Plasmaperäisiä lääkevalmisteita koskeva ohje

• Sisällytetään viruksen leviämisen riskinarviointiohjeiden päätekstiin - plasmaperäisiä lääkkeitä koskevien ohjeiden uusi luku 6 ( CPMP/BWP/5180/03);
• Linkki ohjeisiin, jotka koskevat pyrogeenisuustestien korvaamista kaneilla plasmaperäisten lääkevalmisteiden vaihtoehdoilla ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), testaus.

1. Johdanto (viitetiedot)

Ihmisen plasma sisältää monia proteiineja, jotka, kun ne on eristetty, puhdistettu ja sisällytetty lääkkeisiin, ovat tärkeässä asemassa lääketieteessä. Plasmaperäiset tuotteet ovat hengenpelastushoito, mutta fraktiointiin käytettävissä olevan plasman määrää rajoittaa luovuttajien määrä. Siksi, jotta voidaan varmistaa luovutetun veren/plasman paras käyttö, valmistajien välinen välituotteiden vaihto tai muunnelman valmistusprosessin käyttö (katso alla) on mahdollista.

Vaikka verensiirron terapeuttinen käyttö juontaa juurensa 1900-luvun alkupuolelle, ihmisen plasmasta eristettyjen lääkkeiden laaja käyttö alkoi vasta 1940-luvulla. Cohnin ja kollegoiden keksimän plasmafraktiointiteknologian käyttöönoton jälkeen.

Proteiinien puhdistus- ja molekyylierotustekniikan kehittyminen on mahdollistanut laajan valikoiman lääkkeitä, joiden lääketieteellinen käyttötarkoitus on kattanut laajan alueen, joiden terapeuttinen arvo on kiistaton. Viruksen leviämisen mahdollisuus on kuitenkin hyvin tiedossa, ja koska luovutuksia on yhdistetty suuresta määrästä, yksi kontaminoitunut erä plasmaperäistä tuotetta, joka voi kontaminoitua yhdellä luovutuksella, voi siirtää virustaudin suurelle ihmiselle. vastaanottajista. Perustettu 1980-luvun puolivälissä. Se, että plasmaperäiset lääkkeet, erityisesti hyytymistekijäkonsentraatit, ovat aiheuttaneet massiivisen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) ja hepatiitti C:n (aiemmin ei-A, ei-B-hepatiitti) leviämisen, on johtanut suuriin muutoksiin valmistusprosesseissa käyttöönoton myötä. näiden ja muiden veren välityksellä leviävien virusten inaktivoinnin tai eliminoinnin erityisvaiheista. 1990-luvulla ja 2000-luvun alussa tarttuvia vaipattomia viruksia on löydetty tietyistä plasmaperäisistä lääkkeistä. Sellaisenaan viimeaikaiset prosessiparannukset ovat keskittyneet vaipattomien virusten, kuten hepatiitti A (HAV) ja parvovirus B19 (B19V) lisääntymiseen.

Infektioiden ehkäisemiseksi toteutettavia toimenpiteitä ovat luovuttajien valinta, yksittäisten luovutusten ja plasmapoolien seulonta tunnettujen virusten tarttuvien merkkiaineiden varalta sekä valmistusprosessin validointi virusten inaktivoimiseksi ja eliminoimiseksi. 1990-luvulta lähtien toimenpiteitä lähteen plasmakontaminaation minimoimiseksi on parannettu parantamalla serologisia testipakkauksia ja käyttämällä nuklei(NAA) virus-DNA:n ja RNA:n havaitsemiseen, mikä vähentää seronegatiivista ikkunaa, jonka aikana tartunnan saaneita luovutuksia ei havaita.

Viimeaikaiset tapaukset vahvistetusta iatrogeenisestä Creutzfeldt-Jakobin taudin (vCJD) muunnelmasta ihmisen verensiirrosta Yhdistyneessä kuningaskunnassa ovat vahvaa näyttöä siitä, että vCJD tarttuu verensiirron kautta. Sen jälkeen kun ensimmäiset vCJD-tapaukset tunnistettiin vuonna 1998, CMLP otti käyttöön varotoimenpiteitä tarttuvuuden tarttumisen riskin minimoimiseksi plasmaperäisten lääkkeiden välityksellä, joita tarkistetaan ja päivitetään jatkuvasti tarpeen mukaan.

EU:ssa plasmaperäisten lääkkeiden lähtöaineen laatu- ja turvallisuusstandardien vähimmäisstandardien oikeusperusta syntyi rinnakkain lääkelainsäädännön kanssa, joten lääketeollisuudelle asetettiin erityisiä sääntöjä. Tässä lainsäädännössä säädettiin plasman perustiedoston keskitetystä sertifioinnista.

Euroopan parlamentti ja neuvosto hyväksyivät vuonna 2003 puitteet "Laatu- ja turvallisuusstandardien asettamisesta veren ja ihmisveren komponenttien keräämiseen, testaukseen, käsittelyyn, varastointiin ja jakeluun...", joka tunnetaan myös nimellä. Näin ollen 8. helmikuuta 2005 alkaen, joka tuo mukanaan muutoksia, asetetaan vaatimukset veren ja ihmisveren komponenttien keräämiselle ja testaukselle niiden käyttötarkoituksesta riippumatta. Tämän komission jatkotoimena on hyväksytty tekniset direktiivit 2005/61/EY ja 2005/62/EY. Lisäksi Euroopan neuvosto on koonnut "Veren komponenttien valmistuksen, käytön ja laadunvarmistuksen ohjeet", joka sisältää joukon toimenpiteitä, joilla pyritään varmistamaan veren komponenttien turvallisuus, tehokkuus ja laatu.

Tämä opas koskee:

lääkevalmisteet, jotka sisältävät aktiivisina aineina plasmasta peräisin olevia proteiineja;

plasmasta peräisin olevia proteiineja vaikuttavina aineina sisältävät tutkimuslääkkeet;

plasmasta peräisin olevat proteiinit, joita käytetään apuaineina lääkkeissä, mukaan lukien tutkimuslääkkeet;

plasmasta johdetut proteiinit, joita käytetään lisäaineina lääkinnällisissä laitteissa.

2.Soveltamisala

Ihmisverestä ja -plasmasta saadut lääkkeet kuuluvat 1 artiklan 10 kohdan määritelmän piiriin: "Veren komponentteihin perustuvat lääkkeet, jotka julkiset tai yksityiset organisaatiot ovat valmistaneet teollisesti, tällaisia ​​lääkkeitä ovat erityisesti albumiini, hyytymistekijät ja ihmisen immunoglobuliinit alkuperä." Lisäksi lääkelainsäädäntö koskee myös plasmaa, joka on valmistettu menetelmällä, johon liittyy teollinen prosessi (2 artiklan 1 osa). Esimerkki jälkimmäisestä kategoriasta on liuotinpesuaineplasma.

Monia tämän ohjeen osia voidaan soveltaa myös solukomponenteista, kuten hemoglobiinista, eristettyihin aktiivisiin ainesosiin.

Soveltamisala ei 3 artiklan 1, 2 ja 6 osien mukaisesti kata verta ja veren komponentteja. Se ei myöskään kata lääkkeitä, jotka on valmistettu ei-teollisessa mittakaavassa yksittäisille potilaille lääketieteellisiin tarkoituksiin, mutta monet tämän asiakirjan sisältämät osat voivat kuitenkin soveltua niihin.. Direktiivi 2001/83/EY sekä asiaa koskevat komission direktiivit 2005/61/EY ja 2005/62/EY pitäisi pohjimmiltaan varmistaa, että veren ja veren komponenttien laatua ja turvallisuutta koskevat vähimmäisvaatimukset täyttyvät EU:n jäsenvaltioissa. Näitä vaatimuksia sovelletaan soveltuvin osin myös kolmansista maista tuotuihin veri-/plasma- ja plasmaperäisiin lääkkeisiin.

Lisäksi valmistajan on lakisääteinen velvollisuus varmistaa plasmaperäisten lääkevalmisteiden erien laadun yhdenmukaisuus ennen niiden markkinoille saattamista. Lisäksi on tarpeen, sikäli kuin nykyinen teknologian tila mahdollistaa, vahvistaa tiettyjen viruskontaminanttien puuttuminen.

Euroopan farmakopean standardit plasmasta johdetuille lääkkeille on esitetty artikkelissa "Ihmisen plasma fraktioitavaksi" ja plasmasta johdettuja lääkkeitä koskevissa yksityisartikkeleissa (liitteet II ja III).

Koska tavaroiden vapaa liikkuvuus koskee kaikkia lääkkeitä, jäsenvaltiot voivat vapaasti soveltaa tiukempia vaatimuksia plasmasta valmistettuihin lääkkeisiin. EU:n toiminnasta tehdyssä sopimuksessa (XIV osaston 168 artiklan 4 osan "a" kohta) todetaan, että jäsenvaltioiden oikeutta pitää voimassa tai ottaa käyttöön tiukempia veren laatu- ja turvallisuusstandardeja koskevia suojatoimenpiteitä ei voida rajoittaa. ja verijohdannaiset.

Valtuutetulla laitoksella on oikeus vaatia DRU:ta toimittamaan näytteitä jokaisesta bulkkilääkkeestä tai jokaisesta lääkeerästä valtion laboratorion testattavaksi ennen sen markkinoille saattamista (114 § sähköpostitse pyynnöstä).

Mitä maksutapoja on olemassa luottokortin lisäksi?

Hyväksymme erilaisia ​​maksutapoja, mukaan lukien tilisiirto, PayPal ja käteinen kuriirille.

Missä muodossa oppaat ovat?

Kun tilaat, saat välittömän ja rajoittamattoman pääsyn ostettuihin asiakirjoihin henkilökohtaisella tililläsi erityisen käyttöliittymän kautta. Huomaa, että sinun on otettava meihin yhteyttä, jotta voit ostaa koko PharmAdvisor-asiakirjapaketin.

LUPA LÄÄKEKOPIOIHIN

Otettu käyttöön FS 42-0091-02:n sijaan

Tämä farmakopean monografia koskee fraktioitavaa plasmaa, joka on nestemäinen osa ihmisverestä, joka jää jäljelle antikoagulantilla valmistetun veren soluelementtien erottamisen jälkeen. Fraktiointia varten tarkoitettu plasma saadaan ihmisen kokoverestä sentrifugoimalla, afereesilla jne. Fraktiointia varten tarkoitettu ihmisplasma ei saa sisältää antibakteerisia ja sienilääkkeitä.

Fraktiointia varten tarkoitettua ihmisplasmaa käytetään aineena ihmisen verituotteiden valmistukseen.

Lahjoittajat

Ihmisveriplasman valmistukseen voidaan käyttää terveiden luovuttajien plasmaa, joka valitaan lääkärintarkastuksen, sairaushistorian tutkimuksen ja laboratorioverikokeiden tulosten perusteella voimassa olevien säädösten vaatimusten mukaisesti.

Tallennettujen tietojen on varmistettava luovuttajan, jokaisen pooliin sisältyvän plasmayksikön ja siihen liittyvien näytteiden tunnistaminen ja jäljitettävyys laboratoriotestausta varten.

Yksittäinen plasmayksikkö

Yksittäisestä plasmayksiköstä tehdään pakolliset testit B-hepatiittiviruksen pinta-antigeenin puuttumisen, hepatiitti C-viruksen vasta-aineiden, HIV p24 -antigeenien, HIV-1:n, HIV-2:n, kupan aiheuttajan, vasta-aineiden varalta. Plasmanäytteet, joilla on negatiivinen entsyymi-immunomääritys, yhdistetään minipooliksi ja niille tehdään tutkimus ihmisen immuunikatovirusten sekä hepatiitti B- ja C-virusten nukleiinihappojen esiintymisen varalta. Jos testitulokset ovat positiivisia, luovuttajien plasma hylätään ja tuhotaan.

Labiilien proteiinien (veren hyytymistekijöiden) eristämiseen tarkoitettu plasma on pakastettava miinus 25 °C:n lämpötilaan tai sen alle viimeistään 24 tunnin kuluessa luovutuksesta.

Afereesilla saatujen stabiilien proteiinien (albumiini, immunoglobuliinit) eristämiseen tarkoitettu plasma on pakastettava miinus 20 °C:n lämpötilaan tai sitä alhaisempaan lämpötilaan viimeistään 24 tunnin kuluessa luovutuksesta ja muulla tavoin miinus 20 °C:n lämpötilaan. ja alle viimeistään 72 tunnin kuluttua luovutuksesta.

Veren ja sen komponenttien valmistukseen käytetään kertakäyttöisiä polymeerisäiliöitä, jotka täyttävät vahvistetut vaatimukset. Pakkauksen tulee olla ilmatiivis mikro-organismien aiheuttaman saastumisen estämiseksi.

Karanteeni

Yksittäiset plasmayksiköt asetetaan karanteeniin voimassa olevien säädösten mukaisesti. Jos luovuttajalla on karanteeniaikana veren välityksellä tarttuvia infektioita tai luovuttajan veressä on karanteeniajan päätyttyä spesifisiä ja epäspesifisiä veritartunnan merkkiaineita, luovuttajalta saatu pakastettu plasma on eristettävä, desinfioitava ja hävitettävä tämän menettelyn pakollinen rekisteröinti.

Ennen tuotantopoolin (kuorman) muodostamista yksittäiset plasmayksiköt yhdistetään suorituskyvyn testausta varten. Verivalmisteiden valmistuksessa plasman tuotantopooli (kuorma) on testattava HIV p24 -antigeenin ja HIV-1:n, HIV-2:n vasta-aineiden, hepatiitti C -viruksen vasta-aineiden, hepatiitti B -pinta-antigeenin, kupan aiheuttajan suhteen entsyymi-immunomäärityksellä menetelmiä sekä ihmisen immuunikatovirusten, B- ja C-hepatiittivirusten nukleiinihappojen esiintymistä polymeraasiketjureaktiolla.

Plasman virusturvallisuuden tuotantopoolitestien tulosten on oltava negatiivisia.

Yksittäisten plasmayksiköiden lukumäärä on ilmoitettu monografiassa.

TESTIT

Kuvaus

Jäätyneessä tilassa - tiheä, kovettunut kellertävän värinen massa. Ennen jäätymistä ja sulatuksen jälkeen (sulatus) - läpinäkyvä tai hieman opalisoiva neste vaaleankeltaisesta vihertävään. Sameuden ja hiutaleiden esiintyminen ei ole sallittua.

Merkintä

Yksittäisten plasmayksiköiden sulatus suoritetaan (35-37) °C:n lämpötilassa 15 minuutin ajan.

Aitous (lajikohtaisuus)

Plasman aitouden fraktiointia varten vahvistaa vain ihmisen seerumiproteiinien läsnäolo. Testi suoritetaan käyttämällä seerumeita ihmisen, naudan, hevosen ja sian seerumiproteiineja vastaan ​​geeli-immunoelektroforeesilla kohdan mukaisesti tai geeli-immunodiffuusiomenetelmällä.

Gempigmentit

Testiliuoksen optinen tiheys ei saa ylittää 0,25. Määritys suoritetaan OFS:n "spektrofotometria ultravioletti- ja näkyvillä alueilla" mukaisesti kyvetteissä, joiden kerrospaksuus on 10 mm aallonpituudella 403 nm suhteessa veteen.

Merkintä

Testinäytteen valmistus. Fraktiointia varten testattu plasmanäyte laimennetaan 0,9-prosenttisella natriumkloridiliuoksella suhteessa 1:4.

pH

6.5-7.5. Testi suoritetaan potentiometrisellä menetelmällä kohdan mukaisesti käyttäen sulatettua plasmaa.

Steriiliys

Plasman on oltava steriiliä. Testi suoritetaan kohdan mukaisesti. Määritysmenetelmä on esitetty farmakopean monografiassa.

Proteiinisisältö

Vähintään 5 %. Määritys suoritetaan sopivalla menetelmällä kohdan mukaisesti.

Erityinen toiminta

Normaalien ihmisen immunoglobuliinivalmisteiden valmistukseen käytettävässä fraktiointiin tarkoitetussa ihmisplasmassa on osoitettu antibakteeristen vasta-aineiden (ainakin yhtä taudinaiheuttajaa vastaan) ja antiviraalisten vasta-aineiden (ainakin yhtä taudinaiheuttajaa vastaan) määrä, esimerkiksi anti-alfastafylolysiinin pitoisuus. tulee olla vähintään 0,5 IU / ml; tuhkarokkovasta-aineiden pitoisuuden tulee olla vähintään 1:80. Määritys suoritetaan säädösdokumentaatiossa määriteltyjen menetelmien mukaisesti (esim. tuhkarokkovasta-aineiden pitoisuus - passiivisessa hemagglutinaatioreaktiossa, anti-alfastafylolysiinin pitoisuus - hemolyyttisen aineen neutralointireaktiossa stafylokokin alfatoksiinin ominaisuudet) käyttämällä standardinäytteitä.

Fraktioinnissa käytettävässä plasmassa, jota käytetään ihmisen immunoglobuliinivalmisteiden tuotantoon erityisiin ja erityisiin tarkoituksiin, spesifisten vasta-aineiden kvantitatiivinen pitoisuus on ilmoitettu. Esimerkiksi ihmisen antistafylokokki-immunoglobuliinin tuotantoon käytetyssä fraktiointiin tarkoitetussa plasmassa anti-alfastafylolysiinin pitoisuuden tulee olla vähintään 3 IU/ml plasmassa fraktiointia varten, jota käytetään ihmisen immunoglobuliinin tuotantoon puutiaisaivotulehdusta vastaan. puutiaisaivotulehdusviruksen vasta-ainepitoisuuden tulee olla vähintään 1:10; ihmisen plasmassa fraktiointia varten, jota käytetään ihmisen immunoglobuliinin tuotantoon hepatiitti B:tä vastaan, B-hepatiittiviruksen pinta-antigeenin (HBsAg) vasta-aineiden pitoisuuden on oltava vähintään 5 IU/ml jne. Määritys suoritetaan säädöksissä määritellyllä menetelmällä (menetelmillä) vakionäytteitä käyttäen.

Fraktiointiin tarkoitetussa plasmassa, jota käytetään veren hyytymistekijävalmisteiden valmistukseen, tekijä VIII -aktiivisuuden määritys suoritetaan kohdan mukaisesti. Tekijä VIII:n aktiivisuuden tulee olla vähintään 0,7 IU/ml. Testi suoritetaan yhdistetyllä näytteellä, joka sisältää vähintään 10 yksittäistä plasmayksikköä.

Virusturvallisuus

pinta-antigeeni (HBsAg) ja hepatiitti B -nukleiinihappo

Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1, HIV-2) ja ihmisen immuunikatoviruksen nukleiinihapon vasta-aineet

Pitäisi olla poissa. Määritys suoritetaan entsyymi-immunomäärityksellä ja polymeraasiketjureaktiolla kaupallisilla testausjärjestelmillä, jotka on hyväksytty käytettäväksi Venäjän federaatiossa, niiden mukana olevien ohjeiden mukaisesti.

Vasta-aineet viruksellehepatiitti C ja hepatiitti C -viruksen nukleiinihappo

Pitäisi olla poissa. Määritys suoritetaan entsyymi-immunomäärityksellä ja polymeraasiketjureaktiolla kaupallisilla testausjärjestelmillä, jotka on hyväksytty käytettäväksi Venäjän federaatiossa, niiden mukana olevien ohjeiden mukaisesti.

Vasta-aineet kupan aiheuttajalle

Plasma ei saa sisältää vasta-aineita kupan aiheuttajalle. Määritys suoritetaan immunologisella menetelmällä mikrosaostuksen reaktiossa kaupallisten diagnostisten sarjojen kanssa tai entsyymi-immunomääritysmenetelmällä kaupallisilla testijärjestelmillä, jotka on hyväksytty käytettäväksi Venäjän federaatiossa, niihin liittyvien ohjeiden mukaisesti.

Pakettija merkinnät

Primaaripakkauksen (kertakäyttöiset polymeeripakkaukset) tulee olla ilmatiiviitä, varmistaa plasman ilmoitettujen ominaisuuksien säilyminen säädellyn säilyvyysajan aikana ja se on hyväksytty käytettäväksi lääkkeiden pakkaamisessa.

Pakkauksen etiketissä on veren ja sen komponenttien luovutusorganisaation nimi ja osoite, luovutuksen tunnusnumero, ABO-veriryhmä ja Rh-tekijä, luovutuspäivämäärä, plasmayksikön valmistuspäivä (jos se ei ole sama kuin luovutuspäivämäärä), säilytysajan viimeinen käyttöpäivä, antikoagulantin ja (tai) lisäliuoksen nimi ja tilavuus, veren komponentin nimi, veren tai veren komponenttien tilavuus tai massa, säilytysolosuhteet, merkintä lisäkäsittelystä (säteilytys, suodatus, inaktivointi), merkintä: ”HIV-1:n, HIV-2:n, C-hepatiittiviruksen ja B-hepatiittiviruksen pinta-antigeenin vasta-aineet puuttuvat.

X haava

Säilytä alle 30°C:n lämpötilassa.

Kuljetus

Se suoritetaan lämpötilassa miinus 25 ° C ja sen alle erityisissä jääkaapeissa (kammioissa, moduuleissa), jotka on varustettu antureilla ja lämpötilan tallennuslaitteilla.

-- [ sivu 4 ] --

Fraktiointiin tarkoitettu ihmisplasma on jaettu 3 luokkaan. Kategorioiden 1 ja 2 plasmaa käytetään tekijä VIII:n ja tekijä IX:n valmistukseen, kategorian 3 plasmaa albumiinin ja immunoglobuliinien valmistukseen (taulukko 3). Nämä plasmaluokat eroavat toisistaan ​​plasman saannin erityispiirteiden ja jäädyttämisen ajoituksen suhteen luovuttajien verenluovutuksen jälkeen, käytetyissä pakastus- ja säilytyslämpötiloissa, sen varastoinnin ja säilyvyysajan suhteen sekä plasman käsittelyajan toimittamisessa. Kolmannen luokan plasma voi sisältää paitsi kokoverestä erotetun plasman, myös plasman, jonka varastoinnin ja kuljetuksen aikana tapahtui lämpötilajärjestelmän rikkominen. Siksi sitä kutsutaan talteen otetuksi (palautetuksi) plasmaksi ja se soveltuu vain stabiilien proteiinikomponenttien - immunoglobuliinien ja albumiinin - tuotantoon.

Lääkkeiden valmistukseen käytettävän plasman laatu, standardointi ja turvallisuus määräytyvät farmakopean standardin mukaan. Useimmilla Euroopan mailla on kansalliset farmakopeat. Euroopan farmakopean tarkoituksena on luoda mantereen maille yhtenäinen farmakopeatila, joka pyrkii talouden, terveydenhuollon ja teollisuuden keskinäiseen integraatioon Euroopan unionin sisällä. Vuonna 2002 julkaistiin ensimmäistä kertaa kotimainen farmakopean artikkeli 42-0091-02 "Plasma fraktiointiin", joka on kansallinen standardi, joka on pakollinen kaikille venäläisille plasmavalmisteiden valmistajille. Asiaankuuluvan farmakopean artikkelin (FS 42-0091-02) "Plasma fraktiointia varten" vertailu Euroopan farmakopeaan paljasti, että on suositeltavaa tehdä muutoksia kyseiseen asiakirjaan.

Ensinnäkin menetelmät plasman saamiseksi ovat kohtuuttoman rajoitettuja. On otettava huomioon, että Veripalvelussa merkittävä osa plasmasta (noin 10 %) vapautuu spontaanin solusedimentaation jälkeen. Lisäksi kryosaostuman vapautumisen jälkeen jäljellä olevat plasmatilavuudet ovat erittäin merkittäviä. On erittäin tärkeää noudattaa sellaista vaatimusta, kuten plasman välitön jäädyttäminen plasmafereesillä saadusta kokoverestä erottamisen jälkeen kylmäsäilytyksen erottamisen jälkeen. Plasman jäädytys- ja varastointitapa tulee ilmoittaa FS:n erillisissä osioissa, koska ne riippuvat plasman tarkoituksesta - stabiilien tai labiilien plasmafraktioiden saamisesta.

Tärkeä ehto on maininta siitä, että plasma tulee toimittaa fraktiointia varten vain yksittäisessä lasi- tai muovisäiliössä yhdeltä luovuttajalta, jonka eheys ja etiketin olemassaolo on tarkistettava. Jokaisen yksittäisen plasmasäiliön tunnistaminen on mahdollista vain etiketin ja mukana tulevan asiakirjan perusteella, jotka plasmasertifioinnista laillisesti vastuussa oleva henkilö on asianmukaisesti laatinut ja allekirjoittanut. Etiketissä olevien tietojen tulee olla riittäviä, jotta plasma voidaan tuottaa tai lähettää lääketieteellisiin laitoksiin.

Kerätyn plasman laatu ja standardointi määritetään suorittamalla asianmukainen tutkimussarja, mutta FS 42-0091-02:n mukaista tutkimussarjaa ei kuitenkaan suositella suoritettavaksi kokonaisuudessaan kunkin plasman osan osalta, ei pelkästään teknisestä näkökulmasta, vaan myös taloudellisesti erittäin kohtuutonta, koska se vaatii kohtuuttomia ja merkittäviä taloudellisia investointeja. Useita tutkimuksia (läpinäkyvyys-, väri-, pH-, proteiinitestit) voidaan tehdä plasman yhdistämisen jälkeen, varsinkin kun virusturvallisuustestit tulisi tehdä vasta plasmapoolauksen jälkeen. Tämä johtaa myös tutkimusajan lyhenemiseen, koska korkealaatuisten plasmavalmisteiden valmistuksessa on tarpeen minimoida aika plasman sulatuksesta teknologisen prosessin alkamiseen.

Maassamme 1 vuoden pakastetun plasman säilyvyys on 2 kertaa lyhyempi kuin ulkomailla, missä plasman säilyvyysaika on 2 vuotta. Plasman säilyvyyden pidentäminen johtaa plasmavalmisteiden valmistuskustannusten alenemiseen.

Eurooppalainen standardi ja muut kansainväliset asiakirjat osoittavat, että lämpötila, jossa plasmaa tulisi säilyttää, on 10 astetta alhaisempi ja -20 °C tai alhaisempi. Tämä merkitsee tarvetta ostaa kalliimpia laitteita, lisää energiankulutusta. Siksi säilytyslämpötilaa nostetaan 10 gr. auttaa myös alentamaan tuoreen pakastetun plasman hankinnan ja varastoinnin kustannuksia ja alentamaan plasmajohdannaisten kustannuksia.

Saatujen tietojen ja lueteltujen suositusten avulla on voitu kehittää tiedotuskirjeen, sopimuksen, laatueritelmän ja liiteasiakirjat, jotka ovat osa sopimusta, joka on oikeudellinen asiakirja, joka määrittelee toimittajan vastuun plasman laatu ja turvallisuus sekä vastaanottaja korkealaatuisten lääkkeiden tuotantoa varten.

kuudes luku"Luovuttajaplasman virusturvallisuuden varmistaminen" paljasti tuoreen pakastetun plasman desinfiointiin tähtäävien toimien roolin. Potilaille siirretyt verituotteet voivat olla useiden hengenvaarallisten infektioiden lähde, joista vakavimpia ovat HIV-infektio, hepatiitti B:n aiheuttama hepatiitti (HBV), hepatiitti C (HCV) ja hepatiitti A -virukset.

Luovutetun veren, sen komponenttien ja valmisteiden virusturvallisuuden varmistamiseksi laadittiin ehdotuksia, mukaan lukien toimenpidekokonaisuus luovuttajien ja veren tutkimiseksi, jotka sisältyvät Moskovan terveysministeriön asetukseen nro infektiokomplikaatiot”, joka on pakollinen, kun työskentelee luovuttajien kanssa verensiirtoasemilla.

Huolimatta siitä, että plasman keräyksessä pakollisena edellytyksenä on luovuttajan ja kerätyn materiaalin tutkiminen, virusturvallisuuteen ei ole täydellistä luottamusta, joten kerätyn plasman jatkokäytön fraktiointiin edellytyksenä on sen säilyttäminen vähintään 3 kuukautta. -30°C:n lämpötilassa, mikä mahdollistaa plasmanäytteiden oton, kun on saatu tietoa luovutushetkellä virusinfektion seronegatiivisessa jaksossa olleiden luovuttajien sairaudesta.

Uudelleentutkimukseen kutsutut luovuttajat eivät kuitenkaan aina tule uudelleentutkimuksiin. Saadut tiedot osoittavat, että luovuttajien poissaolon vuoksi uudelleen tutkimuksiin tuhoutuu vuosittain keskimäärin 1605 litraa plasmaa, joka on saatu keskimäärin 3500-3600 luovuttajalta ja joka oli karanteenissa. Ottaen huomioon, että tämä litramäärä vastaa 12 485 annosta plasmaa, niin edellyttäen, että 1 potilas tarvitsee keskimäärin 3-5 annosta plasmaa, noin 2 497 - 4 162 potilasta ei saa tarvitsemaansa plasmaa ja sen valmisteita hoitotarkoituksiin.

Kerätyn plasman pakastaminen ja varastointi on kallista. Tämä seikka huomioon ottaen on tarkoituksenmukaista ja perusteltua lähettää karanteeniin asetettu plasma luovuttajilta, jotka eivät ole tulleet uusintatutkimuksiin virusten inaktivoimiseksi ja poistamiseksi millään sallituista tavoista. Tällä hetkellä tunnetaan melko paljon menetelmiä virusten inaktivoimiseksi, mutta vain harvat niistä ovat sallittuja. Näihin tarkoituksiin käytetään lämpökäsittelyä, käsittelyä liuottimella ja pesuaineilla sekä fotokemiallista menetelmää. Tuorepakastetun plasman inaktivointiin sopivin menetelmä on S/D-menetelmä (plasman liuotinpesuainekäsittely). Sen käytöstä on laaja käytännön kokemus suurten plasmamäärien käsittelyssä ja luotettavaa tietoa vaikutuksen tehokkuudesta HIV-infektioon sekä hepatiitti B- ja C-viruksiin. Plasman inaktivoinnin tarve verensiirtoa varten on ilmeinen, sillä tuorejäädytetty plasma on edelleen käytössä. merkittävä paikka lääketieteen alalla.

On syytä muistaa, että virusten inaktivointi on vastuullinen toimenpide, jonka tehokkuus ja turvallisuus plasmalle on todistettava riittävän vakuuttavasti. Virusten poistamisen tai inaktivoinnin tehokkuudella on rajansa, ja joka tapauksessa nämä toimenpiteet edustavat kompromissia viruksen tuhoamiskyvyn ja kielteisten seurausten välttämisen välillä. Siksi kaikki nämä menetelmät täydentävät luovuttajien valinta- ja seulontaprosessia, mutta eivät korvaa niitä.

Luovuttajaplasman laatu, standardointi ja turvallisuus voidaan saavuttaa noudattamalla ehdotonta säädösasiakirjoja luovuttajalta hankinnan ja varastoinnin aikana.

AT seitsemäs luku"Plasmavalmisteiden kotimaisen tuotannon uudistamisen käsite" heijasteli sellaisia ​​kysymyksiä kuin rakenteellisia ja johtavia lähestymistapoja valmisteiden tuotannon järjestämiseen tuoreesta pakasteplasmasta, algoritmin optimointi tuorepakastetun plasman keräämiseksi fraktiointia varten ja nykyaikaisen tuotannon taloudellinen peruste. plasmavalmisteista.

Julkaistujen aineistojen analyysi osoittaa, että luovuttajien verivalmisteiden tuotanto on maassamme merkittävästi jäljessä maailman tasosta, verivalmisteiden tuotanto on teknisesti ja taloudellisesti tehotonta. Luovuttajien veriplasmaa käytetään 30-40 % sen terapeuttisen kapasiteetin käsittelyyn, koska yrityksissä ei ole nykyaikaisia ​​teknologioita ja laitteita. Toisaalta jokaisesta käsitellyn plasman litrasta häviää noin 6 000 ruplaa sen epätäydellisen käytön ja alivastaanotettujen tuotteiden vuoksi. toisaalta maa käyttää vuosittain satoja miljoonia dollareita elintärkeiden verituotteiden tuontiin, jotka eivät riitä tehokkaaseen hoitoon.

Venäjän federaatiossa on tällä hetkellä pieniä laitoksia, joiden plasmankäsittelykapasiteetti on 200 litraa tai enemmän. 30 000 litraan asti. vuonna. Ne ovat osa verensiirtoasemia tai toimivat itsenäisinä yrityksinä. Ne vaativat merkittäviä varoja toimiakseen. Samanaikaisesti on mahdotonta saavuttaa tällaisten teollisuudenalojen kannattavuutta, koska ne eivät pysty tarjoamaan teknologista prosessia vakiovarusteilla ja -laitteilla, heillä ei ole nykyaikaista tekniikkaa, pätevää henkilöstöä.

Kaikkialla maailmassa lääketuotanto on keskittynyt, mikä mahdollistaa korkean taloudellisen tehokkuuden saavuttamisen minimaalisilla teknologisilla häviöillä sekä tuotteiden korkealla laadulla ja virusturvallisuudella. Investointien tieteellisen perustelemiseksi ja asianmukaisen kapasiteetin yrityksen järjestämiseksi oli tarpeen tehdä tutkimus, joka osoittaisi, että maa on omavarainen plasma- ja verivalmisteissa, jotta saavutettaisiin oikea laatutaso, korkea hyötysuhde. plasman käsittely, kannattavuus terapeuttisten aineiden valmistuksessa ja myynnissä, on tarpeen luoda suuria teollisuusyrityksiä, joilla on moderni plasmaproteiinien fraktiointitekniikka.

Väitöstutkimuksessa käytettiin UNIDO:n (UNIDO - United Nations Industrial Development Organization - YK:n erikoisjärjestö, jonka tavoitteena on edistää kehitysmaiden teollista kehitystä) "Investointiprojektien kaupallisen arvioinnin metodologiaa". Tästä metodologiasta on tullut Venäjällä ensimmäinen systemaattinen esittely maailmankäytännössä kehittyneistä investointihankkeiden arvioinnin käsitteistä ja työkaluista sekä niiden soveltamisen keskeisistä kysymyksistä Venäjän makrotalouden tilanteessa.

Päättääkseen pitkäaikaisesta pääomasijoituksesta (sijoituksesta) tarvitaan tietoa, joka tavalla tai toisella vahvistaa kaksi perusoletusta:

• sijoitetut varat on korvattava kokonaisuudessaan;
• voiton tulee olla riittävän suuri kompensoimaan väliaikaisen varojen käytön kieltämisen sekä lopputuloksen epävarmuudesta aiheutuvan riskin.

Investointipäätöksen tekemiseksi on arvioitava ehdotetun tapahtumakehityksen suunnitelmaa siltä kannalta, miten hankkeen sisältö ja sen toteuttamisen todennäköiset seuraukset vastaavat odotettua tulosta.

Metodologian mukaan investointien tehokkuutta arvioitiin seuraavilla kriteereillä:

• hankkeen houkuttelevuus investoinneille,
• yksinkertaisia ​​menetelmiä suorituskyvyn arviointiin,
• alennusmenetelmät,
• hankkeen nettonykyarvo,
• sisäinen palautusaste,
• ottaa huomioon epävarmuustekijä ja riskinarviointi

Investointien toteutettavuustutkimuksen avulla pystyttiin selvittämään Venäjän federaation ja Moskovan terveydenhuollon tarve lääkkeissä ja määrittämään plasman käsittelyn volyymi niiden saamiseksi. On todettu, että on tarpeen rakentaa 4-5 modernia tuotantolaitosta, joiden kunkin kapasiteetti on vähintään 200 000 litraa plasmafraktiointia vuodessa (taulukko 4).

Liiketoimintasuunnitelman kehittämisen aikana saadut tulokset osoittavat, että alkukäyttöpääoman luomisen kustannukset voidaan kattaa budjettirahoituksella peruuttamattomasti. Yleisesti ottaen valtion tuen määrä hankkeelle on 62 % hankkeen kokonaiskustannuksista.

Taulukko 4. Moskovan, Moskovan alueen ja Venäjän federaation asukkaiden plasmavalmisteiden tarve ja valmiiden tuotteiden odotettu saanto 200 000 litran käsittelyssä. plasmaa vuodessa

Tarve	Tuoreet pakastetut plasmavalmisteet
	Albumen	Immunoglobuliini	Tekijä VIII		Tekijä IX
			max	min	max		min
	kg	kg	miljoonaa IU		miljoonaa IU
Moskovassa 10 miljoonaa asukasta	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
Moskovan alueella 7 miljoonaa asukasta	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
Venäjän federaatiossa ilman Moskovaa ja Moskovan aluetta 126 miljoonaa asukasta	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Venäjän federaation kokonaisvaatimus	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Valmiin tuotteen saanto, kun käsitellään 200 000 plasmaa vuodessa	5 500	740	40			60

5. Jos edellä 3 kohdassa tarkoitettu vastuuhenkilö tai henkilöt korvataan pysyvästi tai tilapäisesti, verenkeräys-/testauslaitoksen on välittömästi ilmoitettava valtuutetulle elimelle uuden vastuuhenkilön sukunimi (etunimi, sukunimi). ja hänen nimityspäivänsä.

Plasma fraktiointiin(fraktiointiplasma): Luovutetun veren nestemäinen osa, joka jää jäljelle verisolujen erottamisen jälkeen, kerättynä antikoagulanttisäiliöön tai joka jää jäljelle sen jälkeen, kun veri on erotettu jatkuvalla suodatuksella tai sentrifugoimalla verta antikoagulantilla afereesitoimenpiteen aikana. Se on tarkoitettu Venäjän federaation valtion farmakopeassa kuvattujen plasmasta johdettujen lääkkeiden, erityisesti albumiinin, veren hyytymistekijöiden ja ihmisen immunoglobuliinin, tuotantoon.

Verituotteet(verituotteet): terapeuttiset tuotteet, jotka on johdettu luovutetusta verestä tai plasmasta.

Sopimusten osiointiohjelma kolmansia maita varten(kolmansien maiden sopimusfraktiointiohjelma): Fraktiointi sopimuksen perusteella fraktioimalla tai tuottamalla lääkkeitä luovuttajaplasmasta, joka sijaitsee Venäjän federaatiossa, käyttämällä muista maista peräisin olevia raaka-aineita; samalla valmistettuja tuotteita ei ole tarkoitettu käytettäväksi Venäjän federaatiossa.

Valtuutettu henkilö(Pätevä henkilö): Tämä on lääkkeiden valmistajan nimeämä henkilö, joka vahvistaa, että lääkkeet ovat niiden valtion rekisteröinnin yhteydessä asetettujen vaatimusten mukaisia, ja takaa, että lääkkeet valmistetaan näiden sääntöjen vaatimusten mukaisesti. Valtuutetun tehtävät on kuvattu näiden sääntöjen osan I kohdassa 2 ja liitteessä 16.

Verenotto/testauslaitos(verilaitos): Laitos, joka on vastuussa kaikista luovutetun veren tai veren komponenttien keräämisen ja todentamisen osa-alueista riippumatta niiden aiotusta käytöstä sekä niiden käsittelystä, varastoinnista ja toimittamisesta, kun ne on tarkoitettu verensiirtoon. Tämä termi ei koske sairaaloiden veripankkeja, mutta koskee plasmafereesiä suorittavia laitoksia.

Fraktiointi, Fraktionointi Enterprise(fraktiointi, fraktiointilaitos): Fraktiointi on teknologinen prosessi laitoksessa (fraktiointilaitos), jonka aikana plasmakomponentit erotetaan/puhdistetaan erilaisilla fysikaalisilla ja kemiallisilla menetelmillä, kuten saostus, kromatografia.

1 käyttöalue

1.1. Tämän liitteen määräyksiä sovelletaan lääkkeisiin, jotka on saatu Venäjän federaatiossa fraktioidusta luovutetusta verestä tai plasmasta tai jotka tuodaan Venäjän federaatioon. Liite koskee myös tällaisten lääkkeiden raaka-aineita (esimerkiksi luovutettua plasmaa). Nämä vaatimukset koskevat myös luovutetun veren tai plasman pysyviä fraktioita (esim. albumiinia), jotka sisältyvät lääkinnällisiin laitteisiin.

1.2. Tässä liitteessä vahvistetaan näiden määräysten erityisvaatimukset fraktiointiin käytettävän luovutetun plasman tuotantoon, varastointiin ja kuljetukseen sekä luovutetusta verestä tai plasmasta saatujen lääkkeiden valmistukseen.

1.3. Tässä liitteessä vahvistetaan erityissäännökset tapauksiin, joissa raaka-aine tuodaan kolmansista maista, sekä kolmansien maiden sopimusperusteisiin jakotislausohjelmiin.

1.4. Tätä liitettä ei sovelleta verensiirtoon tarkoitettuihin veren komponentteihin.

2. Periaate

2.1. Luovuttajaverestä tai -plasmasta saatujen lääkkeiden (sekä niiden raaka-aineena käytettävien vaikuttavien (farmaseuttisten) aineiden) on täytettävä näiden sääntöjen vaatimukset sekä lääkkeen rekisteröintiasiakirjat. Niitä pidetään biologisina lääkkeinä ja raaka-aineina, jotka sisältävät biologisia aineita, kuten ihmissoluja tai nesteitä (mukaan lukien veri tai plasma). Raaka-ainelähteiden biologisesta luonteesta johtuen jälkimmäisillä on tiettyjä ominaispiirteitä. Esimerkiksi raaka-aineet voivat olla tartunnanaiheuttajilla, erityisesti viruksilla, saastuttamia. Siksi tällaisten lääkkeiden laatu ja turvallisuus riippuu lähtöaineen ja sen alkuperän valvonnasta sekä muista teknisistä toimenpiteistä, mukaan lukien tarttuvien merkkiaineiden testaus, virusten poistaminen ja inaktivointi.

2.2. Kaikkien lääkkeiden raaka-aineina käytettävien vaikuttavien (farmaseuttisten) aineiden on täytettävä näiden sääntöjen vaatimukset (ks. tämän liitteen kohta 2.1). Luovutetusta verestä tai plasmasta peräisin olevien raaka-aineiden keräämisen ja todentamisen osalta on noudatettava seuraavia vahvistettuja vaatimuksia. Näytteenotto ja tarkastukset olisi suoritettava asianmukaisen laatujärjestelmän, asiaankuuluvien standardien ja eritelmien mukaisesti. Lisäksi nykyiset vaatimukset, jotka koskevat jäljitettävyyttä luovuttajalta vastaanottajalle sekä haittatapahtumien ja haittavaikutusten ilmoittamista, on täytettävä. Lisäksi on noudatettava Venäjän federaation valtion farmakopeaa.

2.3. Kolmansista maista luovutetusta verestä tai plasmasta saatujen lääkkeiden valmistukseen tuotujen raaka-aineiden, jos nämä lääkkeet on tarkoitettu käytettäväksi tai jakeluun Venäjän federaatiossa, on täytettävä Venäjän federaatiossa voimassa olevat vaatimukset vastaavat vaatimukset. verenkeräys-/testauslaitosten laatujärjestelmät . Myös vakiintuneita vaatimuksia jäljitettävyydestä luovuttajalta vastaanottajalle sekä haittatapahtumien ja haittavaikutusten ilmoittamiselle on noudatettava ja verelle ja sen komponenteille sovellettavien vaatimusten noudattaminen on varmistettava.

2.4. Kolmansien maiden kanssa tehtyjen sopimusten fraktiointiohjelmia suoritettaessa muista maista tuotujen raaka-aineiden on täytettävä Venäjän federaatiossa voimassa olevat vaatimukset. Venäjän federaatiossa suoritettavien töiden on oltava täysin näiden sääntöjen mukaisia. Venäjän federaatiossa voimassa olevia verenkeräys-/testauslaitosten laatujärjestelmiä koskevia vaatimuksia tulee noudattaa. Myös vakiintuneita vaatimuksia jäljitettävyydestä luovuttajalta vastaanottajalle sekä haittatapahtumien ja haittavaikutusten ilmoittamiselle on noudatettava ja verelle ja sen komponenteille sovellettavien vaatimusten noudattaminen on varmistettava.

2.5. Näitä sääntöjä sovelletaan kaikkiin verenkeräyksen ja -testauksen jälkeisiin vaiheisiin (esim. käsittely (mukaan lukien erottaminen), pakastus, varastointi ja kuljetus valmistajalle). Pääsääntöisesti tämän toiminnan tulee olla luvan saaneen yrityksen valtuutetun henkilön vastuulla. lääkkeiden valmistukseen. Jos plasman fraktioinnin erityiset käsittelyvaiheet suoritetaan verenkeräys-/seulontalaitoksessa, sinne voidaan nimetä valtuutettu henkilö, mutta hänen läsnäolonsa ja vastuunsa eivät välttämättä ole samat kuin vastuuhenkilön suorittamat. Tämän erityistilanteen ratkaisemiseksi ja sen varmistamiseksi, että valtuutetun henkilön lain mukaiset velvollisuudet täytetään asianmukaisesti, fraktiointiyrityksellä (lääkkeiden valmistajalla) on oltava sopimus verenkeräys-/käsittelylaitoksen kanssa. Sopimuksen on täytettävä näiden sääntöjen osan I kohdassa 7 kuvatut vaatimukset, siinä asetetaan vastaavat velvoitteet ja yksityiskohtaiset laadunvarmistusvaatimukset. Verenotto-/testauslaitoksen vastuuhenkilön ja fraktiointiyrityksen valtuutetun henkilön (lääkkeiden valmistajan) tulee osallistua tällaisen sopimuksen valmisteluun. Vahvistaakseen, että verenkeräys/testauslaitos noudattaa tällaisen sopimuksen ehtoja, valtuutetun henkilön on varmistettava, että asianmukaiset auditoinnit suoritetaan.

2.6. Plasmaperäisten lääkevalmisteiden lähtöaineita koskevat erityisdokumentaatiovaatimukset ja muut järjestelyt on ilmoitettu pääplasma-aineistossa.

3. Laadunhallinta

3.1. Laadunhallinnan tulisi kattaa kaikki vaiheet lahjoittajien valinnasta valmiiden tuotteiden toimittamiseen. Nykyisiä jäljitettävyysvaatimuksia tulee noudattaa plasman jakelua edeltävässä vaiheessa fraktiointilaitokseen ja itse toimitusvaiheessa sekä kaikissa vaiheissa, jotka liittyvät luovutetun veren tai lääkkeiden valmistukseen tarkoitetun plasman keräämiseen ja todentamiseen.

3.2. Lääkkeiden valmistuksen raaka-aineena käytettävän veren tai plasman keräys tulee suorittaa verenkeräys-/testauslaitoksissa ja testaus laboratorioissa, jotka soveltavat nykyisiä vaatimuksia vastaavia laatujärjestelmiä. toimivaltaisen viranomaisen myöntämä asianmukainen lupa, ja ne tarkastetaan säännöllisesti sovellettavan lain mukaisesti. Jos valmistajalla on kolmansien maiden kanssa tehtyjä sopimuksia fraktiointiohjelmia, hän on velvollinen ilmoittamaan tästä valtuutetulle taholle.

3.3. Jos plasmaa tuodaan kolmansista maista, sen tulee toimittaa vain hyväksytyt toimittajat (esim. verenkeräys-/testauslaitokset, mukaan lukien ulkoiset varastot). Nämä toimittajat on lueteltu jakotislaus-/tuotantolaitoksen vahvistamissa ja toimivaltaisen viranomaisen (esim. tarkastuksen jälkeen) sekä Venäjän federaation fraktiointilaitoksen valtuutetun henkilön hyväksymissä raaka-aineeritelmissä. Tämän liitteen kohdassa 6.8 kuvataan plasman (fraktiointiplasma) raaka-aineena käytön arviointi ja lupa.

3.4. Valmiiden lääkkeiden fraktioijan/valmistajan on suoritettava toimittajien pätevyys, mukaan lukien niiden auditoinnit, kirjallisten menettelyjen mukaisesti. Toimittajat tulisi pätevöidä uudelleen säännöllisesti riskiperusteinen lähestymistapa huomioon ottaen.

3.5. Valmiiden lääkevalmisteiden fraktiointiyrityksen/valmistajan on tehtävä kirjalliset sopimukset toimittajina olevien verenkeräys-/testauslaitosten kanssa.

Jokaisessa tällaisessa sopimuksessa on otettava huomioon ainakin seuraavat näkökohdat:

Tehtävien ja vastuiden määrittely;

Laatujärjestelmää ja asiakirjoja koskevat vaatimukset;

Luovuttajien valintakriteerit ja testaus;

Vaatimukset veren erottamiselle veren komponenteiksi ja plasmaksi;

Plasman jäädytys;

Plasman varastointi ja kuljetus;

Jäljitettävyys ja viestintä verenluovutuksen/verenoton jälkeen (mukaan lukien sivuvaikutukset).

Fraktiointilaitoksella/lääkkeiden valmistajalla on oltava testitulokset saatavilla kaikista verenkeräys-/testauslaitoksen toimittamista raaka-aineista. Lisäksi kaikista alihankintana suoritettavista vaiheista on sovittava kirjallisessa sopimuksessa.

3.6. Asianmukainen muutosten valvontajärjestelmä on perustettava suunnittelemaan, arvioimaan ja dokumentoimaan kaikki muutokset, jotka voivat vaikuttaa tuotteen laatuun, turvallisuuteen tai jäljitettävyyteen. Ehdotettujen muutosten mahdollinen vaikutus on arvioitava. Lisätestauksen tai validoinnin tarve olisi määritettävä erityisesti virusten inaktivoinnin ja poistamisen vaiheissa.

3.7. Olisi otettava käyttöön asianmukainen turvatoimijärjestelmä tartunnanaiheuttajiin ja uusiin tartuntataustajiin liittyvien riskien minimoimiseksi. Tällaiseen järjestelmään olisi sisällyttävä riskinarviointi, jotta:

Määritä varastonpitoaika (sisäinen karanteeniaika) ennen plasman käsittelyä, jotta voidaan sulkea pois epäilyttävät annokset (annokset, jotka on otettu laissa määritellyn ajanjakson aikana ennen kuin todetaan, että riskialttiilta luovuttajilta otetut annokset olisi pitänyt jättää käsittelyn ulkopuolelle, esim. positiivisen testituloksen yhteydessä);

ottaa huomioon kaikki näkökohdat, jotka liittyvät virusten määrän vähentämiseen ja/tai tartunnanaiheuttajien tai niiden analogien testaamiseen;

Selvitä mahdollisuudet virusten vähentämiseen, raaka-aineiden eräkoko ja muut merkittävät valmistusprosessin näkökohdat.

4. Pjäljitettävyysja toimintaa verenoton jälkeen

4.1. Käytössä on oltava järjestelmä, joka mahdollistaa jäljitettävyyden luovuttajasta verenkeräys-/testauslaitoksessa otettuun annokseen ja lääke-erään ja takaisin.

4.2. Vastuu tuotteen jäljitettävyydestä on määriteltävä (mitään vaihetta ei sallita):

Luovuttajalta ja verenkeräys-/seulontalaitoksessa otettu annos fraktiointilaitokseen (tämä on verinäytteenotto-/seulontalaitoksen vastuuhenkilön vastuulla);

Fraktiointilaitokselta lääkkeen valmistajalle ja alihankkijalle riippumatta siitä, onko kyseessä lääkkeen tai lääkinnällisen laitteen valmistaja (tämä on valtuutetun henkilön vastuulla).

4.3. Täydellisen jäljitettävyyden edellyttämät tiedot on säilytettävä vähintään 30 vuotta, ellei laissa toisin säädetä.

4.4 Tämän liitteen kohdassa 3.5 tarkoitetuilla sopimuksilla verenkeräys-/testauslaitosten (mukaan lukien vertailulaboratoriot) ja fraktiointilaitoksen/valmistajan välillä on varmistettava, että jäljitettävyys ja noston jälkeiset toimet kattavat koko ketjun plasman keräämisestä kaikkiin valmistajiin, jotka ovat vastuussa verinäytteen myöntämisestä. lupa valmiiden tuotteiden luovuttamiseen.

4.5. Verenkeräys-/testauslaitosten tulee ilmoittaa fraktiointilaitokselle/valmistajalle kaikista tapauksista, jotka voivat vaikuttaa tuotteen laatuun tai turvallisuuteen, sekä muista tärkeistä tiedoista, jotka on saatu luovuttajan hyväksymisen tai plasman vapautumisen luvan myöntämisen jälkeen, kuten esim. palaute (verinäytteenoton jälkeen saatu tieto). Jos fraktiointilaitos/valmistaja sijaitsee toisessa maassa, tiedot tulee toimittaa Venäjän federaatiossa sijaitsevalle valmistajalle, joka on vastuussa lääkkeen vapauttamisluvan myöntämisestä. Molemmissa tapauksissa tällaiset tiedot, jos ne ovat merkityksellisiä valmiin tuotteen laadun ja turvallisuuden kannalta, on saatettava fraktiointilaitoksesta/lääkkeiden valmistajasta vastaavan valtuutetun elimen tietoon.

4.6. Mikäli verenkeräys-/testauslaitoksen valtuutetun elimen tarkastuksen seurauksena olemassa oleva toimilupa/todistus/lupa peruutetaan, on myös tehtävä ilmoitus tämän liitteen kohdan 4.5 mukaisesti.

4.7. Vakiotoimintamenettelyissä olisi kuvattava verenkeräyksen jälkeen saatujen tietojen hallintaa ottaen samalla huomioon lupavaatimukset ja menettelyt toimivaltaisten viranomaisten tiedottamiseksi. Verenoton jälkeen on huolehdittava asianmukaisista toimenpiteistä, jotka on vahvistettu lainsäädännön vaatimuksissa.

5. Tilat ja laitteet

5.1. Mikrobikontaminaation tai vieraiden aineiden pääsyn plasmasarjaan minimoimiseksi plasmayksiköiden sulatus ja yhdistäminen tulee suorittaa alueilla, jotka täyttävät näiden määräysten liitteessä 1 määritellyt puhtausluokan vähintään D vaatimukset. Asianmukainen vaatetus, kasvonaamioita ja käsineitä mukaan lukien, tulee käyttää. Kaikki muut toimenpiteet avoimilla tuotteilla teknologisen prosessin aikana tulee suorittaa olosuhteissa, jotka täyttävät näiden sääntöjen liitteen 1 asiaa koskevat vaatimukset.

5.2. Näiden määräysten liitteen 1 vaatimusten mukaisesti työympäristöä tulee seurata säännöllisesti, erityisesti plasmasäiliöiden avaamisen sekä sulatus- ja yhdistämisprosessien aikana. Hyväksymiskriteerit olisi vahvistettava.

5.3. Luovutetusta plasmasta johdettujen lääkkeiden valmistuksessa olisi käytettävä asianmukaisia ​​menetelmiä virusten inaktivoimiseksi tai poistamiseksi ja olisi toteutettava asianmukaisia ​​toimenpiteitä, jotta estetään jalostettujen tuotteiden saastuminen käsittelemättömillä tuotteilla. Prosessivaiheissa, jotka suoritetaan viruksen inaktivoinnin jälkeen, tulee käyttää erillisiä tiloja ja laitteita.

5.4. Jotta ei synny riskiä nykyisen tuotannon saastumisesta validointitesteissä käytetyillä viruksilla, virusten määrän vähentämismenetelmien validointia ei tulisi suorittaa tuotantolaitoksissa. Validointi olisi tässä tapauksessa suoritettava asiaa koskevien säädösten mukaisesti.

6. Tuotanto

Raaka-aine

6.1. Lähtöaineen on täytettävä Venäjän federaation valtion farmakopean vaatimukset sekä täytettävä asiaankuuluvan rekisteröintiaineiston ehdot, mukaan lukien pääplasmaasiakirja. Nämä vaatimukset on esitettävä kirjallisessa sopimuksessa (katso tämän liitteen kohta 3.5) verenkeräys-/testauslaitoksen ja fraktiointilaitoksen/valmistajan välillä. Niitä pitäisi valvoa laatujärjestelmällä.

6.2. Kolmansien maiden sopimusten fraktiointiohjelmien raaka-aineen on täytettävä tämän liitteen 2.4 kohdassa määritellyt vaatimukset.

6.3. Keräystyypistä (esim. kokoverenotto tai automaattinen afereesi) riippuen voidaan tarvita erilaisia ​​käsittelyvaiheita. Kaikki käsittelyvaiheet (esim. sentrifugointi ja/tai erotus, näytteenotto, merkinnät, jäädytys) on määriteltävä kirjallisissa ohjeissa.

6.4 Kaikenlaista yksiköiden ja näytteiden sekoittumista tulee välttää, erityisesti etiketöinnin aikana, ja kontaminaatiota, esimerkiksi leikattaessa putkisegmenttejä/säiliöitä.

6.5. Jäädytys on kriittinen vaihe plasmassa labiilien proteiinien, kuten hyytymistekijöiden, eristämisessä. Siksi jäädytys tulee suorittaa validoiduilla menetelmillä mahdollisimman pian veren oton jälkeen. Tässä tapauksessa on noudatettava Venäjän federaation valtion farmakopean vaatimuksia.

6.6. Veren tai plasman varastointi- ja kuljetusolosuhteet fraktiointilaitokseen on määriteltävä ja dokumentoitava toimitusketjun kaikissa vaiheissa. Kaikista poikkeamista asetetusta lämpötilasta tulee ilmoittaa fraktiaattorille. Käytä päteviä laitteita ja validoituja menetelmiä.

Raaka-aineena käytetyn plasman fraktiointia varten vapautumisen arviointi/lupa

6.7. Lupa vapauttaa plasma fraktiointia varten (karanteenista) voidaan tehdä vain järjestelmillä ja menettelyillä, jotka tarjoavat valmiiden tuotteiden valmistuksessa tarvittavan laadun. Plasma voidaan toimittaa fraktiointilaitokselle/valmistajalle vasta sen jälkeen, kun vastuuhenkilö (tai, jos kyseessä on veren/plasman kerääminen kolmansissa maissa, henkilö, jolla on vastaava vastuu ja pätevyys) on vahvistanut, että fraktiointiplasma täyttää kirjallisissa sopimuksissa asetetut vaatimukset ja eritelmät sekä se, että kaikki vaiheet on suoritettu näiden sääntöjen mukaisesti.

6.8 Kaikkien plasmasäiliöiden käyttö fraktiointiin fraktiointilaitokseen saapumisen yhteydessä on saatava valtuutetulta henkilöltä. Valtuutetun henkilön on vahvistettava, että plasma täyttää kaikki Venäjän federaation valtionfarmakopean farmakopean artiklojen vaatimukset ja täyttää myös asiaankuuluvan rekisteröintiaineiston ehdot, mukaan lukien pääplasma-asiakirja, tai käytettäessä plasman fraktiointiohjelmiin kolmansien maiden kanssa tehdyn sopimuksen mukaisesti, kaikki tämän liitteen kohdassa 2.4 määritellyt vaatimukset.

Plasmakäsittely fraktiointia varten

6.9 Fraktiointiprosessin vaiheet vaihtelevat tuotteen ja valmistajan mukaan. Pääsääntöisesti ne sisältävät erilaisia ​​fraktiointi-/puhdistustoimenpiteitä, ja jotkut niistä voivat edistää mahdollisen kontaminaation inaktivointia ja/tai poistamista.

6.10. Vaatimukset yhdistämiselle, yhdistetylle plasmanäytteenotolle, fraktioinnille/puhdistukselle ja viruksen inaktivoinnille/poistolle tulee vahvistaa ja niitä on noudatettava tiukasti.

6.11. Viruksen inaktivointiprosessissa käytettyjä menetelmiä tulee soveltaa noudattaen tarkasti validoituja menettelyjä. Näiden menetelmien tulee olla yhdenmukaisia ​​niiden menetelmien kanssa, joita on käytetty virusten inaktivointimenettelyjen validoinnissa. Kaikki epäonnistuneet virusinaktivointitoimenpiteet on tutkittava perusteellisesti. Validoidun työnkulun noudattaminen on erityisen tärkeää virustentorjuntatoimenpiteissä, koska kaikki poikkeamat voivat aiheuttaa riskejä valmiin tuotteen turvallisuudelle. Käytössä on oltava menettelyt, joissa nämä riskit otetaan huomioon.

6.12 Uudelleenkäsittely tai käsittely voidaan suorittaa vasta sen jälkeen, kun laaturiskinhallintatoimenpiteet on toteutettu, ja vain tietyissä teknologisen prosessin vaiheissa, kuten asiaankuuluvassa rekisteröintiasiakirjassa mainitaan.

6.13. Olisi oltava järjestelmä, jolla erotetaan selkeästi lääkkeet tai välituotteet, joille on tehty viruksen inaktivointi/poistomenettely, niistä, joille ei ole tehty.

6.14. Huolellisesti toteutetun riskinhallintaprosessin tuloksesta riippuen (ottaen huomioon mahdolliset erot epidemiologisissa tiedoissa) tuotantosyklien periaatteen mukainen tuotanto voidaan sallia, jos sama laitos käsittelee eri alkuperää olevia plasmaa/välituotteita, mukaan lukien tarvittavat selkeät erottelumenettelyt. ja vakiintuneiden validoitujen puhdistusmenetelmien saatavuus. Tällaisten tapahtumien vaatimusten tulee perustua asiaankuuluviin määräyksiin. Riskinhallintaprosessin kautta olisi päätettävä, onko tarpeen käyttää erityislaitteita kolmansien maiden kanssa tehdyissä fraktiointiohjelmissa.

6.15. Varastointiin tarkoitetuille välituotteille säilyvyysaika olisi määritettävä stabiilisuustietojen perusteella.

6.16. Välituotteiden ja valmiiden lääkkeiden varastointia ja kuljetusta koskevat vaatimukset toimitusketjun kaikissa vaiheissa olisi vahvistettava ja dokumentoitava. On käytettävä päteviä laitteita ja validoituja menetelmiä.

7. Laadunvalvonta

7.1. Virusten tai muiden tartunnanaiheuttajien testausvaatimukset olisi vahvistettava ottaen huomioon tartunnanaiheuttajia koskeva uusi tieto ja validoitujen testimenetelmien saatavuus.

7.2. Ensimmäistä homogeenista plasmapoolia (esimerkiksi kryosakan plasmapoolista erotuksen jälkeen) on seurattava validoiduilla menetelmillä, joilla on asianmukainen herkkyys ja spesifisyys Venäjän federaation valtionfarmakopean asiaankuuluvien farmakopean artikkeleiden mukaisesti.

8. Välituotteen liikkeellelaskuluvan myöntäminen

ja valmiit tuotteet

8.1. Vain plasmapoolista valmistetut erät, joiden todettiin valvonnan tuloksena negatiivisiksi virusmarkkerien/vasta-aineiden suhteen ja jotka myös täyttävät Venäjän federaation valtionfarmakopean farmakopean artikkeleiden vaatimukset (mukaan lukien mahdolliset erityisrajoitukset, jotka rajoittavat virukset) olisi sallittava vapautua, ja hyväksytyt eritelmät (esim. plasman perusasiakirja).

8.2. Yrityksen sisällä jatkojalostettaviksi tai toiselle yritykselle toimitettaviksi tarkoitettujen välituotteiden luovutuslupa sekä valmiiden lääkkeiden luovutuslupa on annettava valtuutetun henkilön toimesta vaatimusten mukaisesti. hyväksytystä rekisteröintiasiakirjasta.

8.3 Valtuutetun on myönnettävä sopimusfraktiointiohjelmissa käytettävien väli- tai valmiiden tuotteiden luovutuslupa kolmansiin maihin asiakkaan kanssa sovittujen standardien perusteella sekä näiden sääntöjen vaatimusten mukaisesti. Jos tällaisia ​​lääkkeitä ei ole tarkoitettu käytettäväksi Venäjän federaatiossa, niihin ei välttämättä sovelleta Venäjän federaation valtionfarmakopean farmakopean artiklojen vaatimuksia.

9. Plasmapoolinäytteiden säilytys

9.1. Yhtä plasmapoolia voidaan käyttää useiden erien ja/tai lääkkeiden tuotantoon. Kunkin plasmapoolin kontrollinäytteet sekä vastaavat asiakirjat tulee säilyttää alle vuoden ajan tästä poolista saadun lääkkeen, jonka säilyvyysaika on pisin kaikista tästä poolista saaduista lääkkeistä. plasma-allas.

10. Jätteiden hävittäminen

10.1. Jätteiden, kertakäyttöisten ja hylättyjen materiaalien (esim. kontaminoituneet yksiköt, tartunnan saaneiden luovuttajien yksiköt ja vanhentunut veri, plasma, välituotteet tai valmiit lääkkeet) turvallista varastointia ja hävittämistä varten tulee olla kirjalliset menettelyt, jotka on dokumentoitava.

Liite 15

PÄTEVYYS JA VAHVISTAMINEN

Periaate

1. Tässä liitteessä kuvataan lääkkeiden valmistukseen sovellettavat kelpuutuksen ja validoinnin periaatteet. Tämän asetuksen mukaan valmistajien on määritettävä, mitä validointityötä vaaditaan, jotta voidaan osoittaa, että niiden erityistoimintojen kriittiset näkökohdat ovat hallinnassa. Tiloihin, laitteisiin ja prosesseihin tehdyt merkittävät muutokset, jotka voivat vaikuttaa tuotteen laatuun, tulee validoida. Validoinnin laajuuden ja laajuuden määrittämiseen tulisi käyttää riskiperusteista lähestymistapaa.

Validoinnin suunnittelu

2. Kaikki validointitoimet tulee suunnitella. Validointiohjelman keskeiset elementit on määriteltävä selkeästi ja dokumentoitava päävalidointisuunnitelmassa tai vastaavissa asiakirjoissa.

3. Pääasiallisen validointisuunnitelman tulee olla tiivistelmäasiakirja, joka on kirjoitettu ytimekkäästi, täsmällisesti ja selkeästi.

4. Yleisen validointisuunnitelman tulee sisältää vähintään seuraavat tiedot:

a) validoinnin tarkoitus;

b) validointitoimien organisaatiokaavio;

c) luettelo kaikista validoitavista laitoksista, järjestelmistä, laitteista ja prosesseista;

d) asiakirjojen muoto: asiakirjoja ja raportteja varten käytettävä lomake;

5. Suurten hankkeiden tapauksessa voi olla tarpeen laatia erilliset yleiset validointisuunnitelmat.

Dokumentointi

6. On laadittava kirjallinen protokolla, jossa hahmotellaan, kuinka pätevyys ja validointi suoritetaan. Tällainen protokolla tulee tarkistaa ja hyväksyä. Protokollassa tulee määritellä kriittiset vaiheet ja hyväksymiskriteerit.

7. On laadittava raportti, jossa on ristiviittaus kelpuutus- ja/tai validointiprotokollaan, jossa esitetään yhteenveto saaduista tuloksista, kommentoidaan havaitut poikkeamat ja päätelmät, mukaan lukien suositellut muutokset, joita tarvitaan poikkeamien korjaamiseksi. Kaikki pöytäkirjassa esitetyt suunnitelmaan tehdyt muutokset tulee dokumentoida asianmukaisin perustein.

8. Kun pätevyys on suoritettu onnistuneesti, on annettava virallinen kirjallinen valtuutus siirtyä seuraavaan kelpuutuksen ja validoinnin vaiheeseen.

Pätevyys

Projektin pätevyys

9. Ensimmäinen elementti uusien tilojen, järjestelmien tai laitteiden validoinnissa on suunnittelun pätevyys.

10. Hankkeen noudattaminen näiden sääntöjen vaatimusten kanssa on osoitettava ja dokumentoitava.

Asennuksen pätevyys

11. Uusille tai muutetuille huoneille, järjestelmille ja laitteille on suoritettava asennuskelpoisuus.

12. Asennuspätevyyden tulee sisältää (mutta ei rajoittuen):

a) laitteiden, putkistojen, apujärjestelmien ja välineiden asennuksen tarkastaminen nykyisten teknisten piirustusten ja eritelmien noudattamiseksi;

b) toimittajan käyttöohjeiden ja huoltovaatimusten täydellisyyden arviointi ja vertailu;

c) kalibrointivaatimusten arviointi;

d) rakenteissa käytettyjen materiaalien tarkastus.

Toiminnallinen pätevyys

13. Suorituskyvyn kelpuutuksen tulee noudattaa asennuksen kelpuutusta.

14. Suorituskyvyn kelpuutuksen tulee sisältää, mutta ei rajoittuen, seuraavat osat:

a) prosessien, järjestelmien ja laitteiden tuntemiseen perustuva testaus;

b) testaamalla laitteen suorituskykyä käyttöparametreilla, jotka vastaavat ylä- ja alarajoja, eli "pahimmassa tapauksessa".

15. Suorituskyvyn kelpuutuksen onnistuneen suorittamisen pitäisi helpottaa kalibrointi-, käyttö- ja puhdistusohjeiden viimeistelyä, käyttäjien koulutusta ja ennaltaehkäisevien huoltovaatimusten laatimista. Tämä mahdollistaa tilojen, järjestelmien ja laitteiden virallisen hyväksymisen.

Suorituskyvyn pätevyys

16. Suorituskykykelpoisuus suoritetaan sen jälkeen, kun asennus- ja käyttöpätevyys on suoritettu.

17. Suorituskyvyn kelpuutuksen tulee sisältää (mutta ei rajoittuen):

a) testaus käyttäen aitoja lähtöaineita ja tuotannossa käytettyjä materiaaleja, valikoituja ominaisuuksiltaan vastaavia korvikkeita tai prosessin tuntemuksen perusteella kehitettyä simulaattoria sekä teknisiä välineitä, järjestelmiä tai laitteita;

b) testaus käyttöparametreilla, jotka vastaavat ylä- ja alarajaa.

18. Vaikka suorituksen pätevöinti katsotaan erilliseksi toiminnaksi, saattaa joissain tapauksissa olla tarkoituksenmukaista suorittaa se suorituksen pätevyyden yhteydessä.

Asennettujen (käytettyjen) teknisten välineiden, tilojen ja laitteiden pätevyys

19. Tarvitaan tietoja, jotka perustelevat ja vahvistavat, että toimintakriittiset parametrit ovat määriteltyjen vaatimusten mukaisia. Lisäksi tulee dokumentoida kalibrointia, puhdistusta, ennaltaehkäisevää huoltoa ja käyttöä koskevat ohjeet sekä käyttäjien koulutus ja raportointi.

Prosessin validointi

Yleiset vaatimukset

20. Tässä liitteessä esitettyjä vaatimuksia ja periaatteita sovelletaan annosmuotojen valmistukseen. Ne kattavat uusien prosessien alkuperäisen validoinnin, modifioitujen prosessien myöhemmän validoinnin ja uudelleenvalidoinnin.

21. Prosessin validointi on pääsääntöisesti suoritettava ennen lääkkeen myyntiä ja myyntiä (prospektiivinen validointi). Poikkeustapauksissa, joissa tällainen validointi ei ole mahdollista, voi olla tarpeen validoida prosessit käynnissä olevan tuotannon aikana (yhteisvalidointi). Myös prosessit, jotka ovat olleet käynnissä jonkin aikaa, ovat validoinnin alaisia ​​(retrospektiivinen validointi).

22. Käytettyjen tilojen, järjestelmien ja laitteiden tulee olla päteviä ja analyyttisten testausmenetelmien validoituja. Validointiin osallistuvan henkilöstön tulee olla asianmukaisesti koulutettu.

23. Tilojen, järjestelmien, laitteiden ja prosessien säännöllinen arviointi olisi suoritettava niiden suorituskyvyn varmistamiseksi määriteltyjen vaatimusten mukaisesti.

mahdollinen validointi

24. Mahdollisen validoinnin tulee sisältää (mutta ei rajoittuen):

a) lyhyt kuvaus prosessista;

b) luettelo kriittisistä tutkittavista prosessivaiheista;

c) luettelo käytetyistä tiloista/laitteistoista (mukaan lukien mittaus-/seuranta-/tallennuslaitteet) ja niiden kalibrointitiedot;

d) valmiiden tuotteiden eritelmät julkaisuhetkellä;

e) tarvittaessa luettelo analyysimenetelmistä;

f) ehdotetut prosessinaikaiset valvontapisteet ja hyväksymiskriteerit;

g) tarvittaessa suoritettavat lisätestit sekä hyväksymiskriteerit ja analyysimenetelmien validointi;

h) näytteenottosuunnitelma;

i) tulosten kirjaamis- ja arviointimenetelmät;

j) roolit ja vastuut;

k) ennakoitu työaikataulu.

25. Vakiintuneen prosessin avulla (käyttäen eritelmien mukaisia ​​komponentteja) voidaan valmistaa useita eriä valmiita tuotteita normaaleissa olosuhteissa. Teoreettisesti suoritettujen tuotantoajojen ja tehtyjen havaintojen määrän tulisi olla riittävä, jotta tavanomainen vaihteluaste ja trendit saadaan selville sekä tarvittava tietomäärä arviointia varten. Prosessin validointia varten katsotaan riittäväksi suorittaa kolme peräkkäistä sarjaa/sykliä, joissa parametrit ovat määritettyjen rajojen sisällä.

26. Validointiin käytettävän erän koon tulee olla sama kuin kaupallisen tuotannon eräkoko.

27. Jos validoinnin aikana tuotettuja eriä on tarkoitus myydä tai toimittaa, niiden tuotantoedellytysten on täytettävä täysin rekisteröintiasiakirjat ja näiden sääntöjen vaatimukset, mukaan lukien validoinnin tyydyttävä tulos.

Samanaikainen validointi

28. Poikkeustapauksissa massatuotanto on sallittua aloittaa ennen validointiohjelman päättymistä.

29. Päätös samanaikaisen validoinnin suorittamisesta on perusteltava, dokumentoitava ja siihen oikeutettujen henkilöiden on hyväksyttävä.

30. Samanaikaisen validoinnin dokumentointivaatimukset ovat samat kuin tulevaa validointia koskevat vaatimukset.

Retrospektiivinen validointi

31. Takautuva validointi voidaan suorittaa vain vakiintuneille prosesseille. Se ei ole sallittua, jos tuotteen, prosessin tai laitteen koostumusta on hiljattain muutettu.

32. Tällaisten prosessien takautuva validointi perustuu aikaisempiin tietoihin. Tämä edellyttää erityisen pöytäkirjan ja raportin laatimista sekä aikaisemman toiminnan tietojen tarkastelua sekä päätelmien ja suositusten antamista.

33. Tällaisen validoinnin tietolähteisiin tulisi kuulua muun muassa: erätuotanto- ja pakkausasiakirjat, tuotannon tarkistuslistat, huoltolokit, henkilöstömuutostiedot, prosessien valmiustutkimukset, valmiin tuotteen tiedot, mukaan lukien trendikartta, sekä sen varastointikestävyyttä koskevan tutkimuksen tulokset.