Missä hemoglobiini syntetisoidaan? Erytropoieesi ja hemoglobiinin muodostuminen

Hemoglobiinin synteesi suoritetaan synkronisella hemi- ja globiinipolypeptidiketjujen tuotannolla, jonka jälkeen muodostuu täydellinen molekyyli. Globiinin muodostumisen substraatti ovat aminohapot. Glysiini, meripihkahapon johdannainen sukkinyyli-CoA, etikkahappo ja rauta osallistuvat hemin synteesiin. Hemoglobiinin synteesi alkaa normosyyteissä. Erytroidisolun kypsyessä polysomien määrä sytoplasmassa vähenee ja myös hemoglobiinin synteesi vähenee. Retikulosyyteissä hemoglobiinin synteesi ribosomi-sytoplasmisella tasolla on edelleen mahdollista. Kypsät punasolut eivät syntetisoi hemoglobiinia.

Hemoglobiinin synteesiprosessi erytropoieesissa liittyy endogeenisen raudan kulutukseen. Seuraavilla proteiiniyhdisteillä on tärkeä rooli endogeenisen raudan aineenvaihdunnassa: transferriini (siderofiliini), ferritiini ja hemosideriini.

Transferriini- veriplasman sisältämä spesifinen proteiini on β-globuliini, jonka molekyylipaino on noin 80 000 D. Se suorittaa kuljetustoiminnon varmistaen raudan siirtymisen suolen limakalvolta ja pernan parenkyymin sivuonteloista luuytimeen, jossa se on käytetään erytropoieesiprosessissa.

ferritiini- rautahydroksidin vesiliukoinen kompleksi apoferritiiniproteiinin kanssa. Ferritiinin molekyylipaino on noin 460 000 D, rautapitoisuus noin 20 % sen massasta.

Hemosiderin koostumukseltaan lähellä ferritiiniä, sen rautapitoisuus on noin 30 % hemosideriinimolekyylin kokonaismassasta. Tärkeimmät hemosideriinin kerrostumispaikat ovat luuydin, maksa ja perna.

Terveen aikuisen kehossa on endogeenistä rautaa yleensä noin 3-5 g ja erytronirahasto noin 60-70 % ja rautavarastot (sisäelinten ferritiini ja hemosideriini) on 30-40 %. Transferriinin koostumus sisältää noin 3-4 mg rautaa, eri elinten ja kudosten entsyymit sisältävät noin 150 mg rautaa.

Endogeenisen raudan pitoisuus elimistössä määräytyy suurelta osin eksogeenisen raudan saannin jatkuvuuden perusteella. Tämä prosessi on kuitenkin tiukasti rajoitettu; ruoasta päivän aikana imeytyneen raudan määrä ei ylitä 2,0-2,5 mg, vaikka sen tarve kasvaisi jyrkästi. Tärkeää ei ole vain raudan määrä tietyssä tuotteessa, vaan myös sen sisällön muoto ja vastaavasti sen mahdollisuus imeytyä tietystä tuotteesta. Rautaa löytyy monista elintarvikkeista, sekä kasveista että eläimistä. Paljon rautaa sisältää lihaa, maksaa, munuaisia, palkokasveja, kuivattuja aprikooseja, luumuja, rusinoita, riisiä, leipää, omenoita. Kuitenkin enintään 1 % raudasta imeytyy riisistä ja enintään 3 % hedelmistä. Naudanlihasta ja erityisesti vasikanlihasta imeytyy paljon rautaa - jopa 22%, kalasta - jopa 11%.

Elintarvikkeet voivat sisältää eri muotoja rautaa, joka on osa hemiä, ferritiiniä, hemosideriinia, monimutkaisia ​​yhdisteitä oksalaattien kanssa, fosfaatteja.

Rauta, joka on osa hemipitoisia yhdisteitä, imeytyy
paljon parempi kuin ferritiini ja hemosideriini.

Mahatekijälle, erityisesti normaalille HCl:n erittymiselle, osoitetaan vain apurooli elintarvikkeissa kolmiarvoisen yhdisteen muodossa olevan raudan imeytymisen säätelyssä. Raudan imeytyminen kaksiarvoisessa muodossa, mukaan lukien se, joka on osa hemiä, ei käytännössä riipu mahalaukun erityskyvyn tilasta. On osoitettu, että raudan imeytyminen on varsin tyydyttävää jopa akiliassa. Tätä näkemystä ei kuitenkaan voida pitää yleisesti hyväksyttynä, koska muiden tietojen mukaan kloorivetyhappo stabiloi rautametallia maha-suolikanavassa, edistää helposti sulavien rautakompleksiyhdisteiden muodostumista.

Raudan imeytyminen suolistosta aktivoituu hypoksian, lisääntyneen erytropoieesin ja veriplasman raudan pitoisuuden laskun aikana. Raudan imeytyminen tehostuu askorbiini-, meripihka-, palorypälehapon, fruktoosin, sorbitolin ja alkoholin vaikutuksesta.

Suolen limakalvo sisältää entsyymiä hemi-oksygenaasi välttämätön hemimolekyylin hajottamiseksi bilirubiiniksi, hiilimonoksidiksi ja ionisoiduksi raudaksi. Enterosyyttien pinnalla on spesifinen reseptoriproteiini anoferritiini, joka varmistaa raudan sitoutumisen, sen pääsyn enterosyytteihin ja labiilin raudan kerrostumisen muodon suolen limakalvon epiteeliin. On huomattava, että vain rautarauta imeytyy suolistossa, ja jos rautaraudan pitoisuus suolistossa kasvaa jyrkästi, myös sen imeytymisprosessi kasvaa vastaavasti. Kolmiarvoinen rauta suolistossa ei käytännössä imeydy.

Raudan pääasiallinen kerrostumispaikka on maksa, ja laskeumamuodot ovat ferritiini ja hemosideriini.

Veriseerumin rautapitoisuudella on laaja vaihteluväli normaaleissa olosuhteissa - 70 - 170 μg% (12,5-30,4 μmol / l). Veriseerumin rautaa sitova kyky vaihtelee normaalisti välillä 30,6-84,6 µmol/l (70-470 µg/%). Veriseerumin rautaa sitova kapasiteetti ymmärretään raudan määräksi, joka voi sitoutua transferriiniin.

Raudan häviäminen elimistöstä tapahtuu eri tavoin: ulosteen, virtsan, hien, ihon epiteelin kanssa ja noin 0,1 mg rautaa häviää virtsaan, noin 0,2-0,3 mg ihon epiteelin kanssa ja sitten ulosteen kanssa noin 0,4 mg/päivä. Tiedetään, että ulosteen mukana menetetty rauta sisältää rautaa hilseilevästä suoliston epiteelistä, sappirautaa ja eksogeenistä rautaa, joka ei imeydy elintarvikkeista. Miehillä ja naisilla, joilla ei ole kuukautisia, keskimääräisen päivittäisen raudan menetyksen arvioidaan olevan noin 1 mg. Eri kirjoittajien mukaan naisten raudan menetys yhden kuukautisen aikana voi vaihdella suuresti - 2-73 mg.

Hemoglobiini syntetisoituu luuytimen soluissa. Kaikki hemoglobiinin synteesiin tarvittavat komponentit tulevat verenkierron mukana.

Molekyylin proteiiniosa syntetisoidaan, kuten kaikki yksinkertaiset proteiinit, aminohapoista matriisitavalla.

Hemin synteesi etenee useissa vaiheissa eri entsyymien vaikutuksesta:

1. Ensin muodostuu delta-aminolevuliinihappoa. Tämä reaktio tapahtuu sukkinyyli-CoA:n ja glysiinin kondensoitumisen seurauksena mitokondrioissa aminvaikutuksesta.

2. Sytoplasmassa tapahtuu seuraava reaktio. Porfobilinogeeni muodostuu kahden delta-aminolevuliinihappomolekyylin kondensaatioreaktion tuloksena.

3. Sitten monivaiheisten reaktioiden seurauksena neljä porfobilinogeenin monopyrrolimolekyyliä muodostaa protoporfyriini 1X, joka on hemin suora esiaste.

4. Protoporfyriini IX kiinnittää rautamolekyylin (reaktio tapahtuu hemsyntetaasi- tai ferrokelataasin vaikutuksen alaisena) ja muodostuu hemi, jota sitten käytetään kaikkien hemoproteiinien biosynteesiin. Molemmat PBG-synteesiin osallistuvat entsyymit ovat säädeltyjä; hemi ja Hb estävät niitä. Siksi hemiä ei muodostu liikaa tai puutetta. Hb:n proteiiniosa muodostuu myös tiukasti tietyssä määrin, koska sen synteesi voi tapahtua vain aiheen läsnä ollessa ja tuloksena olevat polypeptidiketjut kytkeytyvät välittömästi hemiin. Pienellä hemipitoisuudella, kun sen synteesi häiriintyy, myös hemoglobiinin muodostuminen hidastuu.

Jokainen tuloksena oleva globiinipolypeptidiketju on kiinnittynyt turskan hemiin muodostaen hemoglobiinimonomeerin. 4 tällaista multimeeriä yhdistyvät muodostaen hemoglobiinia.

Hemoglobiinin päätehtävä on hapen kuljettaminen keuhkoista kudoksiin ja hiilidioksidin kuljetus kudoksista keuhkoihin osallistuen veren pH:n ylläpitämiseen. Hemoglobiini suorittaa tehtävänsä vain osana punasolua. Punasolun elinikä on 110-120 päivää. Tämän jälkeen punasolu käy läpi hemolyysin

3. Hemoglobiinin hajoaminen. Bilirubiinin muuntaminen maha-suolikanavassa. Vapaa ja sitoutunut bilirubiini. Ominaisuudet .

Punasolujen hemolyysin aikana hemoglobiini pääsee verenkiertoon ja yhdistyy proteiinin kanssa haptoglobiini, joka kulkeutuu hemoglobiini-haptoglobiinikompleksin (Hp-Hb) muodossa makrofagi-monosyyttijärjestelmän (MMS) soluihin: nämä ovat Kupfferin soluja. maksa, imusolmukkeiden solut, perna, Peyerin laastarit suolistossa.

Prosessi alkaa ensimmäisen ja toisen pyrrolirenkaan välisen metiinisillan oksidatiivisella pilkkoutumisella ja muodostuu verdoglobiinia. Sitten globiini ja rauta irtoavat verdoglobiinista ja muodostuu biliverdiiniä (vihreä), lineaarisen rakenteen omaavaa ainesta. Rauta yhdistyy b-globuliinien kanssa ja kulkeutuu transferriinin muodossa maksaan ja pernaan, missä se saostuu ferritiinin muodossa. Globiini hajoaa aminohappoiksi samalla tavalla kuin kaikki yksinkertaiset proteiinit.

NADPH 2 palauttaa biliverdiinin konjugoimattomaksi,

vapaa bilirubiini, joka on veteen liukenematon ja myrkyllinen yhdiste. Vapaa bilirubiini poistuu MMC-soluista ja sitoutuu

albumiinia ja tunkeutuu hepatosyytteihin. Veressä sitä kutsutaan epäsuoraksi, koska se ei reagoi Ehrlich-reagenssin kanssa heti, vaan sen jälkeen, kun veren seerumiin on lisätty kofeiinireagenssia tai alkoholia proteiinin saostamiseksi.

Maksan Kupffer-soluissa hemoglobiinin hajoaminen alkaa myös

Verdoglobiinin, sitten biliverdiinin muodostuminen. Maksassa epäsuora bilirubiini neutraloituu hepatosyyteissä konjugaatioreaktiolla, joka yhdistyy yhteen tai kahteen glukuronihappomolekyyliin, jolloin muodostuu bilirubiinimono- tai diglukuronidia. Tällaista bilirubiinia kutsutaan konjugoiduksi ja

yhdistetty ja suora. Tämä bilirubiini liukenee hyvin veteen, eikä sillä ole myrkyllisiä ominaisuuksia. Biliverdiini ja suora bilirubiini kerääntyvät sappirakkoon antaen sapelle oliivin värin ja siksi niitä kutsutaan sappipigmenteiksi. Sappi kulkeutuu ohutsuoleen, mutta sappitiehyessä glukuronihappoja menettävä suora bilirubiini muuttuu jälleen epäsuoraksi bilirubiiniksi. Biliverdiini kulkee koko suolen läpi muuttamatta sen kemiallista rakennetta ja poistuu ulosteen mukana värjäämällä sen vihertäväksi, ts. se on ulosteen pigmentti. Ja epäsuora bilirubiini suolistossa pelkistyy mesobilinogeeniksi (urobilinogeeniksi), josta osa imeytyy porttilaskimoon ja palautetaan maksaan, missä se hajoaa värittömiksi mono- ja dipyrroleiksi. Jälkimmäiset erittyvät munuaisten kautta virtsan mukana.

Suurin osa mesobilinogeenista pääsee paksusuoleen, jossa sen alla

mikro-organismien entsyymien vaikutus palautetaan sterkobilinogeeniksi. Osa sterkobilinogeenista, joka imeytyy vereen peräpukamien kautta, kulkeutuu munuaisiin. Virtsassa sterkobilinogeeni hapettuu valon ja ilman vaikutuksesta sterkobiliiniksi, joka antaa virtsalle keltaisen värin, ts. on pigmentti virtsassa. Loput sterkobilinogeenista hapettuu paksusuolessa valossa sterkobiliiniksi ja yhdessä biliverdiinin kanssa on ulosteen pigmentti, joka antaa sille ruskeanvihreän värin.

Vauvojen suolistossa ei ole mädäntyneitä bakteereita

bilirubiini ei muutu sterkobilinogeeniksi, vaan se erittyy sellaisenaan. Vastaavasti lasten ulosteiden väri johtuu biliverdiinistä ja bilirubiinista (kelta-vihreä).

Lapsilla alkiokauden kolmen ensimmäisen kuukauden aikana alkion hemoglobiini muodostuu. Sitten se muuttuu sikiöksi (hemoglobiini F), joka hallitsee lapsen syntymään asti. Synnytyksen jälkeen, ensimmäisen elinkuukauden aikana, sikiön hemoglobiini korvataan vähitellen aikuisen hemoglobiinilla (hemoglobiini A), joka eroaa polypeptidiketjujen koostumuksesta. Sikiön ja sikiön hemoglobiinilla on suurempi affiniteetti happea kohtaan kuin aikuisen hemoglobiinilla.

Hemi on monien proteiinien proteettinen ryhmä: hemoglobiini, myoglobiini, mitokondrion CPE:n sytokromit, sytokromi P 450, jotka osallistuvat mikrosomaaliseen hapettumiseen. Entsyymit katalaasi, peroksidaasi, sytokromioksidaasi sisältävät hemiä koentsyyminä.

Kaikissa kehon soluissa on hemiä sisältäviä proteiineja, joten hemisynteesi tapahtuu kaikissa soluissa, lukuun ottamatta punasoluja, joilla, kuten tiedetään, ei ole proteiineja syntetisoivaa järjestelmää.

Hemin hajoaminen RES-soluissa tuottaa sappipigmenttiä bilirubiinia. Bilirubiinin edelleen katabolia maksassa, suolistossa ja munuaisissa johtaa hemisterkobiliinin ja urobiliinin hajoamisen lopputuotteiden muodostumiseen, jotka sisältyvät ulosteeseen ja virtsaan. Hemin hajoamisen aikana vapautuvaa rautaa käytetään jälleen rautaa sisältävien proteiinien synteesiin.

I. HEMAN RAKENNE JA BIOSYNTEESI a. heemirakenne

Hemi koostuu rauta-ioneista ja porfyriinistä (kuva 13-1). Porfyriinien rakenne perustuu porfiiniin. Porfiini koostuu neljästä pyrrolirenkaasta, jotka on yhdistetty methenisillalla (kuva 13-1). Pyrrolirenkaiden substituenttien rakenteesta riippuen erotetaan useita porfyriinityyppejä: protoporfyriinit, etioporfyriinit, mesoporfyriinit ja koproporfyriinit. Protoporfyriinit ovat kaikkien muiden porfyriinityyppien esiasteita.

Eri proteiinien hemit voivat sisältää erityyppisiä porfyriinejä (ks. kohta 6). Hemoglobiinin hemi sisältää protoporfyriini IX:tä, jossa on 4 metyyli-, 2 vinyyliradikaalia ja 2 propionihappotähdettä. Heemissä oleva rauta on pelkistetyssä tilassa (Fe +2) ja on sitoutunut kahdella kovalenttisella ja kahdella koordinaatiosidoksella pyrrolirenkaiden typpiatomeihin. Kun rauta hapettuu, hemi muuttuu

hematiinille (Fe 3+). Suurin määrä hemiä on hemoglobiinilla täytetyissä punasoluissa, myoglobiinilla täytetyissä lihassoluissa ja maksasoluissa niiden suuren sytokromi P 450 -pitoisuuden vuoksi.

b. hemin biosynteesi

Hemi syntetisoituu kaikissa kudoksissa, mutta eniten luuytimessä ja maksassa (Kuva 13-2). Luuytimessä hemi on välttämätön hemoglobiinin synteesille retikulosyyteissä, hepatosyyteissä - sytokromi P 450:n muodostumiseen.

Ensimmäinen hemisynteesireaktio - 5-aminolevuliinihapon muodostuminen glysiinistä ja sukkinyyli-CoA:sta (kuva 13-3) tapahtuu mitokondriomatriisissa, jossa yksi tämän reaktion substraateista, sukkinyyli-CoA, muodostuu CTC. Tätä reaktiota katalysoi pyridoksaalista riippuvainen entsyymi 5-aminolevulinaattisyntaasi.

Mitokondrioista 5-aminolevuliinihappo pääsee sytoplasmaan. Sytoplasmassa tapahtuu hemisynteesin välivaiheita: 2 5-aminolevuliinihapon molekyylin yhdistäminen porfobilinogeenimolekyyliksi (kuva 13-4), porfobilinogeenin deaminaatio muodostaen hydroksimetyylibilaanin, hydroksimetyylibilaanin entsymaattinen muuntaminen molekyyliksi. uroporfobilinogeeni III:n dekarboksylaatio, jolloin muodostuu koproporfyrigeeni III. Hydroksimetyylibilaani voidaan myös muuntaa ei-entsymaattisesti uroporfyrinogeeniksi I, joka dekarboksyloituu koproporfyrigeeni I:ksi. Sytoplasmasta koproporfyrigeeni III tulee jälleen mitokondrioihin, joissa tapahtuu hemisynteesin lopulliset reaktiot. Kahden peräkkäisen oksidatiivisen reaktion tuloksena koproporfyrigeeni III muuttuu protoporfyriini IX:ksi ja protoporfyrigeeni IX protoporfyriini IX:ksi. Ferrokelataasientsyymi, joka kiinnittää kaksiarvoisen raudan protoporfyriini IX:ään, muuttaa sen heemiksi (kuva 13-2). Hemisynteesin raudan lähde on rautaa keräävä proteiini ferritiini. Syn-

Riisi. 13-1. Porfiinin (A), protoporfyriini IX:n (B) ja hemoglobiinihemin (C) rakenne. Porfiini on syklinen rakenne, joka koostuu neljästä pyrrolirenkaasta, jotka on yhdistetty methenisillalla. Protoporfyriini IX:ssä on neljä metyyli-, kaksi vinyyliradikaalia ja kaksi propionihappotähdettä. Hemoglobiinin heemissä Fe 2+ muodostaa kaksi kovalenttista ja kaksi koordinaatiosidosta protoporfyriini IX:n pyrrolirenkaiden typpiatomien kanssa.

syntetisoitu hemi yhdistyy globiinin α- ja β-po-lipepeptidiketjujen kanssa muodostaen hemoglobiinia. Hemi säätelee globiinin synteesiä: hemisynteesin nopeuden hidastumisella globiinin synteesi retikulosyyteissä estyy.

B. HEMI-BIOSYNTEESIIN SÄÄNTELY

Hemisynteesin säätelyreaktiota katalysoi pyridoksaalista riippuvainen entsyymi 5-aminolevulinaattisyntaasi. Reaktionopeutta säädellään allosteerisesti ja entsyymin translaation tasolla.

Hemi on 5-aminolevulinaattisyntaasin synteesin allosteerinen estäjä ja korepressori (kuvat 13-5).

Retikulosyyteissä rauta säätelee tämän entsyymin synteesiä translaatiovaiheessa. Entsyymiä koodaavan mRNA:n aloituskohdassa on nukleotidisekvenssi, joka muodostaa hiusneulasilmukan, jota kutsutaan rautaherkäksi elementiksi (englannista. rautaa reagoiva elementti, IRE) (Kuva 13-6).

Suurilla pitoisuuksilla rautaa soluissa se muodostaa kompleksin säätelevän rautaa sitovan proteiinin kysteiinitähteiden kanssa. Raudan vuorovaikutus säätelevän rautaa sitovan proteiinin kanssa vähentää tämän proteiinin affiniteettia 5-aminolevulinaattisyntaasia koodaavan mRNA:n IRE-elementtiin ja translaation jatkumisen (kuviot 13-6, A). Alhaisilla rautapitoisuuksilla rautaa sitova

Riisi. 13-2. Hemin synteesi. Numerot kaaviossa osoittavat entsyymejä: 1 - 5-aminolevulinaattisyntaasi; 2-5-aminolivulinaattidehydrataasi; 3 - porfobilinogeenideaminaasi; 4 - uroporfyrigeeni III -kosyntaasi; 5 - uroporfyriinigeenin dekarboksylaasi; 6 - koproporfyrinogeeni III oksidaasi; 7 - protoporfyrigeenioksidaasi; 8 - ferrokelataasi. Kirjaimet merkitsevät substituentteja pyrrolirenkaissa: M - metyyli, B - vinyyli, P - propionihappojäännökset, A - asetyyli, PF - pyridoksaalifosfaatti. Ferritiini, proteiini, joka varastoi rautaa soluihin, toimii raudan luovuttajana.

Riisi. 13-3. 5-aminolevuliinihapon muodostumisreaktio.

proteiini kiinnittyy raudalle herkkään elementtiin, joka sijaitsee mRNA:n 5'-transloitumattomassa päässä, ja 5-aminolevulinaattisyntaasin translaatio estyy (kuviot 13-6, B).

Hemi estää myös allosteerisesti 5-aminolevulinaattidehydrataasia, mutta koska tämän entsyymin aktiivisuus on lähes 80 kertaa suurempi kuin 5-aminolevulinaattisyntaasin aktiivisuus, tällä ei ole juurikaan fysiologista merkitystä.

Riisi. 13-4. Porfobilinogeenin muodostumisen reaktio.

Riisi. 13-5. Hemin ja hemoglobiinin synteesin säätely. Hemi estää negatiivisen palautteen periaatteen mukaisesti 5-aminolevulinaattisyntaasia ja 5-aminolevulinaattidehydrataasia ja on translaation indusoija α- ja β hemoglobiiniketjut.

Riisi. 13-6. Aminolevulinaattisyntaasin synteesin säätely. A - Retikulosyyteissä olevalla suurella raudan pitoisuudella se kiinnittyy rautaa sitovaan proteiiniin ja vähentää tämän proteiinin affiniteettia 5-aminolevulinaattisyntaasia koodaavan lähetti-RNA:n rautaherkkiin elementteihin (IRE). Proteiinin translaation aloitustekijät sitoutuvat mRNA:han ja aloittavat 5-aminolevulinaattisyntaasin translaation. B - koska retikulosyyttien rautapitoisuus on alhainen, rautaa sitovalla proteiinilla on korkea affiniteetti IRE:lle ja se on vuorovaikutuksessa sen kanssa. Proteiinin translaation aloitustekijät eivät voi kiinnittyä mRNA:han, ja translaatio pysähtyy.

Pyridoksaalifosfaatin ja sen rakenteellisten analogien lääkkeiden puute vähentää 5-aminolevulinaattisyntaasin aktiivisuutta.

D. HÄIRIÖT HEMA-BIOSYNTEESISSÄ. PORPHYRIA

Perinnöllisiä ja hankittuja hemisynteesin häiriöitä, joihin liittyy porfyriinien pitoisuuden lisääntyminen sekä niiden hapettumistuotteet kudoksissa ja veressä ja niiden esiintyminen virtsassa, kutsutaan porfyrioksi (kreikaksi "porfyriini" tarkoittaa purppuraa). Potilaiden virtsa on punaista.

Perinnölliset porfyriat johtuvat kyseessä olevien entsyymien geneettisistä vioista

hemisynteesissä 5-aminolevulinaattisyntaasia lukuun ottamatta. Näissä sairauksissa havaitaan hemin muodostumisen vähenemistä. Koska hemi on 5-aminolevulinaattisyntaasin allosteerinen estäjä, tämän entsyymin aktiivisuus lisääntyy, mikä johtaa hemisynteesin välituotteiden - 5-aminolevuliinihapon ja porfyrinogeenien - kertymiseen.

Patologisen prosessin pääasiallisesta sijainnista riippuen erotetaan maksan ja erytropoieettiset perinnölliset porfyriat. Erytropoieettisiin porfyrioihin liittyy porfyriinien kerääntyminen normoblasteihin ja punasoluihin ja maksan porfyrioihin - hepatosyytteihin.

Vaikeissa porfyrian muodoissa havaitaan neuropsyykkisiä häiriöitä, RES:n toimintahäiriöitä ja ihovaurioita. Porfyriinogeenit eivät ole värillisiä eivätkä fluoresoi, mutta valossa ne muuttuvat helposti porfyriineiksi. Jälkimmäiset osoittavat voimakasta punaista fluoresenssia ultraviolettivalossa. Ihossa auringossa porfyriinien kanssa tapahtuvan vuorovaikutuksen seurauksena happi siirtyy singlettitilaan. Yksittäinen happi kiihdyttää solukalvojen lipidiperoksidaatiota ja solujen tuhoutumista; siksi porfyriaan liittyy usein valoherkkyyttä ja altistuneiden ihoalueiden haavaumia. Porfyrioiden neuropsykiatriset häiriöt liittyvät siihen tosiasiaan, että 5-aminolevulinaatti ja porfyrinogeenit ovat neurotoksiineja.

Joskus perinnöllisten porfyrioiden lievissä muodoissa tauti voi olla oireeton, mutta 5-aminolevulinaattisyntaasin synteesiä indusoivien lääkkeiden käyttö voi aiheuttaa taudin pahenemisen. 5-aminolevulinaattisyntaasin synteesin indusoijat ovat hyvin tunnettuja lääkkeitä, kuten sulfonamidit, barbituraatit, diklofenaakki, voltareeni, steroidit, progestogeenit. Joissakin tapauksissa taudin oireet ilmaantuvat vasta murrosiässä, jolloin β-steroidien muodostumisen lisääntyminen aiheuttaa 5-aminolevulinaattisyntaasin synteesin induktion. Porfyriaa havaitaan myös lyijysuolamyrkytyksessä, koska lyijy estää 5-aminolevulinaattidehydrataasia ja ferrokelataasia. Jotkut halogeenipitoiset rikkakasvien ja hyönteisten torjunta-aineet indusoivat 5-aminolevulinaattisyntaasin synteesiä, joten niiden nauttimiseen liittyy porfyria-oireita.

II. RAUDANVAIHTO

Aikuisen kehossa on 3-4 g rautaa, josta vain noin 3,5 mg

on veriplasmassa. Hemoglobiinissa on noin 68% koko kehon raudasta, ferritiinissä - 27%, myoglobiinissa - 4%, transferriinissä - 0,1%, Kaikki rautaa sisältävät entsyymit muodostavat vain 0,6% kehossa olevasta raudasta. Rautapitoisten proteiinien biosynteesin raudan lähteitä ovat ruokarauta ja rauta, joka vapautuu erytrosyyttien jatkuvassa hajoamisessa maksan ja pernan soluissa.

Neutraalissa tai emäksisessä ympäristössä rauta on hapettuneessa tilassa - Fe 3+, jolloin muodostuu suuria, helposti aggregoituvia komplekseja OH -:n, muiden anionien ja veden kanssa. Alhaisissa pH-arvoissa rauta pelkistyy ja dissosioituu helposti. Raudan pelkistys- ja hapettumisprosessi varmistaa sen uudelleenjakautumisen kehon makromolekyylien välillä. Rautaioneilla on korkea affiniteetti moniin yhdisteisiin ja ne muodostavat kelaattikomplekseja niiden kanssa muuttaen näiden yhdisteiden ominaisuuksia ja toimintoja, joten raudan kuljetus ja kerrostuminen elimistössä tapahtuu erityisillä proteiineilla. Soluissa rautaa kerääntyy ferritiiniproteiini, veressä se kulkeutuu transferriiniproteiinin avulla.

a. raudan imeytyminen suolistossa

Ruoassa rauta on pääasiassa hapettunutta (Fe 3+) ja on osa proteiineja tai orgaanisten happojen suoloja. Raudan vapautumista orgaanisten happojen suoloista helpottaa mahanesteen hapan ympäristö. Suurin määrä rautaa imeytyy pohjukaissuolessa. Ruoan sisältämä askorbiinihappo palauttaa raudan ja parantaa sen imeytymistä, koska vain Fe 2+ pääsee suolen limakalvon soluihin. Päivittäinen ruokamäärä sisältää yleensä 15-20 mg rautaa, josta vain noin 10 % imeytyy. Aikuisen elimistö menettää noin 1 mg rautaa päivässä.

Suolen limakalvon soluihin imeytyvän raudan määrä ylittää pääsääntöisesti elimistön tarpeet. Raudan virtaus enterosyyteistä vereen riippuu niissä olevan apoferritiiniproteiinin synteesinopeudesta. Apoferritiini "vangitsee" rautaa enterosyytteihin ja muuttuu ferritiiniksi, joka jää enterosyytteihin. Tällä tavalla virtaus vähenee

raudan vapautuminen veren kapillaareihin suoliston soluista. Kun raudan tarve on alhainen, apoferritiinin synteesinopeus kasvaa (katso alla "Raudan soluihin pääsyn säätely"). Jatkuva limakalvosolujen erittyminen suoliston onteloon vapauttaa kehon ylimääräisestä raudasta. Kun kehossa on raudan puute, apoferritiini ei juuri syntetisoidu enterosyyteissä. Enterosyyteistä vereen tuleva rauta kuljettaa veriplasman proteiinia transferriinia (kuvat 13-7).

B. RAUDAN KULJETTU VERIPLASMASSA JA SEN TULE SOLUIHIN

Plasmassa rauta kuljettaa transferriiniproteiinia. Transferriini on glykoproteiini, joka syntetisoituu maksassa ja sitoo vain hapettunutta rautaa (Fe 3+). Verenkiertoon tuleva rauta hapetetaan ferroksidaasientsyymin vaikutuksesta, joka tunnetaan kuparia sisältävänä plasmaproteiinina seruloplasmiinina. Yksi transferriinimolekyyli voi sitoa yhden tai kaksi Fe 3+ -ionia, mutta samanaikaisesti CO 3 2- anionin kanssa muodostaen transferriini-2-kompleksin (Fe 3+ -CO 3 2-). Normaalisti veren transferriini on kyllästetty raudalla noin 33 %.

Transferriini on vuorovaikutuksessa tiettyjen solukalvoreseptorien kanssa.

Tämän vuorovaikutuksen seurauksena solun sytosoliin muodostuu Ca 2+ -kalmoduliini-PKC -kompleksi, joka fosforyloi transferriinireseptorin ja saa aikaan endosomin muodostumisen. Endosomin kalvossa sijaitseva ATP-riippuvainen protonipumppu luo happaman ympäristön endosomiin. Endosomin happamassa ympäristössä rautaa vapautuu transferriinistä. Sen jälkeen reseptori-apotransferriinikompleksi palaa solun plasmakalvon pinnalle. Neutraalissa solunulkoisen nesteen pH-arvossa apotransferriini muuttaa konformaatiotaan, erottuu reseptorista, pääsee veriplasmaan ja pystyy jälleen sitomaan rautaioneja ja osallistumaan uuteen soluun kulkeutumisensa kiertokulkuun. Solussa olevaa rautaa käytetään rautaa sisältävien proteiinien synteesiin tai se kertyy ferritiiniproteiiniin.

Ferritiini on oligomeerinen proteiini, jonka molekyylipaino on 500 kD. Se koostuu raskaista (21 kD) ja kevyistä (19 kD) polypeptidiketjuista, jotka muodostavat 24 protomeeria. Erilainen protomeerisarja ferritiinioligomeerissä määrää tämän proteiinin useiden isoformien muodostumisen eri kudoksissa. Ferritiini on ontto pallo, joka voi sisältää jopa 4500 rauta-ionia, mutta sisältää yleensä alle 3000. Raskasketjut

Riisi. 13-7. Eksogeenisen raudan pääsy kudoksiin. Suolistoontelossa rautaa vapautuu elintarvikkeiden proteiineista ja orgaanisten happojen suoloista. Raudan imeytymistä edistää askorbiinihappo, joka palauttaa rautaa. Suoliston limakalvon soluissa sisään tulevan raudan ylimäärä yhdistyy apoferritiiniproteiinin kanssa muodostaen ferritiiniä, kun taas ferritiini hapettaa Fe2+:n Fe3+:ksi. Raudan pääsyä suolen limakalvon soluista vereen liittyy raudan hapettumiseen veren seerumissa olevan ferrooksidaasin vaikutuksesta. Fe3+ kuljettaa veressä seerumin transferriiniproteiinia. Kudoksissa Fe2+:aa käytetään rautaa sisältävien proteiinien synteesiin tai se kerrostuu ferritiiniin.

ferritiini hapettaa Fe 2+:n Fe 3+:ksi. Hydroksidifosfaatin muodossa oleva rauta sijaitsee pallon keskellä, jonka kuoren muodostaa molekyylin proteiiniosa. Se tulee ja vapautuu apoferritiinin proteiinikuoren läpi tunkeutuvien kanavien kautta, mutta rautaa voi myös kertyä ferritiinimolekyylin proteiiniosaan. Ferritiiniä on lähes kaikissa kudoksissa, mutta suurin määrä maksassa, pernassa ja luuytimessä. Merkittävä osa ferritiinistä erittyy kudoksista veriplasmaan. Koska ferritiinin virtaus vereen on verrannollinen sen pitoisuuteen kudoksissa, ferritiinipitoisuus veressä on tärkeä diagnostinen indikaattori kehon rautavarastoista raudanpuuteanemiassa. Raudan aineenvaihdunta kehossa on esitetty kuvassa. 13-8.

B. SOLUJEN RAUTATUOTAN SÄÄNTELY

Raudan pitoisuus soluissa määräytyy sen sisäänpääsyn, käytön ja laskeuman nopeuden suhteen, ja sitä säätelee kaksi molekyylimekanismia. Raudan pääsy ei-erytroidisiin soluihin riippuu tmäärästä niiden kalvossa. Ylimääräinen rauta soluihin kerää ferritiiniä. Apoferritiini- ja transferriinireseptorien synteesiä säädellään näiden proteiinien translaation tasolla ja se riippuu solun rautapitoisuudesta.

Transferriinireseptorin mRNA:n transloimattomassa 3'-päässä ja apoferritiinin mRNA:n transloimattomassa 5'-päässä on hiusneulasilmukoita - raudalle herkkiä elementtejä IRE (kuvat 13-9 ja 13-10). Lisäksi siirtoreseptorin mRNA

Riisi. 13-8. Raudan aineenvaihdunta kehossa.

Riisi. 13-9. Apoferritiinisynteesin säätely. A - solun rautapitoisuuden pienentyessä rautaa sitovalla proteiinilla on korkea affiniteetti IRE:lle ja se on vuorovaikutuksessa sen kanssa. Tämä estää translaation aloitusproteiinitekijöiden kiinnittymisen apoferritiiniä koodaavaan mRNA:han ja apoferritiinin synteesi pysähtyy; B - solun raudan pitoisuuden lisääntyessä se on vuorovaikutuksessa rautaa sitovan proteiinin kanssa, minkä seurauksena tämän proteiinin affiniteetti IRE:lle laskee. Proteiinin translaation aloitustekijät kiinnittyvät apoferritiiniä koodaavaan mRNA:han ja aloittavat apoferritiinin translaation.

rinassa on 5 silmukkaa, kun taas apoferritiinin mRNA:ssa on vain 1.

Nämä mRNA-alueet voivat olla vuorovaikutuksessa säätelevän IRE:tä sitovan proteiinin kanssa. Alhaisilla rautapitoisuuksilla solussa IRE:tä sitova proteiini sitoutuu apoferritiinin mRNA IRE:hen ja estää translaation aloitusproteiinitekijöiden kiinnittymisen (kuviot 13-9, A). Tämän seurauksena apoferritiinin translaationopeus ja sen pitoisuus solussa laskevat. Samanaikaisesti solun alhaisilla rautapitoisuuksilla IRE:tä sitova proteiini sitoutuu transferriinireseptorin mRNA:n rautaherkkään elementtiin ja estää sen tuhoamisen RNaasi-entsyymin toimesta (kuviot 13-10, A). Tämä lisää reseptorien määrää

transferriini ja raudan soluihin pääsyn nopeuttaminen.

Kun raudan pitoisuus solussa kasvaa sen vuorovaikutuksen seurauksena IRE:tä sitovan proteiinin kanssa, tämän proteiinin aktiivisen keskuksen SH-ryhmät hapettuvat ja affiniteetti rautaherkkiin mRNA-elementteihin vähenee. Tämä johtaa kahteen seuraukseen:

Ensin apoferritiinin translaatio kiihtyy (kuvat 13-9, B);

Toiseksi IRE:tä sitova proteiini vapauttaa transferriinireseptorin mRNA:n hiusneulasilmukat, ja RNaasi-entsyymi tuhoaa sen, minkä seurauksena transferriinireseptorin synteesin nopeus laskee (kuva 1310, B). Apoferritiinin synteesin nopeuttaminen ja trans-

Riisi. 13-10. Transferriinireseptorin synteesin säätely. A - solun alhaisella rautapitoisuudella rautaherkällä proteiinilla on korkea affiniteetti koodaavaan IRE-mRNA:han. Rautaa sitovan proteiinin kiinnittyminen IRE-mRNA:han estää sen tuhoamisen RNaasilla ja synteesi jatkuu; B - Kun solussa on korkea rautapitoisuus, rautaa sitovan proteiinin affiniteetti IRE:lle vähenee ja mRNA tulee saataville sitä hydrolysoivan RNaasin toimintaan. mRNA:n tuhoutuminen johtaa synteesin vähenemiseen.

ferriini aiheuttaa pitoisuuden laskua

rautaa solussa. Yleensä nämä mekanismit säätelevät raudan pitoisuutta soluissa ja sen käyttöä rautaa sisältävien proteiinien synteesiin.

D. RAUTAAINEENVAIHTOEHDOT

Raudanpuuteanemiaa voi esiintyä toistuvan verenvuodon, raskauden, toistuvan synnytyksen, haavaumien ja kasvainten yhteydessä.

Ruoansulatuskanava, maha-suolikanavan leikkausten jälkeen. Raudanpuuteanemiassa punasolujen koko ja niiden pigmentaatio pienenevät (pienikokoiset hypokromiset punasolut). Punasoluissa hemoglobiinipitoisuus laskee, transferriinin kyllästyminen raudalla vähenee ja ferritiinipitoisuus kudoksissa laskee. Syynä näihin muutoksiin on kehon raudan puute, jonka seurauksena hemin ja ferritiinin synteesi ei-erytroidisissa kudoksissa ja hemoglobiinin synteesi punasoluissa vähenee.

Hemokromatoosi. Kun raudan määrä soluissa ylittää ferritiinivaraston tilavuuden, rautaa kertyy ferritiinimolekyylin proteiiniosaan. Tällaisten ylimääräisten raudan amorfisten kerrostumien muodostumisen seurauksena ferritiini muuttuu hemosideriiniksi. Hemosideriini liukenee huonosti veteen ja sisältää jopa 37 % rautaa. Hemosideriinirakeiden kertyminen maksaan, haimaan, pernaan johtaa näiden elinten vaurioitumiseen - hemokromatoosiin. Hemokromatoosi voi johtua perinnöllisestä lisääntyneestä raudan imeytymisestä suolistossa, kun taas potilaiden kehon rautapitoisuus voi olla 100 g. Tämä sairaus periytyy autosomaalisesti resessiivisesti ja noin 0,5 % valkoihoisista on homotsygoottisia hemokromatoosin suhteen geeni. Hemosideriinin kertyminen haimaan johtaa Langerhansin saarekkeiden β-solujen tuhoutumiseen ja sen seurauksena diabetes mellitukseen. Hemosideriinin kerääntyminen maksasoluihin aiheuttaa maksakirroosia ja sydänlihassoluissa sydämen vajaatoimintaa. Perinnöllistä hemokromatoosia sairastavia potilaita hoidetaan säännöllisellä verenlaskulla viikoittain tai kerran kuukaudessa potilaan tilan vakavuudesta riippuen. Toistuvat verensiirrot voivat johtaa hemokromatoosiin, jolloin potilaita hoidetaan rautaa sitovilla lääkkeillä.

III. HEMOGLOBIIINIKATABOLISMI

Punasolujen elinikä on lyhyt (noin 120 päivää). Fysiologisissa olosuhteissa aikuisen kehossa tuhoutuu noin 1-2x10 punasolua päivässä. Niiden katabolia tapahtuu pääasiassa pernan retikuloendoteliaalisissa soluissa, imusolmukkeissa, luuytimessä ja maksassa. Punasolujen ikääntyessä siaalihappojen pitoisuus plasmakalvon glykoproteiinien koostumuksessa vähenee. Punasolujen kalvojen glykoproteiinien muuttuneet hiilihydraattikomponentit sitoutuvat RES-solujen reseptoriin, ja erytrosyytit "upotetaan" niihin endosytoosin avulla. Punasolujen hajoaminen näissä soluissa alkaa hemoglobiinin hajoamisesta hemiksi ja globiiniksi ja sitä seuraavalla hemoglobiinin proteiiniosan hydrolyysillä lysosomientsyymien toimesta.

A. HEMA-KAATABOLISMI

Hemin katabolian ensimmäinen reaktio tapahtuu NADPH-riippuvaisen entsymaattisen kompleksin osallistuessa hemi-oksygenaasi. Entsyymijärjestelmä sijaitsee ER-kalvossa, mikrosomaalisen hapettumisen elektronien kuljetusketjujen alueella. Entsyymi katalysoi kahden vinyylijäännöksiä sisältävän pyrrolirenkaan välisen sidoksen katkeamista paljastaen siten renkaan rakenteen (kuvat 13-11). Reaktion aikana muodostuu lineaarinen tetrapyr-rooli - biliverdiini(keltainen pigmentti) ja hiilimonoksidi (CO), jota saadaan metenyyliryhmän hiilestä. Hemi indusoi hemioksigenaasigeenin transkriptiota, joka on täysin spesifinen hemille.

Hemin hajoamisen aikana vapautuvia rautaioneja voidaan käyttää uusien hemoglobiinimolekyylien synteesiin tai muiden rautaa sisältävien proteiinien synteesiin. Biliverdiini pelkistyy bilirubiiniksi NADPH-riippuvaisen entsyymin vaikutuksesta biliverdiinireduktaasi. Bilirubiini ei muodostu ainoastaan ​​hemoglobiinin hajoamisesta, vaan myös muiden hemipitoisten proteiinien, kuten sytokromien ja myoglobiinin, kataboliasta. Kun 1 g hemoglobiinia hajoaa, muodostuu 35 mg bilirubiinia ja noin 250-350 mg bilirubiinia päivässä aikuisella. Bilirubiinin metabolia tapahtuu edelleen maksassa.

B. BILIRUBIININ AIHEUTTAMINEN

RES-soluissa (perna ja luuydin) muodostuva bilirubiini liukenee huonosti veteen, kulkeutuu veren läpi yhdessä veriplasmaproteiinin albumiinin kanssa. Tätä bilirubiinin muotoa kutsutaan konjugoimattomaksi bilirubiiniksi. Jokainen albumiinimolekyyli sitoo 2 (tai jopa 3) bilirubiinimolekyyliä, joista yksi on tiukemmin sitoutunut proteiiniin (korkeampi affiniteetti) kuin muut. Veren pH:n siirtyessä happopuolelle (ketonikappaleiden, laktaatin pitoisuuden lisääntyminen) albumiinin varaus ja konformaatio muuttuvat ja affiniteetti bilirubiiniin vähenee. Siksi bilirubiini, joka on löyhästi sitoutunut albumiiniin, voidaan syrjäyttää sitoutumiskeskuksista ja muodostaa komplekseja solunulkoisen matriisin kollageenin ja kalvon lipidien kanssa. Monet lääkeyhdisteet kilpailevat bilirubiinin kanssa

Riisi. 13-11. Hemin hajoaminen. M-(-CH3)-metyyliryhmä; B-(-CH = CH2)-vinyyliryhmä; P-(-CH2-CH2-COOH) - propionihappotähde. Reaktion aikana yksi metyyliryhmä muuttuu hiilimonoksidiksi ja siten renkaan rakenne paljastuu. Muodostunut biliverdiini biliverdiinireduktaasin vaikutuksesta muuttuu bilirubiiniksi.

korkean affiniteetin, korkean affiniteetin albumiinikeskus.

Bilirubiinin imeytyminen maksan parenkymaalisiin soluihin

Albumiini-bilirubiinikompleksi, joka toimitetaan verenkierron mukana maksaan, pinnalla

hepatosyyttien plasmakalvon hajoaminen. Vapautunut bilirubiini muodostaa väliaikaisen kompleksin plasmakalvon lipidien kanssa. Bilirubiinin helpotettu diffuusio maksasoluihin tapahtuu kahden tyyppisen kantajaproteiinin avulla: ligandiini (se kuljettaa pääasiallisen määrän sappia)

rubiini) ja proteiini Z. Maksasolujen bilirubiinin oton aktiivisuus riippuu sen metabolianopeudesta solussa.

Ligandiinia ja proteiinia Z löytyy myös munuaisten ja suoliston soluista, joten maksan vajaatoiminnassa ne pystyvät kompensoimaan tämän elimen detoksifikaatioprosessien heikkenemistä.

Bilirubiinikonjugaatio sileässä ER:ssä

Maksasolujen sileässä ER:ssä glukuronihappojäännökset ovat kiinnittyneet bilirubiiniin - konjugaatioreaktioon. Bilirubiinissa on 2 karboksyyliryhmää, joten se voi yhdistyä 2 glukuronihappomolekyylin kanssa muodostaen konjugaatin, joka on hyvin vesiliukoinen - bilirubiinidiglukuronidi (konjugoitu tai suora bilirubiini) (kuvat 13-12).

Glukuronihapon luovuttaja on UDP-glukuronaatti. Spesifiset entsyymit, UDP-glukuronyylitransferaasit (uridiinidifosfoglukuronyylitransferaasit) katalysoivat bilirubiinimono- ja diglukuronidien muodostumista (kuvat 13-13). Jotkut lääkkeet, kuten fenobarbitaali, toimivat UDP-glukuronyylitransferaasien synteesin indusoijina (ks. kohta 12).

Bilirubiinin erittyminen sappeen

Konjugoidun bilirubiinin erittyminen sappeen seuraa aktiivisen kuljetuksen mekanismia, ts. pitoisuusgradienttia vastaan. Aktiivinen kuljetus on luultavasti nopeutta rajoittava vaihe koko bilirubiinin aineenvaihduntaprosessissa maksassa. Normaali diglukuronidi

Riisi. 13-12. Bilirubindiglukuronidin rakenne (konjugoitu, "suora" bilirubiini). Glukuronihappo on eetteri sidottu kahteen propionihappojäännökseen asyyliglukuronidin muodostamiseksi.

bilirubiini on pääasiallinen bilirubiinin sappeen erittymisen muoto, mutta pienen määrän monoglukuronidia ei ole poissuljettu. Konjugoidun bilirubiinin kulkeutumista maksasta sappeen aktivoivat samat lääkkeet, jotka voivat indusoida bilirubiinikonjugaation. Siten voidaan sanoa, että bilirubiinikonjugaationopeus ja bilirubiiniglukuronidin aktiivinen kuljetus hepatosyyteistä sappeen liittyvät tiukasti toisiinsa (kuvat 13-14).

B. BILIRUBINDIGLUKURONIDIKATABOLISMI

Suolistossa sisään tulevat bilirubiiniglukuronidit hydrolysoituvat spesifisten bakteerientsyymien β-glukuronidaasien vaikutuksesta, jotka hydrolysoivat bilirubiinin ja glukuronihappotähteen välisen sidoksen. Vapaa-

Riisi. 13-13. Bilirubiinidiglukuronidin muodostuminen.

Riisi. 13-14. Bilirubiini-urobilinogeenikierto maksassa. 1 - Hb-katabolismi luuytimen, pernan ja imusolmukkeiden retikuloendoteliaalisissa soluissa; 2 - bilirubiini-albumiinikompleksin kuljetusmuodon muodostuminen; 3 - bilirubiinin pääsy maksaan; 4 - bilirubinglukuronidien muodostuminen;

5 - bilirubiinin eritys osana sappia suoleen;

6 - bilirubiinin katabolia suolistobakteerien vaikutuksesta; 7 - urobilinogeenien poistaminen ulosteilla; 8 - urobilinogeenien imeytyminen vereen; 9 - urobilinogeenien assimilaatio maksassa; 10 - osan urobilinogeenien pääsy vereen ja erittyminen munuaisten kautta virtsan mukana; 11 - pieni osa urobilinogeeneista erittyy sappeen.

bilirubiini, joka muodostui tämän reaktion aikana, palautuu suoliston mikroflooran vaikutuksesta, jolloin muodostuu ryhmä värittömiä tetrapyrroliyhdisteitä - urobilinogeenit(Kuvat 13-15).

Sykkyräsuolessa ja paksusuolessa pieni osa urobilinogeeneista imeytyy uudelleen, joutuu maksaan porttilaskimon veren mukana. Suurin osa maksan urobilinogeenista sapen koostumuksessa erittyy suolistossa ja erittyy

ulosteet kehosta, osa maksan urobilinogeenista pääsee verenkiertoon ja poistuu virtsaan urobiliinin muodossa (kuvat 13-14). Normaalisti suurin osa paksusuolessa syntyvistä värittömistä urobilinogeeneistä hapettuu peräsuolessa ruskeaksi pigmentiksi suoliston mikroflooran vaikutuksesta. urobiliini ja se poistuu ulosteen mukana. Ulosteiden väri johtuu urobiliinin läsnäolosta.

Riisi. 13-15. Joidenkin sappipigmenttien rakenne. Mesobilinogeeni on bilirubiinikatabolismin välituote suolistossa.

iv. diagnostinen arvo

bilirubiinipitoisuuden määrittäminen ihmisen biologisissa nesteissä

Tällä hetkellä veren seerumin (plasman) bilirubiinipitoisuuden määrittämiseen käytetään Van der Bergin vuonna 1916 ehdottamaa menetelmää bilirubiinin määrittämiseksi veren seerumissa, joka perustuu diatsoreaktioon.

Normaalitilassa kokonaisbilirubiinin pitoisuus plasmassa on 0,3-1 mg / dl (1,7-17 μmol / l), 75 % kokonaisbilirubiinista on konjugoimattomassa muodossa (epäsuora bilirubiini). Klinikalla konjugoitua bilirubiinia kutsutaan suoraksi, koska se on vesiliukoinen ja voi nopeasti olla vuorovaikutuksessa diatsoreagenssin kanssa muodostaen vaaleanpunaisen yhdisteen - tämä on suora Van der Bergin reaktio. Konjugoimaton bilirubiini on hydrofobista, joten se sisältyy veriplasmaan kompleksina albumiinin kanssa eikä reagoi diatsoreagenssin kanssa ennen kuin lisätään orgaanista liuotinta, kuten etanolia, joka saostaa albumiinia. Konjugoimatonta bilirubiinia, joka reagoi atsovärin kanssa vasta proteiinin saostumisen jälkeen, kutsutaan epäsuoraksi bilirubiiniksi.

Potilailla, joilla on hepatosellulaarinen patologia, johon liittyy pitkäaikainen nousu

konjugoituneen bilirubiinin pitoisuuksia veressä, plasman bilirubiinin kolmas muoto löytyy, jossa bilirubiini on kovalenttisesti sitoutunut albumiiniin, eikä sitä siksi voida erottaa tavanomaisella tavalla. Joissakin tapauksissa jopa 90 % veren kokonaisbilirubiinista voi olla tässä muodossa.

A. KELTAUS

Hyperbilirubinemian syyt voivat olla bilirubiinin tuotannon lisääntyminen, joka ylittää maksan kyvyn erittää sitä, tai maksavaurio, joka johtaa bilirubiinin heikkenemiseen sappeen normaaleina määrinä. Hyperbilirubinemiaa havaitaan myös maksan sappitiehyiden tukkeutuessa.

Kaikissa tapauksissa veren kokonaisbilirubiinipitoisuus kasvaa. Kun tietty pitoisuus saavutetaan, se diffundoituu kudoksiin ja värjää ne keltaiseksi. Kudosten keltaisuutta, joka johtuu bilirubiinin kertymisestä niihin, kutsutaan keltatautiksi. Kliinisesti keltaisuutta ei välttämättä ilmene ennen kuin bilirubiinipitoisuus veriplasmassa ylittää normin ylärajan yli 2,5 kertaa, ts. ei ylitä 50 µmol/l.

1. Hemolyyttinen (prehepaattinen) keltaisuus

Tiedetään, että maksan kyky muodostaa glukuronideja ja vapauttaa niitä sappeen on 3-4 kertaa suurempi kuin niiden muodostuminen fysiologisissa olosuhteissa. Hemolyyttinen (prehepaattinen) keltaisuus on seurausta punasolujen voimakkaasta hemolyysistä. Se johtuu liiallisesta bilirubiinin muodostumisesta, yli

maksan kyky erittää se. Hemolyyttinen keltaisuus kehittyy, kun maksan varakapasiteetti on lopussa. Suprahepaattisen keltaisuuden pääsyy on perinnöllinen tai hankittu hemolyyttinen anemia. Sepsiksen, säteilysairauden, punasolujen glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutteen, talassemian, yhteensopimattomien veriryhmien verensiirron, sulfonamidimyrkytyksen aiheuttaman hemolyyttisen anemian yhteydessä punasoluista vapautuvan hemoglobiinin määrä voi olla jopa 45 g päivässä.

(nopeudella 6,25 g), mikä lisää merkittävästi bilirubiinin muodostumista. Hemolyyttistä keltaisuutta sairastavien potilaiden hyperbilirubinemia johtuu albumiiniin sitoutuneen konjugoimattoman bilirubiinin (epäsuoran bilirubiinin) pitoisuuden merkittävästä noususta veressä (103-171 µmol / l). Suurien bilirubinglukuronidien (suora bilirubiini) muodostuminen maksaan ja suolistoon johtavat urobilinogeenien lisääntyneeseen muodostumiseen ja erittymiseen ulosteen ja virtsan kanssa sekä niiden voimakkaampaan väriin (kuvat 13-16).

Riisi. 13-16. Bilirubiini-urobilinogeenisykli hemolyyttisessä keltataudissa. 1 - Hb-katabolia etenee lisääntyneellä nopeudella; 2 - epäsuoran bilirubiinin pitoisuus veressä on noin 10-kertainen; 3 - albumiini vapautuu bilirubiini-albumiinikompleksista; 4 - glukuronidaatioreaktion aktiivisuus kasvaa, mutta se on alhaisempi kuin bilirubiinin muodostumisnopeus; 5 - bilirubiinin eritys sappeen lisääntyy; 6, 7,10 - lisääntynyt urobilinogeenien pitoisuus ulosteessa ja virtsassa antaa niille voimakkaamman värin; urobilinogeeni imeytyy suolistosta vereen (8) ja tulee maksaan porttilaskimon kautta (9).

Yksi hemolyyttisen keltaisuuden tärkeimmistä merkeistä on konjugoimattoman (epäsuoran) bilirubiinin pitoisuuden lisääntyminen veressä. Tämän ansiosta se on helppo erottaa mekaanisesta (subhepaattisesta) ja hepatosellulaarisesta (maksa) keltaisuudesta.

Konjugoimaton bilirubiini on myrkyllistä. Hydrofobinen, lipofiilinen konjugoimaton bilirubiini, joka liukenee helposti kalvon lipideihin ja tunkeutuu sen seurauksena mitokondrioihin, erottaa hengityksen ja oksidatiivisen fosforylaation niissä, häiritsee proteiinisynteesiä, kalium-ionien virtausta solukalvon ja organellien läpi. Tämä vaikuttaa kielteisesti keskushermoston tilaan ja aiheuttaa potilaille useita tyypillisiä neurologisia oireita.

Vastasyntyneiden keltaisuus

Yksityinen vastasyntyneiden hemolyyttisen keltaisuuden tyyppi on "fysiologinen keltaisuus", jota havaitaan lapsen elämän ensimmäisinä päivinä. Syynä epäsuoran bilirubiinin pitoisuuden nousuun veressä on kiihtynyt hemolyysi ja proteiinien ja maksaentsyymien toiminnan riittämättömyys, jotka vastaavat suoran bilirubiinin imeytymisestä, konjugaatiosta ja erittymisestä. Vastasyntyneillä ei vain UDP-glukuronyylitransferaasin aktiivisuus vähene, vaan ilmeisesti UDP-toisen substraatin synteesi ei ole tarpeeksi aktiivinen.

UDP-glukuronyylitransferaasin tiedetään olevan indusoituva entsyymi (ks. kohta 12). Vastasyntyneille, joilla on fysiologinen keltaisuus, annetaan lääkettä fenobarbitaali, jonka indusoiva vaikutus on kuvattu kohdassa 12.

Yksi "fysiologisen keltaisuuden" epämiellyttävistä komplikaatioista on bilirubiinienkefalopatia. Kun konjugoimattoman bilirubiinin pitoisuus ylittää 340 µmol/l, se läpäisee aivojen veri-aivoesteen ja aiheuttaa aivovaurioita.

2. Maksasolujen (maksan) keltaisuus

Hepatosellulaarinen (maksa) keltaisuus johtuu hepatosyyttien ja sappisuonten vaurioista esimerkiksi akuuteissa virusinfektioissa, kroonisessa ja toksisessa hepatiitissa.

Syy bilirubiinin pitoisuuden nousuun veressä on maksasolujen osan tuhoutuminen ja nekroosi. Maksassa on bilirubiinin viivästyminen, jota helpottaa aineenvaihduntaprosessien jyrkkä heikentyminen sairastuneissa maksasoluissa, jotka menettävät kyvyn normaalisti suorittaa erilaisia ​​biokemiallisia ja fysiologisia toimintoja, erityisesti siirtää konjugoitua (suoraa) bilirubiinia soluista sappeen pitoisuusgradienttia vastaan. Maksasolujen keltataudille on ominaista, että bilirubiinin normaalisti vallitsevien diglukuronidien sijaan muodostuu pääasiassa monoglukuronideja sairastuneeseen maksasoluun.

(Kuvat 13-17).

Maksan parenkyyman tuhoutumisen seurauksena muodostunut suora bilirubiini pääsee osittain systeemiseen verenkiertoon, mikä johtaa keltaisuuteen. Myös sapen erittyminen on heikentynyt. Bilirubiini pääsee suolistoon normaalia vähemmän.

Maksasolujen keltaisuuden yhteydessä sekä kokonaisbilirubiinin että sen molempien fraktioiden - konjugoimattoman (epäsuoran) ja konjugoidun (suora) - pitoisuus veressä kasvaa.

Koska vähemmän bilirubinglukuronidia pääsee suolistoon, myös muodostuvan urobilinogeenin määrä vähenee. Siksi ulosteet ovat hypokolisia, ts. vähemmän värillisiä. Virtsalla on päinvastoin voimakkaampi väri, koska siinä ei ole vain urobiliineja, vaan myös konjugoitua bilirubiinia, joka liukenee hyvin veteen ja erittyy virtsaan.

3. Mekaaninen tai obstruktiivinen (substruktiivinen) keltaisuus

Mekaaninen tai obstruktiivinen (sub-maksa-yö) keltaisuus kehittyy, kun sapen eritys pohjukaissuoleen häiriintyy. Tämä voi johtua sappitiehyiden tukkeutumisesta, kuten sappikivitaudista, haiman, sappirakon, maksan, pohjukaissuolen kasvaimesta, kroonisesta haimatulehduksesta tai yhteisen sappitiehyen leikkauksen jälkeisestä kaventumisesta (kuvat 13-18).

Yhteisen sappitiehyen täydellisen tukkeutumisen yhteydessä koostumuksessa konjugoitu bilirubiini

Riisi. 13-17. Bilirubiini-urobilinogeenisyklin rikkominen hepatosellulaarisessa keltaisessa. Maksassa bilirubiinin glukuronidaation reaktionopeus vähenee (4), minkä vuoksi epäsuoran bilirubiinin pitoisuus veressä kasvaa; maksan parenkyymin rikkoutumisen vuoksi osa maksassa muodostuneesta bilirubinglukuronidista pääsee vereen (12) ja poistuu sitten elimistöstä virtsan mukana (10). Urobiliineja ja bilirubinglukuronideja on potilaiden virtsassa. Loput luvut vastaavat bilirubiinin aineenvaihdunnan vaiheita kuvassa 1. 13-16.

sappi ei pääse suolistoon, vaikka hepatosyytit jatkavat sen tuottamista. Koska bilirubiini ei pääse suolistoon, sen urobilinogeenien kataboliasta ei ole tuotteita virtsassa ja ulosteessa. Uloste on värjäytynyt. Koska bilirubiinin normaalit erittymisreitit estyvät, se vuotaa vereen, jolloin konjugoidun bilirubiinin pitoisuus potilaiden veressä kasvaa. Liukoinen bilirubiini erittyy virtsaan, mikä antaa sille täyteläisen oranssinruskean värin.

B. Keltaisuuden EROTUSDIAGNOOSI

Keltaisuutta diagnosoitaessa on pidettävä mielessä, että käytännössä minkä tahansa tyyppistä keltaisuutta havaitaan harvoin "puhtaassa" muodossa. Yhden tai toisen tyypin yhdistelmä on yleisempi. Joten vaikean hemolyyttisen keltaisuuden yhteydessä, johon liittyy epäsuoran bilirubiinin pitoisuuden nousu, useat elimet kärsivät väistämättä, mukaan lukien maksa, joka voi lisätä elementtejä

Riisi. 13-18. Bilirubiini-urobilinogeenisyklin rikkominen obstruktiivisessa keltaisuutta. Sappirakon tukkeutumisen vuoksi bilirubinglukuronidia ei erity sappeen (5); bilirubiinin puute suolistossa johtaa ulosteiden värjäytymiseen (6); liukoinen bilirubinglukuronidi erittyy munuaisten kautta virtsaan (10). Virtsassa ei ole urobiliineja; maksassa muodostuva bilirubiiniglukuronidi pääsee verenkiertoon (12), minkä seurauksena suoran bilirubiinin pitoisuus kasvaa. Loput luvut vastaavat bilirubiinin aineenvaihdunnan vaiheita kuvassa 1. 13-16.

parenkymaalinen keltaisuus, ts. suoran bilirubiinin lisääntyminen veressä ja virtsassa. Parenkymaalinen keltaisuus puolestaan ​​sisältää yleensä mekaanisen keltaisuuden. Subhepaattisen (mekaanisen) keltaisuuden, esimerkiksi haiman pään syövän, lisääntynyt hemolyysi on väistämätöntä syöpämyrkytyksen seurauksena ja sen seurauksena veren suoran ja epäsuoran bilirubiinin lisääntyminen.

Joten hyperbilirubinemia voi olla seurausta sekä sitoutuneen että vapaan liiallisesta määrästä

bilirubiini. Niiden pitoisuuksien mittaaminen erikseen on tarpeen keltaisuusdiagnoosia tehtäessä. Jos plasman bilirubiinipitoisuus<100 мкмоль/л и другие тесты функции печени дают нормальные результаты, возможно предположить, что повышение обусловлено за счёт непрямого билирубина. Чтобы подтвердить это, можно сделать анализ мочи, поскольку при повышении концентрации непрямого билирубина в плазме прямой билирубин в моче отсутствует.

Keltaisuuden erotusdiagnoosissa on tarpeen ottaa huomioon urobilinogeenien pitoisuus virtsassa. Normaalisti noin 4 mg urobilinogeenia erittyy elimistöstä virtsan koostumuksessa päivässä. Jos lisääntynyt määrä urobilinogeenia erittyy virtsaan, tämä on todiste maksan vajaatoiminnasta, esimerkiksi maksan tai hemolyyttisen keltaisuuden yhteydessä. Urobilinogeenien lisäksi myös suoran bilirubiinin esiintyminen virtsassa osoittaa maksavaurion ja sapen virtauksen suolistoon.

B. PERINNÄLLÄ SYNTYVÄT BILIRUBIININ AIHEUTTAMINEN

Tunnetaan useita sairauksia, joissa keltaisuus johtuu perinnöllisistä bilirubiiniaineenvaihdunnan häiriöistä.

Noin 5 %:lla väestöstä diagnosoidaan perinnöllinen keltaisuus, joka johtuu geneettisistä häiriöistä proteiinien ja entsyymien rakenteessa, jotka vastaavat epäsuoran bilirubiinin kuljettamisesta (sieppauksesta) maksaan ja sen konjugoinnista glukuronihapon kanssa. Tämä patologia periytyy autosomaalisesti hallitsevalla tavalla. Potilaiden veressä epäsuoran bilirubiinin pitoisuus kasvaa.

On olemassa 2 tyyppiä perinnöllistä keltaisuutta, joka johtuu maksan glukuronidaatioreaktion rikkomisesta - suoran bilirubiinin muodostumisesta.

Ensimmäiselle tyypille on tunnusomaista UDP-glukuronyylitransferaasin täydellinen puuttuminen. sairas-

nie periytyy autosomaalisesti resessiivisesti. Fenobarbitaalin, UDP-glukuronyylitransferaasin indusoijan, käyttöönotto ei johda bilirubiinitason laskuun. Lapset kuolevat varhaisessa iässä bilirubiinienkefalopatian kehittymisen vuoksi.

Toiselle tyypille on ominaista UDP-glukuronyylitransferaasin toiminnan (puutos) väheneminen, hyperbilirubinemia esiintyy epäsuoran bilirubiinin vuoksi. Keltaisuus reagoi hyvin fenobarbitaalihoitoon.

Maksasoluissa muodostuneiden bilirubiiniglukuronidien aktiivisen kuljetuksen häiriintyminen sappeen on ominaista keltatautille, joka periytyy autosomaalisesti hallitsevalla tavalla. Se ilmenee hyperbilirubinemiana, joka johtuu suorasta bilirubiinista ja bilirubinuriasta (suora bilirubiini määritetään virtsasta).

Perheellinen hyperbilirubinemia vastasyntyneillä liittyy kilpailevien bilirubiinikonjugaation estäjien (estrogeeni, vapaat rasvahapot) esiintymiseen rintamaidossa. Imetyksen aikana bilirubiinikonjugaation estäjiä löytyy vauvan veren seerumista. Tällaista hyperbilirubinemiaa kutsuttiin ohimeneväksi. Hyperbilirubinemia häviää, kun lapsi siirretään keinotekoiseen ruokintaan. Hoitamaton hyperbilirubinemia johtaa bilirubiinienkefalopatian kehittymiseen ja varhaiseen kuolemaan.

Lähes 85 % hemin biosynteesistä tapahtuu luuytimessä ja vain pieni osa maksassa. Mitokondriot ja sytoplasma osallistuvat hemisynteesiin. Hemi ja globiini syntetisoidaan erikseen. Sitten ne yhdistyvät, ja hemoglobiinin tertiäärinen ja kvaternäärinen rakenne muodostuu.

Hemin synteesi

Tetrahydropyrrolirenkaiden synteesi alkaa mitokondrioissa (kuvat 11,12). Sukkinyyli-CoA:sta kondensaatio glysiinin kanssa tuottaa tuotteen, jonka dekarboksylaatio johtaa 5_aminolevulinaattiin (ALA). Tästä vaiheesta vastaava 5_aminolevulinaattisyntaasi (ALA_synthase) on koko reitin avainentsyymi. Delta-aminolevulinaattisyntaasin koentsyymi on pyridoksaalifosfaatti (B6-vitamiinin johdannainen). Ylimääräinen hemi estää entsyymin toimintaa negatiivisesti.

Synteesin jälkeen 5_aminolevulinaatti siirtyy mitokondrioista sytoplasmaan, jossa kaksi molekyyliä tiivistyy porfobilinogeeniksi (kuvat 12,13), joka sisältää jo pyrrolirenkaan. Porfobilinogeenisyntaasi lyijy-ionit estävät. Siksi akuutissa lyijymyrkytyksessä verestä ja virtsasta löytyy kohonneita 5-aminolevulinaattipitoisuuksia.

Ylimääräinen hemi estää myös porfobilinogeenisyntaasin.

Myöhemmissä vaiheissa muodostuu porfyriinille tyypillinen tetrapyrrolirakenne. Neljän porfobilinogeenimolekyylin sitoutumista NH2-ryhmien eliminoitumiseen ja uroporfyrigeeni III:n muodostumiseen katalysoi hydroksimetyylibilaanisyntaasi. Tämän välituotteen muodostamiseen tarvitaan toinen entsyymi, uroporfyrinogeeni III_syntaasi. Tämän entsyymin puuttuminen johtaa "väärän" isomeerin - uroporphyrinogen I -muodostukseen.

Uroporfyrinogeeni III:n tetrapyrrolirakenne eroaa edelleen merkittävästi hemin rakenteesta. Siten ei ole keskeistä rautaatomia, ja renkaassa on vain 8 kaksoissidosta 11 sijasta. Lisäksi renkaissa on vain varautuneita R-sivuketjuja (4 asetaatti- ja 4 propionaattitähdettä). Koska proteiinien hemiryhmät toimivat ei-polaarisessa ympäristössä, on välttämätöntä, että polaariset sivuketjut muuttuvat vähemmän polaariseksi. Ensin neljä asetaattitähdettä (R1) dekarboksyloidaan metyyliryhmien (5) muodostamiseksi. Tuloksena oleva koproporfyrigeeni III palaa jälleen mitokondrioihin. Muita vaiheita katalysoivat entsyymit, jotka sijaitsevat mitokondriokalvolla/tai sen sisällä. Ensinnäkin oksidaasin vaikutuksesta kaksi propionaattiryhmää (R2) muuttuu vinyyliksi (6). Sivuketjujen modifiointi päättyy protoporfyrigeeni IX:n muodostumiseen.

Seuraavassa vaiheessa hapettumisen vuoksi molekyyliin muodostuu konjugoitu p-elektronijärjestelmä, joka antaa heemille ominaisen punaisen värin. Tämä kuluttaa 6 talteenottoekvivalenttia (7). Lopuksi erityisen entsyymin avulla ferrokelataasi, rautametalliatomi (8) sisältyy molekyyliin. Tällä tavalla muodostunut hemi tai Fe_protoporfyriini IX sisältyy esimerkiksi hemoglobiiniin ja myoglobiiniin, joissa se on sitoutunut ei-kovalenttisesti, tai sytokromi C:hen, johon se sitoutuu kovalenttisesti.

Tämä prosessi on tiivistetty kuvassa.

Raudan lähde on ferritiiniproteiini. Ferritiinin kanssa kompleksissa raudan reservi varastoituu (laskeutuu) kehoon.

Erytropoieesi on yksi tehokkaimmista solunmuodostusprosesseista kehossa. 70 vuoden ajan ihminen tuottaa noin 3,5 tonnia punasoluja. Aikuisella erytropoieesia esiintyy luuytimessä. Hematopoieesin esi-isät ovat kantasolut, jotka pystyvät tuottamaan kaikkia verisolujen ituja.

Erytroidisolut.

Itse erytroidisarja (katso taulukko 2.1.1) alkaa proerytroblasteista, kantasolujen jälkeläisistä, jotka kehittävät herkkyyttä erytropoietiinille. Proerytroblasteissa hemoglobiinin synteesi alkaa, ja se jatkuu useissa kypsyvissä soluissa. Kun hemoglobiini kertyy seuraaviin soluihin, jakautuminen pysähtyy, ytimen koko pienenee. Viimeisessä vaiheessa ydin poistetaan solusta, sitten RNA-jäännökset katoavat, jotka havaitaan edelleen erityisellä värjäyksellä nuorissa punasoluissa - retikulosyyteissä. Tunnetuin erytropoieesia säätelevä tekijä on erytropoietiinihormoni (EPO), joka syntetisoituu munuaisissa. EPO-taso nousee hypoksian nopean kehittymisen myötä - runsas verenhukka, akuutti hemolyysi, akuutti munuaisiskemia, kiipeily vuorille. Kroonisessa anemiassa EPO-tasot ovat yleensä normaaleja, lukuun ottamatta aplastista anemiaa, johon liittyy erittäin korkea hormonitaso.

Erytropoieesin säätely

EPO:n ohella veressä on erytropoieesin estäjiä (IEPO). Nämä ovat erilaisia ​​aineita, joista osa on normaaleissa ja patologisissa prosesseissa muodostuneita keskikokoisia molekyylimyrkkyjä. EPO- ja IEPO-aktiivisuuden tasapaino säätelee erytropoieesia. Jos hätäregeneraatiota tarvitaan, erytropoietiinimekanismi indusoituu - EPO-aktiivisuuden merkittävä hallitsevuus IEPO-aktiivisuuteen verrattuna. Munuaisten vajaatoiminnassa ja useissa kroonisissa sairauksissa, joihin liittyy keskimolekyylisten toksiinien lisääntynyt muodostuminen tai heikentynyt erittyminen, IEPO-aktiivisuus hallitsee EPO:ta, mikä johtaa erytropoieesin estoon ja kroonisten sairauksien anemian kehittymiseen.

Hemoglobiinin synteesi

Hemoglobiini muodostaa 95 % punasolujen proteiineista. Hemoglobiinimolekyyli koostuu kahdesta parista eri rakenteellisia globiiniproteiiniketjuja, joista jokainen sisältää rautaa sisältävän protoporfyriiniryhmän - hemin. Hemoglobiinin synteesi alkaa erytropoieesin varhaisista vaiheista ja jatkuu synkronisen hemi- ja globiiniketjujen muodostumisen kautta, jolloin muodostuu täydellinen molekyyli.

Hemoglobiinin muodostumista säätelee EPO, jonka pitoisuuden nousu nopeuttaa globiinin synteesiä. Raudan pääsy luuydinsoluihin säätelee myös hemoglobiinin muodostumista. Rautataso soluissa määrää hemin muodostumisnopeuden. Vapaa hemi puolestaan ​​tehostaa globiinin synteesiä säätelyproteiinien kautta. Tämä hemin ja globiinin synteesijärjestelmien yhteys synkronoi niiden työn – normaalisti vain pieni määrä vapaata protoporfyriiniä ja globiinia jää sitoutumatta hemoglobiiniin.