Kus sünteesitakse hemoglobiini? Erütropoees ja hemoglobiini moodustumine

Hemoglobiini süntees viiakse läbi heemi ja globiini polüpeptiidahelate sünkroonse tootmisega, millele järgneb tervikliku molekuli moodustumine. Globiini moodustumise substraadiks on aminohapped. Heemi sünteesis osalevad glütsiin, merevaikhappe suktsinüül-CoA derivaat, äädikhape ja raud. Hemoglobiini süntees algab normotsüütides. Erütroidraku küpsedes väheneb polüsoomide arv tsütoplasmas, samuti väheneb hemoglobiini süntees. Retikulotsüütides on hemoglobiini süntees ribosoomi-tsütoplasmaatilisel tasemel endiselt võimalik. Küpsed erütrotsüüdid hemoglobiini ei sünteesi.

Hemoglobiini sünteesi protsess erütropoeesis on seotud endogeense raua tarbimisega. Endogeense raua metabolismis mängivad olulist rolli järgmised valguühendid: transferriin (siderofiliin), ferritiin ja hemosideriin.

Transferriin- vereplasmas sisalduv spetsiifiline valk on β-globuliin molekulmassiga umbes 80 000 D. See täidab transpordifunktsiooni, tagades raua ülekande soole limaskestalt ja põrna parenhüümi siinustest luuüdi, kus see on kasutatakse erütropoeesi protsessis.

ferritiin- vees lahustuv raudhüdroksiidi kompleks valgu apoferritiiniga. Ferritiini molekulmass on umbes 460 000 D, rauasisaldus on umbes 20% selle massist.

Hemosideriin koostiselt lähedane ferritiinile, rauasisaldus selles on umbes 30% hemosideriini molekuli kogumassist. Peamised hemosideriini ladestumise kohad on luuüdi, maks ja põrn.

Terve täiskasvanu kehas on endogeenset rauda üldiselt umbes 3–5 g ja erütroonifondis umbes 60–70% ning rauavarud (siseorganite ferritiin ja hemosideriin) on 30–40%. Transferriini koostis sisaldab umbes 3-4 mg rauda, ​​erinevate organite ja kudede ensüümid sisaldavad umbes 150 mg rauda.

Endogeense raua sisalduse organismis määrab suuresti eksogeense raua tarbimise püsivus. See protsess on aga rangelt piiratud; päeva jooksul toidust imendunud raua kogus ei ületa isegi järsult suurenenud vajaduse korral 2,0-2,5 mg. Oluline pole mitte ainult raua kogus antud tootes, vaid ka selle sisalduse vorm ja vastavalt sellele ka selle imendumise võimalus antud tootest. Rauda leidub paljudes toiduainetes, nii taimsetes kui ka loomsetes. Palju rauda sisaldab liha, maks, neerud, kaunviljad, kuivatatud aprikoosid, ploomid, rosinad, riis, leib, õunad. Siiski ei imendu riisist rohkem kui 1% ja puuviljadest mitte rohkem kui 3% rauda. Veiselihast ja eriti vasikalihast imendub palju rauda - kuni 22%, kalast - kuni 11%.

Toidukaubad võivad sisaldada erinevat tüüpi rauda, ​​mis on heemi osa, ferritiini, hemosideriini, oksalaatide kompleksühendeid, fosfaate.

Raud, mis on osa heemi sisaldavatest ühenditest, imendub
palju parem kui ferritiinist ja hemosideriinist.

Maofaktorile, eriti HCl normaalsele sekretsioonile, omistatakse ainult abistav roll toiduainetes kolmevalentse ühendi kujul sisalduva raua imendumise reguleerimisel. Raua imendumine kahevalentsel kujul, sealhulgas heemi osana, ei sõltu praktiliselt mao sekretsioonivõime seisundist. On näidatud, et raua imendumine on isegi achilia korral üsna rahuldav. Seda seisukohta ei saa aga pidada üldtunnustatuks, kuna teistel andmetel stabiliseerib soolhape raua rauda seedetraktis, soodustab kergesti seeditavate rauakompleksühendite teket.

Raua imendumine soolestikust aktiveerub hüpoksia, suurenenud erütropoeesi ja raua kontsentratsiooni vähenemise ajal vereplasmas. Raua imendumine paraneb askorbiinhappe, merevaikhappe, püroviinamarihappe, fruktoosi, sorbitooli ja alkoholi mõjul.

Soole limaskest sisaldab ensüümi heemi oksügenaas vajalik heemi molekuli lagundamiseks bilirubiiniks, süsinikmonooksiidiks ja ioniseeritud rauaks. Enterotsüütide pinnal on spetsiifiline retseptorvalk anoferritiin, mis tagab raua seondumise, sisenemise enterotsüütidesse ja raua ladestumise labiilse vormi moodustumise soole limaskesta epiteelis. Tuleb märkida, et soolestikus imendub ainult raudraud ja kui raua kontsentratsioon soolestikus järsult suureneb, suureneb vastavalt ka selle imendumise protsess. Kolmevalentne raud soolestikus praktiliselt ei imendu.

Peamine raua ladestumise koht on maks ja ladestumise vormid on ferritiin ja hemosideriin.

Raua sisaldus vereseerumis on tavatingimustes väga erinev - 70–170 μg% (12,5–30,4 μmol / l). Vereseerumi raua sidumisvõime on tavaliselt vahemikus 30,6–84,6 µmol/l (70–470 µg/%). Vereseerumi rauda sidumisvõime all mõistetakse raua kogust, mis suudab seonduda transferriiniga.

Raua kadu organismist toimub mitmel viisil: roojaga, uriiniga, higiga, nahaepiteeliga ning uriiniga kaob rauda umbes 0,1 mg, nahaepiteeliga umbes 0,2–0,3 mg ja seejärel väljaheitega umbes 0,4 mg rauda. mg/päevas. Teada on, et roojaga kaotsi läinud raud sisaldab soolestiku kihistuva epiteeli rauda, ​​sapirauda ja toidust imendumata eksogeenset rauda. Keskmine päevane rauakaotus meestel ja naistel, kellel ei ole menstruatsiooni, on hinnanguliselt umbes 1 mg. Erinevate autorite sõnul võib naiste rauakaotus ühe menstruatsiooni ajal olla väga erinev - 2 kuni 73 mg.

Hemoglobiin sünteesitakse luuüdi rakkudes. Kõik hemoglobiini sünteesiks vajalikud komponendid tulevad koos vereringega.

Molekuli valguosa sünteesitakse, nagu kõik lihtvalgud, aminohapetest maatriksi teel.

Heemi süntees toimub erinevate ensüümide mõjul mitmes etapis:

1. Esiteks tekib delta-aminolevuliinhape. See reaktsioon toimub suktsinüül-CoA ja glütsiini kondenseerumise tulemusena mitokondrites ensüümi aminolevulinaatsüntetaasi toimel.

2. Tsütoplasmas toimub järgmine reaktsioon. Porfobilinogeen moodustub kahe delta-aminolevuliinhappe molekuli kondensatsioonireaktsiooni tulemusena.

3. Seejärel moodustuvad mitmeastmeliste reaktsioonide tulemusena neli porfobilinogeeni monopürroolmolekuli protoporfüriini 1X, mis on heemi otsene eelkäija.

4. Protoporfüriin IX kinnitub rauamolekuli (reaktsioon toimub ensüümi hemsüntetaasi ehk ferrothelataasi toimel) ja moodustub heem, mida seejärel kasutatakse kõigi hemoproteiinide biosünteesiks. Mõlemad PBG sünteesis osalevad ensüümid on reguleeritud; neid inhibeerivad heem ja Hb. Seetõttu ei moodustu heemi üle ega puudu. Hb valguosa moodustub samuti rangelt teatud koguses, kuna selle süntees saab toimuda ainult teema juuresolekul ja tekkivad polüpeptiidahelad ühendatakse kohe heemiga. Heemi madala kontsentratsiooni korral, kui selle süntees on häiritud, aeglustub ka hemoglobiini teke.

Kõik saadud globiini polüpeptiidahelad on seotud tursa heemiga, moodustades hemoglobiini monomeeri. 4 sellist multimeeri ühendavad hemoglobiini.

Hemoglobiini põhiülesanne on hapniku transport kopsudest kudedesse ja süsihappegaasi transport kudedest kopsudesse, osaledes vere pH hoidmises. Hemoglobiin täidab oma ülesandeid ainult erütrotsüütide osana. Erütrotsüütide eluiga on 110-120 päeva. Seejärel läbib erütrotsüüt hemolüüsi

3. Hemoglobiini lagunemine. Bilirubiini muundamine seedetraktis. Vaba ja seotud bilirubiin. Omadused .

Erütrotsüütide hemolüüsi käigus siseneb hemoglobiin verre ja ühineb valguga haptoglobiin, mis transporditakse hemoglobiini-haptoglobiini kompleksi (Hp-Hb) kujul makrofaag-monotsüütide süsteemi (MMS) rakkudesse: need on Kupfferi rakud. maks, lümfisõlmede rakud, põrn, Peyeri laigud soolestikus.

Protsess algab esimese ja teise pürroolitsükli vahelise metiini silla oksüdatiivse lõhustamisega ning moodustub verdoglobiin. Seejärel eraldub verdoglobiinist globiin ja raud ning moodustub lineaarse struktuuriga aine biliverdiin (roheline). Raud ühineb b-globuliinidega ja transporditakse transferriini kujul maksa ja põrna, kus see ladestub ferritiini kujul. Globiin laguneb aminohapeteks samamoodi nagu kõik lihtvalgud.

Biliverdiini taastab NADPH 2 konjugeerimata,

vaba bilirubiin, mis ei lahustu vees ja on toksiline ühend. Vaba bilirubiin väljub MMC rakkudest, seondub

albumiini ja siseneb hepatotsüütidesse. Veres nimetatakse seda kaudseks, kuna see ei reageeri Ehrlichi reagendiga kohe, vaid pärast kofeiini reaktiivi või alkoholi lisamist vereseerumile, et valk sadestuks.

Maksa Kupfferi rakkudes algab ka hemoglobiini lagunemine

verdoglobiini, seejärel biliverdiini moodustumine. Maksas neutraliseeritakse kaudne bilirubiin hepatotsüütides konjugatsioonireaktsiooni teel, ühinedes ühe või kahe glükuroonhappe molekuliga, moodustades bilirubiini mono- või diglükuroniidi. Sellist bilirubiini nimetatakse konjugeeritud ja

ühendatud ja otsene. See bilirubiin lahustub vees hästi ja sellel ei ole mürgiseid omadusi. Biliverdiin ja otsene bilirubiin kogunevad sapipõide, andes sapile oliivivärvi ja seetõttu nimetatakse neid sapipigmentideks. Sapp siseneb peensoolde, kuid sapijuhas muutub otsene bilirubiin, kaotades glükuroonhappeid, taas kaudseks bilirubiiniks. Biliverdiin läbib kogu soolestiku ilma selle keemilist struktuuri muutmata ja eemaldatakse koos väljaheitega, värvides selle roheka värvusega, s.t. see on väljaheite pigment. Ja kaudne bilirubiin soolestikus redutseeritakse mesobilinogeeniks (urobilinogeeniks), millest osa imendub portaalveeni ja tagastatakse maksa, kus see laguneb värvituteks mono- ja dipürroolideks. Viimased erituvad neerude kaudu koos uriiniga.

Suurem osa mesobilinogeenist satub jämesoolde, kus alla

mikroorganismide ensüümide mõju taastatakse sterkobilinogeeniks. Osa sterkobilinogeenist, mis imendub hemorroidide veenide kaudu verre, siseneb neerudesse. Uriinis oksüdeerub valguse ja õhu toimel sterkobilinogeen sterkobiliiniks, mis annab uriinile kollase värvuse, s.t. on pigment uriinis. Ülejäänud sterkobilinogeen oksüdeerub jämesooles valguse käes sterkobiliiniks ja on koos biliverdiiniga väljaheite pigment, andes sellele pruunikasrohelise värvuse.

Imikutel ei ole soolestikus putrefaktiivseid baktereid, seega

bilirubiin ei muutu sterkobilinogeeniks ja eritub sellisena. Vastavalt sellele on laste väljaheidete värvus tingitud biliverdiinist ja bilirubiinist (kollakasroheline).

Lastel embrüonaalse perioodi esimesel kolmel kuul moodustub embrüonaalne hemoglobiin. Seejärel muudetakse see looteks (hemoglobiin F), mis domineerib kuni lapse sünnini. Pärast sündi, esimesel elukuul, asendub loote hemoglobiin järk-järgult täiskasvanu hemoglobiiniga (hemoglobiin A), mis erineb polüpeptiidahelate koostiselt. Loote ja loote hemoglobiinil on suurem afiinsus hapniku suhtes kui täiskasvanu hemoglobiinil.

Heem on paljude valkude proteesrühm: hemoglobiin, müoglobiin, mitokondriaalse CPE tsütokroomid, tsütokroom P 450, mis osaleb mikrosomaalses oksüdatsioonis. Ensüümid katalaas, peroksidaas, tsütokroomoksüdaas sisaldavad koensüümina heemi.

Kõigis keharakkudes on heemi sisaldavad valgud, seetõttu toimub heemi süntees kõigis rakkudes, välja arvatud erütrotsüüdid, millel, nagu teada, puudub valke sünteesiv süsteem.

Heemi lagunemine RES-rakkudes tekitab sapipigmendi bilirubiini. Bilirubiini edasine katabolism maksas, sooltes ja neerudes viib heemi sterkobiliini ja urobiliini lagunemise lõpp-produktide moodustumiseni, mis sisalduvad vastavalt väljaheites ja uriinis. Heemi lagunemisel vabanenud rauda kasutatakse taas rauda sisaldavate valkude sünteesiks.

I. HEMA STRUKTUUR JA BIOSÜNTEES a. heemi struktuur

Heem koosneb raua ioonist ja porfüriinist (joon. 13-1). Porfüriinide struktuur põhineb porfiinil. Porfiin koosneb neljast pürroolrõngast, mis on omavahel ühendatud meteensildadega (joonis 13-1). Sõltuvalt pürroolitsüklite asendajate struktuurist eristatakse mitut tüüpi porfüriine: protoporfüriine, etioporfüriine, mesoporfüriine ja koproporfüriine. Protoporfüriinid on kõigi teiste porfüriinitüüpide eelkäijad.

Erinevate valkude heemid võivad sisaldada erinevat tüüpi porfüriine (vt 6. jagu). Hemoglobiini heem sisaldab protoporfüriini IX, milles on 4 metüül-, 2 vinüülradikaali ja 2 propioonhappe jääki. Heemis olev raud on redutseeritud olekus (Fe +2) ning on seotud kahe kovalentse ja kahe koordinatsioonisidemega pürroolitsüklite lämmastikuaatomitega. Kui raud oksüdeerub, muundub heem

hematiinile (Fe 3 +). Suurim kogus heemi sisaldub hemoglobiiniga täidetud erütrotsüütides, müoglobiiniga lihasrakkudes ja maksarakkudes, kuna neis on kõrge tsütokroom P 450 sisaldus.

b. heemi biosüntees

Heemi sünteesitakse kõigis kudedes, kuid kõige suurema kiirusega luuüdis ja maksas (joon. 13-2). Luuüdis on heem vajalik hemoglobiini sünteesiks retikulotsüütides, hepatotsüütides - tsütokroom P 450 moodustamiseks.

Esimene heemi sünteesi reaktsioon - 5-aminolevuliinhappe moodustumine glütsiinist ja suktsinüül-CoA-st (joonis 13-3) toimub mitokondriaalses maatriksis, kus moodustub selle reaktsiooni üks substraatidest suktsinüül-CoA. CTC. Seda reaktsiooni katalüüsib püridoksaalist sõltuv ensüüm 5-aminolevulinaat süntaas.

Mitokondritest satub 5-aminolevuliinhape tsütoplasmasse. Tsütoplasmas toimuvad heemi sünteesi vaheetapid: 2 5-aminolevuliinhappe molekuli ühendamine porfobilinogeeni molekuliks (joonis 13-4), porfobilinogeeni deamineerimine hüdroksümetüülbilaani moodustumisega, hüdroksümetüülbilaani ensümaatiline muundamine molekuliks. uroporfobilinogeeni III, viimase dekarboksüülimine koproporfürinogeeni III moodustumisega. Hüdroksümetüülbilaan võib ka mitteensümaatiliselt muutuda uroporfürinogeeniks I, mis dekarboksüleeritakse koproporfürinogeeniks I. Tsütoplasmast satub koproporfürinogeen III taas mitokondritesse, kus toimuvad heemi sünteesi viimased reaktsioonid. Kahe järjestikuse oksüdatiivse reaktsiooni tulemusena muudetakse koproporfürinogeen III protoporfürinogeeniks IX ja protoporfürinogeen IX protoporfüriiniks IX. Ensüüm ferrokelataas, mis seob protoporfüriiniga IX kahevalentset rauda, ​​muudab selle heemiks (joonis 13-2). Heemi sünteesi rauaallikaks on rauda ladestav valk ferritiin. sün-

Riis. 13-1. Porfiini (A), protoporfüriini IX (B) ja hemoglobiini heemi (C) struktuur. Porfiin on tsükliline struktuur, mis koosneb neljast pürroolitsüklist, mis on omavahel ühendatud meteensildadega. Protoporfüriinil IX on neli metüül-, kaks vinüülradikaali ja kaks propioonhappe jääki. Hemoglobiini heemis moodustab Fe 2+ protoporfüriini IX pürroolitsüklite lämmastikuaatomitega kaks kovalentset ja kaks koordinatsioonisidet.

sünteesitud heem ühineb globiini α- ja β-po-lipepeptiidahelatega, moodustades hemoglobiini. Heem reguleerib globiini sünteesi: heemi sünteesi kiiruse vähenemisega on globiini süntees retikulotsüütides pärsitud.

B. HEEM-BIOSÜNTEESI REGULEERIMINE

Heemi sünteesi regulatoorset reaktsiooni katalüüsib püridoksaalist sõltuv ensüüm 5-aminolevulinaat süntaas. Reaktsiooni kiirust reguleeritakse allosteeriliselt ja ensüümi translatsiooni tasemel.

Heem on 5-aminolevulinaadi süntaasi sünteesi allosteeriline inhibiitor ja korepressor (joonis 13-5).

Retikulotsüütides reguleerib selle ensüümi sünteesi translatsioonifaasis raud. Ensüümi kodeeriva mRNA initsiatsiooni kohas on nukleotiidide jada, mis moodustab juuksenõela silmuse, mida nimetatakse rauatundlikuks elemendiks (inglise keelest. rauale reageeriv element, IRE) (joonis 13-6).

Raua kõrge kontsentratsiooni korral rakkudes moodustab see kompleksi regulatiivse rauda siduva valgu tsüsteiinijääkidega. Raua interaktsioon regulatoorse rauda siduva valguga põhjustab selle valgu afiinsuse vähenemist 5-aminolevulinaati süntaasi kodeeriva mRNA IRE elemendi suhtes ja translatsiooni jätkumist (joonis 13-6, A). Madala rauakontsentratsiooni korral rauda siduv

Riis. 13-2. Heemi süntees. Diagrammil olevad numbrid näitavad ensüüme: 1 - 5-aminolevulinaatsüntaas; 2-5-aminoolvulinaatdehüdraas; 3 - porfobilinogeeni deaminaas; 4 - uroporfürinogeeni III kosüntaas; 5 - uroporfüriini geeni dekarboksülaas; 6 - koproporfürinogeen III oksüdaas; 7 - protoporfürinogeeni oksüdaas; 8 - ferrothelataas. Tähed tähistavad pürroolitsüklites olevaid asendajaid: M - metüül, B - vinüül, P - propioonhappe jäägid, A - atsetüül, PF - püridoksaalfosfaat. Ferritiin, valk, mis talletab rauda rakkudes, toimib raua doonorina.

Riis. 13-3. 5-aminolevuliinhappe moodustumise reaktsioon.

valk kinnitub rauatundlikule elemendile, mis asub mRNA 5'-mittetransleeritavas otsas ja 5-aminolevulinaadi süntaasi translatsioon on inhibeeritud (joonis 13-6, B).

Heem inhibeerib allosteeriliselt ka 5-aminolevulinaatdehüdrataasi, kuid kuna selle ensüümi aktiivsus on peaaegu 80 korda kõrgem kui 5-aminolevulinaadi süntaasi aktiivsus, on sellel vähe füsioloogilist tähtsust.

Riis. 13-4. Porfobilinogeeni moodustumise reaktsioon.

Riis. 13-5. Heemi ja hemoglobiini sünteesi reguleerimine. Heem pärsib negatiivse tagasiside põhimõttel 5-aminolevulinaadi süntaasi ja 5-aminolevulinaadi dehüdrataasi ning on translatsiooni indutseerija α- ja β hemoglobiini ahelad.

Riis. 13-6. Aminolevulinaadi süntaasi sünteesi reguleerimine. A – suure raua kontsentratsiooni korral retikulotsüütides kinnitub see rauda siduva valgu külge ja vähendab selle valgu afiinsust 5-aminolevulinaadi süntaasi kodeeriva messenger-RNA rauatundliku elemendi (IRE) suhtes. Valgu translatsiooni initsiatsioonifaktorid seonduvad mRNA-ga ja algatavad 5-aminolevulinaadi süntaasi translatsiooni. B - madala rauasisaldusega retikulotsüütides on rauda siduval valgul kõrge afiinsus IRE suhtes ja see interakteerub sellega. Valgu translatsiooni initsiatsioonifaktorid ei saa kinnituda mRNA-le ja translatsioon peatub.

Püridoksaalfosfaadi ja selle struktuurianaloogideks olevate ravimite puudus vähendab 5-amino-levulinaadi süntaasi aktiivsust.

D. HEMA BIOSÜNTEESI HÄIRED. PORFIÜRIA

Pärilikke ja omandatud heemi sünteesi häireid, millega kaasneb porfürinogeenide sisalduse suurenemine, samuti nende oksüdatsiooniproduktide sisalduse suurenemine kudedes ja veres ning nende ilmumine uriinis, nimetatakse porfüüriaks (“porfüriin” kreeka keeles tähendab lillat). Patsientide uriin on punane.

Pärilikud porfüüriad on põhjustatud kaasatud ensüümide geneetilistest defektidest

heemi sünteesis, välja arvatud 5-aminolevulinaatsüntaas. Nende haiguste korral täheldatakse heemi moodustumise vähenemist. Kuna heem on 5-aminolevulinaadi süntaasi allosteeriline inhibiitor, suureneb selle ensüümi aktiivsus ja see viib heemi sünteesi vaheproduktide - 5-aminolevuliinhappe ja porfürinogeenide - kogunemiseni.

Sõltuvalt patoloogilise protsessi peamisest lokaliseerimisest eristatakse maksa- ja erütropoeetilist pärilikku porfüüriat. Erütropoeetiliste porfüüriatega kaasneb porfüriinide akumuleerumine normoblastides ja erütrotsüütides ning maksa porfüüriatega - hepatotsüütides.

Porfüüria raskete vormide korral täheldatakse neuropsüühilisi häireid, RES-i talitlushäireid ja nahakahjustusi. Porfürinogeenid ei ole värvilised ega fluorestseeru, kuid valguse käes muutuvad nad kergesti porfüriinideks. Viimastel on ultraviolettvalguses intensiivne punane fluorestsents. Päikese käes olevas nahas läheb hapnik porfüriinidega interaktsiooni tulemusena singletti olekusse. Üksikhapnik põhjustab rakumembraanide lipiidide peroksüdatsiooni kiirenemist ja rakkude hävimist, seetõttu kaasneb porfüüriaga sageli katmata nahapiirkondade valgustundlikkus ja haavandid. Porfüüria neuropsühhiaatrilised häired on seotud asjaoluga, et 5-aminolevulinaat ja porfürinogeenid on neurotoksiinid.

Mõnikord võib päriliku porfüüria kergete vormide korral haigus olla asümptomaatiline, kuid 5-aminolevulinaadi süntaasi sünteesi indutseerivate ravimite võtmine võib põhjustada haiguse ägenemist. 5-aminolevulinaadi süntaasi sünteesi indutseerijad on tuntud ravimid, nagu sulfoonamiidid, barbituraadid, diklofenak, voltaren, steroidid, progestageenid. Mõnel juhul ilmnevad haiguse sümptomid alles puberteedieas, kui β-steroidide moodustumise suurenemine põhjustab 5-aminolevulinaadi süntaasi sünteesi indutseerimist. Porfüüriat täheldatakse ka pliisooladega mürgituse korral, kuna plii inhibeerib 5-aminolevulinaadi dehüdrataasi ja ferrokhelataasi. Mõned halogeeni sisaldavad herbitsiidid ja insektitsiidid on 5-aminolevulinaadi süntaasi sünteesi indutseerijad, mistõttu nende allaneelamisega kaasnevad porfüüria sümptomid.

II. RAUAVAHETUS

Täiskasvanud inimese keha sisaldab 3-4 g rauda, ​​millest ainult umbes 3,5 mg

on vereplasmas. Hemoglobiinis on ligikaudu 68% kogu keha rauast, ferritiin - 27%, müoglobiin - 4%, transferriin - 0,1%, Kõik rauda sisaldavad ensüümid moodustavad ainult 0,6% kehas leiduvast rauast. Raua allikateks rauda sisaldavate valkude biosünteesis on toiduraud ja raud, mis vabaneb erütrotsüütide pideva lagunemise käigus maksa- ja põrnarakkudes.

Neutraalses või aluselises keskkonnas on raud oksüdeeritud olekus - Fe 3+ , moodustades OH -, teiste anioonide ja veega suuri, kergesti agregeeruvaid komplekse. Madalatel pH väärtustel raud väheneb ja dissotsieerub kergesti. Raua redutseerimise ja oksüdatsiooni protsess tagab selle ümberjaotumise kehas makromolekulide vahel. Raua ioonidel on kõrge afiinsus paljude ühendite suhtes ja nad moodustavad nendega kelaatkomplekse, muutes nende ühendite omadusi ja funktsioone, mistõttu raua transportimist ja ladestumist organismis teostavad spetsiaalsed valgud. Rakkudes ladestub rauda valk ferritiin, veres transpordib seda valk transferriin.

a. raua imendumine soolestikus

Toidus on raud peamiselt oksüdeeritud olekus (Fe 3+) ja on osa valkudest või orgaaniliste hapete sooladest. Raua vabanemist orgaaniliste hapete sooladest soodustab maomahla happeline keskkond. Suurim kogus rauda imendub kaksteistsõrmiksooles. Toidus sisalduv askorbiinhape taastab raua ja parandab selle imendumist, kuna ainult Fe 2+ siseneb soole limaskesta rakkudesse. Päevane toidukogus sisaldab tavaliselt 15-20 mg rauda ja sellest kogusest imendub vaid umbes 10%. Täiskasvanu keha kaotab umbes 1 mg rauda päevas.

Raua hulk, mis imendub soole limaskesta rakkudesse, ületab reeglina organismi vajadused. Raua vool enterotsüütidest verre sõltub apoferritiini valgu sünteesi kiirusest neis. Apoferritiin "püüab" rauda enterotsüütides ja muutub ferritiiniks, mis jääb enterotsüütidesse. Sel viisil väheneb vool

raua vabanemine soolerakkudest vere kapillaaridesse. Kui rauavajadus on väike, suureneb apoferritiini sünteesi kiirus (vt allpool "Raua rakkudesse sisenemise reguleerimine"). Limaskestarakkude pidev eritumine soolestiku luumenisse vabastab organismi liigsest rauast. Rauapuuduse tõttu organismis apoferritiini enterotsüütides peaaegu ei sünteesita. Enterotsüütidest verre tulev raud transpordib vereplasma valku transferriini (joon. 13-7).

B. RAUA TRANSPORT VEREPLASMAS JA SELLE SISSEMINE RAKKUSSE

Plasmas transpordib raud valgu transferriini. Transferriin on glükoproteiin, mis sünteesitakse maksas ja seob ainult oksüdeeritud rauda (Fe 3+). Vereringesse sattuvat rauda oksüdeerib ensüüm ferroksidaas, mida tuntakse vaske sisaldava plasmavalgu tseruloplasmiinina. Üks transferriini molekul võib siduda ühte või kahte Fe 3+ iooni, kuid samaaegselt CO 3 2- aniooniga, moodustades transferriin-2 kompleksi (Fe 3+ -CO 3 2-). Tavaliselt on vere transferriin rauaga küllastunud ligikaudu 33%.

Transferriin interakteerub spetsiifiliste rakumembraani retseptoritega.

Selle interaktsiooni tulemusena moodustub raku tsütosoolis Ca 2+ -kalmoduliin-PKC kompleks, mis fosforüülib transferriini retseptori ja põhjustab endosoomi moodustumist. Endosoomi membraanis asuv ATP-sõltuv prootonpump loob endosoomi sees happelise keskkonna. Endosoomi happelises keskkonnas eraldub transferriinist raud. Pärast seda naaseb retseptori-apotransferriini kompleks raku plasmamembraani pinnale. Ekstratsellulaarse vedeliku neutraalse pH väärtuse juures muudab apotransferriin oma konformatsiooni, eraldub retseptorist, siseneb vereplasmasse ja muutub taas võimeliseks rauaioone siduma ning osalema uude rakku transporditsüklisse. Rakus olevat rauda kasutatakse rauda sisaldavate valkude sünteesiks või ladestub valgu ferritiini koostises.

Ferritiin on oligomeerne valk molekulmassiga 500 kD. See koosneb rasketest (21 kD) ja kergetest (19 kD) polüpeptiidahelatest, mis moodustavad 24 protomeeri. Ferritiini oligomeeri erinev protomeeride komplekt määrab selle valgu mitme isovormi moodustumise erinevates kudedes. Ferritiin on õõneskera, mis võib sisaldada kuni 4500 raudiooni, kuid sisaldab tavaliselt vähem kui 3000. Rasked ahelad

Riis. 13-7. Eksogeense raua sisenemine kudedesse. Sooleõõnes eraldub raud toidus leiduvatest valkudest ja orgaaniliste hapete sooladest. Raua imendumist soodustab askorbiinhape, mis taastab rauda. Soole limaskesta rakkudes ühineb sissetuleva raua liig valgu apoferritiiniga, moodustades ferritiini, ferritiin aga oksüdeerib Fe2+ Fe3+-ks. Raua sisenemisega soole limaskesta rakkudest verre kaasneb raua oksüdeerumine vereseerumis sisalduva ensüümi ferrooksüdaasi toimel. Veres transpordib Fe3+ seerumi valgu transferriini. Kudedes kasutatakse Fe2+ rauda sisaldavate valkude sünteesiks või ladestub ferritiini.

ferritiin oksüdeerib Fe 2+ kuni Fe 3+ . Raud hüdroksiidfosfaadi kujul paikneb kera keskel, mille kesta moodustab molekuli valguosa. See siseneb ja vabaneb apoferritiini valgukestast läbivate kanalite kaudu, kuid raud võib ladestuda ka ferritiini molekuli valguosas. Ferritiini leidub peaaegu kõigis kudedes, kuid suurimas koguses maksas, põrnas ja luuüdis. Mitteoluline osa ferritiinist eritub kudedest vereplasmasse. Kuna ferritiini vool verre on võrdeline selle sisaldusega kudedes, on ferritiini kontsentratsioon veres oluline rauavaegusaneemia korral organismi rauavarude diagnostiline näitaja. Raua metabolism kehas on näidatud joonisel fig. 13-8.

C. RAUA TULU REGULEERIMINE RAKKUDESSE

Raua sisaldus rakkudes määratakse selle sisenemise, kasutamise ja ladestumise kiiruse suhtega ning seda kontrollivad kaks molekulaarset mehhanismi. Raua sisenemise kiirus mitteerütroidrakkudesse sõltub transferriini retseptorvalkude hulgast nende membraanis. Liigne raud rakkudes ladestab ferritiini. Apoferritiini ja transferriini retseptorite süntees on reguleeritud nende valkude translatsiooni tasemel ja sõltub rauasisaldusest rakus.

Transferriini retseptori mRNA transleerimata 3'-otsas ja apoferritiini mRNA transleerimata 5'-otsas on juuksenõelasilmused - rauatundlikud elemendid IRE (joonis 13-9 ja 13-10). Veelgi enam, ülekanderetseptori mRNA

Riis. 13-8. Raua metabolism organismis.

Riis. 13-9. Apoferritiini sünteesi reguleerimine. A - rauasisalduse vähenemisega rakus on rauda siduval valgul kõrge afiinsus IRE suhtes ja see interakteerub sellega. See hoiab ära translatsiooni initsiatsioonivalgufaktorite kinnitumise apoferritiini kodeeriva mRNA külge ja apoferritiini süntees peatub; B - rauasisalduse suurenemisega rakus interakteerub see rauda siduva valguga, mille tulemusena väheneb selle valgu afiinsus IRE suhtes. Valgu translatsiooni initsiatsioonifaktorid kinnituvad apoferritiini kodeerivale mRNA-le ja algatavad apoferritiini translatsiooni.

rinal on 5 silmust, samas kui apoferritiini mRNA-l on ainult 1.

Need mRNA piirkonnad võivad interakteeruda regulatiivse IRE-d siduva valguga. Madalatel rauakontsentratsioonidel rakus seondub IRE-d siduv valk apoferritiini mRNA IRE-ga ja takistab translatsiooni initsiatsioonivalgufaktorite kinnitumist (joonis 13-9, A). Selle tulemusena väheneb apoferritiini translatsioonikiirus ja selle sisaldus rakus. Samal ajal seondub IRE-d siduv valk rakus madala rauakontsentratsiooni korral transferriini retseptori mRNA rauatundliku elemendiga ja takistab selle hävitamist ensüümi RNaasi poolt (joonis 13-10, A). See põhjustab retseptorite arvu suurenemist

transferriin ja raua rakkudesse sisenemise kiirendamine.

Raua sisalduse suurenemisega rakus selle interaktsiooni tulemusena IRE-d siduva valguga, oksüdeeritakse selle valgu aktiivse keskuse SH rühmad ja väheneb afiinsus rauatundlike mRNA elementide suhtes. See toob kaasa kaks tagajärge:

Esiteks kiirendatakse apoferritiini translatsiooni (joon. 13-9, B);

Teiseks vabastab IRE-d siduv valk transferriini retseptori mRNA juuksenõela silmuseid ja see hävitatakse ensüümi RNaasi toimel, mille tulemusena väheneb transferriini retseptori sünteesi kiirus (joon. 1310, B). Apoferritiini sünteesi kiirendamine ja trans-

Riis. 13-10. Transferriini retseptori sünteesi reguleerimine. A – madala rauasisalduse korral rakus on rauatundlikul valgul kõrge afiinsus transferriini retseptori valku kodeeriva IRE mRNA suhtes. Rauda siduva valgu kinnitumine IRE mRNA-le takistab selle hävitamist RNaasi poolt ja transferriini retseptori valgu süntees jätkub; B - Kui rakus on palju rauda, ​​väheneb rauda siduva valgu afiinsus IRE suhtes ja mRNA muutub kättesaadavaks RNaasi toimele, mis seda hüdrolüüsib. mRNA hävitamine viib transferriini retseptori valgu sünteesi vähenemiseni.

ferriin põhjustab selle sisalduse vähenemist

raud rakus. Üldiselt reguleerivad need mehhanismid raua sisaldust rakkudes ja selle kasutamist rauda sisaldavate valkude sünteesiks.

D. RAUA AINEVAHETUSE HÄIRED

Rauavaegusaneemia võib tekkida korduva verejooksu, raseduse, sagedase sünnituse, haavandite ja kasvajate korral.

Seedetrakt, pärast seedetrakti operatsioone. Rauavaegusaneemia korral väheneb erütrotsüütide suurus ja nende pigmentatsioon (väikese suurusega hüpokroomsed erütrotsüüdid). Erütrotsüütides väheneb hemoglobiini sisaldus, väheneb transferriini küllastumine rauaga ja väheneb ferritiini kontsentratsioon kudedes. Nende muutuste põhjuseks on rauapuudus organismis, mille tulemusena väheneb heemi ja ferritiini süntees mitteerütroidsetes kudedes ning hemoglobiini süntees erütroidrakkudes.

Hemokromatoos. Kui raua kogus rakkudes ületab ferritiini depoo mahu, ladestub raud ferritiini molekuli valguosasse. Selliste liigse raua amorfsete lademete moodustumise tulemusena muudetakse ferritiin hemosideriiniks. Hemosideriin lahustub vees halvasti ja sisaldab kuni 37% rauda. Hemosideriini graanulite kogunemine maksas, kõhunäärmes, põrnas põhjustab nende organite kahjustusi - hemokromatoosi. Hemokromatoos võib olla tingitud raua imendumise pärilikust suurenemisest soolestikus, samal ajal kui rauasisaldus patsientide kehas võib ulatuda 100 g-ni. See haigus pärineb autosomaalselt retsessiivselt ja umbes 0,5% kaukaaslastest on hemokromatoosi suhtes homosügootsed geen. Hemosideriini akumuleerumine kõhunäärmes põhjustab Langerhansi saarekeste β-rakkude hävimist ja selle tulemusena suhkurtõbe. Hemosideriini ladestumine hepatotsüütides põhjustab maksatsirroosi ja müokardiotsüütides - südamepuudulikkust. Päriliku hemokromatoosiga patsiente ravitakse regulaarselt, kord nädalas või kord kuus, sõltuvalt patsiendi seisundi tõsidusest. Sagedased vereülekanded võivad põhjustada hemokromatoosi, nendel juhtudel ravitakse patsiente rauda siduvate ravimitega.

III. HEMOGLOBINI KATABOLISM

Erütrotsüütide eluiga on lühike (umbes 120 päeva). Füsioloogilistes tingimustes hävib täiskasvanud inimese organismis umbes 1-2x10 erütrotsüüti ööpäevas. Nende katabolism toimub peamiselt põrna, lümfisõlmede, luuüdi ja maksa retikuloendoteliaalrakkudes. Erütrotsüütide vananedes väheneb siaalhapete sisaldus plasmamembraani glükoproteiinide koostises. Erütrotsüütide membraanide glükoproteiinide muutunud süsivesikute komponendid seotakse RES-rakkude retseptoritega ja erütrotsüüdid "sukeldatakse" neisse endotsütoosi teel. Erütrotsüütide lagunemine neis rakkudes algab hemoglobiini lagunemisega heemiks ja globiiniks ning sellele järgnenud hemoglobiini valguosa hüdrolüüsiga lüsosoomi ensüümide toimel.

A. HEMA KATABOLISM

Heemi katabolismi esimene reaktsioon toimub NADPH-sõltuva ensümaatilise kompleksi osalusel heemi oksügenaas. Ensüümsüsteem paikneb ER-i membraanis, mikrosomaalse oksüdatsiooni elektronide transpordiahelate piirkonnas. Ensüüm katalüüsib kahe vinüülijääke sisaldava pürroolitsükli vahelise sideme lõhustumist, paljastades nii tsükli struktuuri (joonis 13-11). Reaktsiooni käigus moodustub lineaarne tetrapüüri roll - biliverdiin(kollane pigment) ja süsinikmonooksiid (CO), mida saadakse metenüülrühma süsinikust. Heem indutseerib heemi oksügenaasi geeni transkriptsiooni, mis on heemile absoluutselt spetsiifiline.

Heemi lagunemisel eralduvaid rauaioone saab kasutada uute hemoglobiinimolekulide sünteesiks või teiste rauda sisaldavate valkude sünteesiks. Biliverdiin redutseeritakse NADPH-sõltuva ensüümi toimel bilirubiiniks biliverdiini reduktaas. Bilirubiin moodustub mitte ainult hemoglobiini lagunemisel, vaid ka teiste heemi sisaldavate valkude, näiteks tsütokroomide ja müoglobiini katabolismist. 1 g hemoglobiini lagunemisel moodustub 35 mg bilirubiini ja täiskasvanul umbes 250-350 mg bilirubiini päevas. Bilirubiini edasine metabolism toimub maksas.

B. BILIRUBIINI AINEVAHETUS

RES (põrn ja luuüdi) rakkudes moodustunud bilirubiin lahustub vees halvasti, transporditakse läbi vere koos vereplasma valgu albumiiniga. Seda bilirubiini vormi nimetatakse konjugeerimata bilirubiiniks. Iga albumiini molekul seob 2 (või isegi 3) bilirubiini molekuli, millest üks on valguga tihedamalt seotud (kõrgem afiinsus) kui teised. Vere pH nihkumisel happepoolele (ketoonkehade, laktaadi kontsentratsiooni suurenemine) muutub albumiini laeng ja konformatsioon ning väheneb afiinsus bilirubiini suhtes. Seetõttu saab albumiiniga lõdvalt seotud bilirubiini sidumiskeskustest välja tõrjuda ja moodustada komplekse ekstratsellulaarse maatriksi kollageeni ja membraani lipiididega. Paljud meditsiinilised ühendid konkureerivad bilirubiiniga

Riis. 13-11. Heemi lagunemine. M-(-CH3)-metüülrühm; B-(-CH = CH2)-vinüülrühm; P - (-CH2-CH2-COOH) - propioonhappe jääk. Reaktsiooni käigus muudetakse üks metüülrühm süsinikmonooksiidiks ja nii selgub tsükli struktuur. Biliverdiini reduktaasi toimel moodustunud biliverdiin muundatakse bilirubiiniks.

kõrge afiinsusega, kõrge afiinsusega albumiini keskus.

Bilirubiini imendumine maksa parenhüümsete rakkude poolt

Albumiini-bilirubiini kompleks, mis viiakse koos vereringega maksa, pinnal

hepatotsüütide plasmamembraani osa dissotsieerub. Vabanenud bilirubiin moodustab plasmamembraani lipiididega ajutise kompleksi. Bilirubiini hõlbustatud difusioon hepatotsüütidesse toimub kahte tüüpi kandevalkude abil: ligandiin (transpordib põhilise sapi koguse

rubiin) ja proteiin Z. Bilirubiini omastamise aktiivsus hepatotsüütide poolt sõltub selle metabolismi kiirusest rakus.

Ligandiini ja valku Z leidub ka neerude ja soolte rakkudes, seetõttu suudavad need maksatalitluse puudulikkuse korral kompenseerida võõrutusprotsesside nõrgenemist selles organis.

Bilirubiini konjugatsioon sujuvas ER-s

Hepatotsüütide sujuvas ER-s kinnituvad glükuroonhappe jäägid bilirubiini külge - konjugatsioonireaktsioon. Bilirubiinil on 2 karboksüülrühma, seetõttu võib see ühineda 2 glükuroonhappe molekuliga, moodustades vees hästi lahustuva konjugaadi - bilirubiini diglükuroniidi (konjugeeritud või otsene bilirubiin) (joonis 13-12).

Glükuroonhappe doonor on UDP-glükuronaat. Spetsiifilised ensüümid, UDP-glükuronüültransferaasid (uridiini difosfoglükuronüültransferaasid) katalüüsivad bilirubiini mono- ja diglükuroniidide moodustumist (joon. 13-13). Mõned ravimid, nagu fenobarbitaal, toimivad UDP-glükuronüültransferaaside sünteesi indutseerijatena (vt lõik 12).

Bilirubiini sekretsioon sapiks

Konjugeeritud bilirubiini sekretsioon sapiks toimub aktiivse transpordi mehhanismi järgi, st. kontsentratsiooni gradiendi vastu. Aktiivne transport on tõenäoliselt kiirust piirav etapp kogu maksas toimuva bilirubiini metabolismi protsessis. Tavaline diglükuroniid

Riis. 13-12. Bilirubindiglükuroniidi struktuur (konjugeeritud, "otsene" bilirubiin). Glükuroonhape on eetriga seotud kahe propioonhappe jäägiga, moodustades atsüülglükuroniidi.

bilirubiin on peamine bilirubiini sapiga eritumise vorm, kuid väikese koguse monoglükuroniidi olemasolu ei ole välistatud. Konjugeeritud bilirubiini transporti maksast sappi aktiveerivad samad ravimid, mis võivad indutseerida bilirubiini konjugatsiooni. Seega võib öelda, et bilirubiini konjugatsiooni kiirus ja bilirubiini glükuroniidi aktiivne transport hepatotsüütidest sappi on omavahel tihedalt seotud (joon. 13-14).

B. BILIRUBINDIGLUKURONIIDI KATABOLISM

Soolestikus hüdrolüüsitakse sissetulevad bilirubinglükuroniidid spetsiifiliste bakteriaalsete ensüümide β-glükuronidaaside toimel, mis hüdrolüüsivad sidet bilirubiini ja glükuroonhappe jäägi vahel. tasuta-

Riis. 13-13. Bilirubiini diglükuroniidi moodustumine.

Riis. 13-14. Bilirubiini-urobilinogeeni tsükkel maksas. 1 - Hb katabolism luuüdi, põrna, lümfisõlmede retikuloendoteliaalsetes rakkudes; 2 - bilirubiini-albumiini kompleksi transpordivormi moodustumine; 3 - bilirubiini sisenemine maksa; 4 - bilirubinglükuroniidide moodustumine;

5 - bilirubiini sekretsioon sapi osana soolde;

6 - bilirubiini katabolism soolebakterite toimel; 7 - urobilinogeenide eemaldamine väljaheitega; 8 - urobilinogeenide imendumine verre; 9 - urobilinogeenide assimilatsioon maksas; 10 - osa urobilinogeenide sisenemine verre ja eritumine neerude kaudu uriiniga; 11 - väike osa urobilinogeenidest eritub sapi.

selle reaktsiooni käigus surnud bilirubiin taastub soolestiku mikrofloora toimel, moodustades värvitute tetrapürrooliühendite rühma - urobilinogeenid(Joon. 13-15).

Niudesooles ja jämesooles imendub väike osa urobilinogeenidest uuesti, siseneb värativeeni verega maksa. Peamine osa urobilinogeenist maksast sapi koostises eritub soolestikku ja koos

roojaga kehast, osa maksast pärit urobilinogeenist satub vereringesse ja eritub uriiniga urobiliinina (joon. 13-14). Tavaliselt oksüdeerub suurem osa jämesooles tekkivatest värvitutest urobilinogeenidest pärasooles soolestiku mikrofloora toimel pruuniks pigmendiks. urobiliin ja eritub väljaheitega. Väljaheidete värvus on tingitud urobiliini olemasolust.

Riis. 13-15. Mõnede sapipigmentide struktuur. Mesobilinogeen on bilirubiini katabolismi vaheprodukt soolestikus.

iv. diagnostiline väärtus

bilirubiini kontsentratsiooni määramine inimese bioloogilistes vedelikes

Praegu kasutatakse bilirubiini sisalduse määramiseks vereseerumis (plasmas) Van der Bergi poolt 1916. aastal välja pakutud meetodit bilirubiini määramiseks vereseerumis, mis põhineb diasorreaktsioonil.

Normaalses olekus on üldbilirubiini kontsentratsioon plasmas 0,3-1 mg / dl (1,7-17 μmol / l), 75% kogu bilirubiinist on konjugeerimata kujul (kaudne bilirubiin). Kliinikus nimetatakse konjugeeritud bilirubiini otseseks, kuna see on vees lahustuv ja suudab kiiresti suhelda diasoreagendiga, moodustades roosa ühendi - see on otsene Van der Bergi reaktsioon. Konjugeerimata bilirubiin on hüdrofoobne, seetõttu sisaldub see vereplasmas kompleksis albumiiniga ja ei reageeri diasoreagendiga enne, kui lisatakse orgaaniline lahusti, näiteks etanool, mis sadestab albumiini. Konjugeerimata bilirubiini, mis reageerib asovärviga alles pärast valgu sadenemist, nimetatakse kaudseks bilirubiiniks.

Hepatotsellulaarse patoloogiaga patsientidel, millega kaasneb pikaajaline tõus

konjugeeritud bilirubiini kontsentratsioon veres, leitakse plasma bilirubiini kolmas vorm, milles bilirubiin on kovalentselt seotud albumiiniga ja seetõttu ei saa seda tavapärasel viisil eraldada. Mõnel juhul võib sellisel kujul olla kuni 90% kogu vere bilirubiinist.

A. KOLLATUS

Hüperbilirubineemia põhjused võivad olla bilirubiini tootmise suurenemine, mis ületab maksa võimet seda eritada, või maksakahjustus, mis põhjustab bilirubiini normaalses koguses sapiks sekretsiooni halvenemist. Hüperbilirubineemiat täheldatakse ka maksa sapiteede ummistusega.

Kõikidel juhtudel suureneb üldbilirubiini sisaldus veres. Teatud kontsentratsiooni saavutamisel hajub see kudedesse, värvides need kollaseks. Kudede kollasust, mis on tingitud bilirubiini ladestumisest neis, nimetatakse kollatõbiks. Kliiniliselt võib kollatõbi tekkida alles siis, kui bilirubiini kontsentratsioon vereplasmas ületab normi ülemise piiri enam kui 2,5 korda, s.o. ei ületa 50 µmol/l.

1. Hemolüütiline (prehepaatiline) kollatõbi

Teada on, et maksa võime moodustada glükuroniidid ja vabastada need sapi on 3-4 korda suurem kui nende moodustumine füsioloogilistes tingimustes. Hemolüütiline (prehepaatiline) kollatõbi on punaste vereliblede intensiivse hemolüüsi tagajärg. Selle põhjuseks on bilirubiini liigne moodustumine, ületades

maksa võime seda eritada. Hemolüütiline kollatõbi areneb siis, kui maksa reservvõimsus on ammendunud. Suprahepaatilise kollatõve peamine põhjus on pärilik või omandatud hemolüütiline aneemia. Sepsisest põhjustatud hemolüütilise aneemia, kiiritushaiguse, erütrotsüütide glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkuse, talasseemia, kokkusobimatute veregruppide vereülekande, sulfoonamiidmürgistuse korral võib erütrotsüütidest vabaneva hemoglobiini kogus päevas ulatuda kuni 45 g-ni.

(kiirusega 6,25 g), mis suurendab oluliselt bilirubiini moodustumist. Hüperbilirubineemia hemolüütilise ikterusega patsientidel on tingitud albumiiniga seotud konjugeerimata bilirubiini (kaudse bilirubiini) kontsentratsiooni olulisest tõusust (103–171 µmol/l) veres. Bilirubinglükuroniidide (otse bilirubiini) moodustumine maksas ja sisenemine soolestikku suurendab urobilinogeenide moodustumist ja eritumist väljaheite ja uriiniga ning nende intensiivsemat värvi (joon. 13-16).

Riis. 13-16. Bilirubiini-urobilinogeeni tsükkel hemolüütilise kollatõve korral. 1 - Hb katabolism toimub suurenenud kiirusega; 2 - veres on kaudse bilirubiini kontsentratsioon ligikaudu 10 korda suurenenud; 3 - albumiin vabaneb bilirubiini-albumiini kompleksist; 4 - glükuronisatsioonireaktsiooni aktiivsus suureneb, kuid see on madalam kui bilirubiini moodustumise kiirus; 5 - bilirubiini sekretsioon sapiks suureneb; 6, 7,10 - suurenenud urobilinogeenide sisaldus väljaheites ja uriinis annab neile intensiivsema värvuse; urobilinogeen imendub soolestikust verre (8) ja siseneb värativeeni kaudu maksa (9).

Üks hemolüütilise kollatõve peamisi tunnuseid on konjugeerimata (kaudse) bilirubiini sisalduse suurenemine veres. Tänu sellele on seda lihtne eristada mehaanilisest (subhepaatilisest) ja hepatotsellulaarsest (maksa) kollatõvest.

Konjugeerimata bilirubiin on mürgine. Hüdrofoobne, lipofiilne konjugeerimata bilirubiin, mis lahustub kergesti membraani lipiidides ja tungib selle tulemusena mitokondritesse, seob lahti hingamise ja oksüdatiivse fosforüülimise neis, häirib valgusünteesi, kaaliumiioonide voolu läbi rakumembraani ja organellide. See mõjutab negatiivselt kesknärvisüsteemi seisundit, põhjustades patsientidel mitmeid iseloomulikke neuroloogilisi sümptomeid.

Vastsündinute kollatõbi

Vastsündinute hemolüütilise kollatõve eratüüp on "füsioloogiline kollatõbi", mida täheldatakse lapse esimestel elupäevadel. Kaudse bilirubiini kontsentratsiooni suurenemise põhjuseks veres on kiirenenud hemolüüs ning otsese bilirubiini imendumise, konjugatsiooni ja sekretsiooni eest vastutavate valkude ja maksaensüümide funktsioonide puudulikkus. Vastsündinutel ei vähene mitte ainult UDP-glükuronüültransferaasi aktiivsus, vaid ilmselt ei ole ka UDP-glükuronaadi konjugatsioonireaktsiooni teise substraadi süntees piisavalt aktiivne.

UDP-glükuronüültransferaas on teadaolevalt indutseeritav ensüüm (vt lõik 12). Füsioloogilise ikterusega vastsündinutele manustatakse fenobarbitaali, mille indutseerivat toimet on kirjeldatud lõigus 12.

Üks "füsioloogilise kollatõve" ebameeldivaid tüsistusi on bilirubiini entsefalopaatia. Kui konjugeerimata bilirubiini kontsentratsioon ületab 340 µmol/l, läbib see aju hematoentsefaalbarjääri ja põhjustab ajukahjustusi.

2. Hepatotsellulaarne (maksa) kollatõbi

Hepatotsellulaarne (maksa) kollatõbi on põhjustatud hepatotsüütide ja sapi kapillaaride kahjustusest, näiteks ägedate viirusnakkuste, kroonilise ja toksilise hepatiidi korral.

Bilirubiini kontsentratsiooni suurenemise põhjuseks veres on maksarakkude osa kahjustus ja nekroos. Maksas on bilirubiini hilinemine, mida soodustab metaboolsete protsesside järsk nõrgenemine mõjutatud hepatotsüütides, mis kaotavad võime normaalselt täita erinevaid biokeemilisi ja füsioloogilisi funktsioone, eriti konjugeeritud (otsene) bilirubiini ülekandmist rakkudest rakkudesse. sapi kontsentratsiooni gradiendi vastu. Maksarakulise kollatõve puhul on iseloomulik, et bilirubiini normaalselt domineerivate diglükuroniidide asemel tekivad kahjustatud maksarakus peamiselt monoglükuroniidid.

(Joon. 13-17).

Maksa parenhüümi hävimise tulemusena satub tekkiv otsene bilirubiin osaliselt süsteemsesse vereringesse, mis põhjustab kollatõbe. Samuti on häiritud sapi eritumine. Bilirubiin siseneb soolestikku tavapärasest vähem.

Hepatotsellulaarse kollatõve korral suureneb nii üldbilirubiini kui ka selle mõlema fraktsiooni - konjugeerimata (kaudne) ja konjugeeritud (otsene) - kontsentratsioon veres.

Kuna bilirubinglükuroniidi siseneb soolestikku vähem, väheneb ka moodustunud urobilinogeeni kogus. Seetõttu on väljaheide hüpohoolne, st. vähem värvilised. Uriinil on vastupidi intensiivsem värvus mitte ainult urobiliinide, vaid ka konjugeeritud bilirubiini olemasolu tõttu, mis lahustub vees hästi ja eritub uriiniga.

3. Mehaaniline või obstruktiivne (sub-öö) kollatõbi

Mehaaniline või obstruktiivne (sub-maksa-öö) kollatõbi tekib siis, kui sapi sekretsioon kaksteistsõrmiksoole on häiritud. Põhjuseks võib olla sapiteede ummistus, näiteks sapikivitõbi, kõhunäärme-, sapipõie-, maksa-, kaksteistsõrmiksoole kasvaja, krooniline kõhunäärmepõletik või ühise sapijuha operatsioonijärgne ahenemine (joonis 13-18).

Ühise sapijuha täieliku blokeerimisega konjugeeritud bilirubiin koostises

Riis. 13-17. Bilirubiini-urobilinogeeni tsükli rikkumine hepatotsellulaarse kollatõve korral. Maksas väheneb bilirubiini glükuronisatsiooni reaktsioonikiirus (4), mistõttu kaudse bilirubiini kontsentratsioon veres suureneb; maksa parenhüümi rikkumise tõttu satub osa maksas moodustunud bilirubinglükuroniidist verre (12) ja seejärel eemaldatakse see organismist uriiniga (10). Urobiliinid ja bilirubinglükuroniidid esinevad patsientide uriinis. Ülejäänud arvud vastavad bilirubiini metabolismi etappidele joonisel fig. 13-16.

sapp ei satu soolde, kuigi hepatotsüüdid jätkavad selle tootmist. Kuna bilirubiin ei sisene soolestikku, ei leidu uriinis ja väljaheites selle urobilinogeenide katabolismi saadusi. Väljaheide on värvi muutnud. Kuna bilirubiini normaalsed eritumisteed on blokeeritud, lekib see verre, mistõttu konjugeeritud bilirubiini kontsentratsioon patsientide veres suureneb. Lahustuv bilirubiin eritub uriiniga, andes sellele rikkaliku oranžikaspruuni värvi.

B. KOLLATUDUSE DIFERENTSIAGNOOS

Kollatõve diagnoosimisel tuleb meeles pidada, et praktikas täheldatakse mis tahes tüüpi kollatõbe harva "puhtal kujul". Üht või teist tüüpi kombinatsioon on tavalisem. Niisiis, raske hemolüütilise ikteruse korral, millega kaasneb kaudse bilirubiini kontsentratsiooni tõus, kannatavad paratamatult mitmesugused elundid, sealhulgas maks, mis võib sisaldada elemente.

Riis. 13-18. Bilirubiini-urobilinogeeni tsükli rikkumine obstruktiivse kollatõve korral. Sapipõie obstruktsiooni tõttu ei eritu bilirubinglükuroniid sappi (5); bilirubiini puudumine soolestikus põhjustab väljaheidete värvimuutust (6); lahustuv bilirubinglükuroniid eritub neerude kaudu uriiniga (10). Uriinis ei ole urobiliine; maksas tekkiv bilirubiini glükuroniid satub vereringesse (12), mille tulemusena suureneb otsese bilirubiini sisaldus. Ülejäänud arvud vastavad bilirubiini metabolismi etappidele joonisel fig. 13-16.

parenhüümne kollatõbi, st. otsese bilirubiini sisalduse suurenemine veres ja uriinis. Omakorda sisaldab parenhüümne kollatõbi reeglina mehaanilise elemente. Subhepaatilise (mehaanilise) kollatõve korral, näiteks kõhunäärmepea vähi korral, on hemolüüsi suurenemine vältimatu vähimürgistuse ja selle tulemusena otsese ja kaudse bilirubiini sisalduse suurenemise tõttu veres.

Seega võib hüperbilirubineemia olla nii seotud kui ka vabade liigsuse tagajärg

bilirubiin. Kollatõve diagnoosimisel on vajalik nende kontsentratsioonide eraldi mõõtmine. Kui plasma bilirubiini kontsentratsioon<100 мкмоль/л и другие тесты функции печени дают нормальные результаты, возможно предположить, что повышение обусловлено за счёт непрямого билирубина. Чтобы подтвердить это, можно сделать анализ мочи, поскольку при повышении концентрации непрямого билирубина в плазме прямой билирубин в моче отсутствует.

Kollatõve diferentsiaaldiagnostikas on vaja arvestada urobilinogeenide sisaldust uriinis. Tavaliselt eritub organismist uriini koostises umbes 4 mg urobilinogeeni päevas. Kui uriiniga eritub suurenenud kogus urobilinogeeni, on see maksapuudulikkuse tunnuseks, näiteks maksa- või hemolüütilise kollatõve korral. Uriinis mitte ainult urobilinogeenide, vaid ka otsese bilirubiini esinemine näitab maksakahjustust ja sapi sooldevoolu rikkumist.

B. PÄRILIKUD BILIRUBIINI AINEVAHETUSHÄIRED

On teada mitmeid haigusi, mille puhul kollatõbi on põhjustatud bilirubiini metabolismi pärilikest häiretest.

Ligikaudu 5% elanikkonnast on diagnoositud pärilik kollatõbi, mis on põhjustatud kaudse bilirubiini maksa transportimise (püüdmise) ja glükuroonhappega konjugeerimise eest vastutavate valkude ja ensüümide struktuuri geneetilistest häiretest. See patoloogia on päritud autosomaalselt domineerival viisil. Patsientide veres suureneb kaudse bilirubiini kontsentratsioon.

On 2 tüüpi pärilikku kollatõbe, mis on põhjustatud maksa glükuronidatsioonireaktsiooni rikkumisest - otsese bilirubiini moodustumisest.

Esimest tüüpi iseloomustab UDP-glükuronüültransferaasi täielik puudumine. haige-

nie on päritud autosoom-retsessiivsel viisil. UDP-glükuronüültransferaasi indutseerija fenobarbitaali kasutuselevõtt ei põhjusta bilirubiini taseme langust. Lapsed surevad varajases eas bilirubiini entsefalopaatia tekke tõttu.

Teist tüüpi iseloomustab UDP-glükuronüültransferaasi aktiivsuse (puudulikkuse) vähenemine, hüperbilirubineemia tekib kaudse bilirubiini tõttu. Kollatõbi allub hästi ravile fenobarbitaaliga.

Maksarakkudes moodustunud bilirubiini glükuroniidide aktiivse transpordi rikkumine sapiks on iseloomulik autosomaalselt domineerival viisil pärilikule kollatõvele. See väljendub otsesest bilirubiinist ja bilirubinuuriast tingitud hüperbilirubineemiana (otsene bilirubiin määratakse uriiniga).

Perekondlikku hüperbilirubineemiat vastsündinutel seostatakse konkureerivate bilirubiini konjugatsiooni inhibiitorite (östrogeenid, vabad rasvhapped) esinemisega rinnapiimas. Imetamise ajal leitakse lapse vereseerumis bilirubiini konjugatsiooni inhibiitoreid. Sellist hüperbilirubineemiat nimetati mööduvaks. Hüperbilirubineemia kaob, kui laps viiakse kunstlikule toitmisele. Ravimata hüperbilirubineemia põhjustab bilirubiini entsefalopaatia arengut ja varajast surma.

Peaaegu 85% heemi biosünteesist toimub luuüdis ja ainult väike osa maksas. Mitokondrid ja tsütoplasma osalevad heemi sünteesis. Heem ja globiin sünteesitakse eraldi. Seejärel need ühinevad ning moodustub hemoglobiini tertsiaarne ja kvaternaarne struktuur.

Heemi süntees

Tetrahüdropürrooli tsüklite süntees algab mitokondrites (joon. 11,12). Suktsinüül-CoA kondenseerimisel glütsiiniga saadakse produkt, mille dekarboksüülimine viib 5_aminolevulinaati (ALA). Selle etapi eest vastutav 5_aminolevulinaadi süntaas (ALA_synthase) on kogu raja võtmeensüüm. Delta-aminolevulinaadi süntaasi koensüüm on püridoksaalfosfaat (vitamiini B6 derivaat). Ensüümi inhibeerib negatiivse tagasisidega liigne heem.

Pärast sünteesi läheb 5_aminolevulinaat mitokondritest tsütoplasmasse, kus kaks molekuli kondenseeruvad porfobilinogeeniks (joon. 12,13), mis juba sisaldab pürroolitsüklit. Porfobilinogeeni süntaas inhibeerivad pliioonid. Seetõttu leitakse ägeda pliimürgistuse korral 5-aminolevulinaadi kõrgenenud kontsentratsioon veres ja uriinis.

Porfobilinogeeni süntaasi inhibeerib ka liigne heem.

Järgmistes etappides moodustub porfüriinile iseloomulik tetrapürroolstruktuur. Nelja porfobilinogeeni molekuli seondumist NH2 rühmade elimineerimise ja uroporfürinogeen III moodustumisega katalüüsib hüdroksümetüülbilaani süntaas. Selle vaheühendi moodustamiseks on vaja teist ensüümi, uroporfürinogeeni III_süntaas. Selle ensüümi puudumine põhjustab "vale" isomeeri - uroporfürinogeen I - moodustumist.

Uroporfürinogeeni III tetrapürroolstruktuur erineb endiselt oluliselt heemi omast. Seega puudub keskne rauaaatom ja tsükkel sisaldab 11 kaksiksideme asemel vaid 8. Lisaks kannavad rõngad ainult laetud R-külgahelaid (4 atsetaadi- ja 4 propionaadijääki). Kuna valkude heemirühmad toimivad mittepolaarses keskkonnas, on vajalik, et polaarsed kõrvalahelad muutuksid vähem polaarseks. Esiteks dekarboksüülitakse neli atsetaadijääki (R1), et moodustada metüülrühmad (5). Saadud koproporfürinogeen III naaseb uuesti mitokondritesse. Edasisi etappe katalüüsivad ensüümid, mis paiknevad mitokondriaalsel membraanil/või selle sees. Esiteks muundatakse oksüdaasi toimel kaks propionaatrühma (R2) vinüüliks (6). Külgahelate modifitseerimine lõpeb protoporfürinogeeni IX moodustumisega.

Järgmises etapis tekib oksüdatsiooni tõttu molekulis konjugeeritud p-elektronide süsteem, mis annab heemile iseloomuliku punase värvuse. See kulutab 6 taaskasutamise ekvivalenti (7). Lõpuks, spetsiaalse ensüümi abil, ferrokelataas, raudmetalli aatom (8) sisaldub molekulis. Sel viisil moodustunud heem ehk Fe_protoporfüriin IX sisaldub näiteks hemoglobiinis ja müoglobiinis, kus see on seotud mittekovalentselt, või tsütokroom C-sse, millega seostub kovalentselt.

See protsess on kokku võetud joonisel.

Raua allikas on valk ferritiin. Ferritiini kompleksis ladestub (ladestub) kehas rauavaru.

Erütropoees on üks võimsamaid rakkude moodustumise protsesse kehas. 70 aasta jooksul toodab inimene umbes 3,5 tonni punaseid vereliblesid. Täiskasvanul tekib erütropoees luuüdis. Hematopoeesi esivanemad on tüvirakud, mis on võimelised tootma kõiki vererakkude idusid.

Erütroidrakud.

Erütroidide seeria ise (vt tabel 2.1.1) algab proerütroblastidega, tüvirakkude järeltulijatega, mis arendavad tundlikkust erütropoetiini suhtes. Proerütroblastides algab hemoglobiini süntees, mis jätkub paljudes küpsevates rakkudes. Hemoglobiini kogunemisel järgnevatesse rakkudesse jagunemine peatub, tuuma suurus väheneb. Viimases etapis eemaldatakse rakust tuum, seejärel kaovad RNA jäänused, mis tuvastatakse veel noorte erütrotsüütide - retikulotsüütide - spetsiaalse värvimisega. Tuntuim erütropoeesi reguleeriv tegur on hormoon erütropoetiin (EPO), mida sünteesitakse neerudes. EPO tase tõuseb hüpoksia kiire arenguga – suur verekaotus, äge hemolüüs, äge neeruisheemia, mägedesse ronimine. Kroonilise aneemia korral on EPO tase tavaliselt normaalne, välja arvatud aplastiline aneemia, millega kaasneb hormooni ülikõrge tase.

Erütropoeesi reguleerimine

Koos EPO-ga on veres erütropoeesi inhibiitorid (IEPO). Need on erinevad ained, millest osa on normaalsetes ja patoloogilistes protsessides moodustunud keskmise molekulmassiga toksiinid. EPO ja IEPO aktiivsuse tasakaal reguleerib erütropoeesi. Kui on vaja erakorralist regenereerimist, indutseeritakse erütropoetiini mehhanism – EPO aktiivsus on IEPO aktiivsuse suhtes oluline ülekaal. Neerupuudulikkuse ja paljude krooniliste haiguste korral, millega kaasneb keskmise molekulmassiga toksiinide suurenenud moodustumine või eritumine, domineerib IEPO aktiivsus EPO suhtes, mis põhjustab erütropoeesi pärssimist ja krooniliste haiguste aneemia teket.

Hemoglobiini süntees

Hemoglobiin moodustab 95% punaste vereliblede valkudest. Hemoglobiini molekul koosneb kahest erineva struktuuriga globiini valguahela paarist, millest igaüks sisaldab rauda sisaldavat protoporfüriini rühma - heemi. Hemoglobiini süntees algab erütropoeesi varases staadiumis ja kulgeb heemi ja globiini ahelate sünkroonse tootmise kaudu tervikliku molekuli moodustumisega.

Hemoglobiini teket reguleerib EPO, mille kontsentratsiooni tõus kiirendab globiini sünteesi. Raua sisenemise aktiivsus luuüdi rakkudesse reguleerib ka hemoglobiini moodustumist. Raua tase rakkudes määrab heemi moodustumise kiiruse. Vaba heem omakorda suurendab globiini sünteesi reguleerivate valkude kaudu. See heemi ja globiini sünteesisüsteemide ühendus sünkroniseerib nende tööd – tavaliselt jääb hemoglobiinis sidumata vaid väike kogus vaba protoporfüriini ja globiini.