Kaasaegsed meetodid farmakoteraapia kasulikkuse ja riski suhte hindamiseks: kas on olemas universaalne viis? Kliiniline farmakodünaamika Riski hindamine ravimite kasutamisel.

Raseduse tunnused pärast embrüo siirdamist

Vastavalt WHO nõuetele (WHO, 2004) kaasaegsetele ravimitele (ravimitele) on efektiivsus, ohutus, kättesaadavus ja patsiendile vastuvõetavus kõige olulisemad kriteeriumid ravimite riski/kasu suhte ning lõpuks ka farmakoteraapia efektiivsuse ja ohutuse hindamisel. . Ravimite meditsiinilisel kasutamisel koos eeldatava ravitoimega kaasneb kõrvaltoimete (AR) esinemise ja arenemise oht.

A.P. Viktorov, E.V. Matveeva, V.I. Maltsev, Ukraina tervishoiuministeeriumi riiklik farmakoloogiline keskus

;Kui patsiendil on kliinilised patoloogilised muutused farmakoteraapia taustal või need avastatakse laboratoorsete, instrumentaalsete uurimismeetoditega, tekib alati küsimus: kas need muutused on põhjustatud põhihaigusest või on need PR-ravimite väljatöötamise sümptomid?

Kasu, riskide, riski/kasu suhte hindamise küsimusi peavad autorid võimalikuks käsitleda mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) meditsiinilise kasutamise näitel.

Selle farmakoloogilise rühma ravimite raviomaduste mitmekesisus tõi need kõige sagedamini välja kirjutatud ravimite kategooriasse, kuna iga kolmas planeedi elanik kasutab MSPVA-sid. Nagu teate, on MSPVA-del mitmeid ravitoimeid: põletikuvastane, palavikuvastane, valuvaigistav ja tromboosivastane toime. Need on tingitud nende ühisest toimemehhanismist, mis on seotud tsüklooksügenaasi (COX) ensüümi aktiivsuse pärssimisega, mis muudab arahhidoonhappe prostaglandiiniks (PG) (joonis 1).

Praegu on teada mitmete COX-i isovormide olemasolu: COX-1 on põhiseaduslik, sisaldub normaalsetes tingimustes veresoonte, mao, neerude rakkudes; COX-2 - indutseeritud, moodustub perifeersetes kudedes põletiku ajal. See on COX-2 aktiivsuse pärssimine, mis määrab mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite peamise farmakodünaamilise terapeutilise toime olemasolu (joonis 2).

Samal ajal põhjustab COX-i pärssimine ja PG sünteesi pärssimine mao limaskestas selle verevarustuse häireid ja epiteeli kiirenenud desquamatsiooni, maomahla happesuse suurenemist ja seedetegevust. PG-d mängivad olulist rolli ka glomerulaarfiltratsiooni reguleerimisel, reniini sekretsioonil ning vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu säilitamisel. PG sünteesi pärssimine võib põhjustada mitmesuguseid neerufunktsiooni häireid, eriti kaasuva neerupatoloogiaga isikutel.

Selle toimemehhanismi tõttu muutub ka tromboksaani süntees, mis on täis muutusi vere hüübimissüsteemis, ja prostatsükliini süntees. Prostatsükliini moodustumise pärssimisega võivad kaasneda kardiovaskulaarsüsteemi tüsistused, eriti eakatel ja seniilsetel patsientidel.

Lõpuks võib COX aktiivsuse vähenemine võimendada arahhidoonhappe metabolismi üleminekut lipoksügenaasi rajale, põhjustades leukotrieenide hüperproduktsiooni (joonis 3). Viimane seletab mõne MSPVA-d saavatel patsientidel bronhospasmi ja muude vahetu ülitundlikkuse põhjustatud PR-i arengut.

Seega iseloomustavad MSPVA-sid nii väljendunud terapeutiline toime kui ka PR, mis võimaldas nende kasutamise näitel demonstreerida põhimõttelise lähenemisviisi võimalust ravimite meditsiinilisel kasutamisel riski, kasu ja nende suhte hindamisel.

Uimastite kasutamisest saadava kasu hindamine

Narkootikumide kasutamise eeliste määramise kriteeriumid:

  1. paranemise (taastumise) aste, patsiendi üldise seisundi paranemine, selle haiguse sümptomite raskuse vähenemine, milleks ravimit kasutati;
  2. keha reaktsiooni intensiivsus ravimite kasutuselevõtule;
  3. ravimi toime kestus.

Teeme ettepaneku hinnata ravimite kasutamise eeliseid MSPVA-de kasutamise näitel hüpertermia, valu ja põletiku ilmingute ravis.

On teada, et hüpertermia vähendamiseks või kõrvaldamiseks on ette nähtud atsetüülsalitsüülhappe, ibuprofeeni, paratsetamooli määramine. Nende ravimite kasutamisel täheldatakse 10-15 minuti pärast kõrgenenud kehatemperatuuri langust 4-6 tunni jooksul, samal ajal kui patsiendi heaolu paraneb oluliselt. Sellist patsiendi reaktsiooni ravimite kasutamisele hinnatakse loomulikult positiivselt, mis võimaldab neid MSPVA-sid laialdaselt kasutada hüpertermilise sündroomi ravis.

Statistika järgi kaebab arenenud riikides üle 70% elanikkonnast ägeda ja kroonilise peavalu üle, umbes 20% täiskasvanud elanikkonnast ning kuni 60-80% eakatest ja seniilsetest inimestest ei saa valu tõttu aktiivset eluviisi juhtida. põhjustatud deformeeruvast osteoartriidist. Kliinilises praktikas on luu- ja lihaskonna haigused arteriaalse hüpertensiooni järel sageduselt teisel kohal, moodustades 27% kõigist arstikülastustest. Reumatoidse päritoluga liigeste kahjustusega kaasnev valu on enamasti krooniline ja nõuab aastatepikkust, mõnikord pidevat ravi, et parandada patsientide elukvaliteeti. Sel eesmärgil kasutatakse laialdaselt selektiivseid (meloksikaam, tenoksikaam, tselekoksiib jne) ja mitteselektiivseid (naatriumdiklofenak, indometatsiin, nimesuliid jne) mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Nende kasutamisega kaasneb liigesevalu raskuse vähenemine või kadumine, hommikuse jäikuse intensiivsus ja kestus ning kahjustatud liigeste liikuvuse paranemine. Seega peetakse lõppkokkuvõttes MSPVA-de kasulikuks toimeks patsiendi üldise seisundi, tema töövõime ja elukvaliteedi paranemist.

Erilist tähelepanu tuleks pöörata asjaolule, et mis tahes ravimi määramine peab vastama meditsiinilise kasutamise juhistele. Isegi parimatest kavatsustest patsienti aidata, ei tohiks arst välja kirjutada ravimeid, ignoreerides neid juhiseid, tuginedes ainult oma kliinilisele kogemusele. Viimane ei pruugi olla tulvil mitte ainult oodatud terapeutilise toime puudumisega, vaid põhjustada ka patsiendi tervist ohustavate, mõnikord eluohtlike olukordade tekkimist. Samas on kõik kaebused ravimi vähese kasutamise kohta alusetud ning hinnangut ravimi kasulikkusele või selle puudumisele ei saa pidada objektiivseks.

Ravitoime saamise ootuses ravimite väljakirjutamisel ja ravimite kasulikkuse hindamisel peaks arst olema kursis ka äsja tuvastatud AR-ga, sealhulgas nendega, mis ei ole veel ravimite juhendis sisaldunud, mille kohta on teateid juba ilmunud erialastes meditsiiniväljaannetes ja reguleerivate asutuste ja ravimifirmade ametlikel veebisaitidel. See teave võimaldab tasakaalustatumalt läheneda ravimite väljakirjutamisele, võttes arvesse võimalikke riske, mis võivad mõjutada ravimite efektiivsust ja nende meditsiinilise kasutamise kasulikkuse hindamist.

Riskianalüüs uimastite kasutamisel

Riski hindamine on samm-sammuline protsess, mis nõuab patsiendile ravimi ohutusega seotud ohtude tuvastamist, kinnitamist, iseloomustamist ja kvantifitseerimist.

Uimastite riskihindamine peaks olema kõikehõlmav. See lähenemisviis väldib paljusid ebasoodsaid hetki, mis võivad provotseerida ravimite kasutamist. Arsti poolt ravimite väljakirjutamisel tuleks arvesse võtta juba tuvastatud riske. Ainult ravimite farmakodünaamilist toimet teatud riskiteguritega võrreldes saab arst teha objektiivse järelduse ravimi kasutamise riskiastme kohta.

Esiteks tuleks ravimite väljakirjutamisel arvestada, et on patsiente, kellel on risk PR-i tekkeks.

Need on:

  • väikelapsed (eriti enneaegsed ja vastsündinud), eakad ja seniilsed inimesed (passijärgne vanus ei vasta alati bioloogilisele), rasedad naised;
  • maksa- ja neerukahjustusega patsiendid, s.o. elundid, mille kaudu toimub ravimite või nende metaboliitide biotransformatsioon ja eritumine;
  • koormatud anamneesiga patsiendid (allergilised jne);
  • patsiendid, kes on pikka aega saanud farmakoteraapiat;
  • patsiendid, kes saavad korraga rohkem kui 4 ravimit (kui farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste protsesside areng muutub ettenägematuks);
  • patsiendid, kes saavad sama PR-i põhjustavaid ravimeid.

Ravimite riski hindamisel tuleb arvesse võtta ravimi toimemehhanismi, farmakodünaamikat, farmakokineetikat, võimalikku AR-i, vastunäidustusi, manustamisviisi, annustamisskeemi, koostoimeid teiste ravimitega, patsientide vanust, kellele võib ravimit välja kirjutada. . Kui ravimi juhendis sisalduvat teavet eiratakse, võib ravimi kasutamisest tulenev risk järsult suureneda, mis seab kahtluse alla selle kasulikkuse ja väljakirjutamise otstarbekuse.

PR-i hindamisel peaks arst:

  • omama teadmisi PR-st, mis on iseloomulik ettenähtud ravimile;
  • näha ette PR-ravimite võimalik väljatöötamine;
  • pöörama õigeaegselt tähelepanu PR-i kliiniliste ilmingute ilmnemisele ja suutma neid haiguse sümptomitest eristada;
  • püüdke ennetada PR-ravimite progresseerumist;
  • vältida uue iatrogeense haiguse teket;
  • vältida polüfarmaatsia kasutamist;
  • võimalusel ärge kasutage samade farmakodünaamika ja farmakokineetika parameetritega ravimeid;
  • vajadusel keelduda teatud ravimi väljakirjutamisest, kasutades alternatiivset ravi.

Teeme ettepaneku viia läbi ravimiriski hindamine NSAID-i retsepti näitel.

  1. Tõestatud riskitegurid:
    • vanus üle 65 aasta;
    • seedetrakti (GIT) patoloogia esinemine ajaloos (mao- või kaksteistsõrmiksoole haavand, seedetrakti verejooks);
    • MSPVA-de võtmine suurtes annustes või mitme MSPVA samaaegne kasutamine. Patsiendile kahe erineva mittesteroidse põletikuvastase ravimi samaaegset määramist peetakse ebaratsionaalseks, kuna harva saavutatakse terapeutilise toime tugevnemine ja PR-i tõhustamine;
    • NPVLS-i ja glükokortikoidide samaaegne kasutamine;
    • kompleksne ravi antikoagulantide ja antiagregantide kasutamisega;
    • ravi kestus - PR-i risk on maksimaalne ravimi võtmise esimesel kuul; tulevikus omandab seedekulgla limaskest ilmselt tänu adaptiivsete mehhanismide kaasamisele võime taluda mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kahjustavat toimet. Ukraina tervishoiuministeeriumi riikliku farmakoloogilise keskuse andmetel Ukrainas ajavahemikul 1996-2006. mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ravi esimesel kuul tekkis AR 97,5% juhtudest ja ainult 2,5% juhtudest, kui MSPVA-ravi kestis kauem kui 1 kuu;
  2. MSPVA-dele iseloomulik PR (seedetrakti kahjustused, ototoksilisus, hepatotoksilisus, nefrotoksilisus, ülitundlikkusreaktsioonid).
  3. Võimalikud riskitegurid:
    • sidekoehaiguste (reumatoidartriit, süsteemne erütematoosluupus) esinemine, mis nõuavad pikaajalist MSPVA-de kasutamist;
    • naised, kuna on leitud, et naised on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite suhtes tundlikumad. Ukraina tervishoiuministeeriumi riikliku farmakoloogilise keskuse andmetel on meie riigis ajavahemikul 1996-2006. mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite meditsiinilisel kasutamisel esines AR naistel peaaegu 2 korda sagedamini kui meestel (vastavalt 65,2 ja 34,8%);
    • suitsetamine;
    • alkoholi kuritarvitamine/tarbimine;
    • Helicobacter pylori saastumine.

Seega on alla 65-aastastel meestel, kellel ei ole selliseid halbu harjumusi nagu suitsetamine ja alkoholi kuritarvitamine, ilma kaasuva seedetrakti patoloogiata, kes saavad monoteraapiat mõne MSPVA-ga, nende kasutamise oht minimaalne.

Ravimite kasutamisest tulenevat riski peaks hindama mitte ainult arst. Üldise ravimiriski hindamise viivad läbi ravimitootja (või tema esindaja) ja reguleerivad asutused. See võtab arvesse kõiki teabeallikaid, sealhulgas:

  • PR-ravimite spontaansete teadete andmed;
  • teave PR kohta, mis on saadud eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemusena, mida ravimitootja (või tema esindaja) võib rahastada või mitte rahastada;
  • laboratoorsed katsed in vitro ja in vivo;
  • kirjanduse andmed;
  • kaasasündinud anomaaliate/vääraarengute registrid;
  • teave ravimite müügimahu ja kasutamise kohta.

Samuti on riski hindamisel vaja arvestada AR ja kahtlustatava ravimi vahelise põhjusliku seose olemasolu või puudumist, AR avaldumise raskust ja sagedust, spetsiifiliste riskitegurite olemasolu.

Juhtudel, kui tuvastatakse võimalikud ravimi kõrvaltoimete riskitegurid, mis avaldavad või võivad mõjutada ravimi kasutamise riski/kasu suhte üldist hinnangut, on ravimitootja (või tema esindaja) kohustatud läbi viima asjakohased uuringud, et uurida selle ohutusprofiili. .

Ukraina tervishoiuministeeriumi riiklikul farmakoloogiakeskusel on selliste uuringute läbiviimisel juba kogemusi, mõnede nende tulemusi käsitletakse allpool. Praegu uuritakse mitmete ravimite ohutusprofiili. Sellistes uuringutes uuritakse ohu(de) olemust ja nende ilmingute sagedust, tingimusel et sellised uuringud ei kujuta nendesse kaasatud patsientidele vastuvõetamatut ohtu.

Tekib küsimus: kas PR ohtlikkuse astet ja uimastite tarvitamisega kaasnevat riski on võimalik kvantifitseerida? Fikseeritud üldtunnustatud näitajaid ravimite ohutuse hindamiseks tänapäeval ei eksisteeri. Nagu eespool märgitud, on iga üksiku ravimi kohta üldises riskihinnangus andmed teatud sagedusega ühe või teise eeldatava PR-i kujunemise kohta. Üks riskihindamise näitajaid ravimite kasutamisel on PR sagedus, mida saab arvutada valemi abil.

PR-i sageduse hindamisel on teatud kriteeriumid, mis mingil määral võimaldavad hinnata PR-i ohtlikkuse astet ja riski narkootikumide tarvitamisel. WHO eksperdid määravad PR sageduse hindamiseks kindlaks järgmised kriteeriumid:

  • üle 10%- PR peetakse väga sagedane;
  • 1-10% piires- PR peetakse sage;
  • 0,1-1% - PR peetakse harva;
  • 0,01-0,1% - PR peetakse haruldane;
  • vähem kui 0,01%- PR peetakse haruldane .

Olenevalt kategooriast, millele PR määratakse, võib ravimite meditsiinilise kasutamise riskiastet pidada vastuvõetavaks või vastuvõetamatuks.

Juhtudel, kui farmakoteraapia käigus ilmnevad kõrvaltoimed on sagedased või väga sagedased, tuleks ravimite kasutamise riski astet pidada vastuvõetamatuks. Sellest tulenevalt peetakse vastuvõetamatuks ka riski/kasu suhet, mis tingib vajaduse ravimitootja (või tema esindaja) poolt ravimite turult kõrvaldada, teavitades sellest järelvalveasutusi ja meditsiiniringkonda.

Teatud ravimite kasutamise traagiliste tagajärgede näitena, mis vapustasid kogu maailma, võib nimetada selliseid ravimeid nagu talidomiid (1957-1961) ja dietüülstilbestrool (1971). Selgus, et talidomiidi määramine rasedatele on täis fetotoksilisust ja dietüülstilbestrool - kantserogeenne toime lootele. Talidomiidi kasutamise tulemusena sündis umbes 11 000 fokomegaaliaga last (proksimaalsete jäsemete ebanormaalne areng; kreeka keelest phoke - hüljes ja melos - jäsemed). Dietüülstilbestrooli kasutamine rasedate naiste poolt on viinud hiljem sündinud tüdrukute tupe pahaloomuliste kasvajate tekkeni. Nende vaatluste tulemused said aluseks nende ravimite kasutamise näidustuste ülevaatamisel ja sihtrühmade muutmisel.

Kaasaegsed nõuded ravimite registreerimisele võimaldavad vältida selliste ravimite ilmumist ravimiturule, sealhulgas Ukrainas. Prekliinilised ja kliinilised uuringud aitavad enamikul juhtudel tuvastada neid ravimeid, mis põhjustavad väga sagedast või sagedast AR-i. Viimane rõhutab selliste uuringute vajalikkust ja olulisust, et vältida inimkonna ulatuslikke tragöödiaid seoses ravimite edasise kasutamisega laias meditsiinipraktikas.

Ohututeks peetakse ravimeid, mille meditsiinilisel kasutamisel tekkivat AR-i peetakse harvaks, harvaks või haruldaseks, samuti võib nende määramise riskiastet hinnata vastuvõetavaks. Siiski on olukordi, kus isegi haruldane ja haruldane PR võib põhjustada ravimite tootmise peatamise ja müügilt kõrvaldamise. Näiteks võib tuua ravimi bromfenaki (1997–1998) kasutamine. Seega tekkis 20 patsiendil 2,5 miljonist seda ravimit kasutanud inimesest tõsine AR. Neli patsienti suri maksakahjustuse tekke tõttu ja üheksale patsiendile tehti maksasiirdamine, mis sai aluseks bromfenaki tootmise lõpetamisele ja ravimiturult kõrvaldamisele.

Ukrainas kasutatakse peamiselt ravimeid, mille PR määr jääb vahemikku 0-0,005%, mis võimaldab liigitada need ohututeks ravimiteks.

Riski, kasu ja riski/kasu suhte hindamine ravimite kasutamisel

Nagu eespool märgitud, on ravimite meditsiinilisel kasutamisel vastuvõetav ja vastuvõetamatu risk.

  • kõrge suremusega seotud haiguste ravis võib tõsiste AR-i suur risk olla vastuvõetav, kui on kindlaks tehtud, et ravist saadav kasu kaalub üles ravimite kasutamisest tuleneva riski;
  • krooniliste haiguste raviks või puudega seotud haiguste ennetamiseks kasutatavate ravimite puhul võib teatud riskitase nende kasutamisel olla vastuvõetav, kui patsientide prognoos või elukvaliteet on oluliselt paranenud;
  • juhtudel, kui ravimite kasutamisest saadav peamine kasu ilmneb sümptomite raskuse vähenemises tõsiste haiguste ravis (erakorralised seisundid) või kui ravi ei toimu mitte ainult patsiendi, vaid ka patsiendi huvides. kasu ühiskonnale (vaktsineerimine).

Otsustades küsimusi, mis on seotud riski/kasu suhte hindamisega ravimite kasutamisel, peab arst arvestama mitmete teguritega. Näiteks mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite väljakirjutamisel võtke arvesse:

  1. igal juhul on vaja valida optimaalse efektiivsuse ja toimeajaga ravimid. Seega on ägeda põletiku korral, millega kaasneb väljendunud valusündroom, soovitatav kasutada tugeva valuvaigistava toimega MSPVA-sid. Kui me räägime ägedast hamba-, peavalust, siis oleks optimaalne ühekordne metamisoolnaatriumi või atsetüülsalitsüülhappe annus. Sidekoe põletikuliste haiguste pikaajalise farmakoteraapia korral, millega kaasneb valutav valu, on valitud ravimid diklofenaknaatrium, nimesuliid, meloksikaam;
  2. seedetrakti patoloogia esinemine. Seedetrakti PR-i olulise riski korral on nende tüsistuste vältimiseks vaja välja kirjutada ravimid samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega või kasutada selektiivseid COX-2 inhibiitoreid;
  3. risk seedetraktist PR-i tekkeks on maksimaalne mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamise esimesel kuul, mis tahes MSPVA-de annuse või võtmise kestuse suurendamine suurendab ka PR-i tekke tõenäosust (joonis 4);
  4. kõik riskitegurid MSPVA-de määramisel: kaasuvad haigused, vajadus mitme ravimi kombineeritud kasutamiseks, millel võib olla sarnane AR, patsiendi vanus. Viimane on eriti oluline seetõttu, et üle 65-aastastel inimestel lõpeb kuni 70% verejooksuga tüsistunud mao-kaksteistsõrmiksoole haavanditest surmaga. Riskitegurite arvu suurenemine suurendab järsult tõsiste seedetrakti tüsistuste esinemissagedust MSPVA-de ravis (joonis 5);
  5. PR-i tekkerisk erinevate MSPVA-de võtmise ajal ei ole sama – tuleks kaaluda alternatiivsete ravimite väljakirjutamise võimalust. Seega on selektiivsed MSPVA-d, erinevalt mitteselektiivsetest, suhteliselt ohutud seedetrakti, liigesekõhre seisundi, neerude, maksa ja bronhide suhtes. Samal ajal on selektiivsete COX-2 inhibiitorite kasutamisel suurem tromboosirisk, eriti eakatel ja seniilsetel patsientidel, kellel on kaasuv kardiovaskulaarsüsteemi patoloogia. Metamisoolnaatriumi suurte annuste pikaajaline kasutamine on täis agranulotsütoosi arengut. Eeltoodu oli aluseks otsuste tegemisel seoses mõningate MSPVA-de annustamisskeemi, vanuserühmade ja kasutamise kestusega;
  6. viis LS-i kasutamiseks. On ekslik arvamus, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite manustamisviis on absoluutne garantii, et AR ei esine. Erandiks on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kohalik kasutamine, mis suhteliselt harva põhjustab PR-i arengut. Seetõttu, kui MSPVA-de suukaudne või parenteraalne manustamine on täis süsteemsete patoloogiliste muutuste tekkimist, peaks arst kaaluma võimalust määrata need alternatiivse lokaalse ravina (liniment, salv, pasta). Niisiis, Ukraina tervishoiuministeeriumi riikliku farmakoloogilise keskuse andmetel ajavahemikul 1996-2006. MSPVA-de parenteraalsel kasutamisel täheldati PR-i arengut 41,6% juhtudest ja suukaudse manustamise korral - 55,7%, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kohalik kasutamine põhjustas PR-i arengu 0,6% juhtudest;
  7. vastavust, s.t. arst on kohustatud patsienti teavitama määratud ravimite PR-st, nende võimalikest tagajärgedest ja veenduma, et patsient saab temast õigesti aru;
  8. ravimite koostoime tulemus.

Kui "skaala", millele oodatavad positiivsed tulemused "panetakse", kaalub üles ravimite kasutamise negatiivsete tagajärgede "kausi", on selle kasutamine optimaalne, õigustatud ja ohutu. Kui vastupidi, sellise ravimi määramine on sobimatu.

Riski/kasu suhte tunnuste parandamine ravimite kasutamisel

Juhtroll riski/kasu suhte optimeerimisel kuulub ravimitootjale: „...müügiloa hoidja või tema esindaja peaks püüdma saavutada üksiku ravimi puhul võimalikult madala riski/kasu suhte ning tagama, et ravimi ohtlikud tagajärjed oleksid ravimi meditsiiniline kasutamine ei ületa seda ravimit kasutavatel patsientidel selle kohtumiste eeliseid. Ravimite kasutamise riski/kasu profiili ei saa vaadelda eraldiseisvana, seda tuleb võrrelda sama haiguse teiste ravimeetodite sarnaste omadustega.

Seega saab riski/kasu suhet nii prekliiniliste ja kliiniliste uuringute etapis kui ka ravimite meditsiinilisel kasutamisel parandada kas kasu suurendamise või riski vähendamise kaudu riskifaktorite minimeerimisega:

  • prekliinilises staadiumis - määratlus vastunäidustused, annustamisrežiimi väljatöötamine jne;
  • kliiniliste uuringute käigus - riskipatsientide tuvastamine või ravi ajal suurenenud kontroll, muude riskitegurite väljaselgitamine;
  • ravimite meditsiinilisel kasutamisel - ravimite ohutuse registreerimisjärgse monitooringu läbiviimine.

Kui kavandatakse meetmeid uimastitarbimise riski/kasu omaduste parandamiseks (näiteks ravimite kasutamise piiramine ainult nende patsientide rühmaga, kes saavad kõige tõenäolisemalt ravimiretseptist kasu või kelle jaoks puudub alternatiivne ravimeetod), on vaja arvestada selliste meetmete teostatavust tavatingimustes.

Kasu ja riski suhte hindamine, lisaks mõjule konkreetse patsiendi ratsionaalse farmakoteraapia läbiviimisele, on oluline ka tootja (või tema esindaja), arsti ja reguleerivate asutuste vahelise tõhusa koostoime tagamiseks ravimi ohutuse jälgimisel. meditsiiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud ravimid. Võttes arvesse ravimite ohutuse registreerimise järgse kontrolli andmeid (arstidelt saadud teave, ravimite ohutusuuringute tulemused) ja nende põhjal tehtud järeldusi, on ravimi tootja (või tema esindaja) peavad vabatahtlikult või reguleerivate asutuste otsusega võtma vastavalt kohaldatavale õigusele järgmised meetmed:

  • teha asjakohaseid muudatusi ravimite meditsiinilise kasutamise juhendis ja patsiendile mõeldud infolehes näidustuste, annustamisskeemi soovituste, vastunäidustuste, PR-i kohta;
  • teha reklaammaterjalides muudatusi;
  • andma arstile ajakohastatud teavet meditsiinilise kasutamise juhendis sisalduvate ravimite kasutamise ohutuse kohta (näiteks saates teabekirju ja/või postitades teavet bülletäänides, erialaajakirjades jne).

Ukrainas on kogemusi ravimite meditsiinilise kasutamise riski/kasu suhte parandamisel tänu ravimite ohutuse jälgimisele registreerimisjärgsel perioodil.

Seega, tuginedes aastatel 2003-2005 saadud tulemustele. Ukrainas nitrofuraanravimite ohutuse uurimiseks tehti vastavad muudatused nende meditsiinilise kasutamise juhendis. Esiteks on kõik selle farmakoloogilise rühma ravimid määratud retseptirühma ja neid tuleb apteekides väljastada vastavalt retseptidele. Teiseks on nitrofuraanide kasutamisel ilmnenud vanusepiirangud - lastele võib nitrofuraane määrata ainult üle 3 aasta. Kolmandaks on furatsiliini tabletivormide suukaudne kasutamine keelatud.

Ukrainas aastatel 2005–2006 läbi viidud rofekoksiibi ohutusuuringute tulemused said aluseks järgmiste muudatuste tegemisel nende meditsiinilise kasutamise juhistes:

  1. maksimaalne päevane annus on piiratud;
  2. kasutamise vastunäidustuste hulgas on suurenenud risk kardiovaskulaarsüsteemist (müokardiinfarkt, insult, progresseeruvad ateroskleroosi kliinilised vormid); vanus üle 65 aasta.

2006. aastal viidi Ukrainas läbi ka tioridasiini ohutuse uuring. Selle tulemused olid aluseks tioridasiini sisaldavate preparaatide juhendite muutmisel doseerimisrežiimi ja näidustuste osas.

Reguleerivate asutuste, ravimi tootja (või tema esindaja) poolt saadud ravimite ohutuse registreerimise järgse järelevalve andmete, kirjanduse andmete põhjal tehti metamisoolnaatriumi ja gentamütsiini meditsiinilise kasutamise juhendis muudatusi ja täiendusi. .

Niisiis on metamisoolnaatriumi ja selle kombineeritud vorme sisaldavate ravimite meditsiinilise kasutamise juhiste uues väljaandes näidatud:

a) laste vanuse piiramine, kui nad on välja kirjutatud tablettide kujul - kuni 12 aastat;

b) patsientide rühmad, kellel võib olla risk PR-i tekkeks (ägenenud allergilise anamneesi, verehaiguste, maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega);

c) nende ravimite pideva kasutamise kestus ei ületa 3 päeva kõigis vanuserühmades (keskmises terapeutilises annuses täiskasvanutele 0,5-1,0 g).

Gentamütsiinsulfaadi preparaatide puhul tehti nende meditsiinilise kasutamise juhistes järgmised muudatused:

a) piirates nende ravimite väljakirjutatud laste vanust - kuni 3 aastat. Alla 3-aastastele lastele määratakse gentamütsiin eranditult tervislikel põhjustel annuses 6,0-7,5 mg / kg päevas, 2,0-2,5 mg / kg iga 8 tunni järel;

b) lisati jaotis "Vastunäidustused": "Neerude ja kuuldeaparaadi rasked häired, mikroorganismide ülitundlikkus gentamütsiini või teiste aminoglükosiidide antibiootikumide suhtes";

c) gentamütsiini võtmise ajal on näidustatud ettevaatusabinõud ning neerufunktsiooni ja kuulmise jälgimine:

"Pikaajalisel kasutamisel peaks ravimi annus olema selline, et see tagaks gentamütsiini kontsentratsiooni veres, mis ei ületa maksimaalselt lubatud (12 mg / ml), mille puhul on vaja seda kontrollida veres. patsiendi veri”;

d) jaotises "Rakenduse funktsioonid" Tähelepanu juhitakse asjaolule, et ototoksilisus suureneb dehüdratsiooniga ning eakatel ja seniilsetel inimestel ning seetõttu on vajalik, et patsient saaks piisavas koguses vedelikku. Resistentsuse tekkimisel tuleb antibiootikumi manustamine katkestada ja määrata uus adekvaatne ravi.

Üks viimaseid näiteid oma ravimite ohutust korralikult kontrolliva ravimifirma tegevusest on olukord, mis tekkis seoses ravimi oseltamiviir kasutamisega. Seda ravimit kasutatakse gripi raviks ja ennetamiseks. Oseltamiviiri kliinilistes uuringutes ilmnesid kõrvaltoimed iivelduse ja oksendamisena, neuroloogilised sümptomid tekkisid harva pearingluse ja peavalu kujul. Peamiselt Jaapanist pärinevad turustamisjärgsed seireandmed viitavad suurele riskile teadvuse häire (deliirium) ja enesevigastamise tekkeks, eriti lastel. Võimalik, et tuvastatud kõrvaltoimed võivad olla seotud farmakogeneetiliste tunnustega. Ravimi tootja teavitas 2006. aasta novembris tervishoiuasutusi meditsiinilise kasutamise juhiste/pakendi infolehe muudatustest seoses neuropsühhiaatriliste häirete võimaliku ohuga oseltamiviiri kasutamise ajal ning postitas need andmed ametlikule veebisaidile.

Ravimiohutuse registreerimisjärgse monitooringu andmetele tuginedes keelas Ukraina tervishoiuministeerium oma otsusega Ukrainas järgmiste ravimite tootmise ja meditsiinilise kasutamise: fenatsetiin; gemodez; eufülliin, mis kasutas stabilisaatorina etüleendiamiini; kava kava sisaldavad preparaadid.

Väide, et absoluutselt ohutuid ravimeid pole olemas, kehtib kõigi, sealhulgas viimaste ravimite kohta. Erineva profiiliga patsientide raviks kasutatavate ravimite valik, mis põhineb riski/kasu kriteeriumil, viib arsti sageli vajaduseni lahendada dilemma, millega Vana-Kreeka müütide kangelased silmitsi seisid: kuidas ujuda kohutavate koletiste Scylla ja Scylla vahel. Charybdis selleks, et lahendada põhiülesanne – tagada patsiendile piisav elukvaliteet.

Eelnev aitab arstil ravimite ratsionaalsel valikul patsientide ravis, võttes arvesse organismist lähtuvate tegurite mõju, keskkonda, ravimi omadusi, ning tõstab ka tema teadmiste taset ravimi olemuse kohta. võimalikud tüsistused farmakoteraapia ajal, et kasu oleks ülimuslik riski/kasu suhte hindamisel.ravimite kasutamisest.

Viidete loetelu on juhtkirjas

  • 1. Ravi mõiste kui organismi füsioloogiliste häirete suunatud korrigeerimine. Narkootikumide kasutamise eelised ja riskid. Nende kasutamise põhjused. Ohutuse hindamine.
  • 2. Farmakoloogia kui teaduse olemus. Kaasaegse farmakoloogia osad ja valdkonnad. Farmakoloogia põhimõisted ja mõisted - kemikaalide farmakoloogiline aktiivsus, toime, efektiivsus.
  • 3. Ravimite keemiline olemus. Ravimite ravitoimet tagavad tegurid – farmakoloogiline toime ja platseeboefekt.
  • 5. Ravimite kehasse viimise viisid ja nende omadused. Ravimite presüsteemne eliminatsioon.
  • 6. Narkootikumide ülekanne läbi bioloogiliste barjääride ja selle sordid. Peamised tegurid, mis mõjutavad ravimite transportimist organismis.
  • 7. Muutuva ionisatsiooniga ravimite ülekandmine läbi membraanide (Hendersoni-Hasselbalchi ionisatsioonivõrrand). Ülekande juhtimise põhimõtted.
  • 8. Ravimite ülekandumine organismi. Vee difusioon ja difusioon lipiidides (Ficki seadus). aktiivne transport.
  • 9. Farmakokineetika keskne postulaat on ravimi kontsentratsioon veres – peamine parameeter ravitoime kontrollimisel. Probleemid lahendati selle postulaadi teadmiste põhjal.
  • 10. Ravimite biosaadavus – määratlus, olemus, kvantitatiivne väljendus, määrajad. Biosaadavuse mõiste
  • 11. Ravimite jaotumine organismis. Sektsioonid, ligandid. Peamised leviku määrajad.
  • Jaotuskambrid:
  • Ravimite molekulaarsed ligandid:
  • 12. Eliminatsioonikonstant, selle olemus, mõõde, seos teiste farmakokineetiliste parameetritega.
  • 13. Ravimite poolestusaeg, selle olemus, mõõde, seos teiste farmakokineetiliste parameetritega.
  • Poolväärtusaeg on kõige olulisem farmakokineetiline parameeter, mis võimaldab:
  • 14. Kliirens kui farmakokineetika peamine parameeter annustamisrežiimi kontrollimisel. Selle olemus, mõõde ja seos teiste farmakokineetiliste näitajatega.
  • 15. Annus. Annuse tüübid. Ravimite doseerimisühikud. Ravimite doseerimise eesmärgid, manustamisviisid ja -võimalused, manustamisintervall.
  • 16. Uimastite kasutuselevõtt pidevas tempos. Ravimi kontsentratsiooni kineetika veres. Ravimi statsionaarne kontsentratsioon veres (Css), selleni jõudmise aeg, selle arvutamine ja juhtimine.
  • 18. Sissejuhatav (laadiv) annus. Terapeutiline tähendus, farmakokineetiliste parameetrite arvutamine, selle kasutamise tingimused ja piirangud.
  • 19. Säilitusannused, nende terapeutiline tähendus ja arvutamine optimaalse doseerimisrežiimi jaoks.
  • 20. Individuaalsed, vanuselised ja soolised erinevused ravimite farmakokineetikas. Parandused ravimite jaotusmahu individuaalsete väärtuste arvutamiseks.
  • 21. Ravimite renaalne kliirens, mehhanismid, nende kvantitatiivsed ja kvalitatiivsed omadused.
  • 22. Ravimite renaalset kliirensit mõjutavad tegurid. Kliirensi sõltuvus ravimite füüsikalis-keemilistest omadustest.
  • 23. Ravimite hepaatiline kliirens, selle määrajad ja piirangud. Enterohepaatiline ravimitsükkel.
  • 24. Maksa- ja neeruhaiguste medikamentoosse ravi korrigeerimine. Üldised lähenemisviisid. Annustamisrežiimi korrigeerimine ravimi kogukliirensi kontrolli all.
  • 25. Maksakahjustuse medikamentoosse ravi korrigeerimine ja doseerimisrežiim neerude jääkfunktsiooni kontrolli all.
  • 26. Tegurid, mis muudavad ravimite kliirensit. Individuaalse ravimteraapia strateegia.
  • 27. Ravimite biotransformatsioon, selle bioloogiline tähendus, põhifookus ja mõju ravimite toimele. Ravimite metaboolsete transformatsioonide peamised faasid kehas.
  • 29. Ravimite organismist väljutamise viisid ja mehhanismid. Võimalused kontrollida ravimite eritumist.
  • Ravimite eemaldamise protsesside juhtimise võimalused:
  • 30. Retseptorite mõiste farmakoloogias, retseptorite molekulaarne olemus, ravimite toime signaalimehhanismid (transmembraansete signaalide tüübid ja sekundaarsed sõnumitoojad).
  • 31. Raviainete füüsikalis-keemilised ja keemilised toimemehhanismid.
  • 32. Kvantitatiivse farmakoloogia mõisted ja mõisted: toime, efektiivsus, aktiivsus, agonist (täielik, osaline), antagonist. Kliiniline erinevus ravimite toime ja efektiivsuse mõistete vahel.
  • 35. Ravimite toimeliigid. Ravimite toime muutmine nende kordumisel.
  • 36. Ravimite toime sõltuvus vanusest, soost ja organismi individuaalsetest omadustest. Ööpäevarütmide väärtus.
  • Ravimite toime varieeruvuse põhjused:
  • 38. Ravimiohutuse hindamine. Terapeutiline indeks ja standardsed ohutusvarud.
  • 39. Ravimite farmakokineetiline koostoime
  • 1) Imemisfaasis.
  • 2) Levitamisel ja deponeerimisel:
  • 3) Ainevahetuse protsessis
  • 40. Ravimite farmakodünaamiline koostoime. Antagonism, sünergia, nende liigid. Ravimite toime muutumise olemus (aktiivsus, efektiivsus) sõltuvalt antagonismi tüübist.
  • 41. Raviainete kõrval- ja toksilised mõjud. Ravimite teratogeenne, embrüotoksiline, mutageenne toime.
  • 45. Narkomaania, narkomaania ja alkoholismi vastase võitluse meditsiinilised ja sotsiaalsed aspektid. Ainete kuritarvitamise mõiste.
  • 43. Harkevitši õpik, lk.69
  • 44. Farmakoteraapia liigid. Farmakoteraapia deontoloogilised probleemid.
  • 45. Ravimimürgistuse ravi ja ennetamise põhiprintsiibid. antidootravi.
  • II. Imendumise viivitus ja imendumata munarakkude eemaldamine kehast:
  • III. Imendunud ainete eemaldamine organismist
  • IV. Funktsionaalsete häirete sümptomaatiline ravi.
  • 46. ​​Retsept ja selle struktuur. Üldreeglid retsepti kirjutamiseks. Ravimite väljakirjutamise ja väljastamise reeglite riiklik regulatsioon.
  • 47. Mürgiste, narkootiliste ja tugevatoimeliste ravimite väljakirjutamise eeskirjad.

  • 2) profülaktiliste ainete puudulikkuse korral

    3) eluliste näitajate järgi

    4) teadmiste ja kogemuste tasemest lähtuv selge vajadus

    5) soov parandada elukvaliteeti

    Ravimite väljakirjutamise eelised:

    1) haiguse põhjuse korrigeerimine või kõrvaldamine

    2) haiguse sümptomite leevendamine, kui seda ei ole võimalik ravida

    3) looduslike bioloogiliselt aktiivsete ainete asendamine ravimainetega, mida organismid ei tooda piisavas koguses

    4) haiguste ennetamise rakendamine (vaktsiinid jms)

    Risk– tõenäosus, et löök toob kaasa kahju või kahju; võrdub ebasoodsate (aversiivsete) sündmuste arvu ja riskirühmade arvu suhtega.

    a) vastuvõetamatu (kahju > kasu)

    b) vastuvõetav (kasu > kahju)

    c) ebaoluline (10 5 - ohutustase)

    d) teadvusel

    Ravimite ohutuse hindamine algab ravimeid sünteesivate keemialaborite tasemelt. Prekliinilist ravimiohutuse hindamist viivad läbi tervishoiuministeerium, FDA jne. Kui ravim läbib selle etapi edukalt, algab selle kliiniline hindamine, mis koosneb neljast faasist: I faas – taluvuse hindamine tervetel vabatahtlikel vanuses 20–25 aastat, II faas – haigetel vabatahtlikel, kelle hulgas on vähem kui 100 inimest, kes põevad konkreetset haigust, faas III - mitmekeskuselised kliinilised uuringud suurtel inimrühmadel (kuni 1000 inimest), IV faas - ravimi jälgimine 5 aasta jooksul pärast selle ametlikku heakskiitmist. Kui ravim läbib kõik need faasid edukalt, peetakse seda ohutuks.

    2. Farmakoloogia kui teaduse olemus. Kaasaegse farmakoloogia osad ja valdkonnad. Farmakoloogia põhimõisted ja mõisted - kemikaalide farmakoloogiline aktiivsus, toime, efektiivsus.

    Farmakoloogia– ravimite teadus kõigis aspektides – teraapia teoreetiline alus:

    a) teadus kemikaalide koosmõjust elussüsteemidega

    b) teadus organismi elutähtsate protsesside juhtimisest kemikaalide abil.

    Kaasaegse farmakoloogia osad:

    1) farmakodünaamika- uurib a) ravimite toimet inimorganismile, b) erinevate ravimite koostoimet organismis nende väljakirjutamisel, c) vanuse ja erinevate haiguste mõju ravimite toimele.

    2) farmakokineetika- uurib ravimite imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist (st kuidas patsiendi organism reageerib ravimitele)

    3) farmakogeneetika– uurib geneetiliste tegurite rolli organismi farmakoloogilise vastuse kujunemisel ravimitele

    4) farmakoökonoomika– hindab ravimite kasutamise tulemusi ja maksumust, et teha otsus nende edasise praktilise kasutamise kohta

    5) farmakoepidemioloogia– uurib uimastite kasutamist ja nende mõju elanikkonna või suurte inimrühmade tasandil, et tagada kõige tõhusamate ja ohutumate ravimite kasutamine

    Farmakoloogiline (bioloogiline) aktiivsus- aine omadus põhjustada muutusi biosüsteemis (inimkehas). Farmakoloogilised ained = bioloogiliselt aktiivsed ained (BAS)

    farmakoloogiline toime– ravimite mõju objektile ja selle sihtmärkidele

    Farmakoloogiline toime- aine toime tulemus organismis (füsioloogiliste, biokeemiliste protsesside, morfoloogiliste struktuuride muutumine) - biosüsteemide (rakkude, kudede, elundite) seisundi kvantitatiivne, kuid mitte kvalitatiivne muutus.

    Ravimite efektiivsus- ravimite võime põhjustada teatud farmakoloogilisi toimeid, mis on sel juhul organismis vajalikud. Hinnatud "oluliste tõendite" põhjal – piisavad, hästi kontrollitud uuringud ja kliinilised uuringud, mille viivad läbi eksperdid, kellel on asjakohane teaduslik väljaõpe ja kogemused seda tüüpi ravimiuuringutes (FDA)

Kvalitatiivsed meetodid farmakoteraapiast saadava kasu/riski suhte määramiseks

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi föderaalne riigieelarveline asutus "Ravimite ekspertiisikeskus"

Kokkuvõte: Artiklis kirjeldatakse mõningaid kaasaegseid meetodeid, mille abil saab hinnata farmakoteraapiast saadavat kasu ja võimalikke riske.

Märksõnad: kasu/riski suhe, farmakoteraapia.

kasu/riski hindamise kvalitatiivsed meetodid

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi meditsiiniliste rakendustoodete ekspertiisikeskus, Moskva, Venemaa Föderatsioon

Abstraktne: selles artiklis kirjeldavad autorid mõnda olemasolevat kasu/riski hindamise meetodit.

Võtmesõnad: kasu/risk, hinnang, farmakoteraapia.

Ravimite ringlust puudutavad regulatiivsed otsused tehakse eetilise läbivaatuse ning farmakoteraapia kvaliteedi ja kasu/riski suhte pideva analüüsi alusel kõikides toote elutsükli etappides alates väljatöötamisest kuni registreerimise järgse ringluseni.

Kasu/riski suhe on ravimite kasutamisega seotud positiivsete ravitoimete ja kõigi võimalike riskide võrdlus.

Positiivne terapeutiline toime eeldab positiivseid muutusi patsiendi seisundis või ennetamist

ravimite kasutamisest põhjustatud negatiivsete tagajärgede rotatsioon (nt tuberkuloosi ravi, stenokardiahoogude ennetamine, vähihaigete viieaastase elulemuse tõus jne).

Farmakoteraapiaga seotud negatiivsed mõjud on kõrvaltoimed (AR) ja muud käimasoleva farmakoteraapiaga seotud negatiivsed tagajärjed (nt MSPVA-de haavandiline toime; ravimi üleannustamisest põhjustatud otsene toksiline toime jne).

Praeguseks on välja töötatud ligikaudu 20 meetodit, et hinnata ravist saadavat kasu ja võimalikke riske.

karmennoe teraapia, mida saab liigitada kvantitatiivseteks, poolkvantitatiivseteks ja kvalitatiivseteks meetoditeks, kuid nende ebatäiuslikkuse, samuti seda tüüpi analüüsi keerukuse ja mitmefaktorilise iseloomu tõttu jääb "ekspertide arvamus ikkagi" kasu hindamise aluseks. / risk "ravimite kasutamisel ja tundub ebatõenäoline, et kvantitatiivsed meetodid suudaksid kvalitatiivseid meetodeid täielikult asendada.

Üks esimesi selliseid meetodeid on Ralph Edwardsi jt poolt välja pakutud "kolme printsiibi" meetod. aastal 1996 .

See meetod on oma olemuselt kirjeldav (kvalitatiivne) ja seisneb spetsiaalse tabeli (tabel 1.) täitmise järel saadud andmete analüüsimises.

"Riskiskaala" arvutamisel võtke arvesse kolme esinemissagedust

Selle meetodi eesmärkide ja meetodite mõistmiseks on vaja selgitada selle nimes kasutatud sõna "raamistik" tähendust.

kõige sagedamini arenev HP ja kolm kõige raskemat HP, sellega seoses nimetati seda meetodit "kolmikute meetodiks".

Tõlgenduste paljususe, vähese infosisu ja hinnangu subjektiivsuse tõttu on "kolmikute meetodi" kasutamine praktikas piiratud.

Käimasoleva uurimise kvaliteedi ja "läbipaistvuse" parandamiseks ning universaalse analüüsialgoritmi loomiseks töötas USA tööstusliit, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA, välja ja pakkus välja mudeli kasu ja riski suhte hindamiseks. nimega "BRAT Framework", mis on akronüüm "kasu-riski tegevuse meeskonna raamistikust".

"Raamistik" on PhaRMA BRAT kontekstis põhimõtete, juhiste ja tööriistade kogum, mida kasutatakse valikuprotsessis, struktuur

Tabel 1. Kolmikute meetod (Edwards R, et al. 1996)

Tegurid ja nende raskusaste Kõrge Mõõdukas Madal

1. Sümptomid, mille korral ravimit kasutatakse

Raskusaste 30 20 10

Kestus 30 20 10

2. Kasu: positiivne mõju ravimite kasutamisel

Mõju raskusaste 30 20 10

Mõju kestus 30 20 10

Hüvitise maksmise sagedus 30 20 10

3. Risk: kõrvaltoimete sümptomid ravimi kasutamisel

Raskusaste 30 20 10

Kestus 30 20 10

Esinemissagedus 30 20 10

analüüsiks vajaliku info riseerimine, mõistmine (tõlgendamine) ja üldistamine.

Rõhutatakse, et tegemist ei ole matemaatilise (numbrilise) mudeliga.

BRAT Framework on 6 järjestikusest etapist koosnev algoritm, mis algab teabe kogumisest ja analüüsimisest hinnatava ravimi, patsiendirühmade kohta, kelle jaoks seda kavatsetakse kasutada, võrdlevaks hindamiseks kasutatavatest meditsiinitehnoloogiatest, ajavahemikest jne. sidusrühmade (regulaatorid, sponsorid, patsiendid, arstid) arvamused.

BRATi põhietapp on “väärtuspuu” ehitamine (joonis 1.). "Väärtuste puu"

on tööriist, mis kujutab endast otsuste tegemisel oluliste (kriitiliste) omaduste (omaduste) või kriteeriumide üksikasjalikku visuaalset kaarti.

Tuleb märkida, et "väärtuste puu" erineb "otsuste puust".

Viimased on tööriist erinevate valikute valimiseks ja "kaalumiseks". Väärtuspuu ehitamisel kasutatakse ainult riskide ja tulude hindamiseks vajalikke võtmenäitajaid.

Selle meetodi eeliseks on selle nähtavus, mis hõlbustab oluliselt uimastiringluse subjektide vahelist suhtlust (joonis 2, tabel 2).

Joonis 1. Näide hüpoteetilise ravimi väärtuspuu loomisest

statiinide rühmast

Joonis 2. Algoritm PhaRMA BRAT Frameworkiga töötamiseks

Samuti võimaldab PhaRMA BRAT meetod, lähtudes kasutatud eeldustest ja kaasamiskriteeriumitest, lisada või välistada teatud tulemusi (tulemusi), vähendades või suurendades seeläbi analüüsivälja (näiteks teatud patsiendirühmades või teatud näidustuste puhul).

Analüüsi tulemuste põhjal täidetakse tabel, mis on põhiliste (väärtuste puu koostamise etapis määratletud) kriteeriumide kokkuvõte (Key Benefit-Risk Summary Table), milles on riski numbriline kajastus. väärtused uuritava ravimi rühmas ja platseeborühmas koos riskide erinevuse ja usaldusvahemiku hinnanguga ning riskierinevuste "metsadiagrammiga".

Saadud tulemuste tõlgendamise ja suhtlemise hõlbustamiseks

Autorite pakutud statistika seisukohalt arvutatakse risk huvipakkuvate sündmuste arvu ja vaatluste koguarvu suhtena. Suhteline risk (RR) arvutatakse ravimirühma riski ja kontrollrühma riski suhtena.

Seega, kui uuringu sekkumine ei erine kontrollrühmas täheldatud määradest, on suhteline risk 1. Kui uuringu sekkumine vähendab sündmuse riski kontrollrühma suhtes, siis RR< 1; если повышает, то RR >1. Teoreetiliselt kõige vähem

võimalik väärtus B,B, = 0, mis tähendab, et katserühmas sündmusi ei täheldatud.

Riski erinevus arvutatakse kui erinevus ravimirühma riski ja kontrollrühma riski vahel. Riski erinevus kirjeldab uuritava sekkumisega seotud riski absoluutset muutust. Kui eksperimentaalse sekkumisega seotud risk ei erine kontrollrühma riskist, on riskide erinevus 0.

Kui uuritav sekkumine vähendab riski, on riskide erinevus väiksem kui 0; kui see suureneb, siis on see suurem kui 0, samas kui see võib muutuda ainult väärtuste piires -1 kuni 1.

Tabel 2. BRAT-süsteemi töö etapid (mudel)

Lavanimi Lavakirjeldus

1. Otsuse tegemise tingimuste määratlus Ravimi farmakoloogiliste omaduste kirjeldus, annus, ravimvorm, näidustused ja vastunäidustused väljakirjutamiseks, patsiendirühmad, meditsiinilised võrdlustehnoloogiad, ajavahemikud, huvitatud isikute seisukohad (regulaatorid, sponsorid, patsiendid, arstid)

2. Lõpptulemuste määratlemine (tulemused) Kõigi oluliste (oluliste) tulemuste (tulemuste) valimine ja esmase väärtuste puu (väärtuste puu) loomine; Esialgsete näitajate / lõpp-punktide määratlemine iga tulemuse jaoks; Lõpp-punktide kaasamise/välistamise kriteeriumide ettevalmistamine

3. Andmete kogumine ja süstematiseerimine Kõikide teabeallikate (nt CT-d, vaatlusuuringud jne) tuvastamine ja analüüs; Tabeli moodustamine, mis sisaldab kõiki asjakohaseid andmeid, linke, samuti vajalikke selgitusi ja täiendusi

4. Süsteemi moodustamine (mudelid, raamistik) Väärtuste puu muutmine vastavalt saadud lisaandmetele (häälestus, “häälestus”); Tulemuste/lõpp-punktide värskendamine (optimeerimine) (nt mõne sidusrühmade jaoks ebaolulise lõpp-punkti kustutamine)

5. Saadud tulemuste olulisuse hindamine ("kaalumine") Vajadusel olulisuse koefitsientide määramine ("kaalumine") tulemustele/lõpp-punktidele ("kaalumine") ja paremusjärjestus

6. Töö vigade kallal, võtmenäitajate tõlgendamise selgitamine Graafiliste piltide ja tabelite koostamine visualiseerimiseks ja andmete tõlgendamise hõlbustamiseks; Saadud tulemuste analüüs, vigade kontrollimine ja vajadusel parandamine, olemasoleva info "lünkade" parandamine; Lõpparuande koostamine (peamiste eeliste-riskide kokkuvõtlik tabel)

PhaRMA BRAT on universaalne, struktureeritud meetod, kuid mitte ilma teatud subjektiivsuseta. Kasu/riski suhte analüüs BRAT mudeli järgi põhineb kliiniliste uuringute andmetel, kirjandusallikatest, spetsiaalsetest andmebaasidest jne.

Kokkuvõtteks tuleb öelda, et potentsiaalse kasu ja võimalike riskide suhe on

KIRJANDUS

olles äärmiselt oluline parameeter, mis määrab ravimi “väärtuse” patsientide jaoks ja võimas hoob ravimiringluse riiklikul reguleerimisel.

Selle tööriista tõhusaks toimimiseks on vaja luua uusi ja täiustada olemasolevaid meetodeid kasu ja riski suhte analüüsimiseks, samuti parandada õigusraamistikku.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Mitme kriteeriumi otsuse analüüs: integreeritud lähenemisviis (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Kasu-riski metoodika projekt: Tööpaketi 2 aruanne EMA/549682/2010.

3. Bennett Levitan, Philip Mussen. Kasu-riski hindamine ravimite väljatöötamise ajal ja pärast seda: vaade tööstusele. Regulatory Raporteur – 9. kd, nr 6, juuni 2012.

4. Bennett Levitan, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 16th Annual Meeting, 24. mai 2011.

5. BS Levitan et al. "BRAT-i raamistiku rakendamine juhtumiuuringutele: vaatlused ja ülevaated", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Inimravimite komitee kasulikkuse ja riski hindamise meetodite töörühm, 2008.

7. DIR 2001/83/EÜ art 1 punkt 28a; DIR 2001/83/EÜ art 1 lõige 28.

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A. ja Phillips, L.D. Multi-Criteria Analysis: A Manual (Kogukondade ja kohalike omavalitsuste osakond, London, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Riski-kasu hindamise kontseptsioonid. Ravimi lihtne eeliste analüüs? ravimi ohutu. 1996 juuli; 15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Mitme eesmärgiga otsused: eelistused ja väärtuste kompromissid (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. Mitme lõpp-punkti kokkuvõtlik ülevaade kasu-riski hindamiseks. Clin. Pharmacol. Seal. (2010); e-pubi trükkimise ees 24. november 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson ja F Mussen, Ravimite kasu-riski tasakaalu läbipaistvuse, reprodutseeritavuse ja teavitamise raamistiku väljatöötamine. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

Ravimite "kasulikkuse" suhte määramise küsimuses

M. L. Šarajeva, A. P. Viktorov, Ž. A. Khomenko
Ukraina tervishoiuministeeriumi riiklik farmakoloogiline keskus

Farmakoteraapia "kasu" ja "riski" määratlus on vaieldav ning ükski tõendusmaterjal, mis käsitleb olemasoleva kirjanduse või arvutatud andmete ekstrapoleerimist teabe kokkuvõtte tegemisel, ei suuda mõjutada põhiprobleemi, kuidas epidemioloogilise uuringu kvaliteeti korreleerida. andmed iga patsiendi ravi paranemise kohta. See eesmärk on veel kaugel saavutamisest. Ainult kontrollitud topeltpimedate kliiniliste uuringute andmete analüüs, mis on tõenduspõhise meditsiini põhimõtete alusel kõige mõistlikumalt tunnistatud õigeks, võimaldab meil kindlaks teha kas see on üldse tõhus (tõhusus) see ravim (ravim) (selle määrab selle tõhusus, tõhusus). Kuid need andmed ei ole määramisel täiesti rahuldavad tõhusust LS (kasutussobivus, positiivne mõju) nendes patsientide rühmades, kes vajavad ravi ja seda ka tegelikult saavad, st me räägime tõelistest epidemioloogilistest rühmadest ravimite meditsiinilises kasutamises. Konkreetse ravimi ohutuse määramise seisukohalt ei piisa isegi mitmekeskuseliste uuringute tulemustest, et teha kindlaks risk ravimite laialdase kasutamise korral. Ohutusprofiili põhiandmed hõlmavad teavet piiratud arvu üldtuntud kõrvaltoimete/mõjude (AE / AE) kohta kontrollitud uuringutes, farmakoepidemioloogilisi andmeid üksikute ebatavaliste kõrvaltoimete kohta ja teavet spontaansetel teadetel. Spetsialistid, kes tõstavad esile sellise "ohutusprofiili", tõlgendavad sellist teavet tavaliselt kui "ebakindlat". Lisaks, kui PR ja kasutatava ravimi vahel on põhjuslik seos, võib selle ka üldisest tõhususriski kontekstist välja võtta, kui otsustatakse, kas ravimit kasutada, piirata või keelata selle turuleviimine.

Selle probleemi lahendus peitub selliste definitsioonide nagu “rühma tervis” ja “individuaalse kogemuse summeerimine” sisu võrdlemises. Lisaks ei pruugi PD esinemissagedus teatud patsientide rühmas kajastada nii PD esinemissagedust elanikkonnas kui ka konkreetsele isikule tekitatud kahju. Kasu loetakse individuaalseks subjektiivseks hinnanguks ja see on iga üksiku patsiendi jaoks saadava kasu summa, mis ei saa kuvada üldisi andmeid, kuna hindamiskriteeriumid on erinevad. Ravi hindamine on üldiselt muutuv protsess, mida kaalutakse tulevikus, võttes võrdlevas analüüsis arvesse teavet efektiivsuse ja riskide kohta.

Farmakoepidemioloogia meetodite osas kasutab ta epidemioloogilisi meetodeid, et uurida ravimite kliinilist kasutamist elanikkonnas. Kaasaegne farmakoepidemioloogia on määratletud kui "ravimite kasutamise ja PR-uuringud märkimisväärsel hulgal patsientidel, et tagada ravimite ratsionaalne ja kulutõhus kasutamine elanikkonna hulgas, mille eesmärk on parandada nende tervist". PR-ravimite riskide olemasolu hinnatakse vaatlusmeetodite juhtumi-kontrolli (juhtumikontroll), kohorti (kohordi) ja populatsiooni (juhtumipopulatsiooni) uuringute abil. Nagu ka farmakoloogiline järelevalve, mis hõlmab ravimite ohutuse jälgimist PR-ravimite spontaansete aruannete süsteemi abil, kasutades samal ajal klassikalise epidemioloogia meetodeid. Farmakoepidemioloogia võib keskenduda ravimitele, st konkreetse ravimi või ravimirühma ohutusele ja efektiivsusele, või see võib hõlmata ravimite tarbimise hindamist elanikkonnas ja seega farmakoteraapia kvaliteedi parandamist teaduslike ja hariduslike sekkumiste kaudu.

Alguses keskendus farmakoepidemioloogia üksikute ravimite ohutuse uurimisele ravimiohutuse järelevalve süsteemis, kuid tänapäeval uurib see ka ravimite ravitoimeid. See ümberkujundamine on tingitud asjaolust, et ravimite kasutamise terapeutilised tulemused randomiseeritud kliiniliste uuringute jäigas raamistikus ei ole kaugeltki alati identsed ravimite igapäevase kasutamise tulemustega. Kliiniline uuring, mis on vajalik uue ravimi müügiloa (Ukrainas registreerimistunnistuse) saamiseks, hõlmab piiratud arvu hoolikalt valitud patsiente, keda ravitakse ja jälgitakse piiratud aja jooksul ja hästi kontrollitud tingimustes. , mingil määral "kunstlik". Seega ei saa sellised uuringud täielikult paljastada ravimi mõju igapäevases praktikas saadud ravitulemustele. Seetõttu lisavad farmakoepidemioloogilised uuringud sageli märkimisväärselt meie teadmisi tõhususe ja ohutuse kohta, sest erinevalt kliinilistest uuringutest hindavad need ravimite toimet suurtes heterogeensetes patsientide rühmades pika aja jooksul.

Uimastitarbimise uuringud võib jagada kirjeldavateks ja analüütilisteks. Esimesed on vajalikud uimastitarbimise struktuuri kirjeldamiseks ja lähemat uurimist vajavate probleemide tuvastamiseks. Analüütiliste uuringute eesmärk on siduda andmed uimastitarbimise kohta haigestumuse, ravitulemuste ja ravikvaliteediga, et teha kindlaks, kas konkreetne (sobiv) ravi on ratsionaalne. Täiustatud, tarbimisele orienteeritud farmakoepidemioloogia võib keskenduda ravimile (nt annuse ja kontsentratsiooni mõjud), ravimi väljakirjutavale arstile (nt väljakirjutamise kvaliteet) või patsiendile (nt ravimi ja annuse valik, mis põhineb üksikute elundite funktsioonil, ravimite metabolismi feno-, genotüübilised tunnused, patsiendi vanus jne).

Iga ravimi puhul tuleks kindlaks määrata kõik uuringuetapid, mis on vajalikud olemasoleva teabe "valgete laikude" täitmiseks nii patsiendirühmade kui ka iga üksiku patsiendi kohta. Arvestades selle teabe ebakindlust ja selle protsessiga kaasneva "mitteteatamise" märkimisväärset levimust, on kaheldav püüda määrata AR-i esinemissagedust ainult spontaansete teadete põhjal. Siiski võib ADR-ravimite teatatud juhtude arvu ähvardav kasv või uue haruldase, senitundmatu ARR-ravimi tuvastamine olla aluseks konkreetse ravimi kohta signaali genereerimiseks. Seega käsitles WHO ravimiseirekeskus hoiatussignaalina meie tuvastatud raskete nekrootiliste nahakahjustuste juhtumit – Stevensi-Johnsoni sündroomi midekamütsiini võtmise ajal. Spontaansete teadete ja epidemioloogiliste uuringute juhtude esinemise põhimõttelised seosed spontaansete teadete süsteemi suhtarvude määramise struktuuriga on toodud joonistel 1 ja 2 (Puijenbroek E.R. järgi).


Puuduvad kindlad, üldtunnustatud ravimite PR (või muud kriteeriumid) protsendid, mille alusel hinnata konkreetse ravimi suhtes reguleerivate meetmete võtmise ohutust. Iga ravimi kohta on teatmeteostes sisalduvad andmed ühe või teise PR (ennustatav PR) teatud sagedusega väljatöötamise võimaluse kohta. Soovitatav on asjakohane võrdlus praeguste PR-sageduskategooriate standarditega. WHO määrab sellised kriteeriumid PR-i arengu sageduse hindamiseks (tabel 1).

Tabel 1

Kategooria Number protsenti
Väga sage (sage)* > 1/10 (> 10%)
Sage > 1/100 ja< 1/10 (> 1% ja< 10%)
harva > 1/1000 ja< 1/100 (> 0,1% ja< 1%)
Haruldane > 1/10000 ja< 1,000 (> 0,01% ja< 0,1%)
Väga harv* < 1/10000 (< 0,01%)

PR LS sagedus arvutatakse järgmise valemi abil:

Täpne riskisuhe tuleb tingimata kindlaks määrata uuringutes, mis piirduvad enam-vähem sagedaste üldtuntud reaktsioonidega. Kõrvaltoimete puhul, mis esinevad palju harvemini kui üldtuntud, saab seda kindlaks teha ainult spetsiaalselt kavandatud registreerimisjärgsete uuringute abil. Seejuures on vaja selgelt tuvastada nende teadete allikad, sest faktide uuendamisel võib juhtude absoluutarv kaotada (ära jääda).

Vastavalt maailmas kehtivale õigusraamistikule, kui retseptiravimite sagedus suureneb registreeritud sagedusest või ravimi kasutamisel avastatakse ettenägematuid kõrvaltoimeid, peab tootja / litsentsisaaja / registreerimistunnistuse omanik selle teabe esitama perioodilises ohutusaruandes. , mis tuleb saata reguleerivale asutusele kehtestatud tähtaja jooksul. Tootja/müügiloa hoidja aruandes analüüsitakse andmeid ja tehakse selles küsimuses ettepanekuid. Kui saadud teave ravimi PR-i kohta ohustab patsiendi tervist, saadab tootja selle viivitamatult reguleerivale asutusele, ootamata teate tähtaega, ning peatab ka kahtlase ravimi hilisema kasutamise kuni tehakse asjakohane otsus.

Lisaks, kui konkreetse ravimi suhtes on kahtlusi, tuleks vastavalt registreerimistunnistuse nõuetele läbi viia müügiloa andmise järgne ohutusuuring (Post-authorization Safety Study) farmakoepidemioloogiline või kliiniline (ravimi ohutusprofiil). tuvastada või määrata kindlaks registreeritud LS-i ohutusega seotud riskide arv. Turustamisjärgse ohutusuuringu aruande vorm sisaldab:

  1. Sissejuhatus.
  2. Andmed ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta (kirjanduse analüütiline ülevaade).
  3. Uuringu eesmärk.
  4. Materjalid ja meetodid (õppekavand).
  5. Tulemused ja nende arutelu (koos tuvastatud kõrvaltoimete, elundite ja kehasüsteemide kahjustuste struktuuri kohustusliku üksikasjaliku kirjeldusega, märkides nende esinemissageduse).
  6. Saadud andmete arutelu ja tõlgendamine.
  7. Järeldused (peaksid sisaldama konkreetseid andmeid, ravimite ohutust puudutavas teabes muudatuste tegemise vajaduse analüüsi (meditsiinilise kasutamise juhendid, infolehed patsiendile) ja registreerimistunnistuse omaniku soovitusi jne)
  8. Bibliograafia.
  9. Täiendused.

Nende andmete põhjal teeb reguleeriv asutus asjakohased otsused, millest teatatakse WHO-le, teistele rahvusvahelistele organisatsioonidele, kahtlustatava ravimi tootjale ja teistele tootjatele.

Elanikkonna uimastitarbimise uuring annab lisaks riskide väljaselgitamisele arusaama nende kasutamise efektiivsusest, s.t võimaldab kindlaks teha, kas ravi konkreetse ravimiga õigustab kulutatud raha. Niisiis,

  • saab läbi viia uuringu, et määrata kindlaks patsientide arv, kes saavad teatud perioodi jooksul konkreetseid ravimeid. Selliseid arvutusi saab teha nagu kõigi uimastitarbijate puhul, olenemata sellest, millal ravimit alustati ( levimus kasutamine) ja keskenduda patsiendile, kes on ravimit teatud aja jooksul kasutanud (kasutamise sagedus);
  • uuring võib anda ülevaate kasutusmahtudest teatud aja jooksul ja/või teatud piirkonnas (näiteks riigis, piirkonnas või haiglas). Sellised kirjeldused on kõige informatiivsemad, kui need moodustavad osa pidevast hindamissüsteemist, st kui võetakse arvesse kasutusmustrit aja jooksul ja on võimalik jälgida uimastitarbimise suundumusi;
  • teadlased saavad arvutada (näiteks epidemioloogiliste andmete põhjal), kas ravimit kasutatakse õigesti, ülemääraselt või ebapiisavalt;
  • on võimalik kindlaks teha ravimite kasutamise struktuur ja olemus, samuti alternatiivsete ravimite kasutamise maht teatud patoloogiliste seisundite raviks;
  • uuringu käigus on võimalik võrrelda teatud haiguste ravimite kasutamise struktuuri kehtivate soovitustega.

Selliste uuringute tulemusi saab kasutada terviseeelarve koostamise prioriteetide seadmiseks. Ravimite või nende kõrvaltoimete kasutamisega seotud juhtumite arvu saab seostada ravimi saanud patsientide arvuga, et määrata probleemi tegelik ulatus. Kui on võimalik kindlaks teha, et see või teine ​​PR-ravimite ilming on teatud vanuserühmas, teatud haiguse ravis või väljakujunenud annustamisskeemi korral sagedasem, siis meditsiinilise kasutamise näidustuste ja vastunäidustuste selgitamine, sobiv annustamine raviskeem võib olla piisav, et tagada ravimi ohutum kasutamine ja vältida selle kasutamise keelamist.

Üks ravimite ohutuse määramise lähenemisviise on nende retseptide uurimine ja retseptide jälgimine. Narkootikumide kasutamisel levinud AR-i tekke riski "juhtumite" või "kontingentide" analüüs viiakse läbi 500–3000 inimese rühmades, kasutades spetsiaalseid meetodeid.

Epidemioloogiline teave AR-ravimite kohta, mis on saadud vaatlusmeetodite alusel, ei ole alati ja mitte täielikult tõestatud ja arusaadav. Sellel on põhjused. Esiteks ei saa selgelt määratleda ravimi enda omadusi, selle annustamisrežiimi jne, nagu sugu, vanus, kehamassiindeks jne. Seetõttu sõltub ravimi PR määramine igast konkreetsest uuringust. Teiseks on ravimist sõltuvate tüsistuste etioloogia keeruline ja erineb tavalistest elundite ja süsteemide talitlushäiretest. Seetõttu tuleb selliseid andmeid arvesse võtta, kui epidemioloogiliste uuringute tulemusi kinnitavad randomiseeritud uuringud. Seega tuvastati viies farmakoepidemioloogilises uuringus östrogeene kasutavate naiste suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks. Esialgne soovitus tamoksifeeni kohta farmakoepidemioloogilises uuringus näitas venoosse trombemboolia suurenenud riski ja leidis kinnitust USA ulatuslikus rinnakasvajate ennetamise uuringus.

P. Michel et al. viis läbi olemasolevate meetodite võrdluse PR-ravimite esinemissageduse määramiseks multidistsiplinaarses haiglas. Prospektiivsed (andmeid kogutakse patsiendi hospitaliseerimise perioodil) ja retrospektiivsed (andmed AR-i juhtude registrist) meetodid näitasid võrreldavaid numbreid, samas kui esimesed määrasid prognoositavamad AR-i juhtumid, olid kehtivamad. Ristmeetod näitas suurt hulka pseudopositiivseid juhtumeid ilma tõsist AR-i määramata. Ükski neist meetoditest ei sobinud aga naiste suguelundite häirete tuvastamiseks.

Praegu ei ole välja töötatud standardseid lähenemisviise, et kvantifitseerida seost konkreetse ravimi PR ja võimaluse vahel võtta asjakohaseid piiravaid meetmeid selle ravimi hilisemaks meditsiiniliseks kasutamiseks. Näiteks on klooramfenikooli (levomütsetiini) kasutamisega seotud kõrvaltoimete juhtude arv maailmas viimastel aastatel kasvanud ja ulatus 2004. aastal 3%-ni kõigist selle ravimiga ravitud juhtudest.

Asjakohased WHO soovitused selles küsimuses on, et iga riiklik tervishoiuteenistus arvutab need näitajad ainult oma riigi kohta ja võrdleb neid vastava kalendriaasta näitajatega, mille puhul arvestatakse arvutuste absoluutseks lähteväärtuseks PR juhtude arvu. Seega on Ukraina tervishoiuministeeriumi riikliku farmakoloogilise keskuse farmakoloogilise järelevalve osakonna andmed (andmebaas PR ravimid) seisuga 01.07.2003, kui teadete koguarv jõudis 3000 või enamani (vastavalt WHO andmetele). nõuded), võib teadusliku ekspertide nõukogu otsusega võtta lähtenäitajaid Ukraina PR-ravimite analüüsimise erinevates vormides. Viimane võimaldab teha Ukrainas uimastite PR üldist ja iga-aastast esmast hindamist vastavalt valemile:

Järgmist lisateavet on vaja AR tuvastamise sageduse hinnangu määramiseks spontaansete teadete andmete põhjal ja vastavate arvutuste tegemiseks:

  • andmed ravimite müügimahtude kohta (eraettevõtetelt, apteekidelt, tootjatelt);
  • kindlustusseltside ja tervishoiuteenuste andmed;
  • andmed ravimite väljakirjutamise kohta (tervishoiuteenistustelt, kohalikelt tervishoiuasutustelt ja otse raviasutustelt);
  • õige statistiline matemaatiline töötlemine.

Seega tuleks ravimi AR ilmingute sageduse määramist võrrelda farmakoepidemioloogilistes uuringutes ravimi AR üldtunnustatud esinemissagedusega maailmas, et hinnata ravimite meditsiinilise kasutamise kasu ja riski suhet (uute juhtude protsent vastava ravimi retseptide arv). Spontaansete teadete süsteemi puuduseks on võimatus määrata PR-ravimite ilmingute tegelikku sagedust. Teatud tingimustel saab aga spontaansete teadete põhjal teha regulatiivse otsuse, mis piirab eelkõige ravimite kasutamist või soovitab kahtlustatava ravimi ohutusprofiili varajaseks uurimiseks loa kehtivusajal / registreerimistunnistus, mille andmeid tuleb võrrelda selle ravimi tootja üldistatud müügiaruande / eesmärgiga.

Ravimite ohutus on selle kasutamisel oluline tegur. Ravimiohutuse eri vormide eesmärk on ära tunda ravimite uusi, senitundmatuid kõrvalmõjusid, analüüsida nende riske ning teavitada sellest reguleerivaid ja reguleerivaid asutusi, meditsiinitöötajaid ja vastavalt ka tarbijaid. Ad hoc aruandlussüsteem koos teiste hindamismeetoditega suudab tuvastada mõningaid kohalikke ohutusprobleeme, hõlbustades seeläbi asjakohaste regulatiivsete, hariduslike ja muude tegevuste kujundamist. Iga riik peaks rakendama oma skeeme ravimiohutuse probleemide tuvastamiseks ja lahendamiseks.

Kirjandus

  1. Uimastitarbimise uurimine. Meetodid ja rakendus. Ed. M. N. G. Dukes. WHO Regional Publications, European Series, 45. WHO, Regional Office for Europe, Copenhagen-Bishkek, 1995. 219 lk.
  2. Farmaatsiasektor: inimestele mõeldud ravimite ravimiohutuse järelevalve / Toim. A. V. Stefanova. Autorid: N. A. Ljapunov, L. I. Kovtun, E. P. Bezuglaya jt K.: MORION, 2003. 216 lk.
  3. WHO uimastiseirekeskuse ametlik veebisait: www.who-umc.org
  4. Euroopa Ravimihindamisameti (EMEA) ametlik veebisait: http://www.emea.eu.int/home.htm
  5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. jt. Ravimi kõrvaltoimete alaraporteerimise hinnang, mis põhineb spontaanse teavitusskeemil ja sentinel-süsteemil.Eur J Clin Pharmacol 1998;54:4838.
  6. Drug Information Handbook, väljaanne 20012002, American Pharmaceutical Association. 1773 lk.
  7. Inman W. H. W. toim. Ravimiohutuse jälgimine, 2. väljaanne Lancaster, MTP Press, 1986.
  8. Sissejuhatus narkootikumide kasutamise uurimisse/ WHO rahvusvaheline uimastistatistika metoodika töörühm, WHO uimastistatistika metoodika koostöökeskus, WHO ravimite kasutamise uuringute koostöökeskus, kliinilised farmakoloogilised teenused. Maailma Terviseorganisatsioon 2003
  9. Jick H., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. Ravimite kahjulike ja kasulike mõjude epidemioloogilise uurimise põhimõtted. Lancet. 1998. 352. Lk 17671770.
  10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, toimetanud James E. F. Reynolds, 30. väljaanne, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 lk.
  11. Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O. Kolme meetodi võrdlus kõrvalnähtude ja välditavate kõrvalnähtude määra hindamiseks akuutravi haiglates. BMJ. 2004. V. 328. P. 1999 2002.
  12. Puijenbroek E. P. Kvantitatiivne signaalide tuvastamine ravimiohutuse järelevalves. lõputöö. Utrecht 2001.
  13. CIOMS III töörühma aruanne Genf, 1995.

Tervishoiu kvaliteedijuhtimissüsteemi loomise terviklik lähenemine eeldab kõigi süsteemi suhete maksimaalset katmist ja tehtud otsuse tagajärgede analüüsi. Ilmselgelt ei ole võimalik eksperimentaalselt luua ja hinnata kõiki seoseid üheski, isegi kõige lihtsamas süsteemis, rääkimata tervishoiusüsteemist. Tegelikus praktikas rakendatakse seda lähenemist modelleerimise kaudu.

Modelleerimist kui meetodit kasutavad terviseökonoomika valdkonna spetsialistid laialdaselt. Sel juhul võib modelleerimine näidata erinevate arutatud alternatiivide eeliseid või kulusid. Ravimi üldarstipraksises kasutamisega seotud võimalike kulude modelleerimine on vajalik, kui ravimid on kantud piiravatesse või valemitesse. Siiski on meie arvates kõige olulisem ravimite valikut määrav suhe meditsiinilise sekkumise (ravi) meetodi ja tegeliku kliinilise tulemuse vahel. Modelleerimine aitab arvutada ka potentsiaalset kasu ravimite väljakirjutamisel.

Modelleerimisel on nii eeliseid kui ka puudusi. Esiteks on modelleerimine ressursse säästev meetod, mis säästab aega ja raha, vähendab uurimistöö kestust ja maksumust. Modelleerimise kõige olulisem eelis on võimalus hinnata algparameetrite varieeruvuse mõju tulemustele (mudeli häälestamine). Lõppkokkuvõttes saab simulatsiooni tulemusi praktikas testida. Teisest küljest on mudelites võimatu arvesse võtta kõiki reaalses elus toimuvaid funktsioone, seetõttu tuuakse simulatsiooni käigus esile peamised, kõige olulisemad punktid.

Etapid modelleerimine

1. Probleemi sõnastamine ja modelleerimise eesmärgid:

    lõplike tulemuste (rasked punktid) prognoosimine kliiniliste mõjude põhjal (“asenduspunktid”) juhtudel, kui kliinilistes uuringutes ei uuritud ravi pikaajalisi või vahendatud tulemusi;

    meditsiiniressursside kasutamise prognoosimine üldpraksises piiratud patsientide rühma kohta saadud efektiivsusandmete põhjal;

    välisuuringute tulemuste kohandamine ja majandusanalüüsi tulemuste ülekandmine (ekstrapoleerimine) riigist riiki;

    vajadusel tehke järeldus meditsiiniliste sekkumiste kasutamise otstarbekuse kohta patsientidel, kes varem uuringusse ei kaasatud.

Sel juhul on modelleerimise objektid:

    rakendusmeditsiini tehnoloogiad;

    meditsiinitehnoloogiate rakendamise tõhusus;

    meditsiinitehnoloogiate kasutamise kulud;

    tehtud otsused.

Seega saab modelleerimise abil hinnata nii teatud meditsiinitehnoloogiate kasutamise kliinilisi kui ka sotsiaalmajanduslikke tagajärgi.

2. Pärast modelleerimise eesmärgi kindlaksmääramist on vaja valida uuritavate meditsiinitehnoloogiate efektiivsuse kriteeriumid. Selle modelleerimise etapi peaks määrama analüüsi tulemuste potentsiaalne tarbija. Näiteks raviarsti jaoks on kõige kasulikumad meditsiiniliste sekkumiste kliinilise efektiivsuse kriteeriumid (vererõhu normaliseerimine, hemoglobiini tase jne ja vastavalt ka nende näitajatega seotud kulud). Patsiendi jaoks - funktsionaalse aktiivsuse normaliseerumine ja subjektiivsete sümptomite kadumise kiirus. Tervishoiukorraldajal on oluline teada, milline meditsiiniline sekkumine võimaldab kõige suuremal hulgal inimestel kiiremini ja väiksemate kuludega paraneda.

3. Teabe süntees ja mudeli koostamine.

Mudeli koostamise teabeallikad on järgmised:

    usaldusväärsed andmed eksperimentaalsetest uuringutest (võrdlusuuringud, mille käigus hinnati ühelt poolt alternatiivi, ravimit või meditsiinitehnoloogiat ning teiselt poolt olemasoleva praktika patsientide haldamise standardeid);

    meie endi farmakoepidemioloogiliste uuringute tulemused, mis käsitlevad patsientide tegelikku juhtimist arstiabi erinevatel etappidel.

Reaalse meditsiinipraktika uurimise tulemused koos teadlase enda püstitatud ülesannetega määravad tulevikumudeli ning kliiniliste uuringute usaldusväärsed andmed täiendavad mudelit kvantitatiivselt. Üks modelleerimisvõimalusi on matemaatiline modelleerimine. Selle meetodi kasutamine võimaldab ennustada ravimite kasutamise efektiivsust reaalses kliinilises praktikas farmakoepidemioloogiliste uuringute raames.

Järgnevalt on toodud matemaatilised mudelid, mis seovad ravimite efektiivsuse ühe võimaliku tunnuse järgmiste näitajatega: haiguse levimus, patsientide suhtumine ravimitesse ja ravisse, teadlast huvitava kliinilise tulemuse risk.

Harva kasutatava ravimi võimaliku efektiivsuse hindamiseks (näidustustega patsientidel on kasutusreserv) arvutatakse ära hoitud kliiniliste tagajärgede arv populatsioonis: NEPP (teie elanikkonnas ära hoitud sündmuste arv):

NEPP = n P r P RRR P

Uue, varem kasutamata ravimi võimaliku efektiivsuse hindamiseks kasutatakse indikaatorit IKV (ennetatud või edasi lükatud sündmuste arv) on ennetatud või edasi lükatud kliiniliste tulemuste arv:

PPE=nP P r RRRP

Valemid (15) ja (16) kasutavad järgmist tähistust:

n (number) on populatsiooni suurus;

P (haiguse levimus) on haiguse esinemissagedus või levimus elanikkonnas;

P (astmeline) on ravi näidustustega patsientide osakaal ( abikõlblikud), mille puhul on võimalik saavutada ravimite väljakirjutamise efektiivsuse tõusu. See näitaja arvutatakse ravikõlblike patsientide osakaalu erinevusena P (abikõlblikud) ja juba ravimeid saavate patsientide osakaalu P (ravitud) ja neil on vastunäidustusi P (vastunäidustus) ja sallimatus P (sallimatus) ravim:

P = [P - (P+ P + P )];

r (ravimata) – halva kliinilise tulemuse risk huvipakkuva haigusega patsientidel, kes seda ravimit ei võta:

r =
,

kus (1- P) on patsientide osakaal, kes ravimit ei võta

(P(1-RRR)) - nende patsientide osakaal, kes võtavad ravimeid, kuid ilma mõjuta

risk– huvipakkuvate kliiniliste tulemuste olulisus haigusega patsientidel tegelikus kliinilises praktikas;

P - nende patsientide osakaal, kellel on näidustatud ravi, kuid kes ei saa ravi. See arvutatakse ravikõlblike patsientide osakaalu erinevusena ( P) ja vastunäidustustega patsientide osakaalu ( P ) ja sallimatus ( P ):

P = P– (P + P )

r ( tõenäosus kohta sündmus / tähendab number kohta sündmused per kannatlik per abikõlblikud aga ravimata patsient) on sündmuse tõenäosus või sündmuste keskmine arv ravikõlblike, kuid ravi mittesaavate patsientide puhul. Väärtus r kui seda kasutatakse varem kasutamata ravimite võimaliku toime arvutamisel, ei vaja see korrigeerimist ja võib kasutada keskmist sündmuste arvu teatud haigusega patsiendil, võtmata arvesse patsiendi poolt läbi viidud ravi;

P (kinnipidamine) - ravist kinnipidamine (patsiendi poolt ettenähtud ravi järgimine). Kui andmed ravist kinnipidamise kohta puuduvad, on näitaja võrdne ühega ja eeldatakse, et kõik patsiendid võtavad ravimeid vastavalt juhistele (mis on tegelikult väga haruldane);

RRR (sugulane risk vähendamine) on ravisekkumisega seotud suhteline riski vähenemine. Suhteline riski vähenemine peegeldab huvipakkuva kliinilise tulemuse uuringu sekkumisrühma algtaseme riski vähenemist.

Arvutuste arv on saadud kohaliku ravimteraapia auditi või kohaliku farmakoepidemioloogilise uuringu andmetest: P, P, risk. Andmed vastunäidustustega patsientide osakaalu kohta ( P ), sallimatus ( P ) ja pühendumus ( P ) patsiendid võetakse kas RCT-dest või saab neid ka FI ajal.

Mõelge simulatsiooni näidetele. Näidetes on kõrvalnähtude vältimiseks arvutatud KOK-i (tiotroopiumbromiid ja ipratroopiumbromiid) ja infarktijärgse perioodi (simvastatiin) ennetatud kliiniliste tulemuste (PPE ja NEPP) määrad. Mõlemad näitajad on arvutatud Valgevene Vabariigi elanikkonna kohta.

Andmed saadi farmakoepidemioloogilistest uuringutest, mis viidi läbi 2004. aastal Minskis 186 KOK-i ja 405 südameinfarktiga patsiendil. Tehakse järgmised järeldused:

    KOK-iga patsientidele ravimi A (tiotroopiumbromiid) määramisel kliinilistele soovitustele vastavate näidustuste kohaselt oleks ühe aasta jooksul saanud vältida 37 987 ägenemist kõigil diagnoositud ja tervishoiusüsteemi poolt arvesse võetud haigusega patsientidel. 186 KOK-i patsiendil oleks ühe aasta jooksul saanud ravimi "A" kasutamisega ära hoida 46,5 ägenemist (näide 9).

    KOK-iga patsientidele ravimi "B" (ipratroopiumbromiid) määramisel vastavalt kliinilistele soovitustele vastavate näidustuste korral oli diagnoositud ja tervishoiusüsteemi poolt arvesse võetud haigusega patsientidel ühe aasta jooksul võimalik vältida 8292 ägenemist. 186 KOK-i patsiendil oleks ravimi "B" kasutamisega võimalik ühe aasta jooksul ära hoida 10 ägenemist (näide 10).

    ravimi "B" (simvastatiin) määramisel müokardiinfarkti põdevatele patsientidele oleks kliinilistele soovitustele vastavate näidustuste kohaselt võimalik kolme aasta jooksul ära hoida 16 kardiovaskulaarset surmajuhtumit (näide 11).

Lahendus: Kasutame valemit (16), millesse asendame järgmised arvväärtused:

Selle tulemusena saame, et PPE = 37987 ägenemist:

PPE=nP P r RRRP =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Seega suudeti kliinilistele soovitustele vastavate näidustuste alusel ravimite "A" väljakirjutamisel kõigil diagnoositud ja tervishoiusüsteemi poolt arvesse võetud haigusega patsientidel ühe aasta jooksul vältida 37 987 ägenemist. Sarnased arvutused tehti 186 FI-sse kaasatud patsiendi kohta:

IKV = nP P r RRRP =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

186 patsiendil oleks ravimi "A" kasutamisega suudetud aasta jooksul ära hoida 46,5 ägenemist..

Näide 10: Arvutage ägenemiste arv, mida saaks ühe aasta jooksul ära hoida patsientidel, kes kasutavad ravimeid "B". Ravimit "B" kasutatakse harva või mitte vastavalt soovitatud raviskeemidele. Otsingu käigus elektroonilistest ja muudest allikatest leitud RCT-de kestus ei ületanud kolme kuud.

Lahendus: Kasutame valemit (15), millesse asendame järgmised arvväärtused:

Selle tulemusena saame, et NEPP = 1803 inimest ehk 1,2% kogu elanikkonnast väldiks vähemalt ühe ägenemise kolme kuu jooksul:

NEPP = n P r P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Korrutades saadud patsientide arvu (1803) 1,15-ga (keskmine ägenemiste arv patsiendi kohta, kellel oli ägenemine kolme kuu jooksul), saame ägenemiste arvu, mida kõik patsiendid saaksid kolme kuu jooksul vältida – 2073 ägenemist, mis olla 2073 4 = 8292 ägenemist aastas. Seega, määrates ravimi "B" kliinilistele soovitustele vastavate näidustuste järgi, oli diagnoositud ja tervishoiusüsteemi poolt arvesse võetud haigusega patsientidel ühe aasta jooksul võimalik vältida 8292 ägenemist.

Pärast sarnaseid arvutusi 186 farmakoepidemioloogilise uuringu käigus uuritud patsiendi kohta saame järgmise tulemuse: 186 patsiendil oleks ravimi "B" kasutamisega võimalik ühe aasta jooksul ära hoida 10 ägenemist.

Märkus: mõlemal juhul loeti patsientide ravisoostumus võrdseks ühega, s.o. Kõik patsiendid võtsid ravimeid vastavalt soovitustele.

Näide 11. 405 ägeda müokardiinfarkti (MI) põdeva patsiendi kardioloogilises dispanseris kolmeaastase jälgimisperioodi haiguslugude retrospektiivse analüüsi kohaselt tuvastati AKE inhibiitorite, ATLS-i ja β-blokaatorite väljakirjutamise kõrge sagedus, kuid ainult 9,6% patsientidest said CoA reduktaasi inhibiitoreid (statiine). Patsientide kolmeaastase jälgimise ajal oli kõrvalnähtude (kardiovaskulaarne surm) risk 17,8%. Saadud andmete põhjal arvutage 405 ägeda müokardiinfarktiga patsiendil ära hoitud ebasoodsate kliiniliste tagajärgede (surmade) arv, kui raviskeemi kaasati statiinid.

Lahendus. RRR-surma suhtelise riski vähenemise arvutamiseks statiini võtmisel kasutati 4S randomiseeritud kliinilise uuringu (Scandinavian Simvastatin Survival Study) tulemusi. Uuringu kolme aasta jooksul oli surmajuhtumite esinemissagedus platseeborühmas 5,4% ja simvastatiini rühmas 4,0%. Valemite (12) ja (13) järgi leiame RRR väärtuse:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Kasutades FI andmeid, arvutame valemi (15) kohaselt välditud ebasoodsate kliiniliste tagajärgede arvu 405 patsiendil, kellel oli äge MI, eeldusel, et statiinid on lisatud raviskeemi. Patsientide järgimist simvastatiinravist peeti 80%-ks.

Selleks arvutame esmalt välja negatiivse kliinilise tulemuse riski patsientidel, kes seda ravimit ei võta

P = 9,6% või 0,1 ; risk = 17,8% või 0, 18:

r= risk / (1-P ) + (P (1-RRR),

r= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Seejärel määratleme indeksi PRRRjuuresn P= 405; r= 0,2

PRRR = (lk -P ) PRRR,

PRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

kus P= 100% või 1 ; P= 80% ehk 0,8

Seejärel võttes arvesse valemit (12)

NEPP = n P r P RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

Seega oleks simvastatiini lisamine raviskeemi 405-l MI-järgsel patsiendil kolme aasta jooksul ära hoidnud 16 surmajuhtumit.

Seotud väljaanded