oli jonkin verran vähentynyt, ei hävinnyt kokonaan. Lisäksi normaalista HIP-pitoisuudesta huolimatta ihmisillä havaitaan insuliinivasteen vähenemistä suun kautta tapahtuvan glukoosin antamisen jälkeen ileaalisen resektion jälkeen.

Toisen inkretiinin, glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1), joka on proglukagonigeenin tuote, löytäminen mahdollisti täydellisemmän ymmärryksen aterian jälkeisen insuliinin erityksen säätelymekanismeista.

Glukagonin kaltainen peptidi-1

Proglukagonigeeniä ilmentävät haiman α-solut, ohutsuolen L-solut sekä aivorungon ja hypotalamuksen neuronit. Tämän geenin päätuote, proglukagoni, joka sisältää 160 aminohappoa, käy läpi translaation jälkeisen kudosspesifisen prosessoinnin prokonvertaasi 2:n ja prokonvertaasi 1/3:n vaikutuksen alaisena (kuvio 1). Proglukagonin hajoamisen seurauksena haimassa muodostuu glukagonia, glysentiiniin liittyvää haimapeptidiä (GSPP), välipeptidiä 1 ja proglukagonin pääfragmenttia. Proglukagonin prosessointi suolen ja aivojen L-soluissa johtaa glukagonin kaltaisten peptidien-1 ja -2, glysentiinin, välituotepeptidin ja oksintomoduliinin muodostumiseen.

Riisi. yksi. Proglukagonin translaation jälkeinen prosessointi haimassa, suolistossa ja aivoissa

Glukagoni on tärkein vastasäätelyhormoni, joka säätelee maksan glukoosin tuotantoa aktivoimalla glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä sekä tukahduttamalla glykolyysiä. Glukagonin fysiologinen tehtävä on varmistaa normaali paastoglukoosin homeostaasi, ja se on ilmeisin hypoglykemiatiloissa. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla hormonin taso on yleensä jatkuvasti kohonnut.

Oksyntomoduliini ja glukagonin kaltainen pepidi-2 (GLP-2) estävät suolahapon erittymistä mahassa ja hidastavat sen motiliteettia, lisäävät glukoosin hyödyntämistä suolistossa ja lisäävät kylläisyyden tunnetta. Lisäksi oksintomoduliini lisää haiman entsyymien aktiivisuutta, osallistuu sydämen sykkeen säätelyyn. GLP-2 stimuloi suolistosolujen ja aivohermosolujen lisääntymistä, estää niiden apoptoosia ja vähentää myös luun resorptiota.

Glysentiinin fysiologista merkitystä ei ole lopullisesti määritetty; kokeellisten tutkimusten mukaan sillä voi olla positiivinen vaikutus jyrsijöiden ohutsuolen trofiaan. Tällä hetkellä ei myöskään ole selvitetty välipeptidien-1, -2, glysentiiniin sitoutuneen haimapeptidin ja proglukagonin pääfragmentin biologisia vaikutuksia.

Sykkyräsuolen ja paksusuolen L-solujen erittämä glukagonin kaltainen peptidi-1 suorittaa monia toimintoja kehossa, joista tärkein on haiman eritystoiminnan tehostaminen ja ylläpitäminen. Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden hormonitaso on alentunut, ja GLP-1-erityksen vika havaittiin potilailla, joilla oli tyypin 2 diabeteksen alkuoireita ja jopa henkilöillä, joilla oli esidiabetes (kuvio 2).

Riisi. 2. Vähentynyt GLP-1:n eritys henkilöillä, joilla on heikentynyt hiilihydraattiaineenvaihdunta.

GLP-1-reseptorit, jotka kuuluvat G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien perheeseen (seitsemän transmembraanista domeenia), sijaitsevat Langerhansin saarekkeiden α-, β- ja δ-soluissa sekä keuhkoissa, sydämessä ja munuaisissa. , iho, maha-suolikanava, aivot.

Hormonin oleskeluaika aktiivisessa muodossa - GLP-17-36 tai GLP-17-37 on vain noin kaksi minuuttia, sitten se tuhoutuu nopeasti metaboliittien GLP-19-36 ja GLP-19-37 muodostumisen myötä. dipeptidyylipeptidaasi-4-entsyymin (DPP-4) vaikutuksesta. DPP-4 on läsnä monissa elimissä ja kudoksissa, mukaan lukien munuaiset, keuhkot, maksa, suolet, perna, haima, lisämunuaiset ja keskushermosto. Kalvoon sitoutuneen muotonsa lisäksi DPP-4 esiintyy myös liukoisena proteiinina, joka kiertää verenkierrossa.

Inaktivoinnin vuoksi keskimäärin vain 25 % vasta erittyneistä glukagonin kaltaisen peptidi-1:n aktiivisista molekyyleistä poistuu maha-suolikanavasta, ja vielä 45-50 % tuhoutuu maksassa. Siten vain 10-15 % ehjistä molekyyleistä on läsnä systeemisessä verenkierrossa (kuva 3).

Riisi. 3. Glukagonin kaltaisen peptidi-1:n eritys ja inaktivointi maha-suolikanavassa

Pääasiassa rasvoja ja hiilihydraatteja sisältävä sulava ruoka on GLP-1:n erittymisen tärkein ärsyke. Hormonituotanto voi lisääntyä sekä sekaravinnon että sen yksittäisten komponenttien - glukoosin ja muiden sokereiden, rasvahappojen, aminohappojen, kuidun - vaikutuksesta.

GLP-1:n vuorovaikutuksen seurauksena reseptorin kanssa tapahtuu adenylaattisyklaasin aktivaatio ja syklisen adenosiini-3',5'-monofosfaatin (cAMP) tason nousu, jota seuraa proteiinikinaasin aktiivisuuden lisääntyminen A (PKA) ja cAMP:hen liittyvät metaboliset proteiinit (POAC). Tämä puolestaan ​​johtaa lisääntyneeseen insuliinin eritykseen seuraavien molekyylimekanismien kautta:

1) ATP-riippuvaisten kaliumkanavien salpaus ja sitä seuraava solukalvon depolarisaatio;

2) solunsisäisen kalsiumionipitoisuuden kasvu johtuen sen sisäänvirtauksesta jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien kautta;

3) solukalvon repolarisaatiosta vastuussa olevien jänniteriippuvaisten kaliumkanavien salpaus, mikä vastaavasti johtaa toimintapotentiaalin keston pidentymiseen;

4) solunsisäisten kalsiumvarastojen mobilisointi;

5) ATP-synteesin stimulointi mitokondrioissa, johon liittyy: a) solukalvon lisädepolarisaatio estämällä ATP-riippuvaisia ​​kaliumkanavia, b) insuliinia sisältävien rakeiden eksosytoosin stimulointi;

6) välittömään erittymiseen valmiiden, solukalvon välittömään läheisyyteen sijoittuneiden, insuliinia sisältävien rakeiden poolin lisääntyminen houkuttelemalla rakeita varapoolista, joka sijaitsee sytoplasman syvissä osissa (kuvio 4).

cAMP - syklinen adenosiini-3',5'-monofosfaatti

PKA - proteiinikinaasi A

AC - adenylaattisyklaasi

POAC - cAMP:hen liittyvät metaboliset proteiinit

IP3 - inositoli-3-fosfaatti

Riisi. neljä. Lisääntyneen insuliinin erityksen mekanismi glukagonin kaltaisen peptidi-1:n vaikutuksesta

GLP-1:n insulinotrooppinen aktiivisuus määräytyy glykemiatason mukaan. Vaikutuksen alkamisen kynnystaso on noin 70 mg/dl, kliinisesti merkittävää lisäystä insuliinin erittymisessä todetaan glukoosipitoisuuksilla 110 mg/dl, kun taas sulfonyyliurealääkkeet voivat aiheuttaa solukalvon depolarisaatiota jopa matalalla. glykeemiset arvot.

GLP-1 osallistuu insuliinigeenin transkriptioon, varmistaa sen mRNA:n stabiilisuuden ja säätelee insuliinin biosynteesiprosessia. Siten GLP-1 täydentää insuliinivarastoja β-soluissa ja estää niiden ennenaikaisen ehtymisen. Lisäksi GLP-1 lisää tyypin 2 glukoosinkuljettajien ja heksokinaasin ilmentymistä β-soluissa palauttaen siten niiden herkkyyden glukoosille.

GLP-1:n tärkein ominaisuus on kokeellisesti todistettu kyky suppressoida β-solujen apoptoosia, tehostaa niiden proliferaatiota ja neogeneesiä haimatiehyissä sijaitsevista kantasoluista. Oletettavasti GLP-1 vaikuttaa saarekesolujen kasvuun ja erilaistumiseen, niiden massan säilymiseen ensisijaisesti lisäämällä geeni-1:n haiman pohjukaissuolen kotidomeenin ilmentymistä ( PDX-1- haiman pohjukaissuolen homeobox-geeni 1), joka varmistaa haiman kehityksen myös alkiokaudella. Mutaatiot PDX-1 mukana haiman ageneesin kehittyminen.

GLP-1 vaikuttaa myös merkittävästi hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyyn estämällä glukagonin eritystä, mikä vähentää maksan glukoosin tuotantoa. Todennäköisimmin vaikutus glukagonin tuotantoon välittyy somatostatiinin tason noususta GLP-1:n vaikutuksen alaisena, todisteet suorasta estävästä vaikutuksesta ovat tällä hetkellä riittämättömiä.

Glukagonin kaltainen peptidi-1 hidastaa mahalaukun tyhjenemistä, lisää sen tilavuutta ja vaimentaa suolahapon eritystä vaikuttamalla vagushermon afferenttisiin säikoihin. Siten hormoni toimii ileo-intestinaalisena jarruna, estävänä mekanismina, jolla distaalinen suoli säätelee ravinteiden kokonaiskuljetusta maha-suolikanavan läpi. Ruoan evakuoinnin hidastaminen auttaa vähentämään aterian jälkeistä glykemiaa.

GLP-1:n käyttöönottoon liittyy ruokahalun estyminen ja laihtuminen eläimillä ja ihmisillä, mikä johtuu hormonin keskus- ja perifeerisistä vaikutuksista.

Rotilla GLP-1:n sentraalinen (kammionsisäinen) anto johtaa annoksesta riippuvaiseen ruuansaannin vähenemiseen. GLP-1-reseptorin antagonisti eksendiini 9-39 estää tämän vaikutuksen. Keskeinen anoreksigeeninen vaikutus toteutuu ainakin kahdella tasolla: 1) hormonin vuorovaikutus reseptoriensa kanssa hypotalamuksen kaarevissa ytimissä edistää proopiomelanokortiinia ja kokaiini-amfetamiinin säätelemää transkriptiota tuottavien hermosolujen aktivaatiota; 2) Amygdalassa sijaitsevat GLP-1-reseptorit ovat vastuussa yleisen huonovointisuuden ja makuaistin heikkenemisen oireiden kehittymisestä.

Tähän mennessä ei ole täysin selvää, kuinka ruokahalu vähenee, kun glukagonin kaltaista peptidiä 1 annetaan suonensisäisesti tai ihon alle (tämä vaikutus näkyy selvästi terveillä vapaaehtoisilla sekä potilailla, joilla on liikalihavuus ja tyypin 2 diabetes). Todennäköisin mekanismi on mahalaukun liikkuvuuden hidastuminen ja sen tilavuuden kasvu. Toisaalta GLP-1-molekyylit pystyvät voittamaan veri-aivoesteen, joten hypotalamuksen kaarevien ytimien suoraa roolia hormonin anoreksigeenisten vaikutusten toteuttamisessa ei ole täysin poissuljettu edes sen perifeerisellä antamisella. .

Viimeaikaiset raportit GLP-1:n hyödyllisistä vaikutuksista sydän- ja verisuonijärjestelmään ovat huomionarvoisia. Hormonireseptoreita löytyy sydänlihaksesta. GLP-1:n vaikutuksen alaisena olevilla eläimillä vasemman kammion ja systeeminen hemodynamiikka paranee, ja kokeellisesti aiheutetun iskemian alue pienenee. Hormonin suonensisäinen antaminen potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes, johtaa endoteelin toiminnan normalisoitumiseen; sydäninfarktipotilailla - vasemman kammion toiminnan palauttamiseksi, sairaalahoitojakson ja sairaalakuolleisuuden vähentämiseksi.

Glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi

GIP syntetisoituu ja erittyy enteroendokriinisissa K-soluissa, jotka sijaitsevat pääasiassa pohjukaissuolessa ja proksimaalisessa tyhjäsuolessa. Fysiologinen erityksen stimulaattori on sulava ruoka, jossa on runsaasti rasvoja ja hiilihydraatteja. Hormonin aktiivinen muoto tuhoutuu nopeasti DPP-4:n vaikutuksesta, puoliintumisaika on noin seitsemän minuuttia terveellä henkilöllä ja viisi minuuttia tyypin 2 diabetespotilailla. Molekyylimekanismit, joilla GIP stimuloi insuliinin eritystä p-soluissa, ovat samanlaisia ​​kuin glukagonin kaltainen peptidi-1 ja sisältävät cAMP:n lisääntymisen, ATP-riippuvaisten kaliumkanavien salpauksen, kalsiumionien lisääntymisen ja eksosytoosin stimuloinnin. Kuten GLP-1, glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi tehostaa β-solujen lisääntymistä ja suppressoi niiden apoptoosia.

Samaan aikaan, toisin kuin glukagonin kaltainen peptidi-1, GIP ei vaikuta glukagonin eritykseen, mahalaukun motiliteettiin ja kylläisyyteen.

GIP-reseptoreita on hippokampuksessa ja hajusipulissa. Oletettavasti GIP osallistuu progenitorisolujen proliferaatioon vastaavilla aivoalueilla.

Adiposyyteissä hormoni stimuloi vapaiden rasvahappojen synteesiä ja esteröintiä, lisää lipoproteiinilipaasin synteesiä ja vaimentaa glukagonin stimuloimaa lipolyysiä.

GIP-reseptoreita löytyy osteoblasteista ja osteoklasteista. Jyrsijöillä havaittiin hormonin estävä vaikutus luun resorptioon. Ihmisillä hormonin lyhytaikaisella annolla ei ole merkittävää vaikutusta luun aineenvaihduntaan, terapeuttista potentiaalia krooniseen käyttöön ei ole vielä tutkittu.

Inkretiinien vaikutuksen molekyylimekanismit

Kuten jo todettiin, insuliinin tuotanto vasteena oraaliseen glukoosikuormitukseen on merkittävästi korkeampi kuin sen suonensisäinen anto. Se, kuinka suoliston luumenissa oleva glukoosi lisää inkretiinien eritystä, tuli tunnetuksi vasta vuonna 2007 Jang H.J. ja Margolskee R.F. et ai.

Ihminen pystyy erottamaan viisi eri makutyyppiä: makea, karvas, suolainen, hapan ja umami ("lihainen", useiden aminohappojen, erityisesti mononatriumglutamaatin, aiheuttama). Makulla on tärkeä rooli päätettäessä, onko ruoka hyväksyttävää vai ei. Makuaisti suojaa elimistöä mahdollisilta myrkyiltä ja myrkyiltä (katkera), pilaantuneet ruoat (hapan), määrää kaloripitoisten (makeiden), natriumilla rikastettujen (suolaisen) ja proteiinipitoisten (umami) ruokien mieltymyksen.

Mauntunnistustoimintoa suorittavat aistisolujen reseptorit (makureseptorit) - erikoistuneet epiteelisolut, joilla on hermosolumaisia ​​ominaisuuksia, jotka sijaitsevat kielen ja pehmeän kitalaen pinnan makuhermillä. Makuhermoja hermottavat kasvo- ja vagushermot. Makeiden komponenttien osalta signalointikaskadi alkaa G-proteiiniin kytkettyjen T1R2-T1R3-reseptorien aktivaatiolla, jolloin muodostuu heterodimeeri. Solunsisäisen signaalinsiirron avainkomponentti on makuspesifinen G-proteiini gustdusiini, joka aktivoituessaan hajoaa kolmeen alayksikköön: α-gastdusiini, Gβ3 ja Gγ13. Alayksiköt β- ja y- aktivoivat fosfolipaasi Cβ2:n, minkä jälkeen stimuloidaan inositoli-3-fosfaattia (IP3) ja lisääntyy solunsisäinen kalsium.

Viime vuosina tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet kielen makusolujen ja suoliston enteroendokriinisten solujen rakenteen samankaltaisuuden. Kuten kävi ilmi, makean maun tunnistava T1R2 T1R3 -reseptori on suoliston glukoosianturi, ja GLP-1:n ja GIP:n eritystä välittää maku G-proteiinin gastduciinin aktivoituminen, joka on ei vain sisältynyt tiettyihin suuontelon soluihin, vaan myös enteroendokriinisiin L- ja K-soluihin. Kokeessa hiirillä, joista puuttui gastdusiinigeeni, makuanalysaattorin patologian ohella havaittiin GLP-1:n erittymisen selvä lasku ja vastaavat häiriöt.

Inkretiiniin kohdistettu hoito

Koska dipeptidyylipeptidaasi-4 inaktivoi GLP-1:n nopeasti, on olemassa kaksi tapaa käyttää inkretiinireittiä hyperglykemian hoitoon tyypin 2 diabetesta sairastavilla ihmisillä:

1) LGG-4:n hajoamiselle vastustuskykyisten inkretiinimimeettien tai GLP-1-reseptoriagonistien käyttö (esim. eksenatidi, liksisenatidi ja liraglutidi);

2) DPP-4-estäjien käyttö, jotka pidentävät endogeenisen GLP-1:n puoliintumisaikaa plasmassa (esim. sitagliptiini, vildagliptiini, saksagliptiini ja linagliptiini).

Kuten Amori R.E.:n meta-analyysi osoittaa. et ai. (2007), huolimatta eroista antomenetelmissä (ihonalainen tai oraalinen) sekä inkretiinimimeettien tai DPP-4:n estäjien antamisen aiheuttamassa GLP-1:n pitoisuudessa, molemmat lääkeryhmät ovat lähes samanlaisia ​​hypoglykeemisissä olosuhteissa. vaikutus. Näin ollen on mahdollista, että DPP-4-estäjien tällainen voimakas vaikutus saarekesolujen toimintaan ei liity pelkästään glukagonin kaltaisen peptidi-1:n aktivaatioon, vaan myös muihin dipeptidyylipeptidaasi-4:n substraatteihin, mukaan lukien GIP. .

DPP-4-entsyymin esto mahdollistaa useiden GLP-1-analogien käyttöön liittyvien ongelmien ratkaisemisen. Tämä koskee erityisesti antotapaa (injektiota) ja sellaista ei-toivottua sivuvaikutusta, kuten pahoinvointia.

Dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjät ovat erittäin lupaava, aktiivisesti kehittyvä hypoglykeemisten lääkkeiden luokka. Ryhmänsä ensimmäinen DPP-4-estäjä, sitagliptiini, hyväksyttiin vuonna 2006; sitä seurasivat vildagliptiini (monissa maissa vuodesta 2007), saksagliptiini (vuonna 2009), alogliptiini (vuonna 2010 vain Japanissa, vuodesta 2013 maailmanlaajuisesti) ja linagliptiini (vuonna 2011). Tenelagliptiini, anagliptiini ja hemagliptiini ovat kliinisissä tutkimuksissa. Ainutlaatuinen vaikutusmekanismi mahdollistaa tämän lääkeryhmän käytön sekä monoterapiana että yhdessä perinteisten lääkkeiden kanssa. Niitä määrätään ruokailusta riippumatta, ne ovat yleensä hyvin siedettyjä, alentavat glykoituneen hemoglobiinin tasoa 0,5–1,06% osana monoterapiaa, niille on ominaista alhainen hypoglykeemisten tilojen riski ja mahdollisesti suojaava vaikutus beetasoluihin. Näillä lääkkeillä on neutraali vaikutus ruumiinpainoon, mikä on tärkeää, koska sen hallinta tyypin 2 diabeteksessa on toiseksi tärkein parametri (HbA1c:n jälkeen). DPP-4-estäjillä on useita etuja muihin hypoglykeemisiin aineisiin verrattuna, ja niitä voidaan pitää toisen linjan lääkkeinä, jos metformiinihoito epäonnistuu. Niiden käyttö taudin alkuvaiheessa, jos metformiinille on vasta-aiheita ja/tai intoleranssi, tuo kuitenkin konkreettisia etuja. On mahdotonta olla huomioimatta DPP-4-estäjien korkeaa kardiovaskulaarista potentiaalia lääkkeinä, jotka tarjoavat tehokkaan glykeemisen hallinnan ja joilla on suotuisa kardiovaskulaarinen profiili.

DPP-4-estäjien määrän kasvaessa lääkemarkkinoilla, mahdolliset farmakologiset erot ryhmän eri jäsenten välillä ovat tärkeitä valittaessa kullekin potilaalle parhaiten sopivaa lääkettä. Yhteisestä vaikutusmekanismista huolimatta näillä lääkkeillä on merkittävää rakenteellista heterogeenisyyttä, mikä voi johtaa erilaisiin farmakologisiin ominaisuuksiin. Farmakokineettisellä tasolla DPP-4-estäjillä on tärkeitä eroja, mukaan lukien puoliintumisaika, systeeminen altistus, biologinen hyötyosuus, sitoutuminen proteiineihin, metabolia, aktiivisten metaboliittien läsnäolo ja eliminaatioreitit. Nämä erot voivat olla merkittäviä erityisesti potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ja kun yhdistelmähoitoa harkitaan. Farmakodynaamisella tasolla saatavilla olevat tiedot osoittavat kaikkien lääkkeiden samanlaisen tehokkuuden hypoglykeemisen vaikutuksen suhteen, sekä monoterapiana että yhdessä muiden ryhmien lääkkeiden kanssa, samanlaisen neutraalin vaikutuksen ruumiinpainoon ja vertailukelpoisen turvallisuuden ja siedettävyyden. profiili.

Kemiallinen rakenne

DPP-4-estäjien luokan edustajat eroavat molekyylirakenteelta huolimatta siitä, että kaikki ovat kooltaan pieniä (kuvio 5).

Riisi. 5. DPP-4-estäjien kemiallinen rakenne.

Terapeuttisena luokkana DPP-4-inhibiittorit sisältävät heterogeenisen ryhmän yhdisteitä, jotka voidaan kuitenkin jakaa yhdisteisiin, jotka matkivat DPP-4-substraattien dipeptidirakennetta, ja niihin, jotka eivät ole peptidomimeettisiä. Ensimmäiseen ryhmään (DPP-4:n peptidomimeettiset estäjät) kuuluvat lääkkeet, kuten sitagliptiini (joka on luotu β-aminohapon perusteella) sekä vildagliptiini ja saksagliptiini, jotka ovat nitriiliä sisältäviä estäjiä, kun taas alogliptiini (muunnettu pyrimidiinidioni) ) ja linagliptiini (valmistettu ksantiiniin perustuen) ovat toisen ryhmän edustajia (kuvio 5, taulukko 2).

Kaikki DPP-4-estäjät sitoutuvat kilpailevasti ja palautuvasti entsyymin aktiiviseen kohtaan osoittaen suurta affiniteettia entsyymiä kohtaan. Vuorovaikutustavoissa entsyymin kanssa on kuitenkin eroja. Sitagliptiini, alogliptiini ja linagliptiini muodostavat ei-kovalenttisen sidoksen DPP-4:n katalyyttisessä kohdassa, kun taas vildagliptiini ja saksagliptiini sitoutuvat entsyymin aktiiviseen kohtaan kovalenttisella sidoksella. Kovalenttinen sidos johtaa stabiilin entsyymi-inhibiittorikompleksin muodostumiseen, jolle on tunnusomaista alhainen dissosiaationopeus, mikä sallii inhibiittorin pysyä aktiivisena senkin jälkeen, kun lääkeaine on eliminoitu. Tämä selittää, miksi vildagliptiini ja saksagliptiini vaikuttavat pidempään kuin niiden puoliintumisaika antaa ymmärtää.

Taulukko 2. DPP-4-estäjien kemiallinen rakenne, metabolia ja eliminaatioreitit [C.F.:n mukaan. Diakoni, 2011].

Inhibiittori	Chem. rakenne	Aineenvaihdunta	Erittymisreitti
Sitagliptiini	Perustuu β-aminohappoon	Ei metaboloitu	Munuaiset (noin 80 % muuttumattomina)
Vildagliptiini	Syanopyrrolidiini	Hydrolyysi inaktiivisten metaboliittien muodostamiseksi (P450-riippumaton reitti)	Munuaiset (22 % muuttumattomana, 55 % ensisijaisina metaboliitteina)
Saksagliptiini	Syanopyrrolidiini	Metaboloituu maksassa aktiivisiksi metaboliiteiksi (P450 3A4/5	Munuaiset (12-29 % muuttumattomina, 21-52 % metaboliitteina)
Alogliptiini	Modifioitu pyrimidiinidioni	Ei metaboloitu	Munuaiset (>70 % muuttumattomina)
Linagliptiini	Perustuu ksantiiniin	Ei metaboloitu	Maksa (> 70 % muuttumattomana,< 6 % через почки

DPP-4:n eston teho ja tehokkuus

Päästä toiseen -tutkimus, jossa verrattiin lääkkeitä identtisissä koeolosuhteissa, osoitti, että kaikilla viidellä inhibiittorilla oli samanlainen teho (eli maksimivaikutus) DPP-4:n estämisessä in vitro, mutta tehossa (eli yhdisteen IC:n estämiseen tarvittavassa määrässä) oli eroja. 50 = ~ 1 nmol linagliptiinille verrattuna 19, 62, 50 ja 24 nmol sitagliptiinille, vildagliptiinille, saksagliptiinille ja alogliptiinille, vastaavasti). Erot havaittiin myös lääkkeiden puoliintumisajassa. Vildagliptiini ja saksagliptiini poistuvat plasmasta suhteellisen nopeasti, kun taas sitagliptiinilla, alogliptiinilla ja linagliptiinilla on pidempi puoliintumisaika (taulukko 3). Nämä erot näkyvät terapeuttisissa annoksissa (jotka vaihtelevat 5 mg:sta saksagliptiinille ja linagliptiinille 100 mg:aan sitagliptiinille) sekä annostustiheydessä (kerran vuorokaudessa useimmille, kahdesti vuorokaudessa vildagliptiinille, taulukko 3).

Kuitenkin tehokkuuden eroista huolimatta inhibiittorien vaikutus DPP-4:n estoasteeseen in vivo on yleensä samanlainen, kun niitä käytetään terapeuttisina annoksina. Yli 90 %:n esto saavutetaan 15 minuutissa nielemisen jälkeen, ja 70-90 %:n suppressio säilyy 24 tunnin sisällä annostelusta (taulukko 3). Vildagliptiinin tapauksessa huolimatta siitä, että plasman DPP-4:n esto pienenee lähes 50 %:iin 24 tunnin jälkeen annoksella 50 mg, kahdesti vuorokaudessa annettava terapeuttinen annostusohjelma säilyttää plasman DPP-4:n eston > 80 %:ssa koko 24 tunnin ajan. -tuntijakso. On kuitenkin huomattava, että plasman DPP-4:n esto on arvioitu ex vivo (ts. plasmanäytteissä, jotka on otettu lääkkeen in vivo -annon jälkeen), eikä sitä yleensä korjata analyysiä varten suoritetun näytteen laimentamisen suhteen. Siksi DPP-4:n todellinen inhibitioaste in vivo on todennäköisesti korkeampi kuin mitatut arvot.

Taulukko 3 Dipeptidyylipeptidaasin (DPP-4) eston puoliintumisaika, annostus ja teho [C.F. Diakoni, 2011]

Inhibiittori	Liitäntä t 1/2 (h)	Annostus	esto DPP -4 *
Sitagliptiini		100 mg päivässä	Max ~ 97 %; > 80 % 24 tunnin annon jälkeen
Vildagliptiini		50 mg 2 kertaa päivässä	Max ~ 95 %; > 80 % 12 tunnin annon jälkeen
Saksagliptiini	2 - 4 (muuttumaton), 3 - 7 (aineenvaihduntatuotteet)	5 mg päivässä
Alogliptiini		25 mg päivässä	Max ~ 90 %; ~75 % 24 tunnin annon jälkeen
Linagliptiini		5 mg päivässä	Max ~ 80 %; ~70 % 24 tunnin annon jälkeen

* DPP-4-aktiivisuus mitattiin plasmassa ex vivo, eikä sitä ole säädetty näytteen laimennukseen analyysin aikana.

Selektiivisyys

DPP-4 kuuluu proteaasiperheeseen, joista kahdella (DPP-8 ja 9) on osoitettu olevan prekliininen toksisuus ja T-solujen aktivaation ja proliferaation suppressio useissa mutta ei kaikissa tutkimuksissa. Mahdollisten sivuvaikutusten minimoimiseksi terapeuttiseen käyttöön tarkoitetut estäjät tulee arvioida myös tässä suhteessa (taulukko 4). Sitagliptiiniä ja alogliptiinia voidaan siis kuvata erittäin selektiivisiksi; ne eivät periaatteessa osoittaneet in vitro estävää aktiivisuutta muita dipeptidyylipeptidaasiperheen jäseniä vastaan ​​Vildagliptiini ja saksagliptiini ovat vähemmän selektiivisiä DPP-8/9:n estämiselle in vitro, vaikka onko tällä merkitystä in vivo, on kyseenalaista, koska DPP-8/9 on sijaitsevat intrasellulaarisesti. Vaikka linagliptiini on erittäin selektiivinen DPP-8/9:lle, se on vähemmän selektiivinen fibroblasteja aktivoivan proteiini-α:n (FAP-α)/sepraasin suhteen. FAP-α on solunsisäinen entsyymi, jota on normaalisti läsnä normaaleissa aikuisen kudoksissa (vaikka se ilmentyy stroomafibroblasteissa ja on kohonnut kudosten uudelleenmuotoilun aikana). Linagliptiinin terapeuttisilla annoksilla in vivo FAP-α:n eston määrää ihmisillä ei ole kuitenkaan kuvattu.

Millään estäjistä ei ole merkittävää CYP 450 -entsyymijärjestelmää estävää vaikutusta.

Taulukko 4 DPP-4-estäjien in vitro -selektiivisyys (DPP-4:n kertainen selektiivisyys muihin entsyymeihin verrattuna) [C.F. Diakoni, 2011]

Inhibiittori	Selektiivisyys
Sitagliptiini
Vildagliptiini	kohtalainen
Saksagliptiini	kohtalainen		Ei dataa
Alogliptiini
Linagliptiini	kohtalainen
QPP, inaktiivinen soluproliinidipeptidaasi; PEP, prolyyliendopeptidaasi; FAP-α – fibroblasteja aktivoiva proteiini-α

Imu

Kaikki DPP-4:n estäjät ovat oraalisessa muodossa ja imeytyvät nopeasti, ja plasman DPP-4:n merkittävä esto tapahtuu 5 minuutin sisällä nauttimisesta. Suun kautta otettu hyötyosuus ihmisillä on yleensä korkea (sitagliptiinilla ~87 %, vildagliptiinilla ~85 % ja saksagliptiinilla ~67 %), vaikka linagliptiinilla se on hieman pienempi (~30 %).

Jakelu

Tiedot osoittavat, että eri inhibiittoreiden jakautumistilavuus ihmisillä on suurempi kuin kokonaisneste (~70 l vildagliptiinille, 198 l sitagliptiinille, 300 l alogliptiinille, 2,7 l/kg saksagliptiinille ja ~1100 l linagliptiinille). mikä viittaa siihen, että nämä yhdisteet ovat laajalti jakautuneita kehon kudoksissa. Vaikka niiden kemiallinen rakenne viittaa alhaiseen todennäköisyyteen, että ne ylittävät vapaasti solukalvon, sitagliptiinista, alogliptiinistä ja linagliptiinista ei ole tarpeeksi tietoa siitä, läpäisevätkö ne todella solukalvon vai eivät. Sisäkalvon läpäisevyys saksagliptiinille on hyvin alhainen, eikä itse lääkeaine tai sen päämetaboliitit (BMS-510849) ole tunnettuja solunkuljettajien substraatteja (mukaan lukien monilääkeresistentti P-glykoproteiini, Pgp). On epäsuoraa näyttöä siitä, että vildagliptiini pystyy läpäisemään solukalvon. Vildagliptiinin on raportoitu inhiboivan DPP-8/9:ää rotilla in vivo erittäin suurilla annoksilla (> 600 kertaa ihminen). Koska DPP-8/9 sijaitsee sytosolissa, voidaan olettaa, että vildagliptiinilla on pääsy solunsisäiseen tilaan, mutta on edelleen epäselvää, tapahtuuko tätä ihmisillä terapeuttisilla annoksilla.

Plasmassa useimpien estäjien palautuva proteiinisitoutuminen on vähäistä (sitagliptiinin 38 %, vildagliptiinin 10 % ja saksagliptiinin vähäinen). Sitä vastoin linagliptiini sitoutuu aktiivisesti plasman proteiineihin pitoisuudesta riippuvaisella tavalla, ja laskettiin, että terapeuttisella annoksella (5 mg) suurin osa lääkkeestä on proteiineihin sitoutuneessa muodossa (pääasiassa DPP-4:n kanssa).

Kuva 6 Vapaasti kiertävien DPP-4-estäjien pitoisuudet.

Vapaassa muodossa olevan aineen alhainen pitoisuus yhdistettynä korkeaan selektiivisyyteen DPP-4:lle välttää kohteen ulkopuoliset vaikutukset. * - Saksagliptiinin laskettu arvo on aliarvioitu, koska sen aktiivisen päämetaboliitin plasmaaltistus on 2-7 kertaa suurempi kuin lähtöaineen.

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että suurimmat lääkepitoisuudet löytyivät suolistosta, munuaisista ja maksasta, jotka ovat myös kudoksia, joissa DPP-4:n ekspressio on suurin. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että aivoissa on hyvin vähän estäjiä (saksagliptiini ja sen päämetaboliitit, vildagliptiini ja linagliptiini), mikä viittaa siihen, että nämä yhdisteet eivät voi ylittää veri-aivoestettä. Kävi kuitenkin ilmi, että ne läpäisevät vapaasti istukan (saksagliptiini, vildagliptiini ja sitagliptiini).

Aineenvaihdunta

Sitagliptiini, alogliptiini ja linagliptiini eivät metaboloidu merkittävästi in vivo ihmisissä; noin 80 % annoksesta erittyy muuttumattomana lähtöaineena (taulukko 2). Sitagliptiinin rajoitettu metabolia johtaa kuuden hivenmetaboliitin muodostumiseen (joista kukin muodostaa alle 1–7 % sitagliptiiniin sitoutuneesta plasmamateriaalista), ja in vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 on pääasiallinen tästä vastuussa oleva entsyymi, mutta pienempi entsyymi. CYP2C8:n panos. Kolme näistä metaboliiteista (M1, M2 ja M5) ovat aktiivisia, mutta ne eivät vaikuta merkittävästi sitagliptiinin farmakodynaamiseen profiiliin, koska plasmassa on alhainen pitoisuus ja alhainen affiniteetti DPP-4:ään. Alogliptiinin emomolekyylin osuus on > 80 % alogliptiiniin sitoutuneesta plasmamateriaalista, ja kaksi vähäistä metaboliittia, N-demetyloitu (aktiivinen) ja N-asetyloitu (inaktiivinen) alogliptiini, on tunnistettu, ja niiden osuus on alle 1 % ja vastaavasti noin 5 %. Linagliptiinin tapauksessa emoyhdiste muodostaa noin 70 % lääkkeeseen sitoutuneesta plasmamateriaalista, kun taas päämetaboliitin (CD 1790, linagliptiinin S-3-hydroksipiperidinyylijohdannainen) osuus on noin 18 % alkuperäisen aineen määrästä. aine. Farmakologisesti inaktiivisen CD1790:n muodostuminen on riippuvainen CYP3A4:stä. Lisäksi on tunnistettu seitsemän vähäistä metaboliittia (kukin välillä 0,3-< 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

Toisin kuin yllä kuvatut estäjät, sekä vildagliptiini että saksagliptiini metaboloituvat laajalti ihmisissä (taulukko 2). Vildagliptiinin pääaineenvaihduntareitti on hydrolyysi, joka tapahtuu maksassa ja muissa kudoksissa CYP450:stä riippumattoman mekanismin kautta muodostaen karboksyylihappometaboliitteja (M20.7/LAY151) ja neljää vähäistä metaboliittia. Alkumolekyyli ja päämetaboliitti, joka on farmakologisesti inaktiivinen, muodostavat suurimman osan vildagliptiiniin liittyvästä plasmamateriaalista (noin 22 ja 55 %). Saksagliptiini metaboloituu maksassa CYP3A4/5:n vaikutuksesta, jolloin muodostuu päämetaboliitti (5-hydroksisaksagliptiini, BMS-510849), joka on myös kilpaileva palautuva DPP-4:n estäjä lähes 50 % teholla emolääkkeeseen verrattuna. . Emomolekyylin osuus saksagliptiiniin liittyvästä plasmamateriaalista on 22 %, kun taas BMS-510849 ja muut tunnistamattomat pienet monohydroksyloidut metaboliitit muodostavat 76 %.

Erittyminen

DPP-4-estäjät erittyvät tyypillisesti pääasiassa munuaisten kautta, ja munuaispuhdistuma ylittää glomerulussuodatuksen, mikä viittaa aktiiviseen kuljetusprosessiin. Sitagliptiinin annoksesta noin 70 % erittyy muuttumattomana, ja aktiivisen kuljetuksen on osoitettu vastaavan noin 50 % sen puhdistumasta. Seuraavien proksimaalisten tubuluskuljettajien on tunnistettu osallistuvan prosessiin: ihmisen orgaaninen anionin kuljettaja (OAT)-3, orgaaninen anioninkuljetuspolypeptidi (OATP)-4C1 ja Pgp. Alogliptiini (ja sen pienet metaboliitit) erittyy munuaisten kautta, ja noin 60–70 % annoksesta löytyy virtsasta lähtöaineena. Alogliptiinin puhdistuma on suurempi kuin normaali glomerulussuodatusnopeus, mutta mukana olevia munuaisten kuljettajia ei ole tunnistettu, vaikka lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimukset viittaavat Pgp:n vaikutuksen vähäiseen todennäköisyyteen. Samoin sekä saksagliptiini että sen päämetaboliitti (BMS-510849) eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta, ja niiden osuus annoksesta on 24 % ja 36 %. Jälleen lähtöyhdisteen munuaispuhdistuma ylittää glomerulusten suodatusnopeuden, mikä osoittaa, että käytetään aktiivista munuaiseritystä, jonka mekanismia ei tunneta. Saksagliptiinin ei tiedetä olevan OAT1:n, OAT3:n, OATPA:n, OATPC:n, OATP8:n, orgaanisen kationin kuljettajan (OCT)-1, OCT-2, natriumtaurokolaattia yhdessä kuljettavan peptidin tai peptidien kuljettajien (PepT1 ja PepT2) substraatti. Sitä vastoin BMS-510849:n puhdistuma on samanlainen kuin glomerulaarinen suodatus, mikä viittaa siihen, että tämä on tärkein käytetty eliminaatiomekanismi. Vildagliptiiniä koskevat tiedot osoittavat myös, että munuaiset ovat pääasiallinen eliminaatioreitti, ja 22 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana ja 50 % päämetaboliitina (M20,7). On osoitettu, että aktiivinen kuljetus, glomerulussuodatuksen lisäksi, osallistuu molempien yhdisteiden erittymiseen.

Linagliptiini on vain poikkeus< 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

Mahdollinen lääkkeiden yhteisvaikutus

Saatavilla olevien tietojen mukaan DPP-4:n estäjät eivät yleensä johda merkittävään CYP-entsyymijärjestelmän aktivaatioon tai suppressioon, minkä vuoksi ne eivät todennäköisesti osallistu kliinisesti merkittävään lääkeinteraktioon, johon liittyy tämä entsyymijärjestelmä. On näyttöä siitä, että DPP-4:n estäjien kliinisesti merkittävien yhteisvaikutusten todennäköisyys muiden yleisesti määrättyjen lääkkeiden, mukaan lukien metformiinin, pioglitatsonin, rosiglitatsonin, glyburidin ja simvastatiinin kanssa on pieni, mikä viittaa mahdollisuuteen käyttää niitä yhdessä ilman, että kunkin lääkkeen annosta tarvitsee muuttaa. huumeet.

Kuten edellä mainittiin, CYP3A4/5 osallistuu saksagliptiinin muuttumiseen sen aktiiviseksi metaboliitiksi (BMS-510849), ja vahvat CYP3A4/5:n estäjät, kuten ketokonatsoli, lisäävät altistumista lähtöaineelle. Tästä syystä on suositeltavaa pienentää saksagliptiinin annosta 50 % (2,5 mg/vrk), kun sitä annetaan samanaikaisesti vahvojen CYP3A4/5-estäjien kanssa. Linagliptiini on myös CYP3A4:n substraatti, ja ketokonatsoli estää CD1790-metaboliitin muodostumisen. Koska tällä metaboliitilla on kuitenkin vain vähäinen merkitys linagliptiinin puhdistumassa, samanaikaisten lääkkeiden CYP3A4:n esto tai induktio ei heikennä merkittävästi linagliptiinin kokonaisvaikutusta. Lisäksi linagliptiini on heikko kilpaileva CYP3A4:n estäjä, mikä johtaa alle kaksinkertaiseen vähenemiseen muiden tätä reittiä pitkin metaboloituvien yhdisteiden puhdistumassa. Linagliptiinilla on siis pieni mahdollisuus kliinisesti merkittäviin yhteisvaikutuksiin tämän järjestelmän kautta metaboloituvien lääkkeiden kanssa.

Turvallisuus / siedettävyys

Jotkut DPP-4-estäjien väliset erot johtuvat prekliinisistä turvallisuustutkimuksista ja useiden kliinisten tutkimusten aikana tehdyistä havainnoista.

Näin ollen on raportoitu, että vildagliptiini ja saksagliptiini, mutta eivät muut DPP-4:n estäjät, liittyvät ei-toivottuun ihotoksisuuteen apinoilla. Tämä havainto voi kuitenkin olla spesifinen apinoilla, koska tätä sivuvaikutusta ei ole havaittu muilla eläinlajilla prekliinisissä kokeissa. On myös tärkeää, että kliinisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu ihovaurioita kaikille DPP-4-estäjille.

Saksagliptiinin kohdalla havaittiin useissa tutkimuksissa pieni palautuva, annoksesta riippuvainen lymfosyyttien absoluuttisen lukumäärän lasku, mutta tätä ei havaittu muilla DPP-4-estäjillä. Vaikutus oli selvempi saksagliptiinin annoksilla ≥ 20 mg (joka on suurempi kuin terapeuttinen annos), mutta arvot pysyivät normaaleina. Ei ollut vaikutusta leukosyyttien tai neurofiilien määrään, eikä ole näyttöä heikentyneestä immuunitoiminnasta. Tällä hetkellä tämän kliininen merkitys on edelleen epäselvä.

Vildagliptiinin rekisteröintijakson aikana kliinisten tietojen meta-analyysissä havaittiin, että 100 mg:n kerta-annos lääkettä liittyi lievään maksan transaminaasiarvojen nousuun verrattuna lumelääkkeeseen ja vildagliptiinin 50 mg:n annokseen kahdesti otettuna. Tästä syystä suositeltu terapeuttinen annos muutettiin 50 mg:aan 2 kertaa vuorokaudessa, ja siihen liittyi suosituksia maksan toiminnan seurannasta ennen antoa, 3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana ja määräajoin sen jälkeen. Myöhemmin suuntaus kohti kohtalaista nousua (yli kolme kertaa normaalin yläraja) maksaentsyymeissä vahvistettiin suuremmassa yhdistettyssä turvallisuusanalyysissä, mutta tämä ei liittynyt todellisten haitallisten maksatapahtumien esiintymistiheyden lisääntymiseen. Maksakokeiden arviointia suositellaan kuitenkin edelleen vildagliptiinia käytettäessä, eikä lääkettä ole hyväksytty käytettäväksi potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Huolimatta yllä olevista havainnoista, yleensä DPP-4:n estäjät hypoglykeemisten lääkkeiden luokkana ovat hyvin siedettyjä ja havaittujen sivuvaikutusten esiintymistiheys oli alhainen eivätkä yleensä eronneet lumelääkkeestä ja vertailuvalmisteista. Inkretiiniin kohdistetun hoidon varhainen meta-analyysi (joka sisälsi vain tietoja sitagliptiinista ja vildagliptiinista) osoitti kuitenkin lisääntyneen tiettyjen infektioiden (molempien estäjien virtsatieinfektiot ja sitagliptiinin nenänielun tulehdus) ja päänsäryn (enemmän vildagliptiinin) riskin. Sen jälkeen on julkaistu päivitettyjä turvallisuusanalyysejä (kukin yli 10 000 potilaalla, jotka ovat kestäneet yli 2 vuotta) sitagliptiinin ja vildagliptiinin kliinisistä tutkimuksista, eivätkä ne ole osoittaneet lisääntynyttä virtsatieinfektioiden, hengitystieinfektioiden tai päänsäryn riskiä. muiden haittavaikutusten riskiä verrattuna lumelääkkeeseen ja vertailulääkkeisiin. Äskettäinen keskustelu hypoglykeemisten lääkkeiden ja syövän tai luunmurtuman välisestä mahdollisesta yhteydestä ei näytä pätevän DPP-4-estäjiin, koska tästä ei ole näyttöä turvallisuusanalyyseissä. Myös uusien lääkkeiden, mukaan lukien verensokeria alentavat lääkkeet, sydän- ja verisuoniturvallisuus on huomion kohteena, ja uusien lääkkeiden lisääntyneen kardiovaskulaarisen riskin puuttuminen edellyttää vahvistusta. Kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen retrospektiivinen analyysi ei ole osoittanut kardiovaskulaaristen riskien lisääntymistä kaikilla DPP-4:n estäjälääkkeillä, mutta laajat prospektiiviset tutkimukset, jotka on suunniteltu erityisesti arvioimaan näiden lääkkeiden vaikutuksia sydän- ja verisuonituloksiin, ovat edelleen käynnissä. Näin ollen Carmelinan (plasebokontrolloitu tutkimus kardiovaskulaarisesta turvallisuudesta ja munuaisvaikutuksista linagliptiinihoidon aikana) ja Carolinasta (linagliptiinin ja glimepiridin suora vertailu kardiovaskulaarisiin tuloksiin) odotetaan valmistuvan vuosiin 2017–2018 mennessä. Siitä, keskustellaanko aktiivisesti myös inkretiiniin kohdistetusta hoidosta, mukaan lukien DPP-4-estäjien käyttö, liittyy lisääntynyt haimatulehduksen riski. Toistaiseksi tätä ei ole vahvistettu yhdistettyjen turvallisuusanalyysien ja suurten kansanterveystietokantojen retrospektiivisten analyysien avulla. Pitkän aikavälin havaintoja ja jatkuvaa valppautta tarvitaan kuitenkin edelleen näiden tulosten vahvistamiseksi.

Käyttö erityisissä kliinisissä tilanteissa

munuaisten vajaatoiminta

Krooninen munuaissairaus (CKD) lisää hypoglykeemisten tilojen riskiä kreatiniinin ja joidenkin hypoglykeemisten aineiden vähentyneen puhdistuman vuoksi sekä heikentyneen munuaisten glukoneogeneesin vuoksi, mikä edellyttää hypoglykeemistä hoitoa tällaisten riskien minimoimiseksi.

Koska useimmat kuvatuista DPP-4-estäjistä erittyvät munuaisten kautta, on odotettavissa, että munuaisten vajaatoiminta voi vaikuttaa niiden farmakokineettiseen profiiliin. Tämän valossa DPP-4-estäjien pitoisuus plasmassa kasvaa suhteessa munuaisten vajaatoiminnan asteeseen. Tutkimusten perusteella sitagliptiini, vildagliptiini ja saksagliptiini on hyväksytty käytettäväksi potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50-80 ml/min) ilman annosmuutoksia tarpeen mukaan. Sitagliptiiniä ja saksagliptiinia voidaan käyttää potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min ja<30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

Maksan vajaatoiminta

Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden samanaikaisista sairauksista löytyy usein maksapatologiaa, jonka rakenteessa alkoholiton rasvamaksatauti on ensimmäisellä sijalla (70 %). Lisäksi tyypin 2 diabetes todetaan 30 %:lla potilaista, joilla on maksakirroosi. Tämä selittää hypoglykeemisen hoidon korkeat turvallisuusvaatimukset potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

DPP-4:n estäjät ovat yleensä hyvin siedettyjä potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, eikä maksan vajaatoiminnalla ole kliinisesti merkittävää vaikutusta näiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Useimmat tutkimukset osoittavat, että käytettäessä DPP-4-estäjien annosta ei tarvita potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Vildagliptiinin tapauksessa transaminaasitasojen hallinta on välttämätöntä, eikä lääkettä suositella potilaille, joiden transaminaasiarvot ovat yli 3 kertaa normaalin ylärajaa ennen hoitoa. Lisäksi, koska saksagliptiinin pitoisuudet plasmassa suurentuvat potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, saksagliptiiniä tulee antaa varoen potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes ja vaikeusasteinen maksan toimintahäiriö, mukaan lukien akuutti kirroosi ja portaaliverenpaine, linagliptiini ei aiheuttanut maksan toiminnan heikkenemistä entisestään, sivuvaikutusten esiintymistiheys ei lisääntynyt eikä hypoglykeemisiä reaktioita havaittu. Linagliptiinin annosta ei tarvitse muuttaa edes vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä (taulukko 6).

Taulukko 5 DPP-4-estäjien käyttöä koskevat rajoitukset potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta [C.F. Diakoni, 2011]

	linagliptiini	saksagliptiini	sitagliptiini	vildagliptiini
	annosta ei tarvitse muuttaa	annosta ei tarvitse muuttaa	annosta ei tarvitse muuttaa	annosta ei tarvitse muuttaa
Keskitaso/kohtalainen	annosta ei tarvitse muuttaa	kaksinkertaistamalla annoksen (2,5 mg 1 r/s)	kaksinkertaistamalla annoksen (50 mg 1 r/s)	kaksinkertaistamalla annoksen (50 mg 1 r/s)
	annosta ei tarvitse muuttaa	kaksinkertaistamalla annoksen (2,5 mg 1 r/s)	annosta pienennetään 4 kertaa (25 mg 1 r/s)	kaksinkertaistamalla annoksen (50 mg 1 r/s)

Taulukko 6 DPP-4-estäjien käyttöä koskevat rajoitukset potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta [C.F. Diakoni, 2011]

Munuaisten toiminnan heikkenemisen aste	linagliptiini	saksagliptiini	sitagliptiini	vildagliptiini
Lievä aste	annosta ei tarvitse muuttaa	annosta ei tarvitse muuttaa	annosta ei tarvitse muuttaa	annosta ei tarvitse muuttaa
Vaikea tutkinto	annosta ei tarvitse muuttaa	annosta ei tarvitse muuttaa	ei tutkittu

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden diabeteksen hoidossa on tarpeen määrätä hypoglykeemisiä lääkkeitä, joilla on minimaalinen hypoglykemian riski. Lisäksi munuaisten toiminnan huolellinen seuranta on välttämätöntä, koska usein normaali veren kreatiniinitaso yhdistetään kreatiniinipuhdistuman laskuun (matala GFR). Tässä suhteessa pitkäaikaisella käytöllä hypoglykeemiset lääkkeet, joilla on minimaalinen erittyminen munuaisten kautta, ovat turvallisempia ja joiden metaboliitit erittyvät pääasiassa sapen kanssa ruoansulatuskanavan kautta. Seitsemän lumekontrolloidun vaiheen III kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että linagliptiini on tehokas, hyvin siedetty, auttaa saavuttamaan yksilölliset hoitotavoitteet ja mahdollistaa myös hypoglykeemisten tilojen riskin hallinnan iäkkäillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

DPP-4-estäjät ovat ilmaantumisensa jälkeen onnistuneet ottamaan vakaan paikan useissa tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitetuissa lääkkeissä. Alhainen hypoglykemiariski, ei vaikutusta ruumiinpainoon ja ei ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia erottavat tämän luokan muista suun kautta otetuista hypoglykeemisistä lääkkeistä. Gliptiinien väliset erot liittyvät niiden kemialliseen rakenteeseen, kykyyn estää DPP-4:ää, vaikutuksen kestoa, aineenvaihduntaa ja eliminaatiota. Samalla tähän mennessä saatavilla olevat tiedot osoittavat niiden identiteetin sokeria alentavan vaikutuksen, turvallisuuden ja siedettävyyden osalta. Gliptiinejä voidaan määrätä potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu tyypin 2 diabetes, joilla on huono toleranssi tai vasta-aiheet biguanidien määräämiseen, sekä yhdessä muiden suun kautta otettavien hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa. Linagliptiini on DPP-4:n estäjä, jonka teho on todistettu ja turvallisuusprofiili on korkea. Ainutlaatuisen farmakologisen profiilinsa vuoksi linagliptiinia voidaan käyttää potilailla, joilla on eriasteinen munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ilman, että annosta on muutettava. Lisäksi hyvä siedettävyys, kätevä anto- ja annosteluohjelma, alhainen hypoglykemian riski ja se, että sillä ei ole negatiivista vaikutusta sydän- ja verisuonitautien kehittymisriskiin tekevät linagliptiinista suositun lääkkeen monille tyypin 2 diabetespotilaille, mukaan lukien vanhuksia.

Bibliografia:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät: ryhmän edustajien vertaileva analyysi // Endokrinologian ongelmat. 2012; 1:61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Inkretiinihoidon tehokkuus ja turvallisuus tyypin 2 diabeteksessa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi // JAMA 2007; 298:194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et ai. GLP-1-reseptoriagonistien ja DPP-4-estäjien tehokkuus: meta-analyysi ja systemaattinen katsaus // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Inkretiinien biologia: GLP-1 ja GIP // Gastroenterology 2007; 132:2131–57.

5. Bailey T. Yhdistelmähoidon vaihtoehdot tyypin 2 diabeteksessa ADA/EASD-aseman ja AACE/ACE-algoritmin vertailu// Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa: turvallisuus, siedettävyys ja teho // Drug Health Patient Saf 2010; 2:7-19

7. Diakoni CF. Dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa: vertaileva katsaus // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Triumviraatista pahaenteiseen oktettiin: uusi paradigma tyypin 2 diabeteksen hoitoon // Diabetes 2009; 58(4): 773–95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien vertaileva kliininen farmakokinetiikka // Clin Pharmacokinet. 2012; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et ai. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjän linagliptiinin farmakokinetiikkaan // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et ai. Linagliptiinin farmakokinetiikka potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Inkretiinihormonien rooli insuliinin erityksen säätelyssä diabeettisilla ja ei-diabeettisilla ihmisillä // Am. J Physiol. Endokrinol. Metab. 2004; 287:199–206.

13. Holst J.J. Glukagonin kaltaisen peptidi-1:n fysiologia // Physiol. Rev. 2007; 87:1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et ai. Linagliptiinin pitkäaikainen tehokkuus ja turvallisuus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja vaikea munuaisten vajaatoiminta: 1 vuoden, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjän linagliptiinin turvallisuus ja tehokkuus iäkkäillä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes: kattava analyysi 1331:stä ≥ 65-vuotiaasta henkilöstä // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP ja GLP-1, kaksi inkretiinihormonia: yhtäläisyyksiä ja eroja // J Diabetes Investig 2010; 1:8-23.

17. Toft-Niesen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et ai. Glukagonin kaltaisen peptidi-1:n heikentyneen erityksen tekijöitä tyypin 2 diabeetikoilla // J. Clin. Endokrinol. Metab. 2001; 86:3717–3723.

Hyvää päivää, blogin säännölliset lukijat ja vieraat! Tänään tulee vaikea artikkeli nykyaikaisista lääkkeistä, joita lääkärit ympäri maailmaa jo käyttävät.
Mitä ovat inkretiinit ja inkretiinimimeetit, mitä lääkkeitä dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjien ja glukagonin kaltaisten peptidi 1 -agonistien ryhmästä käytetään diabeteksen hoidossa? Tänään opit, mitä nämä pitkät ja monimutkaiset sanat tarkoittavat, ja mikä tärkeintä, kuinka soveltaa hankittua tietoa.

Tämä artikkeli keskittyy täysin uusiin lääkkeisiin - glukagonin kaltaisten peptidien 1 (GLP1) ja dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP4) salpaajien analogeihin. Nämä lääkkeet keksittiin inkretiinihormonien tutkimuksessa - ne, jotka osallistuvat suoraan insuliinin synteesiin ja veren glukoosin hyödyntämiseen.

Inkretiinit ja tyypin 2 diabeteksen hoito

Aluksi kerron sinulle, mitä itse inkretiinit ovat, kuten niitä kutsutaan myös lyhyesti. Inkretiinit ovat hormoneja, joita muodostuu maha-suolikanavassa ruoan saannin seurauksena ja jotka lisäävät veren insuliinitasoa. Inkretiineihin kuuluu kaksi hormonia - glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) ja glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (GIP). GIP-reseptorit sijaitsevat haiman beetasoluissa ja GLP-1-reseptorit eri elimissä, joten insuliinituotannon stimuloinnin lisäksi GLP-1-reseptorien aktivoituminen johtaa tämän hormonin muihin vaikutuksiin.

Tässä ovat efektit, jotka näkyvät GSP-1:n työn tuloksena:

• Haiman beetasolujen insuliinituotannon stimulointi.
• Haiman alfasolujen glukagonituotannon tukahduttaminen.
• Viivästynyt mahalaukun tyhjennys.
• Vähentynyt ruokahalu ja lisääntynyt kylläisyyden tunne.
• Positiivinen vaikutus sydän- ja keskushermostoon.

GLP-1-insuliinin synteesin ja tuotannon lisääminen on glukoosista riippuvainen prosessi. Tämä tarkoittaa, että hormoni aktivoituu ja vaikuttaa vain korkeilla verensokeritasoilla, ja heti kun glukoosi laskee normaaleihin lukemiin (noin 4,5 mmol / l), insuliinin erityksen stimulaatio lakkaa. Tämä on erittäin tärkeää, koska juuri tämä mekanismi suojaa kehoa hypoglykeemisiltä reaktioilta.

Jos kaikki on selvää ensimmäisestä ja johtavasta vaikutuksesta: enemmän insuliinia - vähemmän glukoosia, sinun on luultavasti vaikeampi selvittää toinen. Glukagoni on alfasolujen tuottama haimahormoni. Tämä hormoni on täysin insuliinin vastakohta. Glukagoni nostaa verensokeria vapauttamalla sitä maksasta. Älä unohda, että kehossamme maksassa ja lihaksissa on suuria glukoosivarastoja energialähteenä, jotka ovat glykogeenin muodossa. Vähentämällä glukagonin tuotantoa inkretiinit eivät ainoastaan ​​vähennä glukoosin vapautumista maksasta, vaan lisäävät siten jälleen insuliinin synteesiä.

Mitä hyötyä mahalaukun tyhjenemisen vähentämisestä on diabeteksen hoidossa? Tosiasia on, että suurin osa ruoan sisältämästä glukoosista imeytyy ohutsuolesta. Siksi, jos ruoka tulee suolistoon pieninä annoksina, verensokeri nousee hitaammin ja ilman teräviä hyppyjä, mikä on myös iso plussa. Tämä ratkaisee kysymyksen glukoosin lisäämisestä syömisen jälkeen (aterian jälkeinen glykemia).

Ruokahalun vähentämisen ja kylläisyyden lisäämisen arvoa tyypin 2 diabeteksen hoidossa voi tuskin yliarvioida. GLP-1 vaikuttaa suoraan hypotalamuksen nälän ja kylläisyyden keskuksiin. Tämä on siis myös iso ja rohkea plussa. Ja positiivisia vaikutuksia sydämeen ja hermostoon tutkitaan vasta, ja on vain kokeellisia malleja, mutta olen varma, että lähitulevaisuudessa opimme lisää näistä vaikutuksista.

Näiden vaikutusten lisäksi kokeet ovat osoittaneet, että GLP-1 stimuloi uusien haimasolujen regeneraatiota ja kasvua ja estää beetasolujen tuhoutumisen. Siten tämä hormoni suojaa haimaa uupumiselta ja edistää beetasolujen massan kasvua.

Se olisi, mikä estää meitä käyttämästä näitä hormoneja lääkkeenä? Nämä olisivat melkein ihanteellisia lääkkeitä, koska ne olisivat identtisiä ihmisen hormonien kanssa. Mutta vaikeus piilee siinä, että entsyymi dipeptidyylipeptidaasi tyyppi 4 (DPP-4) tuhoaa GLP-1:n ja GIP:n hyvin nopeasti (GLP-1 2 minuutissa ja GIP 6 minuutissa).

Mutta tiedemiehet ovat löytäneet tavan.

Nykyään maailmassa on kaksi lääkeryhmää, jotka jollakin tavalla liittyvät inkretiineihin (koska GLP-1:llä on positiivisempia vaikutuksia kuin GIP:llä, oli taloudellisesti kannattavaa työskennellä GLP-1:n kanssa).

1. Lääkkeet, jotka jäljittelevät ihmisen GLP-1:n toimintaa.
2. Lääkkeet, jotka estävät DPP-4-entsyymin toiminnan ja pidentävät siten niiden hormonin toimintaa.

GLP-1-analogit tyypin 2 diabeteksen hoidossa

Haittoja ovat mm.

• Vain ihonalainen anto, eli ei tablettimuotoja.
• GLP-1:n pitoisuus voi nousta viisinkertaiseksi, mikä lisää hypoglykeemisten tilojen riskiä.
• Vain GLP-1:n vaikutukset lisääntyvät, lääke ei vaikuta GIP:hen.
• 30-40 %:lla voidaan havaita sivuvaikutuksia pahoinvoinnin, oksentelun muodossa, mutta ne ovat ohimeneviä.

Byetta on saatavana kertakäyttöisissä ruiskukynissä (samanlainen kuin insuliiniruiskukynät) annoksella 250 mikrogrammaa per 1 mg. Kyniä on 1,2 ja 2,4 ml. Yksi pakkaus sisältää yhden kynän. Aloita diabetes mellituksen hoito annoksella 5 mikrog 2 kertaa päivässä 1 kuukauden ajan sietokyvyn parantamiseksi, minkä jälkeen annosta nostetaan tarvittaessa 10 mikrogrammaan 2 kertaa päivässä. Annoksen lisääminen ei lisää lääkkeen vaikutusta, mutta lisää sivuvaikutusten määrää.

Byetta-injektio tehdään tuntia ennen aamiaista ja illallista, sitä ei tule tehdä aterioiden jälkeen. Jos injektio jää väliin, seuraava annetaan sovittuna aikana aikataulun mukaisesti. Injektio annetaan ihonalaisesti reiteen, vatsaan tai olkavarteen. Sitä ei voida antaa lihakseen tai suonensisäisesti.

Lääke on säilytettävä pimeässä, kylmässä paikassa, eli jääkaapin ovessa, älä salli jäätymistä. Kynäruisku tulee säilyttää jääkaapissa aina injektion jälkeen. 30 päivän kuluttua ruiskukynä, jossa on Byetta, heitetään pois, vaikka lääke jää siihen, koska tämän ajan jälkeen lääke on osittain tuhoutunut eikä sillä ole toivottua vaikutusta. Käytetyn lääkkeen säilyttäminen kiinnitetyn neulan kanssa on mahdotonta, eli jokaisen käyttökerran jälkeen neula on ruuvattava irti ja hävitettävä ja asetettava uusi ennen uutta injektiota.

Byetta voidaan yhdistää muiden hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa. Jos lääkettä yhdistetään sulfonyyliurealääkkeiden (maniniili, diabetoni jne.) kanssa, niiden annosta on pienennettävä hypoglykemian kehittymisen välttämiseksi. , joten suosittelen, että seuraat linkkiä ja opit, jos et ole jo tehnyt niin. Jos Byettaa käytetään yhdessä metformiinin kanssa, metformiinin annokset eivät muutu, koska hypoglykemia tässä tapauksessa on epätodennäköistä.

Victozaa on saatavana myös ruiskukynissä annoksella 6 mg/1 ml. Ruiskukynän tilavuus on 3 ml. Myydään 1, 2 tai 3 ruiskukynällä per pakkaus. Ruiskukynän säilytys ja käyttö on samanlaista kuin Byetan. Diabetes mellituksen hoito Victozalla suoritetaan 1 kerran päivässä samaan aikaan, jonka potilas voi itse valita aterioista riippumatta. Lääke ruiskutetaan ihon alle reiteen, vatsaan tai olkavarteen. Sitä ei myöskään voida käyttää lihakseen tai suonensisäiseen antamiseen.

Victozan aloitusannos on 0,6 mg vuorokaudessa. Viikon kuluttua voit jo nostaa annosta asteittain 1,2 mg:aan. Suurin annos on 1,8 mg, joka voidaan aloittaa 1 viikon kuluttua annoksen nostamisesta 1,2 mg:aan. Ei ole suositeltavaa antaa lääkettä tämän annoksen yläpuolella. Analogisesti Byetan kanssa Victozaa voidaan käyttää muiden hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa.

Ja nyt tärkeimmästä - molempien lääkkeiden hinnasta ja saatavuudesta. Tämä lääkeryhmä ei sisälly liittovaltion tai alueelliseen luetteloon diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetuista suosituimmista lääkkeistä. Siksi nämä lääkkeet on ostettava omilla rahoillaan. Rehellisesti sanottuna nämä lääkkeet eivät ole halpoja. Hinta riippuu annettavan lääkkeen annoksesta ja pakkauksesta. Esimerkiksi Byetta 1,2 mg sisältää 60 annosta lääkettä. Tämä määrä riittää 1 kuukaudeksi. edellyttäen, että määrätty päiväannos on 5 mikrog. Tässä tapauksessa lääke maksaa sinulle keskimäärin 4 600 ruplaa kuukaudessa. Jos se on Victoza, niin vähimmäispäiväannoksella 6 mg lääke maksaa 3 400 ruplaa kuukaudessa.

DPP-4:n estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa

Kuten edellä sanoin, entsyymi dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) tuhoaa inkretiinihormonit. Siksi tutkijat päättivät estää tämän entsyymin, minkä seurauksena he pidentävät omien hormonien fysiologista vaikutusta. Tämän lääkeryhmän suuri plussa on molempien hormonien - GLP-1:n ja GIP:n - lisääntyminen, mikä parantaa lääkkeen vaikutusta. Positiivinen asia on myös se, että näiden hormonien lisääntyminen tapahtuu fysiologisella alueella enintään 2 kertaa, mikä eliminoi täysin hypoglykeemisten reaktioiden esiintymisen.

Myös näiden lääkkeiden antotapaa voidaan pitää plussana - nämä ovat tablettivalmisteita, eivät injektioita. DPP-4-estäjillä ei käytännössä ole sivuvaikutuksia, koska hormonit lisääntyvät fysiologisissa rajoissa, ikään kuin terveellä ihmisellä. Inhibiittoreita käytettäessä glykoituneen hemoglobiinin taso laskee 0,5-1,8 %. Mutta näillä lääkkeillä ei käytännössä ole vaikutusta kehon painoon.

Nykyään Venäjän markkinoilla on kolme lääkettä - Galvus (vildagliptiini), Januvia (sitagliptiini), Ongliza (saksagliptiini).

Januvia on tämän ryhmän ensimmäinen lääke, jota alettiin käyttää ensin Yhdysvalloissa ja sitten kaikkialla maailmassa. Tätä lääkettä voidaan käyttää sekä monoterapiassa että yhdessä muiden hypoglykeemisten lääkkeiden ja jopa insuliinin kanssa. Januvia estää entsyymin toiminnan 24 tunnin ajan ja alkaa vaikuttaa 30 minuutin kuluessa nauttimisesta.

Saatavana tabletteina 25, 50 ja 100 mg:n annoksina. Suositeltu annos on 100 mg vuorokaudessa (1 kerta päivässä), joka voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Munuaisten vajaatoiminnassa lääkkeen annosta pienennetään 25 tai 50 mg:aan.

Levityksen vaikutus näkyy jo ensimmäisen käyttökuukauden aikana, sekä paasto- että aterianjälkeinen verensokeri laskee.

Yhdistelmähoidon helpottamiseksi Januviaa valmistetaan yhdistelmälääkkeenä metformiinin kanssa - Janumet. Saatavana kahdessa annoksessa: 50 mg Januvia + 500 mg metformiini ja 50 mg Januvia + 1000 mg metformiini. Tässä muodossa tabletit otetaan 2 kertaa päivässä.

Galvus on myös DPP-4:n estäjäryhmän jäsen. Se otetaan ruoan kanssa tai ilman. Galvuksen aloitusannos on 50 mg 1 kerran päivässä, tarvittaessa annosta nostetaan 100 mg:aan, mutta saanti jaetaan 50 mg:aan 2 kertaa päivässä.

Galvusta käytetään myös yhdessä muiden hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa. Siksi on olemassa sellainen yhdistetty lääke, kuten Galvusmet, jonka koostumuksessa on myös metformiinia. On olemassa tabletteja, joissa on 500, 850 ja 1000 mg metformiinia, kun taas Galvus-annos on 50 mg.

Yleensä lääkkeiden yhdistelmä määrätään, kun monoterapia on tehoton. Galvusmetin tapauksessa lääke otetaan 2 kertaa päivässä. Yhdessä muiden lääkkeiden kanssa Galvus otetaan vain kerran päivässä.

Lievällä munuaisten vajaatoiminnalla lääkkeen annosta ei voida muuttaa. Verrattaessa kahta Januvia- ja Galvus-valmistetta havaittiin identtisiä muutoksia glykoituneessa hemoglobiinissa, aterian jälkeisessä glykemiassa (sokeri syömisen jälkeen) ja paastoglykemiassa.

Ongliza on viimeisin löytö DPP-4-estäjien ryhmästä. Lääkettä valmistetaan 2,5 ja 5 mg:n tabletteina. Se otetaan ruokailusta riippumatta 1 kerran päivässä. Sitä käytetään myös sekä monoterapiana että yhdessä muiden hypoglykeemisten lääkkeiden kanssa. Mutta toistaiseksi ei ole olemassa yhdistelmälääkettä metformiinin kanssa, kuten tehdään Januvian tai Galvuksen tapauksessa.

Lievässä munuaisten vajaatoiminnassa annosta ei tarvitse muuttaa, keskimääräisessä ja vaikeassa vaiheessa lääkkeen annosta pienennetään 2 kertaa. Verrattuna Januviaan ja Galvukseen, ei myöskään ollut ilmeisiä ja merkittäviä eroja tehokkuuden tai sivuvaikutusten esiintymistiheyden suhteen. Siksi lääkkeen valinta riippuu lääkärin hinnasta ja kokemuksesta tästä lääkkeestä.

Nämä lääkkeet eivät valitettavasti sisälly liittovaltion tuettujen lääkkeiden luetteloon, mutta joillakin alueilla näitä lääkkeitä on mahdollista määrätä potilaille aluerekisteristä paikallisen budjetin kustannuksella. Siksi taas nämä lääkkeet on ostettava omilla rahoillaan.

Näiden lääkkeiden hinnat eivät myöskään eroa paljon. Esimerkiksi diabeteksen hoitoon Januvialla annoksella 100 mg, sinun on käytettävä keskimäärin 2 200-2 400 ruplaa. Ja Galvus annoksella 50 mg maksaa sinulle 800-900 ruplaa kuukaudessa. Ongliza 5 mg maksaa 1700 ruplaa kuukaudessa. Hinnat ovat suuntaa antavia, nettikaupoista otettuja.

Kenelle näitä lääkeryhmiä määrätään? Näiden kahden ryhmän lääkkeitä voidaan määrätä jo taudin alkaessa, tietysti niille, joilla on siihen varaa. Tällä hetkellä on erityisen tärkeää ylläpitää ja mahdollisesti jopa lisätä haiman beetasolujen määrää, jolloin diabetes mellitus kompensoituu hyvin pitkään eikä vaadi insuliinin määräämistä.

Kuinka monta lääkettä määrätään samanaikaisesti, kun diabetes mellitus todetaan, riippuu glykoituneen hemoglobiinin tasosta.

Ja muista, että tehokkaimmista lääkkeistä huolimatta sillä on johtava rooli säännöllisen fyysisen toiminnan yhteydessä.

Lämmöllä ja huolella endokrinologi Lebedeva Dilyara Ilgizovna

Viime vuosikymmeninä diabetes mellituksen (DM) patogeneesin tutkimuksessa on edistytty merkittävästi, ja monia tämän taudin kehittymisen taustalla olevia hienovaraisia ​​patofysiologisia mekanismeja on paljastettu. Nykyään on yleisesti hyväksyttyä, että tyypin 2 diabetes johtuu toisaalta perifeeristen kudosten insuliiniherkkyyden heikkenemisestä (insuliiniresistenssi) ja toisaalta insuliinin erityksen vähenemisestä. Näin ollen useimmat olemassa olevat suun kautta annettavat diabeteslääkkeet vaikuttavat yhteen näistä patogeneettisistä yhteyksistä: joko insuliiniherkistäjinä ne lisäävät kudosten herkkyyttä endogeeniselle insuliinille tai sulfonyyliureajohdannaisina stimuloivat insuliinin eritystä haiman b-soluilla. Joillakin lääkkeillä on erilainen vaikutusmekanismi - ne vähentävät glukoosin imeytymistä ohutsuolessa.

Kun otetaan huomioon se tosiasia, että nyky-yhteiskunnassa tyypin 2 diabeteksesta kärsivien ihmisten määrä valitettavasti kasvaa jatkuvasti, tämän taudin ja sen komplikaatioiden hoidon tehokkuuden parantamisen ongelma on tulossa yhä tärkeämmäksi. Erittäin mielenkiintoista on täysin uusiin toimintaperiaatteisiin perustuvien diabeteslääkkeiden kehittäminen. Tällaisten lääkkeiden tärkein vaatimus korkean terapeuttisen tehon ohella on täydellisempi turvallisuusprofiili sekä kyky vaikuttaa suotuisasti muihin tekijöihin, jotka edistävät diabetes mellituksen etenemistä ja sen komplikaatioiden kehittymistä.

Juuri nämä lääkkeet sisältävät uuden luokan suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä - niin sanotut dipeptidyylipeptidaasi tyypin 4 (DPP-4) estäjät, joiden luominen on tuonut tutkijat ja lääkärit lähelle mahdollisuutta palauttaa haiman saarekkeen heikentynyt toiminta. soluja. Näiden lääkkeiden vaikutusmekanismi liittyy DPP-4-entsyymin estoon, joka hajottaa inkretiinejä – luonnollisia tekijöitä, jotka edistävät insuliinin erittymistä vasteena ravinnon saantiin ja säätelevät glykemiatasoa sekä tyhjään mahaan että aterian jälkeen. Tyypin 2 diabeteksen insuliinituotannon vähentyessä yhdessä perifeeristen kudosten vastustuskyvyn kanssa sen vaikutukselle, inkretiiniaktiivisuuden pidentäminen DPP-4-estäjien avulla varmistaa insuliinin tuotannon yksinomaan vasteena ruoan nauttimiseen. samanaikainen "vastainsuliinin" hormonin - glukagonin - vapautumisen estäminen. Tämä DPP-4-inhibiittoreiden vaikutus voi auttaa korjaamaan heikentynyttä insuliinin eritystä vasteena ravinnon saamiseen, mikä on tyypillistä tyypin 2 DM:lle, ts. parantamaan potilaiden insuliinin erityksen fysiologista profiilia. DPP-4:n estäjät, joita käytetään yksinään tai yhdessä muiden hypoglykeemisten aineiden kanssa, parantavat hiilihydraattiaineenvaihdunnan ominaisuuksia, mutta tämä tapahtuu ilman, että potilaiden paino nousee (kuten yhdistelmänä sulfonyyliurealääkkeiden tai glitatsonien kanssa) ja lisäämättä hypoglykemian riskiä. kuten yhdistelmänä sulfonyyliurealääkkeiden kanssa).

1. Mitä ovat inkretiinit ja "inkretiinivaikutus"?

Inkretiinit ovat peptidejä, jotka stimuloivat glukoosiriippuvaista insuliinin eritystä ja ovat viime aikoina herättäneet suurta kiinnostusta diabetesta ehkäisevän vaikutuksensa ansiosta. Sen lisäksi, että ne stimuloivat insuliinin eritystä, ne tehostavat insuliinin biosynteesin kaikkia vaiheita ja liittyvät parantuneeseen b-solujen toimintaan. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ne suojaavat b-solua lisäämällä erilaistumista ja lisääntymistä ja vähentämällä apoptoosia; eläinmalleissa on osoitettu yhteys b-solujen massan kasvuun.

Aktiivisimmat inkretiinit ovat glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) ja glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (GIP). GLP-1 on endokriininen hormoni, joka sen lisäksi, että se stimuloi insuliinin eritystä, vähentää glukagonin eritystä ja estää siten endogeenistä glukoosin muodostumista ja vähentää aterian jälkeisten verensokeritasojen vaihtelua. Lisäksi GLP-1:n vaikutuksen alaisena ruokahalu vähenee, mikä johtaa pienempään ruoan saantiin ja painonpudotukseen; chymin liike ruuansulatuskanavaa pitkin kiihtyy, myös positiivinen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään voidaan havaita. Vaikka vaikutus b-soluihin on yhteinen molemmille inkretiineille, GIP ei estä glukagonin eritystä eikä vaikuta mahalaukun tyhjenemiseen eikä ruoan saantiin. GIP:llä voi kuitenkin olla rooli lipidiaineenvaihdunnan säätelyssä.

Inkretiinien tutkimus alkoi viime vuosisadalla. Vuonna 1902 Baylis ja Starling kuvasivat tekijän, joka muodostuu ohutsuolessa ja stimuloi haiman eritystä; termi "inkretiini" ilmestyi ensimmäisen kerran vuonna 1932. GIP - ensimmäinen ihmisen inkretiini - eristettiin vuonna 1973; vuonna 1987 löydettiin ihmisen GLP-1.

Vuonna 1964 "inkretiinivaikutus" kuvattiin ensimmäisen kerran kokeessa, jossa insuliinin erityksen aiheuttama vaste oli selvempi suun kautta otettavalla glukoosilla kuin suonensisäisellä annolla. "Inkretiinivaikutus" johtaa lisääntyneeseen glukoosiriippuvaiseen insuliinin eritykseen haiman b-soluissa. M. Nauck et al.:n mukaan noin 60 % insuliinista, joka erittyy ruoan saannin seurauksena, on seurausta tästä vaikutuksesta. Vuonna 1986 todettiin inkretiinin vaikutuksen heikkeneminen tyypin 2 diabeteksessa.

GLP-1 esiintyy kahtena biologisesti aktiivisena peptidimuotona, jotka ovat peräisin proglukagonipeptidin esiasteesta (preproglukagoni). 30 aminohapon isoformi, GLP-1(7-36)-amidi, muodostaa noin 80 % verenkierrosta löytyvästä GLP-1:stä, mikä on tämän inkretiinin tärkein aktiivinen peptidimuoto.

Vuonna 1995 osoitettiin, että DPP-4-entsyymi pilkkoo fysiologisissa olosuhteissa kiertävän GLP-1:n ja GIP:n. Tämä entsyymi katkaisee kaksi aminohappotähdettä inkretiinien koskemattomien biologisesti aktiivisten muotojen N-päästä, mikä johtaa lyhennettyjen hormonifragmenttien muodostumiseen, jotka ovat lähes täysin vailla hormonaalista aktiivisuutta. Nämä tiedot muodostivat perustan ajatukselle, että DPP-4-entsyymin inhibiittoreiden kehittäminen voisi olla tehokas keino glykemian fysiologiseen hallintaan ylläpitämällä glukagonin kaltaisten peptidien vaikutuksia.

DPP-4-perhe on polyolioligopeptidaasien alaperhe, johon kuuluu 4 entsyymiä: DPP-4, fibroblastiaktivaatioproteiini, DPP-8, DPP-9 ja kaksi proteiinia, joilla ei ole entsymaattista aktiivisuutta: DPP-4:n kaltainen proteiini-6 ja DPP-10. . DPP-4 on tämän ryhmän yleisin entsyymi, joka esiintyy sekä solun pintakalvoon sitoutuneena peptidaasina että veriplasmassa kiertävässä liukoisessa muodossa. Ihmisillä DPP-4 ekspressoituu epiteelisoluissa, endoteelisoluissa ja lymfosyyteissä. Tämä sisältää ilmentymisen maha-suolikanavassa, sappitiehyissä, eksokriinisissa haimasoluissa, munuaisissa, kateenkorvassa, imusolmukkeissa, virtsarakossa, korvasylkirauhasissa ja maitorauhasissa, maksassa, pernassa, keuhkoissa, aivoissa. DPP-4 koostuu 766 aminohappotähteestä ja kahdesta domeenista: N-pään b-potkuridomeeni ja C-terminaalinen a-/b-hydrolaasidomeeni. DPP-4 on katalyyttisesti aktiivinen dimeerin muodossa, ja pääsy aktiiviseen kohtaan tapahtuu avaamalla b-potkurin ja hydrolaasidomeenin välinen rako. DPP-4-substraatteja ovat erilaisia ​​neuropeptidejä, hormoneja ja kemokiineja. GLP-1 ja GIP ovat DPP-4:n endogeenisiä fysiologisia substraatteja, joiden pitoisuus in vivo -verenkierrossa liittyy suoraan DPP-4:n aktiivisuuteen.

Inkretiinien fysiologiset vaikutukset toteutuvat sitoutumalla tiettyihin reseptoreihin, jotka sijaitsevat monissa elimissä, mukaan lukien haima ja aivot. Verenkierrossa GLP-1:n puoliintumisaika on 60-90 sekuntia, koska se hajoaa nopeasti DPP-4-entsyymin vaikutuksesta metaboliitteiksi, jotka voivat toimia GLP-1-reseptorin antagonisteina.

Inkretiinejä vapautuu verenkiertoon suoliston soluista pitkin päivää, ja niiden taso nousee ruoan saannin seurauksena. GIP:tä erittävät suolen K-solut ja GLP-1:tä L-solut, ja aterian jälkeen GIP kiertää veressä pitoisuuksina, jotka ovat 10 kertaa korkeammat kuin GLP-1:n. Molemmilla inkretiinillä on samanlaiset insulinotrooppiset vaikutukset glukoosipitoisuuksilla 108 mg/dl (6,0 mmol/l) asti, mutta yli 140 mg/dl (7,8 mmol/l) glukoosipitoisuuksilla GIP:llä on vain vähän vaikutusta insuliinin eritykseen. Toisin kuin GLP-1, GIP ei tukahduta glukagonin eritystä. Koska GLP-1:n vaikutuksen aste insuliinin erittymiseen riippuu glukoosipitoisuudesta veriplasmassa, glykemiatason lähestyessä normaaleja arvoja, GLP-1-insuliinierityksen stimulaatio vähenee.

GLP-1:n insuliinitrooppinen vaikutus

Funktionaalista suhdetta hormonaalisessa säätelyssä "suoli - haima" kutsutaan enteroinsulaariseksi akseliksi. Enteroinsulaarisella akselilla on suoritettu laajoja kokeellisia tutkimuksia normaaleissa ja patofysiologisissa olosuhteissa, kuten liikalihavuudessa ja tyypin 2 diabeteksessa, joissa on osoitettu, että inkretiinit lisäävät insuliinin eritystä sekä normaaleissa glukoositasoissa että erityisesti hyperglykemiassa. .

GLP-1:n insulinotrooppisia vaikutuksia on tutkittu yksityiskohtaisesti eläinkokeissa. Siten hiirillä, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi, GLP-1 lisää b-solujen kykyä reagoida hyperglykemiaan. Vastaavasti, kun eristettyjä rotan haiman b-soluja käsitellään GLP-1:llä, soluista tulee glukoosiherkkiä ja ne reagoivat insuliinin erityksellä. GLP-1-antagonistien infuusio paviaaneihin ja jyrsijöihin johti plasman paastoglukoosin nousuun ja insuliinin laskuun oraalisen glukoosin antamisen jälkeen. Jälkimmäinen havainto viittaa siihen, että GLP-1:n toiminnan häiriintymisen tulos on insuliinin erityksen väheneminen ja glykemian lisääntyminen. Lisäksi sen lisäksi, että GLP-1 stimuloi insuliinin eritysprosessia, se stimuloi myös insuliinin biosynteesiä in vitro saarekesolulinjoissa.

Paasto- ja aterianjälkeisten glukoositasojen säätely

Glykemian taso määräytyy glukoosin sisääntulonopeuden ja verenkierrosta poistumisen nopeuden mukaan. Pohjimmiltaan paastoglukoosipitoisuus pysyy normaalialueella (70–100 mg/dl, 3,8–5,6 mmol/L) ylläpitämällä tasapainoa maksan glukoosin tuotannon ja perifeeristen kudosten glukoosinottonopeuden välillä.

Vasteena nälänhädän aikana tapahtuvaan glukoosipitoisuuden laskuun veriplasmassa, haiman a-solut syntetisoivat glukagonia. Tämä edistää veren glukoosin saannin lisääntymistä (glukoosia muodostuu maksassa glukoneogeneesin ja glykogenolyysin kautta), mikä pitää glukoosipitoisuuden veriplasmassa kapealla fysiologisella alueella.

GLP-1:n eritys alkaa aterian jälkeen vasteena neurohumoraalisille signaaleille ja ruoan läsnäololle suolistossa. Syöminen lisää veren glukoosipitoisuutta, mikä yhdessä GLP-1:n ja GIP:n erittymisen kanssa stimuloi b-soluja, jotka reagoivat kahden glukoositasoja säätelevän peptidihormonin - insuliinin ja amyliinin - samanaikaisella erittymisellä. GLP-1 indusoi glukoosiriippuvaista insuliinin eritystä. Insuliini säätelee aterian jälkeisiä glukoositasoja stimuloimalla insuliiniherkkien kudosten (maksa, lihas, rasvakudos) glukoosinottoa ja varmistaa siten glukoosin poistumisen. Lisäksi insuliinin eritys vaimentaa glukagonin eritystä, mikä johtaa insuliini/glukagoni-suhteen laskuun ja maksan glukoosin tuotannon vähenemiseen.

Siten GLP-1 edistää glukoosin homeostaasin ylläpitoa ja toimii ravinnonsaannin säätelijänä ja B-solujen terveenä ylläpitämisenä. GLP-1:n insulinotrooppinen vaikutus heikkenee, kun glukoositasot laskevat ja lähestyvät normaaleja arvoja, mikä vähentää hypoglykemian todennäköisyyttä.

Glukagonin erityksen estäminen

GLP-1 estää haiman a-solujen glukagonin eritystä glukoosiriippuvaisella tavalla. Tämä GLP:n vaikutus, joka estää glukagonin eritystä, johtaa maksan glukoosin tuotannon vähenemiseen. Nielemisen jälkeen GLP-1:n eritys tehostaa insuliinin eritystä ja estää haiman glukagonin eritystä, mikä tehostaa tehokkaasti insuliinin glukagonin erityksen estoa. Yleensä GLP-1:n yhteisvaikutukset yhdessä ravinteiden stimuloiman insuliinin erityksen kanssa säätelevät aterian jälkeisiä plasman glukoositasoja. Plasman paastoglukoosipitoisuus määräytyy glukagonin indusoiman glukoosin saannin ja insuliinin stimuloiman eliminaation välisen tasapainon perusteella. Glukagonin ja insuliinin erityksen välinen suhde edistää merkittävästi glukoosin homeostaasin ylläpitämistä kehossa.

Mahalaukun tyhjentymisen säätely

Yksi GLP-1:n tärkeistä tehtävistä on vaikuttaa mahalaukun tyhjentymisnopeuteen, mikä puolestaan ​​vaikuttaa aterian jälkeisten glukoositasojen vaihteluihin. Oletetaan, että mahalaukun tyhjenemisprosessin säätely GLP-1:n vaikutuksesta tapahtuu sitomalla GLP-1 aivojen GLP-1-reseptoreihin, mikä johtaa parasympaattiseen stimulaatioon vagushermon haarojen toimesta (n .vagus) ja mahalaukun tyhjennysprosessin säätely.

Lisäksi GLP-1 vähentää suolahapon tuotantoa mahassa ja varmistaa siten riittävän suolahapon määrän vastauksena kiinteiden elintarvikkeiden aineosien nauttimiseen. Siten GLP-1 myötävaikuttaa mahalaukun sisällön sulamisen säätelyyn ja vähentää mahalaukun sisäontelon tilavuutta. Tämän kokonaisvaikutuksena on rajoittaa aterian jälkeisiä glukoositasojen vaihteluita säätelemällä ravinteiden kulkunopeutta ohutsuolessa.

Vähentynyt ruuan saanti ja ruumiinpaino

GLP-1:llä on rooli ravinnonsaannin keskeisessä säätelyssä.

Erilaisia ​​eläinmalleja käyttämällä on osoitettu, että GLP-1-reseptorit, joita löytyy keskushermoston eri osista, mukaan lukien hypotalamuksen ytimet ja alue postrema, osallistuvat ravinnonsaannin säätelyprosessiin.

On tärkeää korostaa, että hypotalamuksen ytimille ja postrema-alueelle ei ole veri-aivoestettä, mikä mahdollistaa GLP-1:n saavuttamisen näille alueille verenkierron alustasta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP-1:n antaminen suoraan jyrsijän aivojen kammioihin johtaa annoksesta riippuvaiseen ruuansaannin vähenemiseen. GLP-1-antagonistien kammionsisäinen anto päinvastoin lisää ruoan saantia, mikä johtaa kehon painon nousuun.

Haiman b-solujen lisääntyminen ja neogeneesi

Mielenkiintoista on, että GLP-1 osallistuu haiman b-solujen ylläpitämiseen terveessä tilassa. Siten GLP-1:n antaminen terveille rotille ja hiirille sekä vanhoille glukoosia sietäville rotille johti lisääntyneeseen proliferaatioon ja b-solujen lukumäärän kasvuun haimassa. Sekä in vivo että in vitro -eläinmallit ovat osoittaneet, että sen lisäksi, että GLP-1 stimuloi β-solujen lisääntymistä eläimissä, se edistää toiminnallisten p-solujen muodostumista erilaistumattomista haiman kantasoluista.

GIP:n vaikutusmekanismia haiman b-soluihin on tutkittu eri malleilla (eristetyissä b-soluissa, perfusoidussa haimassa, ehyissä laboratorioeläimissä). Lisätutkimuksia tehdään kloonattujen reseptoreiden avulla GIP-molekyylin aktiivisen kohdan ja solujen aktivaatiomekanismien tunnistamiseksi normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa. Siten on tunnistettu toinen mekanismi, jolla GIP voi osallistua saarekesolujen erilaistumisen ja mitogeneesin säätelyyn. Yhdessä hyvin tunnetun tosiasian heikentyneestä insuliinin erityksestä liikalihavuudessa ja tyypin 2 DM:ssä paljastettiin myös GIP-reseptorien ilmentymisen väheneminen haiman b-soluissa ja vastaava inkretiinisignaalin lähetyksen suppressio. Tämä tosiasia selittää herkkyyden vähenemisen inkretiineille tyypin 2 diabeteksessa.

Näin ollen saatavilla olevat tiedot inkretiinihormonien GLP-1 ja GIP pääominaisuuksista osoittavat näiden suoliston solujen erittämien hormonien tärkeän roolin vasteena ravinnon saamiseen. Ne vaikuttavat osittain vaikuttamalla haiman saarekesolujen tuottaman kahden avainhormonin, insuliinin ja glukagonin, suhteeseen sekä säätelemällä ravinnon saantia, ryymien edistämistä ja β-solujen lisääntymistä ja erilaistumista. Näillä kumulatiivisilla vaikutuksilla, joiden tarkoituksena on ylläpitää tasapaino solujen glukoosin muodostumis- ja kulutusprosessien välillä, on ratkaiseva rooli glukoosin homeostaasin säätelyssä kehossa.

2. Lääkkeet, jotka tehostavat inkretiinien vaikutuksia ja niiden käyttö tyypin 2 diabeteksessa

DPP-4-estäjien vaikutusmekanismit

Tyypin 2 DM:ssä inkretiinin vaikutus on heikentynyt, mutta eksogeenisesti annettu GLP-1 voi normalisoida sekä paasto- että aterianjälkeisiä pitoisuuksia. On osoitettu, että GLP-1:n pitkäaikainen ihonalainen anto tyypin 2 diabetespotilaille (6 viikon ajan) paransi b-solujen toimintaa, alensi glukoosin ja glykosyloidun hemoglobiinin (HbA1c) tasoa ja lisäsi perifeeristä insuliiniherkkyyttä. ; lisäksi kirjattiin ruumiinpainon lasku.

Kuten jo todettiin, endogeenisen tai eksogeenisen GLP-1:n kiertoaika veressä on kuitenkin erittäin lyhyt johtuen inkretiinien nopeasta inaktivoitumisesta dipeptidyylipeptidaasi-4-entsyymin vaikutuksesta, joka on vastuussa alkuperäisestä nopeasta hajoamisesta. GLP-1:stä ja GIP:stä.

Natiivin GLP-1:n käytännön käytön varmistamiseksi uutena aineena tyypin 2 DM:n hoidossa on suositeltavaa estää GLP-1:n nopea hajoaminen käyttämällä DPP-4-estäjiä. Tämän lähestymistavan toteutettavuus on todistettu prekliinisissä tutkimuksissa DPP-4-estäjillä, joissa käytettiin insuliiniresistenssin, tyypin 2 diabeteksen ja heikentyneen glukoositoleranssin eläinmalleja, joissa osoitettiin, että intaktin hormonin inkretiinin pitoisuus lisääntyi. siihen liittyy glukoositoleranssin paraneminen (kuvio 1).

DPP-4-estäjien käyttö, jonka taustalla saavutetaan GLP-1-pitoisuuden nousu, on todella fysiologinen tapa palauttaa heikentynyt glukoosiriippuvainen insuliinieritys ja korjata kohonneita glukagonitasoja - keskeisiä häiriöitä, jotka ovat tyypillisiä diabetes mellitus.

Lisäksi DPP-4-inhibiittorit osoittavat kokeessa kasvaintenvastaista aktiivisuutta, ja ne toimivat stimuloimalla sytokiinien ja kemokiinien tuotantoa transkription tasolla. Samanaikaisesti alueellisen ulosvirtausjärjestelmän kasvaimiin ja imusolmukkeisiin kehittyy adaptiivisia ja geneettisesti ennalta määrättyjä immuunivasteen variantteja, jotka aiheuttavat voimakkaan antineoplastisen vaikutuksen suhteessa useisiin hiirten kasvainmalleihin.

Incretin mimeetit

Vaikutusmekanisminsa suhteen DPP-4-estäjillä on paljon yhteistä toisen uuden diabeteslääkkeiden luokan, niin kutsuttujen inkretiinimimeettien, kanssa. Nämä aineet jäljittelevät myös luonnollisia fysiologisia mekanismeja varmistaakseen riittävän glukoositasapainon. Byetta oli ensimmäinen huume tässä ryhmässä. Tämän lääkkeen vaikuttava aine on eksenatidi (synteettinen eksendiini-4). Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi Byettan huhtikuussa 2005.

Eksenatidi on synteettinen analogi proteiinille, jota löytyy Yhdysvaltojen lounaisosasta löytyneen Gila Monsterin, jättiläisliskon syljestä. Tämä aine auttaa matelijaa, joka syö hyvin harvoin, mutta runsaasti, välttämään jyrkkiä verensokeripitoisuuden pudotuksia ja säilyttämään suhteellisen vakaan tason.

Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että parenteraalinen eksenatidi tarjoaa luotettavan glukoositason hallinnan (alentaen sekä paasto- että aterianjälkeisiä verensokeritasoja) jopa tyypin 2 diabeetikoilla, joille muut suun kautta otettavat diabeteslääkkeet eivät ole riittäviä. Lisäksi lääkkeen käytön taustalla on toinen suotuisa terapeuttinen vaikutus - annoksesta riippuvainen ruumiinpainon lasku. On myös näyttöä siitä, että eksenatidi stimuloi suoraan haiman b-solujen muodostumista.

Kehitetään ja testataan synteettisiä injektoitavia GLP-1:n analogeja, joilla on pidempi puoliintumisaika johtuen joidenkin rakenteensa eroista natiivista GLP-1:stä.

DPP-4-estäjiä luotaessa käytettiin erilaista reittiä: vaikuttamalla GLP-1:tä hajottavaan entsyymiin nämä lääkkeet lisäävät GLP-1-hormonin endogeenisiä tasoja turvautumatta synteettisten inkretiinien eksogeeniseen antoon. Lisäksi, toisin kuin eksenatidi, jota annetaan parenteraalisesti, DPP-4:n estäjät formuloidaan kiinteiksi oraalisiksi annosmuodoiksi.

Ongliza (saksagliptiini) - uusi lääke DPP-4-estäjien ryhmästä

Tällä hetkellä useita lääkkeitä DPP-4-estäjien ryhmästä on hyväksytty tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi Merckin sitagliptiinin lokakuussa 2006 ja Euroopan lääkevirasto maaliskuussa 2007, ja Euroopan lääkevirasto hyväksyi Novartis vildagliptiinin heinäkuussa 2007. Huomattava määrä muita yrityksiä, mukaan lukien ROSH ja NovoNordisk, suorittaa prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia mahdollisista DPP-4-estäjistä. Vuonna 2009 markkinoille tuli lääke Ongliza (saksagliptiini).

Ongliza (saksagliptiini) (BMS-477118; (S)-3-hydroksiadamantyyliglysiini-L-cis-4,5-metanoproliininitriili) on nitriiliä sisältävä DPP-4:n estäjä (kuva 2), jonka molekyylikaava on C18H27N3O3 ja molekyylipaino 4. . Se on voimakas, selektiivinen, palautuva, kilpaileva DPP-4-inhibiittori, jonka estovakio K = 0,6–1,3 nmol/l heijastaa hidasta sitoutumiskykyä. Farmakokineettisen tutkimuksen mukaan uskotaan, että Onglysen (saksagliptiini) aiheuttama DPP-4:n esto on kaksivaiheinen prosessi, joka sisältää palautuvan kovalenttisen entsyymi-inhibiittorikompleksin muodostumisen ja inhibiittorin dissosioitumisen seurauksena: jota entsyymi tasapainottaa hitaasti aktiivisen ja inaktiivisen muodon välillä.

Ongliza (saksagliptiini) imeytyy helposti oraalisen annon jälkeen. Onglysen (saksagliptiini) ja sen päämetaboliitin huippupitoisuudet veressä saavutetaan 2 ja 4 tunnin kuluttua. Ruoan samanaikainen nauttiminen lääkkeen kanssa vaikuttaa vain vähän Onglyzan (saksagliptiini) farmakokineettisiin parametreihin. Onglisen (saksagliptiini) ja sen metaboliittien sitoutumista veren proteiineihin ei käytännössä havaita, joten plasman proteiinipitoisuuden muutos tietyissä olosuhteissa (maksan tai munuaisten vajaatoiminta) ei vaikuta Onglisen (saksagliptiini) jakautumiseen.

Onglysen (saksagliptiini) anto potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes, estää DPP-4:n 24 tunnin kuluessa. Glukoosilatauksen jälkeen tämä johtaa aktiivisten verenkierrossa olevien inkretiinien (mukaan lukien GLP-1 ja GIP) tason nousuun 2–3-kertaiseksi, mikä johtaa insuliini- ja C-peptidipitoisuuksien nousuun ja glukagonitasojen laskuun.

Ongliza (saksagliptiini) metaboloituu in vitro aktiiviseksi metaboliittimuodoksi (BMS-510849), joka on puolet niin aktiivinen kuin emomolekyyli. Tämä biotransformaatio tapahtuu sytokromi P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) -järjestelmän osallistuessa maksassa. Maksan vajaatoiminnassa metaboliitin pitoisuus veressä laskee (7-33%). Sekä Ongliza (saksagliptiini) että sen ensisijainen metaboliitti ovat tehokkaita DPP-4-aktiivisuuden estäjiä hiirellä, rotalla, koiralla, cynomolgusilla, reesuksella ja ihmisen plasmalla in vitro.

Ongliza (saksagliptiini) ja sen metaboliitti erittyvät kehosta sekä munuaisten että maksan kautta. Onglysen (saksagliptiini) keskimääräinen munuaispuhdistuma (noin 230 ml/min) on korkeampi kuin normaali munuaissuodatuksen taso (noin 120 ml/min), mikä osoittaa sen aktiivisen erittymisen munuaisten kautta. Noin 22 % annetusta leimatusta C14 Onglyse (saksagliptiini) löydettiin ulosteista, osittain erittyneenä sappeen ja osittain edustaen imeytymätöntä lähtöainetta.

Tulokset kliinisestä tutkimuksesta saksagliptiinista yhdessä muiden hypoglykeemisten aineiden kanssa

Onglizan (saksagliptiini) ja metformiinin ensisijaisen hoidon yhdistelmähoitoa tutkittiin 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 1 306 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli huonosti hallinnassa oleva tyypin 2 diabetes (HbA1c = 9,5 % lähtötilanteessa). Potilaat satunnaistettiin joko metformiinin monoterapiaan tai Onglyzaan (saksagliptiini) (10 mg) tai yhdistelmähoitoon Onglyzan (saksagliptiini) (5 tai 10 mg) ja metformiinin kanssa (alkaen 500 mg:sta vuorokaudessa ja nostettiin 2000 mg:aan päivässä). Yhdistelmähoito oli tehokkaampi kuin molemmat monoterapiatyypit: molemmat Onglizan (saksagliptiini) annokset yhdessä metformiinin kanssa laskivat HbA1c-tasoja 2,5 % lähtötasosta, kun taas Ongliza (saksagliptiini) monoterapia vain 1,7 % ja metformiini 2,0 %.

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 743 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joilla oli riittämätön glukoositasapaino (HbA1c = 8 %) ja jotka saivat metformiinimonohoitoa (yli 1500 mg/vrk), Onglysen (saksagliptiini) lisääminen lisähoito (24 viikon jakso annoksella 2,5; 5 tai 10 mg/vrk) alensi HbA1c-tasoja 0,7 %; 0,8 % ja 0,7 %.

Kuvassa Kuvio 3 havainnollistaa tämän tutkimuksen tuloksia, ja se osoittaa muita hyödyllisiä vaikutuksia, kun Onglyse (saksagliptiini) lisätään metformiinihoitoon: alentunut paastoglukoosi (1,33 mmol/l verrattuna lumelääkkeeseen) ja aterian jälkeen, mikä johtaa HbA1c:n huomattavaan laskuun; aterian jälkeiset glukoositasojen vaihtelut olivat paljon harvempia. Potilaiden ruumiinpainossa ei ollut tilastollisesti merkitsevää muutosta Onglyza-hoidon (saksagliptiini) jälkeen, samoin kuin hypoglykemian ilmentymien lisääntyminen plaseboryhmään verrattuna.

Toisessa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 768 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joita ei saatu riittävästi hallintaan submaksimaalisilla glibenklamidiannoksilla (HbA1c = 8,4 %) sen jälkeen, kun glibenklamidia oli otettu 4 viikon ajan 7,5 mg:n annoksella yhdessä potilasryhmässä Ongliza (saksagliptiini) ) (2,5 tai 5,0 mg/vrk) määrättiin lisäksi, ja toisessa glibenklamidin annosta nostettiin sallittuun enimmäismäärään (15 mg/vrk). Onglyza (saksagliptiini) molemmilla annoksilla paransi hoidon tehoa verrattuna glibenklamidin suurempaan annokseen: HbA1c pieneni 0,5-0,6 % lähtötasosta, kun taas noin 22 % potilaista saavutti HbA1c-tavoitetason (alle 7 %) verrattuna glibenklamidiryhmä, jossa HbA1c nousi 0,1 %. Onglysen (saksagliptiini) lisääminen glibenklamidiannoksen lisäämisen sijaan paransi paasto- ja aterian jälkeistä glykemiaa ja lisäsi β-soluvastetta glukoosille.

52 viikkoa kestänyt tutkimus 858 aikuispotilaalla, joilla oli tyypin 2 diabetes ja jotka ottivat yli 1500 mg/vrk metformiinia ja joiden HbA1c-taso oli yli 6,5-10 %, osoitti, että 5 mg/vrk Onglisea lisättiin tähän hoitoon (saksagliptiini). johti HbA1c:n laskuun 0,74 %, mikä on verrattavissa HbA1c:n laskuun 0,80 % ryhmässä, jossa glipitsidiä lisättiin metformiinimonoterapiaan keskimääräisellä vuorokausiannoksella 14,7 mg/vrk. Ryhmien välinen ero oli 0,06 % (95 %:n luottamusväli -0,05 - 0,16 %). Ongliza-lisähoitoon (saksagliptiini) liittyi painonpudotus verrattuna glipitsidiin (–1,1 kg ja +1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

Eräässä tutkimuksessa Onglyzaa (saksagliptiini) lisättiin tiatsolidiinidioni (TZD) -hoitoon 565 potilaalla (lähtötaso HbA1c = 8,3 %), joilla oli riittämättömästi hallinnassa oleva hyperglykemia monoterapiassa vakailla TZD-annoksilla (pioglitatsoni 30 tai 45 mg, rosiglitatsoni 8, 4 tai 8). yli 12 viikkoa). Onglyse (saksagliptiini) 2,5 tai 5,0 mg/vrk lisäys 24 viikon jälkeen johti enemmän HbA1c-tasojen laskuun (-0,7 tai -0,9 %) verrattuna plaseboryhmään (-0,3 %). HbA1c-tavoitetasot saavutettiin 42 %:lla Onglizalla (saksagliptiini) hoidetuista potilaista ja vain 26 %:lla kontrolliryhmässä. Paasto- ja aterianjälkeisen glykemian taso (kuva 4) sekä HOMA-2-indikaattori (b-solutoiminnan arviointi) parani Onglyse-ryhmässä (saksagliptiini), kun taas vertailuryhmässä se ei muuttunut.

Ensimmäisen rinnakkaistutkimuksen tulokset on julkaistu äskettäin, ja siinä verrattiin kahden DPP-4:n estäjän, Onglysen (saksagliptiini) ja sitagliptiinin yhdistelmän tehokkuutta metformiinin kanssa hoidettaessa tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita, joille metformiini ei antanut riittävää glukoosipitoisuutta. ohjata. Potilaat, joiden glykosyloitunut hemoglobiinitaso oli 6,5–10 % metformiinin vakioannoksella 1500–3000 mg/vrk, satunnaistettiin saamaan 5 mg Onglyse (saksagliptiini) (n=403) tai 100 mg sitagliptiiniä (n=398) metformiinin lisäksi. ) 1 päivässä. 18 viikon hoidon jälkeen ero lähtötason ja päätepisteen HbA1c-tasojen välillä Onglizalla (saksagliptiini) tai sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla oli -0,52 % ja -0,62 % (ryhmien välinen ero 0,09 %; 95 %:n luottamusväli - 0,01 - 0,20 %), jota pidetään tulosten vertailukelpoisuutena. Hoidon aikana terapeuttisen glykeemisen vasteen (HbA1c ≤ 6,5 %) saavuttaneiden potilaiden osuus oli samanlainen kahdessa potilasryhmässä: Onglyzaa (saksagliptiini) ja metformiinia saaneiden potilaiden osuus oli 26,3 % ja sitagliptiiniä ja metformiinia saaneiden potilaiden osuus 29,1 %. Potilaat sietävät molemmat hoitotyypit hyvin, haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus olivat vertailukelpoisia kahdessa ryhmässä. Hypoglykemiatapauksia, enimmäkseen lieviä, havaittiin noin 3 %:lla potilaista kussakin ryhmässä. Ruumiinpainon lasku molemmissa ryhmissä oli noin 0,4 kg. Onglizalla (saksagliptiini) tai sitagliptiinilla hoidetuissa ryhmissä ei ollut eroja yleisimpien tapahtumien, kuten virtsatieinfektioiden (5,7 ja 5,3 %), nenänielutulehduksen (4,0 ja 4,0 %), ripulin (2,5 ja 2,5 %), ilmaantuvuudessa. ). Siten tutkimus osoitti vertailukelpoisia tuloksia Onglyzan (saksagliptiini) ja sitagliptiinin yhteiskäytön tehokkuudesta metformiinin kanssa glykeemisen hallinnan, turvallisuuden ja hoidon siedettävyyden parantamisen kannalta. On korostettava, että samanlainen terapeuttinen vaikutus saavutettiin annoksella Onglizaa (saksagliptiini) 5 mg ja sitagliptiinia 100 mg, mikä viittaa maksan ja munuaisten entsyymien ja kuljetusjärjestelmien pienempään kuormitukseen, kun Onglizaa käytetään pitkään. saksagliptiini) verrattuna sitagliptiiniin. On huomattava, että Onglysea (saksagliptiini) voidaan antaa kiinteänä 5 mg:n vuorokausiannoksena potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta.

Ongliza (saksagliptiini) on ainoa DPP-4:n estäjä, jota voidaan antaa potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, annoksena 2,5 mg päivässä. Muiden tällä hetkellä rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä käytettävien DPP-4-estäjien käyttöä ei suositella.

Onglysen (saksagliptiini) turvallisuus ja siedettävyys

DPP-4-estäjien ryhmään kuuluvien diabeteslääkkeiden tärkeä etu on hyvä turvallisuusprofiili. Kliinisten tutkimusten mukaan potilaat sietävät Onglizaa (saksagliptiini) hyvin. Lääkkeen ottamisen jälkeen ei esiintynyt haittavaikutuksia, mikä vahvistettiin laboratoriotestien tuloksilla 2 viikon Onglyzan (saksagliptiini) käytön jälkeen annoksella 40 mg; lääkkeen käyttö ei myöskään vaikuttanut elektrokardiogrammin QT-ajan parametreihin.

Hypoglykemiatapaukset olivat harvinaisia. Tutkimuksissa, joissa käytettiin erilaisia ​​lääkeannoksia, ei ilmennyt annoksesta riippuvia sivuvaikutuksia. Haittavaikutusten esiintymistiheys ja vaihteluväli ovat samanlaiset kuin kontrolliryhmissä (plasebo). Yleisimmät: päänsärky, ylempien hengitysteiden ja virtsaelinten tulehdukset, nenänielutulehdus. Ei ollut vaikutusta lymfosyyttien tai erityisesti neutrofiilien lukumäärään, negatiivinen vaikutus immuniteettiin. Muut laboratoriokokeet, mukaan lukien maksan toimintakokeet, eivät osoittaneet poikkeavuuksia.

Ongliza (saksagliptiini) on myös hyvin siedetty yhdistelmähoidossa. Ei havaittu merkittäviä eroja haittatapahtumien esiintymistiheydessä ja luonteessa käytettäessä Onglyzaa (saksagliptiini) yhdessä metformiinin, glibenklamidin ja TZD:n kanssa verrokkipotilasryhmiin verrattuna.

hypoglykemia

Onglysen (saksagliptiini) terapeuttisilla annoksilla 10 mg:aan asti hypoglykemian ilmaantuvuus ei lisääntynyt tutkimuksissa lumelääkkeeseen verrattuna. Monoterapiaa käytettäessä hypoglykeemisiä oireita esiintyi 6,3 %:lla potilaista, jotka käyttivät Onglizaa (saksagliptiini) pieninä annoksina (2,5–40,0 mg), kun taas lumeryhmässä 1,5 % potilaista ja 13,6 %:lla potilaista, jotka ottivat suuria annoksia Onglizaa (saksagliptiini) (100) mg) .

Kun Onglyse (saksagliptiini) yhdistettiin glibenklamidin kanssa, hypoglykemiaa esiintyi 14 %:lla potilaista, mikä on verrattavissa ryhmän tuloksiin, joissa glibenklamidi titrattiin ylöspäin (10 %). Alhainen hypoglykemian ilmaantuvuus havaittiin käytettäessä Onglysea (saksagliptiini) yhdistettynä TZD:hen (4,1 % ja 2,7 % annoksilla 2,5 ja 5,0 mg, vastaavasti) verrattuna 3,8 %:iin pelkällä TZD:llä, ja vain yksi hypoglykemiatapaus varmistettiin. Onglise (saksagliptiini) ryhmä 2,5 mg.

Siten uusien diabeteslääkkeiden ilmaantuminen, joiden toiminta perustuu endogeenisten inkretiinien vaikutuksen vahvistamiseen, avaa uusia mahdollisuuksia tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Huolimatta siitä, että näiden lääkkeiden 2 luokkaa (DPP-1-estäjät ja GLP-analogit) kuuluvat kemiallisesti erilaisiin ja rakenteellisesti itsenäisiin yhdisteisiin, niillä on samanlainen vaikutusmekanismi, joka koostuu glukoosin homeostaasin säätelystä vaikuttamalla glukoosiriippuvaisen synteesin prosesseihin. insuliinin ja glukagonin, joka vaikuttaa ruoan kulutukseen ja chymen edistämiseen, haiman b-solujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen. DPP-4-estäjien merkittävä etu on mahdollisuus käyttää niitä tablettimuodossa, toisin kuin injektoitavia GLP-analogeja. On myös tärkeää, että DPP-4-estäjät eivät aiheuta merkittäviä sivuvaikutuksia, eivät lisää hypoglykemian ilmaantuvuutta eivätkä johda painonnousuun. DPP-4:n estäjät ovat tehokkaita sekä monoterapiana että yhdessä metformiinin, sulfonyyliureajohdannaisten, TZD:n kanssa. Useimmissa tutkimuksissa DPP-4-estäjän Onglysen (saksagliptiini) lisääminen alensi glykosyloituneen hemoglobiinin tasoa, mikä on verrattavissa muiden ryhmien hypoglykeemisten aineiden käyttöön. Tämä pätee erityisesti tapauksissa, joissa hypoglykeemisten lääkkeiden suurimmat mahdolliset annokset eivät takaa riittävää verensokerin hallintaa potilaassa. Uusien laajamittaisten tutkimusten tekeminen DPP-4-estäjien käyttömahdollisuuksista auttaa tämän lääkeluokan ottamaan vakaan paikan tyypin 2 diabeteksen hoitostrategiassa.

Kirjallisuus 1. Ahren B. Uusi strategia tyypin 2 diabeteksessa testattu kliinisissä tutkimuksissa. Glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) vaikuttaa taudin perussyyn// Lakartidningen. - 2005. - 102 (8). - 545-549.2. Ahren B., Pacini G., Foley J., Schweizer A. Dipeptidyylipeptidaasi-iv-estäjän vildagliptiinin parantunut ateriaan liittyvä (beta)-solujen toiminta ja insuliiniherkkyys metformiinilla hoidetuilla tyypin 2 diabetespotilailla yli vuoden // Diabeteksen hoito. - 2005. - 28 (8). - 1936-1940.3. Ahren B., Schmitz O. GLP-1-reseptoriagonistit ja DPP-4-estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa // Horm. Metab. Res. - 2004. - 36 (11–12). - 867-876,4. Baggio L., Kieffer T., Drucker D. Glukagonin kaltainen peptidi-1, mutta ei glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen peptidi, säätelee paastoglykemiaa ja nonenteraalista glukoosin puhdistumaa hiirillä // Endocrinology.- 2000.- 141. - 3703-3709.5. Boulton D., Grealdes M. Kerran vuorokaudessa suun kautta otettavien saksagliptiiniannosten turvallisuus, siedettävyys, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka tyypin 2 diabeetikoilla ja terveillä henkilöillä // Diabetes. - 2007. - 56 (S1). - A161.6. Brandt I., Joossens J., Chen X. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi IV:n katalysoiman peptidin katkaisun esto vildagliptiinilla ((2S)-(((3-hydroksiadamantan-1-yyli)amino)asetyyli)pyrrolidiini-2-karbonitriili) // Biochem. Pharmacol. - 2005. - 70 (1) - 134-143,7. Chang X., Keller D., Bjorn S., Led J. Glukagonin kaltaisen peptidi-1-(7-36)-amidin rakenne ja laskostuminen trifluorietanolissa tutkittu NMR:llä // Mag. Reson. Chem. - 2001. - 39. - 477.8. Deacon C., Holst J. Saksagliptiini: uusi dipeptidiilipeptidaasi-4-estäjä tyypin 2 diabeteksen hoitoon // Adv. Siellä. - 2009. - 26 (5). - 488-499,9. DeFronzo R., Hissa M., Blauvet M., Chen R. Metformiiniin lisätty saksagliptiini parantaa sokeritasapainoa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes // Diabetes. - 2007. - 56 (S1). - A74.10. DeFronzo R., Ratner R., Han J. et ai. Eksenatidin (eksendiini-4) vaikutukset glukoositasapainoon ja painoon 30 viikon ajan metformiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes // Diabetes Care. - 2005. - 28 (5). - 1092-1100.11. Drucker D. Glukagonin kaltaiset peptidit: solujen lisääntymisen, erilaistumisen ja apoptoosin säätelijät // Mol. Endokrinol. - 2003.- 17. - 161-171.12. Drucker D. Minireview: Glukagonin kaltaiset peptidit // Endokrinologia. - 2001. - 142. - 521-527,13. Drucker D., Philippe J., Mojsov S. et ai. Glukagonin kaltainen peptidi-1 stimuloi insuliinigeenin ilmentymistä ja lisää syklisiä FMP-tasoja rotan saarekesolulinjassa // Proc. Natl Acad. sci. USA. - 1987.- 84. - 3434-3438.14. Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. et ai. DPP-4-estäjä vildagliptiini lisää haiman beetasolujen neogeneesiä ja vähentää apoptoosia // Ohjelma ja tiivistelmät American Diabetes Associationin 65. tieteellisestä istunnosta; 10.–14. kesäkuuta 2005; San Diego, Kalifornia Tiivistelmä 572-s.15. Elrick H., Stimmler L., Hlad C., Arai Y. Plasman insuliinivaste oraaliseen ja suonensisäiseen glukoosin antamiseen // J. Clin. Endokrinol. Metab. - 1964. - 24. - 1076-1082,16. Flamez D., Van Breusengem A., Scrocchi L. et ai. Hiiren haiman beetasoluilla on säilynyt glukoosikyky GLP-1:n glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptorigeenin hajoamisen jälkeen // Diabetes. - 1988. - 47. - 646-652.17. Goke R., Wagner B., Fehmann H., Goke B. Glukagonin kaltaisen peptidi-1(7-36)amidin insuliinistimuloivan vaikutuksen glukosodiippuvuus rotan haimassa // Res. Exp. Med. (Berl.) - 1993. - 193. - 97-103.18. Hansen P., Corbett J. Inkretiinihormonit ja insuliiniherkkyys // Trends Endoc. Metab. - 2005. - 16(4). - 135-136,19. Henry J., Han R. Eksenatidin (eksendiini-4) vaikutukset glukoositason hallintaan 30 viikon ajan sulfonyyliurealla hoidetuilla tyypin 2 diabetespotilailla // Diabetes Care. - 2004. - 27 (11). - 2628-2635,20. Hollander P., Allen E., Chen J. Tiatsolidiinidioniin lisätty saksagliptiini parantaa sokeritasapainoa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, riittämätön hallinta pelkällä tiasolidiinidionilla // J. Clin. Endocr. Metab. - 2009. - 94 (12). - 4810-4819,21. Holst J., Gromada J. Inkretiinihormonien rooli insuliinin erityksen säätelyssä diabeettisilla ja ei-diabeettisilla ihmisillä // Am. J. Physiol. Endokrinol. Metab. - 2004. - 287. - E199-E206.22. Holz G., Kuhtreiber W., Habener J. Insulinotrooppinen hormoni glukagonin kaltainen peptidi-1 (7-37) tekee haiman beetasoluista glukoosikompetentteja // Nature. - 1993. - 361. - 646-652,23. Jadinsky M., Pfutzner A., ​​Paz-Pacheco E. Saksagliptiini annettuna yhdessä metformiinin kanssa tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille verrattuna jompaankumpaan monoterapiaan: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - 10. - 110-115,24. Keating G. Exenatide // Drugs. - 2005. - 65 (12). - 1681-1692.25. Kendall D., Riddle M., Rosenstock J. et ai. Eksenatidin (eksendiini-4) vaikutukset glukoositasapainoon 30 viikon ajan potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, joita hoidetaan metformiinilla ja sulfonyyliurealla // Diabetes Care. - 2005. - 28(5). - 1083-1091,26. Kirby M., Yu D., O'Connor S., Gorrell M. Inhibitor-selektiivisyys dipeptidyylipeptidaasi-4-estämisen kliinisessä sovelluksessa //Clin. sci. - 2010. - 118. - 31.-41.27. Mari A., Sallas W., He Y. et ai. Vildagliptiini, dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjä, parantaa mallin mukaan arvioitua (beeta)-solujen toimintaa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes // J. Clin. Endokrinol. Metab. - 2005. - 90 (8). - 4888-4894,28. Nauck M., Heimesaat M., Orskov C. et ai. Glukagonin kaltaisen peptidi-1-amidin, mutta ei synteettisen ihmisen mahalaukkua estävän polypeptidin, säilynyt inkretiiniaktiivisuus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus // J. Clin. Sijoittaa. - 1993. - 91. - 301-307.29. Nauck M., Homberger F., Siegel E. et ai. Ihmisen kasvavien glukoosikuormien inkretiinivaikutukset laskettuna laskimoinsuliini- ja C-peptidivasteista // J. Clin. Endokrinol. Metab. - 1986. - 63.- 492-498,30. Nauck M., Meier J. Glukagonin kaltainen peptidi 1 ja sen johdannaiset diabeteksen hoidossa // Regul. Pept. - 2005 15. kesäkuuta - 128(2).- 135-48.31. Perfetti R., Zhou J., Doyle M., Egan J. Glukagonin kaltainen peptidi-1 indusoi solujen lisääntymistä ja haima-pohjukaissuolen homeobox-1:n ilmentymistä ja lisää endokriinistä solumassaa vanhojen, glukoosia sietävien rottien haimassa // Endokrinologia . - 2000. - 141. - 4600-4605,32. Perley M., Kipins D. Plasman insuliinivasteet oraaliseen ja suonensisäiseen glukoosiin: tutkimukset normaaleille ja diabeetikoille // J. Clin. Sijoittaa. - 1967. - 46. - 1954-1962.33. Poon T., Nelson P., Shen L. et ai. Eksenatidi parantaa glukoositasapainoa ja vähentää ruumiinpainoa tyypin 2 diabetesta sairastavilla: annosvaihtelututkimus // Diabetes Technol. Siellä. - 2005. - 7 (3) - 467 -477,34. Ravichandran S., Chacra A., Tan G. et ai. // Diabetologia.- 2008. - 51 (S1). - S342.35. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E. et ai. Kerran päivässä annettava saksagliptiinimonoterapia parantaa glykeemistä lääkettä aiemmin käyttämättömillä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. - 2008. -10. - 376-386,36. Schjoldager B., Mortensen P., Christiansen J. et ai. GLP-1 (glukagonin kaltainen peptidi-1) ja katkaistu GLP-1, ihmisen proglukaation fragmentit, estävät mahahapon erittymistä ihmisillä // Dig. Dis. Sei. - 1989. - 34. - 703-708.37. Turton M., O'Shea D., Gunn I. et ai. Glukagonin kaltaisen peptidin-1 rooli ruokinnan keskeisessä säätelyssä // Luonto. - 1996. - 379. - 69-72.38. Young A., Gedulin B., Rink T. Annosvasteet mahalaukun tyhjenemisen hidastamiseksi jyrsijämallissa glukagonin kaltaisella peptidillä (7-36)NH2, amyliinilla, kolekystokiniinilla ja muilla mahdollisilla ravinteiden oton säätelijöillä // Metabolism. - 1996. - 45. - 1-3.39. Zander M., Madsbad S., Madsen J., Holst J. Glukagonin kaltaisen peptidi-1:n 6 viikon hoitojakson vaikutus glikeemisen hallintaan, insuliiniherkkyyteen ja beetasolujen toimintaan tyypin 2 diabeteksessa: rinnakkaisryhmätutkimus // Lansetti. - 2002. - 359. - 824-830.40. Göke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist A., Gause-Nilsson I. Saksagliptiini ei ole huonompi kuin glipitsidi potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, jota ei ole saatu riittävästi hallintaan pelkällä metformiinilla: 52 viikon satunnaistettu kontrolloitu tutkimus / / J Clin. Harjoittele. - 2010. - 64 (12). - 1619-1631,41. Sheen A.J., Charpentier C.J., Ostgren A.H., Gause-NilssonI. Saksagliptiinin teho ja turvallisuus yhdessä metformiinin kanssa verrattuna sitagliptiiniin yhdessä metformiinin kanssa aikuispotilailla, joilla on tyypin 2 diabetes // Diab. Metab. Res. Rev. - 2010. - 26 (7). - 540-549.

Yhteenveto

DM ei ole vain vakava vammauttava patologia, joka sijoittuu neljänneksi ihmiskunnan vaarallisimmista sairauksista, vaan myös työkyvyn menetys, elämänlaadun jyrkkä heikkeneminen ja merkittävät taloudelliset kustannukset. Joka vuosi diabeteksen vuoksi noin 700 tuhatta potilasta menettää näkönsä, 1 miljoona - kyky liikkua, 4 miljoonaa kuolee.

Nykyiselle epidemiologiselle tilanteelle on tunnusomaista toisaalta tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuuden merkittävä lisääntyminen ja toisaalta olemassa olevien hoitomenetelmien riittämätön tehokkuus.
Tässä suhteessa uusien tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden kehittäminen ja käyttöönotto on yhä tärkeämpää. Innovatiivisten lääkkeiden rooli, jotka voivat vaikuttaa haiman saarekkeiden toimintahäiriöihin ja siten vaikuttaa taudin patogeneesiin, on yhä tärkeämpi ja vaatii tarkkaa harkintaa.

Kesäkuun 2. - 4. kesäkuuta Harkovassa pidettiin 54. tieteellinen ja käytännön konferenssi "Ukrainan School of Endokrinology", jonka puitteissa pidettiin 2. kesäkuuta endokrinologian ajankohtaisten asioiden neuvoa-antava asiantuntijaneuvosto. Hänen aiheensa oli: "DPP-4-estäjät. Tarvitaanko niitä endokrinologin työssä? Kokoukseen osallistui endokrinologian alan johtavia asiantuntijoita: Endokriiniset patologian instituutin työntekijät. V.Ya. Danilevsky Ukrainan lääketieteellisten tieteiden akatemia (Harkov) - instituutin lääketieteellisen ja organisatorisen työn sijainen A.V. Kazakov; Professori, alueendokrinologi, yleisen endokriiniset patologian osaston johtaja N.A. Kravchun, professori Yu.I. Karachentsev, professori O.O. Khizhnyak sekä Ukrainan terveysministeriön endokriinisen kirurgian ja endokriinisten elinten transplantaation keskuksen kliinisen osaston johtaja, professori, MD. IN JA. Pankiv; Diabetologian osaston johtaja, Endokriiniset patologian instituutin nimi V.Ya. Danilevsky Ukrainan lääketieteiden akatemia, lääketieteen tohtori, professori B.N. Mankovski; Kiovan pääendokrinologi G.P. Mihailichyshyn; Dnepropetrovskin kaupungin pääendokrinologi E.N. Martsinnik.

Tilaisuus valmisteltiin mielenkiintoisessa, epätavallisessa muodossa: jokainen asiantuntija kutsuttiin ilmaisemaan mielipiteensä useista asioista ja tekemään omat johtopäätöksensä.

Asiantuntijaneuvoston moderaattorina toimi professori Nona Alexandrovna Kravchun, joka esitteli tutkimustuloksia uuden lääkeluokan käytön ongelmasta tyypin 2 diabeteksen hoidossa.

Kuinka ajankohtainen tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuusongelma maailmassa ja Ukrainassa on?

Professori Aleksandr Viktorovich Kazakov:
— Vuoden 2009 lopussa maailmassa oli 355 miljoonaa diabetesta sairastavaa potilasta. Ennusteiden mukaan vuoteen 2030 mennessä heidän määränsä kasvaa 430 miljoonaan. Diabetes tappaa vuosittain 4 miljoonaa ihmistä ja on sokeuden, sydänkohtausten, aivohalvausten, munuaisten vajaatoiminnan ja amputaatioiden pääsyy. Tähän mennessä noin 7 prosentilla aikuisväestöstä on rekisteröity diabetes. Alue, jossa esiintyvyys on suurin, on Pohjois-Amerikka, jossa aikuisista on 10,2 prosenttia, ja sen jälkeen Lähi-itä ja Pohjois-Afrikka, jossa aikuisista on 9,3 prosenttia.

Intiassa on eniten diabeetikoita - 50,8%, Kiinassa - 43,2%, Yhdysvalloissa - 26,8%, Venäjällä - 9,6%, Brasiliassa - 7,6%, Saksassa - 7,5%, Pakistanissa - 7,1%, Japanissa - 7%. , Indonesiassa - 7%, Meksikossa - 6,8%.

Ukrainassa oli 1.1.2010 9 083 000 DM-potilasta, mikä on 2 % koko väestöstä, joista 186 000 on insuliiniriippuvaisia. 85 % on tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita. Molemmista diabetestyypeistä kärsivien potilaiden vuosikasvu Ukrainassa (tutkimuksemme tietojen mukaan vuosina 2004–2009) on 50-60 tuhatta ihmistä. On kuitenkin syytä huomata, että tässä tapauksessa jokaista rekisteröityä potilasta kohden on 3-4 puuttuvaa.

Onko olemassa perinteisiä lähestymistapoja tyypin 2 diabeteksen hoitoon? Onko mahdollista hallita tätä tautia?

”Nykytilanteessa meidän on pohdittava, kuinka tehokkaita perinteiset hoitotavat ovat ja onko diabetes hallinnassa. Tähän kysymykseen on vaikea vastata yksiselitteisesti. Hyvin suuri osa potilaista ei tiedä sairaudestaan, puolet tapauksista diagnoosi tehdään myöhemmissä vaiheissa. β-solujen insuliinia erittävän toiminnan menetys on 4 % vuodessa. Usein tyypin 2 diabeteksen diagnoosiin mennessä β-solujen toiminta heikkenee 50 %. 9 vuotta debyytin jälkeen vain 25 %:lla potilaista, jotka saavat monoterapiaa enimmäisannoksilla, verensokeritasapaino on tyydyttävä. Samaan aikaan β-solujen massan väheneminen etenee tasaisesti.

Meidän on muistettava, että glykeeminen hallinta on sairauden komplikaatioiden ehkäisyä.

Glykosyloituneen hemoglobiinin 1 %:n lasku mahdollistaa diabeteksen komplikaatioiden aiheuttaman kuolleisuuden vähentämisen 21 %:lla, sydäninfarktin todennäköisen kehittymisen 14 %:lla, mikrovaskulaaristen komplikaatioiden yli 37 %:lla ja perifeeristen verisuonitautien vähentämisen 43 %:lla (UKPDS:n mukaan). - Brittiläinen prospektiivinen tutkimus tyypin 2 diabetes, 2000). Tietenkin taktiikkamme tulisi suunnata hiilihydraattiaineenvaihdunnan kompensoimiseen. Emme saa unohtaa, että suurin osa diabeetikoista on ylipainoisia, potilaat eivät aina noudata lääkärin suosituksia ruokavalion suhteen, eivät noudata ruokavaliota. Siksi tyypin 2 diabeteksen hoidossa on noudatettava virallisesti hyväksyttyjä algoritmeja ottaen huomioon kaikki sekä amerikkalaisten että eurooppalaisten diabetesyhdistysten suositukset.

Erittäin tärkeä ongelma on hypoglykemian kehittyminen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, kun he käyttävät hypoglykeemisiä lääkkeitä. On havaittu, että tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla esiintyy hypoglykemiaa insuliinin ja sulfonyyliurealääkkeiden käytön yhteydessä. Vaikealla hypoglykemialla on selvät kliiniset oireet, mutta lievä ja kohtalainen voi olla oireeton. Diabetespotilaiden ryhmässä verensokeritasojen jatkuvan seurannan mukaan yli 50 %:lla on oireettomia (tunnistamattomia) hypoglykemiajaksoja (A. Chico et al. // Diabetes Care. - 2003). Kuitenkin jopa oireeton hypoglykemia voi asettaa potilaat merkittävään riskiin. Hypoglykemia voi olla este hoito-ohjelman noudattamiselle. Hypoglykemian pelko on lisäeste hallinnan saavuttamiselle. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla tehty tutkimus osoitti hypoglykemian pelon olemassaolon ja lievän tai keskivaikean ja vaikean hypoglykemian lisääntyneen (S.A. Amiel et al. // Diabet Med. - 2008). American Diabetes Associationin (2008) suositusten mukaan glykoituneen hemoglobiinin tavoitetason tulee olla mahdollisimman lähellä normaalia ilman merkittävää hypoglykemiaa. Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että HbA1c-tason alentamisesta 7 %:sta normaalille alueelle on lisäetu (vaikkakin pieni absoluuttisesti mitattuna). Siten yksittäisten potilaiden HbA1c-tavoitetason tulee olla mahdollisimman lähellä normaalia (alle 6 %), eikä siihen saa liittyä merkittävää hypoglykemiaa.

Tässä suhteessa hypoglykeemisen hoidon onnistuminen riippuu neljästä päätekijästä: glykeemisen tason hallinta, hypoglykemian puuttuminen, β-solujen toiminnan säilyminen, potilaiden painon hallinta.

Tarvitaanko uusia lääkkeitä tyypin 2 diabeteksen hoitoon?

Professori Vladimir Ivanovich Pankiv:
"Valitettavasti tänään Ukrainassa ei ole terapiaa, joka hidastaisi β-solujen toiminnan heikkenemistä pitkäksi aikaa, ja endokrinologit ovat vielä kaukana kyvystä soveltaa jokaiselle potilaalle patogeneettistä terapiaa, joka normalisoisi rikkomuksen täysin hiilihydraattiaineenvaihduntaa.

Maailmankäytännössä on kuitenkin jo kokemusta nykyaikaisten lääkkeiden - dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjien - käytöstä. Joten 23.-26. toukokuuta pidettiin V All-Russian Diabetology Congress, jonka puitteissa pidettiin satelliittisymposiumi DPP-4-lääkkeiden käytöstä. Jo pitkään on tiedetty, että verenkierrossa olevan glukagonin kaltaisen peptidin tason nousu voi parantaa rakennesolujen toimintaa. Uuden lääkeluokan turvallisuuden vahvistaa se, että uudet lääkkeet eivät vaikuta terveiden ihmisten glykemiatasoon. Niillä on hyvä suorituskyky b-solutoimintojen, hypoglykeemisen aktiivisuuden, ruumiinpainon, maha-suolikanavan ja hinta/laatusuhteen suhteen.

Professori Evgeny Nikolaevich Martsinnik:
– Kuten edellä mainittiin, diabetes mellitusta sairastavia potilaita on paljon – tauti on luonteeltaan epidemia. Ja valitettavasti hyvin suuri osa potilaista kärsii dekompensoidusta diabeteksesta. Ajan myötä tyypin 2 diabeetikoilla insuliinin tuotanto vähenee ja sairaus etenee. Jos alkuvaiheessa yksi lääke riittää potilaalle kompensoimaan, on ajan mittaan tarpeen lisätä hoito-ohjelmaan toinen lääke ja sitten kolmas. Tämä näkyy hoitoalgoritmeissa, jotka tunnemme vaiheena 1, vaihe 2, vaihe 3. Metformiinia suositellaan usein ensimmäisessä vaiheessa, toisessa vaiheessa se on yhdistettävä sulfonyyliurealääkkeisiin, DPP-4-estäjiin.

Jos diabeteksen todettiin kuukausi sen kehittymisen jälkeen, riittäisi monoterapian määrääminen sen korjaamiseksi, mutta todellisessa tilanteessa on usein tarpeen aloittaa yhdistelmähoidolla, koska sairaus havaitaan myöhäisessä vaiheessa. Kaiken tämän valossa me Ukrainassa tarvitsemme yksinkertaisesti uusia lääkeryhmiä diabeteksen hoitoon.

Kuinka tärkeä rooli inkretiinillä on?

Professori Nona Aleksandrovna Kravchun:
– Hormonit, joista tänään puhumme, ovat inkretiinejä, diabetologien ja endokrinologien hyvin tuntema ryhmä. Ne edistävät insuliinin eritystä vain vastauksena ruoan nauttimiseen. Näistä aktiivisin on glukagonin kaltainen peptidi, mutta sillä on lyhytaikainen vaikutus, koska dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -entsyymi pilkkoo sitä hyvin lyhyen aikaa. Siksi tarvitaan DPP-4-estäjien luokka, joka tukee glukagonin kaltaisten peptidien vaikutuksia.

Inkretiinien tutkimus alkoi viime vuosisadalla. Vuonna 1902 Baylis ja Starling eristivät ohutsuolessa tuotetun tekijän, joka stimuloi haiman eritystä. Vuonna 1932 termi "inkretiini" ilmestyi. Vuonna 1964 havaittiin inkretiinin vaikutus glukoosin oraaliseen antoon (Mclntyre, Erick). Vuonna 1973 GIP, ensimmäinen ihmisen inkretiini, eristettiin. Vuonna 1986 todettiin inkretiinin vaikutuksen väheneminen tyypin 2 diabeteksessa (M. Nauck). Vuonna 1987 löydettiin GLP-1, ihmisen inkretiini. Vasta vuonna 1995 todettiin, että entsyymi DPP-4 pilkkoo GLP-1:tä ja GIP:tä. Siten tämän entsyymin inhibiittorin luominen saa aikaan glykemian fysiologisen säätelyn, so. insuliinin tuotantoa vain vastauksena aterian jälkeiseen hyperglykemiaan ja glukagonin suppressioon.

Kuvassa Kuvassa 1 esitetään DPP-4-estäjän sitagliptiinin vaikutusmekanismi.

Inkretiinit säätelevät insuliinin ja glukagonin vapautumista vasteena kohonneille verensokeritasoille.

Kuinka tehokas DPP-4-estäjien yhdistelmä metformiinin kanssa on?

Professori Nona Aleksandrovna Kravchun:
- DPP-4-estäjät ovat osoittaneet hyvän tehon yhdessä metformiinin kanssa.

Sitagliptiinin ja metformiinin yhdistelmä vaikuttaa toisiaan täydentävästi kaikkiin kolmeen päähäiriöön tyypin 2 diabeteksessa: β-solujen toimintahäiriö, insuliiniresistenssi, liiallinen maksan glukoosin tuotanto. Sitagliptiini parantaa β-solujen toiminnan merkkiaineita ja lisää insuliinisynteesiä ja -eritystä, vähentää epäsuorasti ylimääräistä maksan glukoosituotantoa estämällä α-solun glukagonin eritystä. Metformiini toimii insuliiniherkistäjänä (maksassa enemmän kuin perifeerisissä kudoksissa), vähentää suoraan merkittävästi ylimääräistä glukoosin tuotantoa maksassa, estäen glukoneogeneesiä ja glykogenolyysiä. Kiinnitetään huomiota DPP-4-estäjien yhteensopivuustaulukoihin metformiinin kanssa. Sitagliptiinin ja metformiinin samanaikainen anto terveille aikuisille lisää aktiivisia GLP-1-tasoja enemmän kuin kumpikaan näistä lääkkeistä yksinään (kuvio 2).

Tyypillisesti parhaat indikaattorit glykoituneen hemoglobiinin laskusta havaitaan ryhmässä, jolla on korkeat arvot (kuva 3).

Onko uudella lääkeryhmällä - DPP-4-estäjillä - haittoja?

Professori Boris Nikitovitš Mankovski:
- Asia, josta keskustellaan aktiivisesti, mutta johon lääkärinä suhtaudun varoen, on DPP-4-estäjien vaikutus β-soluihin. Tämän tosiasian vahvistamiseksi tarvitaan vakavia tutkimuksia, joiden pitäisi osoittaa, että tätä lääkettä saavat potilaat voivat olla ilman insuliinia tietyn määrän vuosia tai kuukausia.

Monien tutkimusten mukaan uusien lääkkeiden ongelma, josta meidän on oltava tietoisia ja joista on tiedotettava potilaille, on haimatulehduksen kehittyminen. Samalla toteamme, että haimatulehdus länsimaisessa kirjallisuudessa ei ole käsityksemme mukaan haimatulehdus. Voimme tehdä tämän diagnoosin, kun ihminen voi hyvin ja pahoittelee kerran kuukaudessa syödyn rasvagramman takia, ja länsimaisessa lääketieteessä haimatulehdus on hengenvaarallinen sairaus, joka vaatii ensiapua. Nyt lääkkeen käyttöön liittyviä haimatulehdustapauksia on vain vähän, ja toivomme, että niitä tulee vähän. Tällä hetkellä riski/hyötysuhde on kallistumassa hyötyyn.

Toinen haittapuoli on heikko hypoglykeeminen vaikutus. Nämä lääkkeet voivat monoterapiana käytettyinä olla tehokkaita vain taudin alkuvaiheessa. Metformiini auttaa alentamaan glukoositasoja 1,5-2 % ja DPP-4:n estäjät - parhaimmillaan 1 %. Yleisesti ottaen tämä on paljon. Ja ihmisillä, joilla on varhain diagnosoitu diabetes (esimerkiksi jos verensokeri on 5,7 mmol / l), tämä monoterapia voi olla riittävä. HbA1c:n kohdalla 9 % tai 10 % monoterapia ei kuitenkaan varmasti riitä. Tällaisilla indikaattoreilla yhdistelmähoidon nimittäminen on perusteltua. Mutta yhdistettynä metformiiniin, DPP-4-estäjät osoittavat todella hyvän tuloksen, koska tällaisella hoidolla lääkärillä on mahdollisuus vaikuttaa kaikkiin diabeteksen patogeneesin linkkeihin.

Ovatko DPP-4-estäjät uusi muoti-ilmiö vai tieteeseen perustuva tarve? Mitä uutta tyypin 2 diabeteksen hoito DPP-4-estäjillä voi tuoda?

Professori Nona Aleksandrovna Kravchun:
- Yhteenvetona, sanotaanpa vielä kerran DPP-4-estäjien edut ja haitat.

Edut (20.5.2010 alkaen):
- parantaa hiilihydraattiaineenvaihdunnan kompensaatiota, vaikuttaa positiivisesti β-solujen toimintaan;
- pieni hypoglykeemisten tilojen riski;
- eivät vaikuta kehon painoon;
- käytetään erilaisissa yhdistelmissä muiden lääkkeiden kanssa;
potilaat sietävät niitä melko hyvin.

Negatiiviset puolet:
- kliinisestä käytöstä ei ole pitkäaikaista kokemusta;
- Ei ole tietoa vaikutuksista sydän- ja verisuonijärjestelmään ja immuunijärjestelmään.

Tähän mennessä DPP-4-estäjistä on tehty 25 tutkimusta. Vakavia sivuvaikutuksia ei havaittu. Voidaan päätellä, että glykoituneen hemoglobiinin vähentäminen ja painonnousun estäminen ilman hypoglykeemistä vaikutusta tekevät DPP-4:n estäjistä suosituimmat lääkkeet käytettäessä tyypin 2 diabeteksen alkuvaiheessa oleville potilaille. Ne parantavat glukoositasapainoa sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa, mutta niiden maksimaalinen tehokkuus on todistettu yhdessä metformiinin kanssa.

Keskustelu oli erittäin mielenkiintoinen ja pidetty korkealla tieteellisellä tasolla, asiantuntijat jakoivat ajatuksiaan ja kokemuksiaan kliinisiin tutkimuksiin osallistumisesta ja tulivat yksimielisesti siihen tulokseen, että DPP-4-estäjien luokka tulee olemaan erittäin suosittu endokrinologien ja heidän potilaiden keskuudessa Ukrainassa. . Niiden todistettu tehokkuus perustuu verensokeritasojen fysiologiseen säätelyyn, mikä johtaa tärkeimpään kliiniseen vaikutukseen - sairauden kompensaation saavuttamiseen (HbA1c:n lasku).

Diabetes mellituksen hoito on vaikea tehtävä, jossa ei ole yksiselitteisiä ratkaisuja ja lähestymistapoja. Myönteisistä muutoksista on kuitenkin toivoa, koska tiede ei pysähdy paikallaan ja ukrainalaisten lääkäreiden arsenaalissa on nykyään kaikki lääkkeet, joita käytetään laajalti lääketieteessä kehittyneissä maissa. Harkittu lähestymistapa, pohdiskelu ja parhaiden käytäntöjen toteuttaminen avaa epäilemättä uusia näköaloja diabeetikoille ja heidän lääkäreilleen.

Valmisteli Natalia MYAGKOVA