Plasmast pärinevate ravimite juhend

• Viiruse leviku riskihindamise juhendi põhiteksti lisamine – plasmast pärinevate ravimite juhendi uus 6. peatükk ( CPMP/BWP/5180/03);
• Link juhendile küülikutel tehtava pürogeensuse testimise asendamise kohta plasmast valmistatud ravimite alternatiividega ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), katsetamine.

1. Sissejuhatus (viitteave)

Inimese plasma sisaldab palju valke, mis pärast eraldamist, puhastamist ja ravimitesse lülitamist mängivad meditsiinis olulist rolli. Plasmast valmistatud tooted on elupäästev ravi, kuid fraktsioneerimiseks saadaoleva plasma kogust piirab doonorite arv. Seetõttu on annetatud vere/plasma parima kasutamise tagamiseks võimalik vahetoodete vahetamine tootjate vahel või tootmisprotsessi variandi kasutamine (vt allpool).

Kuigi vereülekande terapeutiline kasutamine pärineb 20. sajandi algusest, algas inimplasmast eraldatud ravimite laialdane kasutamine alles 1940. aastatel. pärast Cohni ja kolleegide leiutatud plasma fraktsioneerimise tehnoloogia kasutuselevõttu.

Valkude puhastamise ja molekulaarse eraldamise tehnoloogia täiustamine on võimaldanud saada väga erinevaid ravimeid, mille meditsiiniline otstarve on hõlmanud laia valdkonda, nende terapeutiline väärtus on väljaspool kahtlust. Viiruse leviku potentsiaal on aga hästi teada ja kuna kogutud annetuste arv on suur, võib üks saastunud plasmatoote partii, mis võib ühe annetusega saastuda, levitada viirushaigust suurele hulgale. adressaatidest. Asutatud 1980. aastate keskel. Asjaolu, et plasmast pärinevad ravimid, eriti hüübimisfaktori kontsentraadid, on põhjustanud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ja C-hepatiidi (varem nimetati mitte-A-, mitte-B-hepatiidiks) massilist edasikandumist, on toonud kaasa suuri muudatusi tootmisprotsessides. nende ja teiste vere kaudu levivate viiruste inaktiveerimise või elimineerimise erietappidest. 1990ndatel ja 2000ndate alguses teatud plasmast pärinevates ravimites on leitud nakkuslikke ümbriseta viiruseid. Sellisena on hiljutised protsessitäiustused keskendunud ümbristamata viiruste, nagu A-hepatiit (HAV) ja parvoviirus B19 (B19V) edasisele vähendamisele.

Nakatumise ärahoidmiseks võetud meetmed hõlmavad doonorite valikut, individuaalsete annetuste ja plasmakogumite skriinimist teadaolevate viiruste nakkavate markerite suhtes ning tootmisprotsessi valideerimist viiruse inaktiveerimiseks ja elimineerimiseks. Alates 1990. aastatest meetmeid allika plasmasaaste minimeerimiseks on täiustatud seroloogiliste testide komplektide ja nukleiinhappe amplifikatsiooni (NAA) tehnoloogia kasutamisega viiruse DNA ja RNA tuvastamiseks, vähendades seeläbi seronegatiivset akent, mille jooksul nakatunud annetusi ei tuvastata.

Hiljutised kinnitatud iatrogeense Creutzfeldt-Jakobi tõve variandi (vCJD) juhtumid, mis on põhjustatud vereülekandest inimestel Ühendkuningriigis, annavad kindlaid tõendeid selle kohta, et vCJD levib vereülekande teel. Pärast esimeste vCJD juhtude tuvastamist 1998. aastal võttis CMLP kasutusele ettevaatusabinõud, et minimeerida nakkuse edasikandumise ohtu plasmast pärinevate ravimite kaudu, mida vaadatakse pidevalt üle ja vajaduse korral ajakohastatakse.

EL-is loodi plasmast valmistatud ravimite lähtematerjalide minimaalsete kvaliteedi- ja ohutusstandardite õiguslik alus paralleelselt farmaatsiaseadusandlusega, mistõttu kehtestati ravimitööstuses erieeskirjad. See õigusakt nägi ette plasma põhitoimiku tsentraliseeritud sertifitseerimise võimaluse.

2003. aastal võtsid Euroopa Parlament ja nõukogu vastu raamistiku "Kvaliteedi- ja ohutusstandardite kehtestamine vere ja inimvere komponentide kogumisel, testimisel, töötlemisel, säilitamisel ja jaotamisel ...", mida tuntakse ka kui. Seega kehtestab muudatusi toonud 8. veebruarist 2005 nõuded vere ja inimverekomponentide kogumisele ja testimisele, sõltumata nende kasutamise eesmärgist. Selle komisjoni järelmeetmena on vastu võetud tehnilised direktiivid 2005/61/EÜ ja 2005/62/EÜ. Lisaks on Euroopa Nõukogu koostanud "Verekomponentide valmistamise, kasutamise ja kvaliteedi tagamise juhendi", mis sisaldab meetmete kogumit, mille eesmärk on tagada verekomponentide ohutus, efektiivsus ja kvaliteet.

See juhend kehtib:

ravimpreparaadid, mis sisaldavad toimeainena plasmast saadud valke;

plasmast pärinevaid valke toimeainetena sisaldavad uuritavad ravimid;

plasmast pärinevad valgud, mida kasutatakse abiainetena ravimites, sealhulgas uuritavates ravimites;

plasmast pärinevad valgud, mida kasutatakse meditsiiniseadmetes lisandina.

2. Kohaldamisala

Inimverest ja -plasmast saadud ravimid kuuluvad artikli 1 lõike 10 määratluse alla: „Verekomponentidel põhinevad ravimid, mis on tööstuslikult valmistatud riiklike või eraorganisatsioonide poolt, selliste ravimite hulka kuuluvad eelkõige albumiin, hüübimisfaktorid ja inimese immunoglobuliinid. päritolu." Lisaks kehtivad farmaatsiaalased õigusaktid ka plasmale, mis on valmistatud tööstuslikku protsessi hõlmaval meetodil (artikli 2 1. osa). Viimase kategooria näide on lahusti-detergenti plasma.

Paljud selle juhise osad võivad kehtida ka rakulistest komponentidest, näiteks hemoglobiinist, eraldatud toimeainete suhtes.

Artikli 3 osade 1, 2 ja 6 kohaselt ei hõlma reguleerimisala verd ja verekomponente. Lisaks ei hõlma see ravimeid, mis on valmistatud mittetööstuslikus mahus üksikutele patsientidele meditsiinilistel eesmärkidel, kuid paljud käesolevas dokumendis sisalduvad osad võivad olla nende suhtes kohaldatavad. Direktiiv 2001/83/EÜ koos asjakohaste komisjoni direktiividega 2005/61/EÜ ja 2005/62/EÜ peaksid sisuliselt tagama vere ja verekomponentide kvaliteedi ja ohutuse miinimumstandardite täitmise ELi liikmesriikides. Neid nõudeid kohaldatakse vajaduse korral ka kolmandatest riikidest imporditud vere/plasma ja plasmast pärinevate ravimite suhtes.

Lisaks on seaduslik nõue, et tootja peab enne turule laskmist kinnitama plasmast valmistatud ravimite partiide kvaliteedi ühtlust. Lisaks on vaja, nii palju kui praegune tehnoloogia tase seda võimaldab, kinnitada teatud viiruslike saasteainete puudumist.

Euroopa Farmakopöa standardid plasmast saadud ravimite kohta on toodud artiklis “Inimese plasma fraktsioneerimiseks” ja eraartiklites plasmast saadud ravimite kohta (lisad II ja III).

Kuna kaupade vaba liikumine kehtib kõikide ravimite suhtes, võivad liikmesriigid kohaldada plasmast valmistatud ravimite suhtes rangemaid nõudeid. ELi toimimise lepingus (XIV jaotise artikli 168 4. osa punkt a) on sätestatud, et liikmesriikide õigust säilitada või kehtestada rangemaid kaitsemeetmeid vere kvaliteedi- ja ohutusstandardite osas ei saa piirata. ja vere derivaadid.

Volitatud asutusel on õigus nõuda, et DRU esitaks enne turule laskmist iga hulgiravimi või ravimi iga partii proovid riiklikule laboratooriumile testimiseks (artikkel 114 e-posti teel koos nõudega.

Millised makseviisid on peale krediitkaardi?

Aktsepteerime mitmesuguseid makseviise, sealhulgas pangaülekannet, PayPali ja sularaha kullerile.

Mis formaadis on juhendid?

Tellimisel saate spetsiaalse liidese kaudu kohese ja piiramatu juurdepääsu oma isiklikul kontol olevatele ostetud dokumentidele. Pange tähele, et kogu PharmAdvisori dokumentide paketi ostmiseks peate meiega ühendust võtma.

RAVIMI LUBA

Kasutusele võetud FS 42-0091-02 asemel

See farmakopöa monograafia kehtib fraktsioneeriva plasma kohta, mis on inimvere vedel osa, mis jääb alles pärast antikoagulandiga valmistatud vere rakuliste elementide eraldamist. Fraktsioneerimiseks mõeldud plasma saadakse inimese täisverest tsentrifuugimise, afereesi jne teel. Fraktsioneerimiseks mõeldud inimplasma ei tohiks sisaldada antibakteriaalseid ja seenevastaseid aineid.

Fraktsioneerimiseks mõeldud inimplasmat kasutatakse ainena inimveretoodete tootmiseks.

Doonorid

Inimvereplasma tootmiseks saab kasutada tervete doonorite plasmat, mis on valitud tervisekontrolli, haigusloo uurimise ja laboratoorsete vereanalüüside tulemuste põhjal vastavalt kehtivate normatiivaktide nõuetele.

Salvestatud andmed peavad tagama doonori identifitseerimise ja jälgitavuse, iga kogumis sisalduva plasmaühiku ja sellega seotud proovide laboratoorseks testimiseks.

Individuaalne plasmaüksus

Üksik plasmaühik läbib kohustusliku testimise B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni puudumise, C-hepatiidi viiruse antikehade, HIV p24 antigeenide, süüfilise põhjustaja HIV-1, HIV-2 antikehade suhtes. Negatiivsete ensüümi immuunanalüüsi tulemustega plasmaproovid ühendatakse minibasseinidesse ja tehakse uuring inimese immuunpuudulikkuse viiruste, B- ja C-hepatiidi viiruste nukleiinhapete esinemise kohta. Kui testi tulemused on positiivsed, lükatakse selliste doonorite plasma tagasi ja hävitatakse.

Labiilsete valkude (vere hüübimisfaktorite) eraldamiseks mõeldud plasma tuleb külmutada temperatuurini miinus 25°C ja alla selle hiljemalt 24 tunni jooksul pärast annetamist.

Afereesi teel saadud stabiilsete valkude (albumiin, immunoglobuliinid) eraldamiseks ette nähtud plasma tuleb külmutada temperatuurini miinus 20°C ja alla selle hiljemalt 24 tundi pärast annetamist ning muul viisil saada temperatuurini miinus 20°C. ja allpool hiljemalt 72 tundi pärast annetamist.

Vere ja selle komponentide valmistamiseks kasutatakse ühekordselt kasutatavaid polümeerimahuteid, mis vastavad kehtestatud nõuetele. Pakend peab olema õhukindel, et vältida saastumist mikroorganismidega.

Karantiin

Üksikud plasmaühikud pannakse karantiini vastavalt kehtivatele normatiivaktidele. Kui doonoril esineb karantiiniperioodil vere kaudu levivaid infektsioone või pärast karantiiniperioodi möödumist on doonori veres vere kaudu levivate infektsioonide spetsiifilised ja mittespetsiifilised markerid, tuleb doonorilt saadud külmutatud plasma eraldada, desinfitseerida ja kõrvaldada selle protseduuri kohustuslik registreerimine.

Enne tootmiskogumi (koormuse) moodustamist ühendatakse üksikud plasmaühikud jõudluse testimiseks. Veretoodete valmistamisel tuleb plasma tootmiskogumit (koormust) testida HIV p24 antigeeni ja HIV-1, HIV-2, C-hepatiidi viiruse antikehade, B-hepatiidi pinnaantigeeni, süüfilise tekitaja suhtes ensüümimmuunanalüüsi abil. nukleiinhapete, inimese immuunpuudulikkuse viiruste, B- ja C-hepatiidi viiruste olemasolu polümeraasi ahelreaktsiooni teel.

Plasma viirusohutuse toodangu kogumi testimise tulemused peavad olema negatiivsed.

Ühendatud üksikute plasmaühikute arv on näidatud monograafias.

TESTID

Kirjeldus

Külmutatud olekus - kollaka värvusega tihe kõvastunud mass. Enne külmutamist ja pärast sulatamist (sulatamine) - läbipaistev või kergelt opalestseeruv vedelik helekollase kuni roheka värvusega. Hägususe ja helveste esinemine ei ole lubatud.

Märge

Üksikute plasmaühikute sulatamine toimub temperatuuril (35-37) °C 15 minuti jooksul.

Autentsus (liigispetsiifilisus)

Plasma autentsust fraktsioneerimiseks kinnitab ainult inimese seerumi valkude olemasolu. Katse tehakse inimese, veise, hobuse ja sea seerumivalkude vastaste seerumite abil geel-immunoelektroforeesi meetodil vastavalt punktile või geel-immunodifusioonimeetodil vastavalt punktile.

Gempigmendid

Uuritava lahuse optiline tihedus ei tohi ületada 0,25. Määramine viiakse läbi vastavalt OFS-ile "spektrofotomeetria ultraviolett- ja nähtavates piirkondades" küvettides, mille kihi paksus on 10 mm lainepikkusel 403 nm vee suhtes.

Märge

Uuritava proovi ettevalmistamine. Testitud plasmaproov fraktsioneerimiseks lahjendatakse 0,9% naatriumkloriidi lahusega vahekorras 1:4.

pH

Alates 6,5 kuni 7,5. Katse tehakse potentsiomeetrilisel meetodil vastavalt punktile , kasutades sulatatud plasmat.

Steriilsus

Plasma peab olema steriilne. Katse viiakse läbi vastavalt. Määramismeetod on näidatud farmakopöa monograafias.

Valgu sisaldus

Mitte vähem kui 5%. Määramine tehakse sobiva meetodiga vastavalt.

Konkreetne tegevus

Inimese normaalsete immunoglobuliinipreparaatide tootmiseks kasutatavas fraktsioneerimiseks kasutatavas inimplasmas on näidatud antibakteriaalsete antikehade (vähemalt ühe patogeeni vastu) ja viirusevastaste antikehade (vähemalt ühe patogeeni vastu) kvantitatiivne sisaldus, näiteks alfastafülolüsiinivastase sisaldus. peaks olema vähemalt 0,5 RÜ / ml; leetrite vastaste antikehade sisaldus peaks olema vähemalt 1:80. Määramine toimub regulatiivses dokumentatsioonis (näiteks leetritevastaste antikehade sisaldus - passiivses hemaglutinatsioonireaktsioonis, anti-alfastafülolüsiini sisaldus - hemolüütilise aine neutraliseerimise reaktsioonis) stafülokoki alfatoksiini omadused), kasutades standardproove.

Fraktsioneerimiseks mõeldud plasmas, mida kasutatakse spetsiifiliste ja eriotstarbeliste inimese immunoglobuliinipreparaatide tootmiseks, on näidatud spetsiifiliste antikehade kvantitatiivne sisaldus. Näiteks inimese stafülokokivastase immunoglobuliini tootmiseks kasutatavas fraktsioneerimiseks kasutatavas plasmas peaks anti-alfastafülolüsiini sisaldus plasmas olema vähemalt 3 RÜ/ml fraktsioneerimiseks, mida kasutatakse inimese puukentsefaliidi vastase immunoglobuliini tootmiseks. puukentsefaliidi viiruse vastaste antikehade sisaldus peab olema vähemalt 1:10; inimese plasmas fraktsioneerimiseks, mida kasutatakse B-hepatiidi vastase inimese immunoglobuliini tootmiseks, peab B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni (HBsAg) vastaste antikehade sisaldus olema vähemalt 5 RÜ/ml jne. Määramine toimub vastavalt regulatiivses dokumentatsioonis määratletud meetod(id), kasutades standardproove.

Vere hüübimisfaktori preparaatide tootmiseks kasutatavas fraktsioneerimiseks kasutatavas plasmas määratakse VIII faktori aktiivsus vastavalt. VIII faktori aktiivsus peab olema vähemalt 0,7 RÜ/ml. Katse tehakse koondprooviga, mis sisaldab vähemalt 10 individuaalset plasmaühikut.

Viiruse ohutus

pinna antigeen (HBsAg) ja B-hepatiidi nukleiinhapet

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1, HIV-2) ja inimese immuunpuudulikkuse viiruse nukleiinhapete vastased antikehad

Peaks puuduma. Määramine viiakse läbi ensüümi immuunanalüüsi ja polümeraasi ahelreaktsiooni abil kaubanduslike testimissüsteemidega, mis on heaks kiidetud Vene Föderatsioonis kasutamiseks, vastavalt neile lisatud juhistele.

Viiruse vastased antikehadC-hepatiidi ja C-hepatiidi viiruse nukleiinhape

Peaks puuduma. Määramine viiakse läbi ensüümi immuunanalüüsi ja polümeraasi ahelreaktsiooni abil kaubanduslike testimissüsteemidega, mis on heaks kiidetud Vene Föderatsioonis kasutamiseks, vastavalt neile lisatud juhistele.

Süüfilise tekitaja vastased antikehad

Plasma ei tohiks sisaldada süüfilise tekitaja vastaseid antikehi. Määramine viiakse läbi immunoloogilise meetodi abil mikrosadestamisreaktsioonis kaubanduslike diagnostikakomplektidega või ensüümi immuunanalüüsi meetodil kaubanduslike testimissüsteemidega, mis on heaks kiidetud Vene Föderatsioonis kasutamiseks, vastavalt neile lisatud juhistele.

pakettja märgistamine

Esmane pakend (ühekordselt kasutatavad polümeermahutid) peab olema õhukindel, tagama plasma deklareeritud omaduste säilimise reguleeritud säilivusaja jooksul ning heaks kiidetud kasutamiseks ravimite pakendamiseks.

Pakendi etiketile on märgitud vere ja selle komponentide loovutamise organisatsiooni nimi ja aadress, annetuse tunnusnumber, ABO veregrupp ja Rh tegur, loovutamise kuupäev, plasmaühiku valmistamise kuupäev. (juhul, kui see ei lange kokku loovutamise kuupäevaga), säilitusaja kõlblikkusaeg, antikoagulandi ja (või) lisalahuse nimetus ja maht, verekomponendi nimetus, vere või verekomponentide maht või mass, säilitustingimused, märge lisatöötluse kohta (kiiritamine, filtreerimine, inaktiveerimine), kiri: “Puuduvad HIV-1, HIV-2 , C-hepatiidi viiruse vastased antikehad ja B-hepatiidi viiruse pinnaantigeen.

X haava

Hoida temperatuuril miinus 30°C ja alla selle.

Transport

See viiakse läbi temperatuuril miinus 25 ° C ja madalamal spetsiaalsetes külmikutes (kambrites, moodulites), mis on varustatud andurite ja temperatuuri salvestusseadmetega.

-- [ lehekülg 4 ] --

Fraktsioneerimiseks mõeldud inimplasma jaguneb 3 kategooriasse. 1. ja 2. kategooria plasmat kasutatakse VIII ja IX faktori tootmiseks, 3. kategooria plasmat albumiini ja immunoglobuliinide jaoks (tabel 3). Need plasmakategooriad erinevad plasma saamise eripärade ja külmutamise aja poolest pärast doonorite poolt vere loovutamist, kasutatavate külmumis- ja säilitustemperatuuride, säilitamise ja säilivusaja poolest ning plasma töötlemiseks tarnimise aja poolest. Kolmanda kategooria plasma võib hõlmata mitte ainult täisverest eraldatud plasmat, vaid plasmat, mille ladustamisel ja transportimisel rikuti temperatuurirežiimi. Seetõttu nimetatakse seda taastatud (taastunud) plasmaks ja see sobib ainult stabiilsete valgukomponentide - immunoglobuliinide ja albumiini - tootmiseks.

Plasma kvaliteet, standardimine ja ohutus ravimite tootmiseks määratakse farmakopöa standardiga. Enamikul Euroopa riikidel on riiklikud farmakopöad. Euroopa farmakopöa eesmärk on luua mandri riikide jaoks ühtne farmakopöa ruum, püüdes majanduse, tervishoiu ja tööstuse vastastikuse integratsiooni poole Euroopa Liidus. 2002. aastal avaldati esimest korda Venemaa farmakopöa artikkel 42-0091-02 "Plasma fraktsioneerimiseks", mis on riiklik standard, mis on kohustuslik kõigile Venemaa plasmapreparaatide tootjatele. Asjaomase farmakopöa artikli (FS 42-0091-02) "Plasma fraktsioneerimiseks" võrdlus Euroopa farmakopöaga näitas, et on soovitatav teha kõnealuses dokumendis muudatusi.

Esiteks on plasma saamise meetodid põhjendamatult piiratud. Tuleb arvestada, et vereteenistuses vabaneb pärast rakkude spontaanset settimist märkimisväärne osa plasmast (umbes 10%). Lisaks on krüosadestamise järel järelejäänud plasmamahud väga olulised. Ülioluline on järgida sellist nõuet nagu plasma kohene külmutamine pärast plasmafereesiga saadud täisverest eraldamist pärast külmsäilitamise eraldamist. Plasma külmutamise ja säilitamise viis tuleks näidata FS-i eraldi jaotistes, kuna need sõltuvad plasma eesmärgist - stabiilsete või labiilsete plasmafraktsioonide saamisest.

Oluline tingimus on märge, et plasma tuleks fraktsioneerimiseks tarnida ainult ühe doonori primaarses klaas- või plastmahutis, mille terviklikkust ja märgistuse olemasolu tuleb kontrollida. Iga üksiku plasmamahuti identifitseerimine on võimalik ainult etiketi ja saatedokumendi alusel, mis on nõuetekohaselt vormistatud ja mille on allkirjastanud plasma sertifitseerimise eest seaduslikult vastutav isik. Märgistusel näidatud andmed peaksid olema piisavad, et võimaldada plasma tootmist või meditsiiniasutustesse saatmist.

Kogutud plasma kvaliteet ja standardimine määratakse kindlaks sobiva uuringute kogumiga, kuid FS 42-0091-02 sätestatud uuringute kogumit ei ole soovitatav läbi viia täielikult plasma iga osa kohta, mitte ainult tehnilisest, vaid ka majanduslikust seisukohast väga ebamõistlik, kuna see nõuab ebamõistlikke ja olulisi majanduslikke investeeringuid. Pärast plasma ühendamist saab läbi viia mitmeid uuringuid (läbipaistvuse, värvi, pH, valgu testid), eriti kuna viirusohutuse testid tuleks läbi viia alles pärast plasma ühendamist. See toob kaasa ka uurimistöö aja lühenemise, kuna kvaliteetsete plasmapreparaatide valmistamisel on vaja minimeerida aega plasma sulatamise hetkest tehnoloogilise protsessi alguseni.

Meie riigis eksisteeriva külmutatud plasma 1 aasta säilivusaeg on 2 korda lühem kui välismaal, kus plasma säilivusaeg on 2 aastat. Plasma säilivusaja pikendamine toob kaasa plasmapreparaatide valmistamise kulude vähenemise.

Euroopa standard ja muud rahvusvahelised dokumendid näitavad, et plasma säilitamise temperatuur on 10 kraadi madalam ja -20 ° C või madalam. See toob kaasa vajaduse osta kallimaid seadmeid, suuremat energiatarbimist. Seetõttu tõstes säilitustemperatuuri 10 gr. Samuti aitab see vähendada värskelt külmutatud plasma hankimise ja ladustamise kulusid ning vähendada plasma derivaatide kulusid.

Saadud andmed ja loetletud soovitused võimaldasid välja töötada teabekirja, lepingu, kvaliteedispetsifikaadi ja lisadokumentide vormid, mis on osa lepingust, mis on juriidiline dokument, mis määratleb tarnija vastutuse kauba eest. plasma kvaliteet ja ohutus ning kõrgekvaliteediliste ravimite tootmise retsipient.

kuues peatükk"Doonorplasma viirusohutuse tagamine" paljastas värske külmutatud plasma desinfitseerimisele suunatud tegevuste läbiviimise rolli. Patsientidele ülekantavad veretooted võivad olla mitmesuguste eluohtlike infektsioonide allikaks, millest kõige tõsisemad on HIV-nakkus, B-hepatiidi (HBV), C-hepatiidi (HCV) ja A-hepatiidi viirused.

Doonorvere, selle komponentide ja preparaatide viirusohutuse tagamiseks töötati välja ettepanekud, sealhulgas doonorite ja vere uurimise meetmete kogum, mis sisaldub Moskva tervishoiuosakonna määruses nr nakkuslikud tüsistused”, mis on kohustuslik, kui vereülekandejaamade doonoritega töötamine.

Hoolimata asjaolust, et plasma kogumisel on kohustuslik tingimus doonori ja kogutud materjali läbivaatus, puudub täielik kindlus viiruse ohutuses, mistõttu on kogutud plasma fraktsioneerimiseks edasise kasutamise eelduseks selle säilitamine. vähemalt 3 kuud. temperatuuril –30°C, mis annab võimaluse võtta plasmaproove, kui on saanud infot nende doonorite haiguse kohta, kes olid annetamise hetkel viirusnakkuse seronegatiivses perioodis.

Kordusuuringule kutsutud doonorid ei tule aga alati kordusuuringule. Saadud andmed näitavad, et aastas hävitatakse doonorite kordusuuringule mitteilmumise tõttu keskmiselt 1605 liitrit plasmat, mis on saadud keskmiselt 3500-3600 doonorilt ja olles karantiinis. Arvestades, et see liitrite arv võrdub 12 485 plasmaannusega, siis eeldusel, et 1 patsient vajab keskmiselt 3-5 annust plasmat, ei saa ligikaudu 2497-4162 patsienti ravieesmärgil vajalikku plasmat ja selle preparaate.

Kogutud plasma külmutamine ja säilitamine on kulukas. Seda asjaolu arvestades on otstarbekas ja põhjendatud saata karantiini pandud plasma doonoritelt, kes ei tulnud kordusuuringule viiruste inaktiveerimiseks ja eemaldamiseks ühelgi lubatud meetodil. Praegu on teada üsna palju meetodeid viiruste inaktiveerimiseks, kuid vaid vähesed neist on kasutamiseks lubatud. Nendel eesmärkidel kasutatakse kuumtöötlust, töötlemist lahusti ja pesuvahenditega ning fotokeemilist meetodit. Kõige sobivam meetod värskelt külmutatud plasma inaktiveerimiseks on S/D meetod (plasma töötlemine lahusti-detergentiga). Selle kasutamisega suurte plasmakoguste töötlemisel on olemas laialdased praktilised kogemused ja usaldusväärsed andmed HIV-nakkuse ning B- ja C-hepatiidi viiruste mõju tõhususe kohta. Vajadus vereülekandeks plasma inaktiveerimiseks on ilmne, kuna värskelt külmutatud plasmat on jätkuvalt hõivatud. märkimisväärne koht meditsiinipraktikas.

Tuleb meeles pidada, et viiruse inaktiveerimine on vastutusrikas protseduur, mille tõhusus ja ohutus plasma jaoks peab olema piisavalt veenvalt tõestatud. Viiruste eemaldamise või inaktiveerimise tõhususel on oma piirid ja igal juhul kujutavad need protseduurid endast kompromissi viiruse hävitamise võime ja negatiivsete tagajärgede vältimise vahel. Seetõttu täiendavad kõik need meetodid doonorite valimise ja skriinimise protsessi, kuid ei asenda neid.

Doonoriplasma kvaliteedi, standardimise ja ohutuse saab saavutada regulatiivsete dokumentide tingimusteta järgimisega doonorilt hankimise ja ladustamise ajal.

AT seitsmes peatükk"Plasmapreparaatide kodumaise tootmise reformimise kontseptsioon" kajastas selliseid küsimusi nagu struktuursed ja juhtimislikud lähenemisviisid värskest külmutatud plasmast preparaatide tootmise korraldamiseks, värskelt külmutatud plasma fraktsioneerimiseks kogumise algoritmi optimeerimine ja kaasaegse tootmise majanduslik õigustus. plasmapreparaatidest.

Avaldatud materjalide analüüs näitab, et meie riigis on doonoriveretoodete tootmine maailmatasemest oluliselt maas, veretoodete tootmine on tehnoloogiliselt ja majanduslikult ebaefektiivne. Doonori vereplasma kasutatakse 30-40% oma ravivõimaluste töötlemisel, kuna ettevõtetes puuduvad kaasaegsed tehnoloogiad ja seadmed. Ühelt poolt läheb igast töödeldud plasma liitrist selle mittetäieliku kasutamise ja alalaekunud toodete tõttu kaotsi umbes 6000 rubla. teisalt kulutab riik igal aastal sadu miljoneid dollareid elutähtsate veretoodete impordile, millest tõhusaks raviks ei piisa.

Vene Föderatsioonis on praegu väikesed asutused, mille plasmatöötlusvõimsus on 200 liitrit või rohkem. kuni 30 000 l. aastal. Nad on osa vereülekandejaamadest või tegutsevad iseseisvate ettevõtetena. Nende toimimiseks on vaja märkimisväärseid rahalisi vahendeid. Samal ajal on selliste tööstusharude kasumlikkust võimatu saavutada, kuna nad ei suuda pakkuda tehnoloogilist protsessi standardsete seadmete ja seadmetega, neil pole kaasaegset tehnoloogiat, kvalifitseeritud töötajaid.

Kogu maailmas on ravimitootmise kontsentratsioon, mis võimaldab saavutada kõrget majanduslikku efektiivsust minimaalsete tehnoloogiliste kadude ning toodete kõrge kvaliteedi ja viirusohutusega. Investeeringute teaduslikuks põhjendamiseks ja sobiva võimekusega ettevõtte korraldamiseks oli vaja läbi viia uuring, mis tõestaks, et riigi plasma- ja veretoodetega isemajandamiseks, piisava kvaliteeditaseme, kõrge efektiivsuse saavutamiseks. plasma töötlemine, kasumlikkus raviainete tootmisel ja müügil, on vaja luua suuri tööstusettevõtteid, millel on kaasaegne plasmavalkude fraktsioneerimise tehnoloogia.

Doktoritöö uurimistöös kasutati UNIDO (UNIDO – United Nations Industrial Development Organisation – ÜRO spetsialiseerunud agentuur, mille eesmärgiks on edendada arengumaade tööstusarengut) "Investeerimisprojektide ärilise hindamise metoodikat". Sellest metoodikast on saanud Venemaal esimene süstemaatiline esitlus maailmapraktikas välja kujunenud investeerimisprojektide hindamise kontseptsioonidest ja vahenditest ning nende rakendamise võtmeküsimustest Venemaa makromajanduslikus olukorras.

Kapitali pikaajalise investeeringu (investeeringu) otsustamiseks on vaja teavet, mis ühel või teisel määral kinnitab kahte põhieeldust:

• investeeritud vahendid tuleb täielikult hüvitada;
• kasum peab olema piisavalt suur, et kompenseerida ajutist raha kasutamisest keeldumist, samuti lõpptulemuse ebakindlusest tulenevat riski.

Investeerimisotsuse tegemiseks tuleks hinnata kavandatava ürituste arenduse plaani selles osas, kuidas projekti sisu ja selle elluviimise tõenäolised tagajärjed vastavad oodatud tulemusele.

Vastavalt metoodikale hinnati investeeringute tulemuslikkust järgmiste kriteeriumide alusel:

• projekti investeerimisatraktiivsus,
• lihtsad meetodid tulemuslikkuse hindamiseks,
• allahindlusmeetodid,
• projekti nüüdispuhasväärtus,
• sisemine tulumäär,
• määramatuse teguri ja riskihinnangu arvestamine

Läbiviidud investeeringute tasuvusuuring võimaldas tuvastada Venemaa Föderatsiooni ja Moskva tervishoiu vajadust ravimite järele ning määrata nende saamiseks plasma töötlemise maht. On kindlaks tehtud, et aastas on vaja ehitada 4-5 kaasaegset tootmishoonet, mille iga võimsus on vähemalt 200 000 liitrit plasma fraktsioneerimist (tabel 4).

Äriplaani väljatöötamise käigus saadud tulemused näitavad, et esialgse käibekapitali loomise kulud on tagasivõtmatult võimalik katta eelarvelisest finantseerimisest. Üldjuhul on projekti riigipoolse toetuse kogusummaks 62% projekti kogumaksumusest.

Tabel 4. Moskva, Moskva oblasti ja Venemaa Föderatsiooni elanike plasmapreparaatide vajadus ja valmistoodete eeldatav saagis 200 000 liitri töötlemisel. plasma aastas

Vaja	Värskelt külmutatud plasmapreparaadid
	Albumiin	Immunoglobuliin	VIII faktor		IX tegur
			max	min	max		min
	kg	kg	miljonit RÜ		miljonit RÜ
Moskva jaoks 10 miljonit elanikku	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
Moskva piirkonna jaoks 7 miljonit elanikku	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
Vene Föderatsiooni jaoks ilma Moskvata ja Moskva oblastita 126 miljonit elanikku	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Kogu nõue Vene Föderatsioonile	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Valmistoote saagis 200 000 plasma töötlemisel aastas	5 500	740	40			60

5. Kui lõikes 3 nimetatud vastutav isik või vastutavad isikud asendatakse alaliselt või ajutiselt, peab verevõtu-/analüüsiasutus viivitamata teatama volitatud asutusele uue vastutava isiku perekonnanime (eesnimi, isanimi). ja tema ametisse nimetamise kuupäev.

Plasma fraktsioneerimiseks(fraktsioneerimise plasma): annetatud vere vedel osa, mis jääb alles pärast vererakkude eraldamist, kogutakse antikoagulandiga anumasse või mis jääb alles pärast eraldamist pideva filtreerimise või antikoagulandiga tsentrifuugimise teel afereesiprotseduuri käigus. See on ette nähtud Venemaa Föderatsiooni riiklikus farmakopöas kirjeldatud plasmast saadud ravimite, eelkõige albumiini, vere hüübimisfaktorite ja inimese immunoglobuliini tootmiseks.

Veretooted(veretooted): ravitooted, mis on saadud annetatud verest või plasmast.

Kolmandate riikide lepingute osadeks jaotamise programm(kolmandate riikide lepinguline fraktsioneerimisprogramm): fraktsioneerimine lepingu alusel ravimite fraktsioneerimisel või tootmisel doonorplasmast, mis asub Venemaa Föderatsioonis, kasutades teistest riikidest pärit toorainet; samal ajal ei ole valmistatud tooted ette nähtud kasutamiseks Vene Föderatsioonis.

Volitatud isik(Kvalifitseeritud isik): see on ravimite tootja poolt määratud isik, kes kinnitab ravimite vastavust nende riiklikul registreerimisel kehtestatud nõuetele ning garanteerib, et ravimid on valmistatud vastavalt käesoleva eeskirja nõuetele. Volitatud isiku tööülesanded on üksikasjalikult kirjeldatud käesoleva eeskirja I osa punktis 2 ja lisas 16.

Verevõtu/testimise võimalus(verekeskus): asutus, mis vastutab annetatud vere või verekomponentide kogumise ja kontrollimise kõigi aspektide eest, olenemata nende kavandatud kasutusest, samuti nende käitlemise, säilitamise ja kohaletoimetamise eest, kui need on ette nähtud vereülekandeks. See termin ei kehti haiglate verepankade kohta, küll aga plasmafereesi teostavate asutuste kohta.

Fraktsioneerimine, fraktsioneerimine ettevõte(fraktsioneerimine, fraktsioneerimisjaam): Fraktsioneerimine on tehnoloogiline protsess tehases (fraktsioneerimistehases), mille käigus eraldatakse/puhastatakse plasmakomponente, kasutades erinevaid füüsikalisi ja keemilisi meetodeid, nagu sadestamine, kromatograafia.

1 kasutusala

1.1. Käesoleva lisa sätteid kohaldatakse ravimite suhtes, mis on saadud Vene Föderatsioonis fraktsioneeritud annetatud verest või plasmast või imporditud Vene Föderatsiooni. Lisa kehtib ka selliste ravimite toorainele (näiteks annetatud plasmale). Need nõuded kehtivad ka annetatud vere või plasma stabiilsete fraktsioonide (nt albumiini) suhtes, mis sisalduvad meditsiiniseadmetes.

1.2. Käesolevas lisas on sätestatud käesoleva eeskirja erinõuded fraktsioneerimiseks kasutatava annetatud plasma tootmise, säilitamise ja transpordi ning annetatud verest või plasmast saadud ravimite tootmiseks.

1.3. Käesolevas lisas kehtestatakse erisätted juhtudeks, kui lähteaine imporditakse kolmandatest riikidest, samuti kolmandate riikide lepinguliste fraktsioneerimisprogrammide puhul.

1.4. Käesolevat lisa ei kohaldata vereülekandeks mõeldud verekomponentide suhtes.

2. Põhimõte

2.1. Doonoriverest või -plasmast saadud ravimid (samuti nende toorainena kasutatavad toimeained (ravim) peavad vastama käesoleva eeskirja, samuti ravimi registreerimistoimiku nõuetele. Neid peetakse bioloogilisteks ravimiteks ja tooraineteks, mis sisaldavad selliseid bioloogilisi aineid nagu inimrakud või -vedelikud (sealhulgas veri või plasma). Tooraineallikate bioloogilise iseloomu tõttu on viimastel teatud iseloomulikud tunnused. Näiteks võivad toorained olla saastunud nakkusetekitajatega, eriti viirustega. Seetõttu sõltub selliste ravimite kvaliteet ja ohutus lähtematerjali ja selle päritoluallika kontrollist, aga ka edasistest tehnoloogilistest protseduuridest, sealhulgas nakkavate markerite testimisest, viiruste eemaldamisest ja inaktiveerimisest.

2.2. Kõik ravimite toorainena kasutatavad toimeained (farmatseutilised) peavad vastama käesoleva eeskirja nõuetele (vt käesoleva lisa punkt 2.1). Doonorverest või plasmast saadud tooraine kogumisel ja kontrollimisel tuleb järgida järgmisi kehtestatud nõudeid. Proovide võtmine ja kontrollimine tuleks läbi viia vastavalt asjakohasele kvaliteedisüsteemile, asjakohastele standarditele ja spetsifikatsioonidele. Lisaks peavad olema täidetud kehtivad nõuded jälgitavuse kohta doonorilt retsipiendini ning kõrvalnähtudest ja kõrvaltoimetest teavitamise kohta. Lisaks tuleks juhinduda Vene Föderatsiooni riiklikust farmakopöast.

2.3. Kolmandatest riikidest imporditud tooraine annetatud verest või plasmast saadud ravimite tootmiseks, kui need ravimid on ette nähtud kasutamiseks või levitamiseks Vene Föderatsioonis, peab vastama Vene Föderatsioonis kehtivate standarditega samaväärsetele standarditele. verevõtu-/analüüsiasutuste kvaliteedisüsteemid . Samuti tuleb järgida kehtestatud nõudeid jälgitavuse kohta doonorilt retsipiendini ning kõrvalnähtudest ja kõrvaltoimetest teavitamiseks ning tagada vere ja selle komponentide suhtes kehtivate nõuete täitmine.

2.4. Kolmandate riikidega sõlmitud lepingu alusel fraktsioneerimisprogrammide läbiviimisel peab teistest riikidest imporditud lähteaine vastama Vene Föderatsioonis kehtivatele nõuetele. Vene Föderatsioonis tehtavad tööd peavad täielikult vastama käesolevatele eeskirjadele. Järgida tuleks Venemaa Föderatsioonis kehtivaid verevõtu-/analüüsiasutuste kvaliteedisüsteemide nõudeid. Samuti tuleb järgida kehtestatud nõudeid jälgitavuse kohta doonorilt retsipiendini ning kõrvalnähtudest ja kõrvaltoimetest teavitamiseks ning tagada vere ja selle komponentide suhtes kehtivate nõuete täitmine.

2.5. Need reeglid kehtivad kõikidel etappidel pärast vere kogumist ja testimist (nt töötlemine (sh eraldamine), külmutamine, ladustamine ja transportimine tootjale). Üldjuhul peaks selle tegevuse eest vastutama litsentseeritud ettevõtte volitatud isik. ravimite tootmiseks. Kui plasma fraktsioneerimise spetsiifilised töötlemisetapid viiakse läbi verevõtu/sõeluuringu asutuses, võib sinna määrata määratud volitatud isiku, kuid tema kohalolek ja vastutus ei pruugi olla samad, mis vastutava isiku poolt. Selle konkreetse olukorra lahendamiseks ja volitatud isiku seadusest tulenevate kohustuste nõuetekohase täitmise tagamiseks peab fraktsioneerimisettevõttel (ravimitootjal) olema leping verevõtu-/töötlemisasutusega. Leping peab vastama käesoleva eeskirja I osa punktis 7 kirjeldatud nõuetele, see kehtestab vastavad kohustused ja kvaliteedi tagamise üksikasjalikud nõuded. Sellise lepingu koostamises peavad osalema verevõtu/testimise asutuse vastutav isik ja fraktsioneeriva ettevõtte volitatud isik (ravimite tootja). Kinnitamaks, et verevõtu-/testimisasutus vastab sellise lepingu tingimustele, peab volitatud isik tagama asjakohaste auditite läbiviimise.

2.6. Plasmast pärinevate ravimite lähteainete dokumenteerimise erinõuded ja muu korraldus on näidatud plasma põhitoimikus.

3. Kvaliteedijuhtimine

3.1. Kvaliteedijuhtimine peaks hõlmama kõiki etappe doonorite valikust kuni valmistoodete tarnimiseni. Kehtivaid jälgitavuse nõudeid tuleks järgida plasma fraktsioneerimisrajatisesse tarnimiseelsel etapil ja kohaletoimetamise faasis endas, samuti kõikides etappides, mis on seotud annetatud vere või ravimite tootmiseks mõeldud plasma kogumise ja kontrollimisega.

3.2. Ravimite tootmise toorainena kasutatava vere või plasma kogumine peaks toimuma vere kogumise/testimise asutustes ning testimine laborites, kus rakendatakse kehtivatele nõuetele vastavaid kvaliteedisüsteeme. pädeva asutuse väljastatud asjakohane luba ja neid kontrollitakse korrapäraselt kooskõlas kohaldatava õigusega. Kui tootjal on kolmandate riikidega sõlmitud lepingute alusel fraktsioneerimisprogrammid, on ta kohustatud sellest teavitama volitatud asutust.

3.3. Kui plasmat imporditakse kolmandatest riikidest, peaksid seda tarnima ainult heakskiidetud tarnijad (nt verevõtu-/testimisrajatised, sealhulgas välislaod). Need tarnijad peavad olema loetletud lähteaine spetsifikatsioonides, mille on kehtestanud fraktsioneerimis-/tootmisrajatis ja mille on heaks kiitnud pädev asutus (nt pärast kontrolli) ja Vene Föderatsiooni fraktsioneerimistehase volitatud isik. Käesoleva lisa punktis 6.8 kirjeldatakse plasma (fraktsioneeriva plasma) lähteainena kasutamise hindamist ja lubade andmist.

3.4. Valmisravimite fraktsioneerija/tootja viib läbi tarnijate kvalifitseerimise, sealhulgas nende auditid kirjaliku korra kohaselt. Tarnijad tuleks regulaarselt ümber kvalifitseerida, võttes arvesse riskipõhist lähenemist.

3.5. Valmisravimite fraktsioneeriv ettevõte/tootja peab sõlmima kirjalikud lepingud tarnijateks olevate verevõtu-/analüüsiasutustega.

Iga selline leping peaks kajastama vähemalt järgmisi aspekte:

Tööülesannete ja vastutuse määratlemine;

Nõuded kvaliteedisüsteemile ja dokumentatsioonile;

Doonori valiku kriteeriumid ja testimine;

Nõuded vere eraldamiseks verekomponentideks ja plasmaks;

Plasma külmutamine;

Plasma säilitamine ja transport;

Jälgitavus ja suhtlemine pärast vere annetamist/võtmist (sh kõrvaltoimed).

Fraktsioneerimisasutusel/ravimitootjal peavad olema kättesaadavad kõigi verevõtu-/testimisrajatise tarnitud toorainete testitulemused. Lisaks tuleb kõik alltöövõtu korras tehtavad etapid ette näha kirjalikus lepingus.

3.6. Kõigi muudatuste kavandamiseks, hindamiseks ja dokumenteerimiseks, mis võivad mõjutada toote kvaliteeti, ohutust või jälgitavust, luuakse asjakohane muudatuste kontrollisüsteem. Kavandatud muudatuste võimalikku mõju tuleks hinnata. Täiendava testimise või valideerimise vajadus tuleks kindlaks teha, eriti viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise etapis.

3.7. Tuleks kehtestada asjakohane turvameetmete süsteem, et minimeerida nakkusetekitajate ja uute nakkusetekitajatega seotud riske. Selline süsteem peaks sisaldama riskianalüüsi, et:

Enne plasma töötlemist kehtestada varude hoidmise aeg (sisekarantiini aeg), et välistada kahtluse all olevad doosid (doosid, mis on võetud seadusega määratud perioodil enne, kui tehakse kindlaks, et kõrge riskiga doonoritelt võetud doosid oleks tulnud töötlemisest välja jätta, nt. seoses positiivse testitulemusega);

Võtke arvesse kõiki aspekte, mis on seotud viiruste arvu vähendamise ja/või nakkusetekitajate või nende analoogide testimisega;

Määrake viiruse vähendamise võimalused, tooraine partii suurus ja muud tootmisprotsessi olulised aspektid.

4. Pjälgitavusja tegevused pärast verevõtmist

4.1. Kehtestatud peaks olema süsteem, mis võimaldab jälgida doonorilt verevõtu-/testimisasutuses võetud doosi ning ravimipartii ja tagasi.

4.2. Tuleb määratleda vastutus toote jälgitavuse eest (ühegi sammu puudumine ei ole lubatud):

Doonorilt ja verevõtu-/sõeluuringukeskuses võetud doosist fraktsioneerimiskeskusesse (selle eest vastutab vereproovi võtmise/sõeluuringu asutuses vastutav isik);

Fraktsioneerimisettevõttest kuni ravimi tootjani ja mis tahes alltöövõtjani, olenemata sellest, kas tegemist on ravimi või meditsiiniseadme tootjaga (selle eest vastutab volitatud isik).

4.3. Täielikuks jälgitavuseks vajalikke andmeid tuleb säilitada vähemalt 30 aastat, kui seaduses ei ole sätestatud teisiti.

4.4. Käesoleva lisa punktis 3.5 nimetatud lepingud verevõtu-/testimisasutuste (sealhulgas referentlaborite) ja fraktsioneerimisrajatise/tootja vahel tagavad, et jälgitavus ja võtmise järgsed tegevused hõlmavad kogu ahelat alates plasma kogumisest kuni kõigi vereanalüüsi väljastamise eest vastutavate tootjateni. luba valmistoodete vabastamiseks.

4.5. Vere kogumise/testimise rajatised peaksid teavitama fraktsioneerimisrajatist/tootjat igast vahejuhtumist, mis võib mõjutada toote kvaliteeti või ohutust, samuti muust olulisest teabest, mis on saadud pärast doonori vastuvõtmist või plasma vabastamise loa saamist, näiteks tagasiside (teave, mis saadakse pärast vereproovi võtmist). Kui fraktsioneerimisrajatis/tootja asub teises riigis, tuleks see teave esitada Venemaa Föderatsioonis asuvale tootjale, kes vastutab ravimi vabastamise loa väljastamise eest. Mõlemal juhul tuleks sellisele teabele, kui see on valmistoote kvaliteedi ja ohutuse seisukohalt asjakohane, juhtida fraktsioneerimisrajatise/ravimite tootja eest vastutavale volitatud asutusele.

4.6. Juhul, kui verevõtu-/analüüsiasutuse volitatud asutuse kontrolli tulemuseks on olemasoleva litsentsi/sertifikaadi/loa tühistamine, tuleb teavitada ka käesoleva lisa punktis 4.5 sätestatud korras.

4.7. Standardsed tööprotseduurid peaksid kirjeldama pärast verevõtmist saadud teabe haldamist, võttes samal ajal arvesse litsentsimisnõudeid ja pädevate asutuste teavitamise korda. Pärast verevõtmist on vaja ette näha asjakohased meetmed, mis on kehtestatud õigusaktide nõuetega.

5. Ruumid ja seadmed

5.1. Mikroobse saastumise või võõrkehade plasmaseeriasse sattumise minimeerimiseks tuleks plasmaühikute sulatamine ja koondamine läbi viia piirkondades, mis vastavad käesoleva eeskirja lisas 1 toodud puhtusklassi vähemalt D nõuetele. tuleb kanda ka näomaske ja kindaid. Kõik muud toimingud avatud toodetega tehnoloogilise protsessi käigus tuleks läbi viia tingimustel, mis vastavad käesolevate reeglite lisa 1 asjakohastele nõuetele.

5.2. Vastavalt käesoleva eeskirja lisa 1 nõuetele tuleks teostada regulaarset töökeskkonna monitooringut, eriti plasmamahutite avamisel, samuti sulatamis- ja kogumisprotsesside ajal. Tuleks kehtestada vastuvõtukriteeriumid.

5.3. Doonorplasmast saadud ravimite valmistamisel tuleks kasutada sobivaid viiruste inaktiveerimise või eemaldamise meetodeid ning võtta asjakohaseid meetmeid, et vältida töödeldud toodete saastumist töötlemata toodetega. Protsessi etappide jaoks, mis viiakse läbi pärast viiruse inaktiveerimist, tuleks kasutada spetsiaalseid eraldi seadmeid ja seadmeid.

5.4. Et mitte tekitada praeguse toodangu saastumise ohtu valideerimistestide ajal kasutatavate viirustega, ei tohiks viiruste arvu vähendamise meetodeid valideerida tootmisrajatiste abil. Sel juhul tuleks valideerimine läbi viia vastavalt asjakohastele regulatiivsetele õigusaktidele.

6. Tootmine

Lähteaine

6.1. Lähtematerjal peab vastama Vene Föderatsiooni riikliku farmakopöa nõuetele, samuti vastavas registreerimistoimikus, sealhulgas plasma põhitoimikus, sisalduvatele tingimustele. Need nõuded peavad olema sätestatud kirjalikus lepingus (vt käesoleva liite punkt 3.5) verevõtu-/testimisasutuse ja fraktsioneerimisrajatise/tootja vahel. Neid peaks kontrollima kvaliteedisüsteem.

6.2. Kolmandate riikide lepinguliste fraktsioneerimisprogrammide lähteaine peab vastama käesoleva lisa punktis 2.4 sätestatud nõuetele.

6.3. Olenevalt kogumise tüübist (nt täisvere kogumine või automaatne aferees) võib vaja minna erinevaid töötlemisetappe. Kõik töötlemisetapid (nt tsentrifuugimine ja/või eraldamine, proovide võtmine, märgistamine, külmutamine) tuleks määratleda kirjalikes juhistes.

6.4. Vältida tuleks üksuste ja proovide segunemist, eriti märgistamise ajal, ja saastumist, näiteks torusegmentide/mahutite sulgemisel.

6.5. Külmutamine on kriitiline samm plasmas labiilsete valkude, näiteks hüübimisfaktorite eraldamisel. Seetõttu tuleks külmutamine läbi viia valideeritud meetoditega niipea kui võimalik pärast verevõtmist. Sel juhul on vaja järgida Vene Föderatsiooni riikliku farmakopöa nõudeid.

6.6. Vere või plasma ladustamise ja fraktsioneerimisrajatisesse transportimise tingimused tuleks määratleda ja dokumenteerida tarneahela kõikides etappides. Kõigist kõrvalekalletest seatud temperatuurist tuleb teatada fraktsioneerijale. Kasutage kvalifitseeritud seadmeid ja valideeritud protseduure.

Lähteainena kasutatud fraktsioneerimiseks kasutatava plasma vabastamise hindamine/lubamine

6.7. Plasma fraktsioneerimiseks (karantiinist) vabastamise luba saab anda ainult süsteemide ja protseduuride kaudu, mis tagavad valmistoodete tootmiseks vajaliku kvaliteedi. Plasmat võib fraktsioneerimisrajatisele/tootjale tarnida alles pärast seda, kui vastutav isik (või kolmandates riikides vere/plasma kogumise korral samaväärsete kohustuste ja kvalifikatsiooniga isik) on dokumentaalselt kinnitanud, et fraktsioneeriva plasma vastab vastavates kirjalikes lepingutes sätestatud nõuded ja spetsifikatsioonid, samuti asjaolu, et kõik etapid viidi läbi vastavalt käesolevatele reeglitele.

6.8. Kõikide plasmamahutite kasutamine fraktsioneerimiseks fraktsioneerimisrajatisesse lubamisel peab saama volitatud isiku loa. Volitatud isik peab kinnitama, et plasma vastab kõikidele Vene Föderatsiooni Riikliku Farmakopöa farmakopöa artiklite nõuetele ning vastab ka vastava registreerimistoimiku, sealhulgas plasma põhitoimiku tingimustele või kasutamise korral. plasma fraktsioneerimisprogrammide jaoks kolmandate riikidega sõlmitud lepingu alusel, kõik käesoleva liite punktis 2.4 nimetatud nõuded.

Plasma töötlemine fraktsioneerimiseks

6.9. Fraktsioneerimisprotsessi etapid on olenevalt tootest ja tootjast erinevad. Reeglina hõlmavad need erinevaid fraktsioneerimis-/puhastustoiminguid ning mõned neist võivad kaasa aidata võimaliku saaste inaktiveerimisele ja/või eemaldamisele.

6.10. Tuleks kehtestada nõuded kogumise, ühendatud plasmaproovide võtmise, fraktsioneerimise/puhastamise ja viiruse inaktiveerimise/eemaldamise kohta ning neid tuleb rangelt järgida.

6.11. Viiruse inaktiveerimise protsessis kasutatavaid meetodeid tuleks rakendada, järgides rangelt kinnitatud protseduure. Need meetodid peaksid olema kooskõlas nendega, mida on kasutatud viiruse inaktiveerimisprotseduuride valideerimiseks. Kõiki ebaõnnestunud viiruse inaktiveerimisprotseduure tuleb põhjalikult uurida. Valideeritud töövoo järgimine on eriti oluline viiruste vähendamise protseduuride puhul, kuna kõik kõrvalekalded võivad ohustada valmistoote ohutust. Tuleks kehtestada menetlused, mis neid riske arvesse võtavad.

6.12. Mis tahes ümbertöötlemist või töötlemist saab läbi viia alles pärast kvaliteediriski juhtimise meetmete võtmist ja ainult tehnoloogilise protsessi teatud etappides, nagu on märgitud asjakohases registreerimistoimikus.

6.13. Peaks olema süsteem viiruse inaktiveerimise/eemaldamise protseduuri läbinud ravimite või vahesaaduste selgeks eraldamiseks/eristamiseks nendest, mida ei ole tehtud.

6.14. Olenevalt hoolikalt läbi viidud riskijuhtimisprotsessi tulemusest (võttes arvesse võimalikke erinevusi epidemioloogilistes andmetes) võib tootmistsüklite põhimõttel tootmist lubada, kui samas rajatises käideldakse erineva päritoluga plasmat/vaheühendeid, sealhulgas vajalikud selged eraldamisprotseduurid. ja kehtestatud kinnitatud puhastusprotseduuride olemasolu. Selliste ürituste nõuded peaksid põhinema asjakohastel eeskirjadel. Riskijuhtimisprotsessi kaudu tuleks otsustada, kas kolmandate riikidega lepingu alusel toimuvate fraktsioneerimisprogrammide puhul on vaja kasutada erivarustust.

6.15. Ladustamiseks mõeldud vahetoodete kõlblikkusaeg tuleks kindlaks määrata stabiilsusandmete põhjal.

6.16. Tuleks kehtestada ja dokumenteerida nõuded vahesaaduste ja valmisravimite ladustamiseks ja transportimiseks tarneahela kõikides etappides. Kasutada tuleks kvalifitseeritud seadmeid ja valideeritud protseduure.

7. Kvaliteedikontroll

7.1. Tuleks kehtestada viiruste või muude nakkusetekitajate testimisnõuded, võttes arvesse uusi teadmisi nakkusetekitajate kohta ja valideeritud katsemeetodite kättesaadavust.

7.2. Esimest homogeenset plasmakogumit (näiteks pärast krüosademe eraldamist plasmakogumist) tuleks jälgida sobiva tundlikkuse ja spetsiifilisusega valideeritud meetoditega vastavalt Vene Föderatsiooni riikliku farmakopöa asjakohastele farmakopöa artiklitele.

8. Vaheaine väljastamise loa väljastamine

ja valmistooted

8.1. Ainult plasmakogumitest toodetud partiid, mis osutusid kontrolli tulemusel viiruse markerite/antikehade suhtes negatiivseks ja mis vastavad ka Vene Föderatsiooni Riikliku Farmakopöa farmakopöa artiklite nõuetele (sealhulgas mis tahes eripiirangud, mis piiravad viirused) ja heakskiidetud spetsifikatsioonid (nt plasma põhitoimik).

8.2. Ettevõttesiseseks edasiseks töötlemiseks või teisele ettevõttele tarnimiseks mõeldud vahesaaduste väljastamise loa, samuti valmisravimite vabastamise loa väljastamise peab läbi viima volitatud isik vastavalt nõuetele. kinnitatud registreerimistoimikust.

8.3. Volitatud isik annab loa lepingulistes fraktsioneerimisprogrammides kasutatavate vahe- või valmistoodete väljalaskmiseks kolmandatesse riikidesse, lähtudes kliendiga kokkulepitud standarditest, samuti vastavalt käesoleva eeskirja nõuetele. Kui sellised ravimid ei ole ette nähtud kasutamiseks Vene Föderatsioonis, ei pruugi nende suhtes kehtida Vene Föderatsiooni riikliku farmakopöa farmakopöa artiklite nõuded.

9. Plasmakogumi proovide säilitamine

9.1. Ühte plasmakogumit saab kasutada mitme partii ja/või ravimi tootmiseks. Iga plasmakogumi kontrollproove ja vastavaid dokumente tuleks säilitada vähem kui üks aasta pärast sellest kogumist saadud ravimi kõlblikkusaja lõppu, mille kõlblikkusaeg on kõigist sellest kogumist saadud ravimitest pikim. plasma bassein.

10. Jäätmete kõrvaldamine

10.1. Jäätmete, ühekordselt kasutatavate ja tagasilükatud materjalide (nt saastunud ühikud, nakatunud doonoritelt saadud ühikud ja aegunud veri, plasma, vahesaadused või valmisravimid) ohutuks ladustamiseks ja kõrvaldamiseks peavad olema kehtestatud kirjalikud protseduurid, mis tuleks dokumenteerida.

Lisa 15

KVALIFIKATSIOON JA KINNITAMINE

Põhimõte

1. Käesolevas lisas kirjeldatakse ravimite tootmisel kohaldatavaid kvalifitseerimise ja valideerimise põhimõtteid. Tootjad peavad käesoleva määruse kohaselt kindlaks määrama, milline valideerimistöö on vajalik nende konkreetsete toimingute kriitiliste aspektide kontrollimiseks. Olulised muudatused ruumides, seadmetes ja protsessides, mis võivad mõjutada toote kvaliteeti, tuleks valideerida. Valideerimise ulatuse ja ulatuse kindlaksmääramiseks tuleks kasutada riskipõhist lähenemisviisi.

Valideerimise planeerimine

2. Kõik valideerimistoimingud tuleks planeerida. Valideerimisprogrammi põhielemendid peaksid olema selgelt määratletud ja dokumenteeritud peamises valideerimiskavas või samaväärsetes dokumentides.

3. Peamine valideerimiskava peaks olema kokkuvõtlik dokument, mis on kirjutatud lühidalt, täpselt ja selgelt.

4. Üldine valideerimise plaan peaks sisaldama vähemalt järgmist teavet.

a) valideerimise eesmärk;

b) valideerimistegevuse organisatsiooniline skeem;

c) kõigi valideeritavate rajatiste, süsteemide, seadmete ja protsesside loetelu;

d) dokumentatsiooni vorm: protokollide ja aruannete jaoks kasutatav vorm;

5. Suurprojektide puhul võib osutuda vajalikuks koostada eraldi üldvalideerimise plaanid.

Dokumentatsioon

6. Tuleks välja töötada kirjalik protokoll, milles kirjeldatakse, kuidas kvalifitseerimine ja valideerimine toimub. Sellist protokolli tuleks kontrollida ja heaks kiita. Protokoll peaks määratlema kriitilised sammud ja aktsepteerimiskriteeriumid.

7. Tuleb koostada aruanne, milles on ristviide kvalifitseerimis- ja/või valideerimisprotokollile, milles võetakse kokku saadud tulemused, kommenteeritakse kõiki täheldatud kõrvalekaldeid ja järeldusi, sealhulgas kõrvalekallete parandamiseks vajalikke muudatusi. Kõik plaanis tehtud muudatused, mis on toodud protokollis, tuleb dokumenteerida koos asjakohase põhjendusega.

8. Kvalifitseerimise edukal läbimisel tuleks väljastada ametlik kirjalik luba järgmisse kvalifitseerimise ja kinnitamise faasi jätkamiseks.

Kvalifikatsioon

Projekti kvalifikatsioon

9. Esimene element uute ruumide, süsteemide või seadmete valideerimisel on projekteerimiskvalifikatsioon.

10. Projekti vastavus käesoleva eeskirja nõuetele tuleb näidata ja dokumenteerida.

Paigaldaja kvalifikatsioon

11. Uute või muudetud ruumide, süsteemide ja seadmete paigaldamise kvalifikatsioon tuleks läbi viia.

12. Paigaldamise kvalifikatsioon peaks hõlmama (kuid mitte ainult):

a) seadmete, torustike, abisüsteemide ja instrumentide paigaldamise vastavust kehtivatele tehnilistele joonistele ja spetsifikatsioonidele;

b) tarnija kasutus- ja kasutusjuhiste ning hooldusnõuete terviklikkuse hindamine ja võrdlemine;

c) kalibreerimisnõuete hindamine;

d) konstruktsioonides kasutatud materjalide kontrollimine.

Funktsionaalne kvalifikatsioon

13. Toimivuse kvalifikatsioon peaks järgima paigalduskvalifikatsiooni.

14. Toimivuse kvalifikatsioon peaks sisaldama, kuid mitte ainult, järgmisi elemente:

a) protsesside, süsteemide ja seadmete teadmistel põhinev testimine;

b) seadmete jõudluse testimine tööparameetritel, mis on võrdsed ülemise ja alumisega, st "halvimatel juhtudel".

15. Toimivuse kvalifikatsiooni edukas läbimine peaks hõlbustama kalibreerimis-, kasutus- ja puhastusjuhiste lõpuleviimist, operaatorite koolitust ja ennetava hoolduse nõuete kehtestamist. See võimaldab ruumide, süsteemide ja seadmete ametlikku vastuvõtmist.

Tulemuslikkuse kvalifikatsioon

16. Teostuskvalifikatsioon teostatakse pärast paigalduskvalifikatsiooni ja käitajakvalifikatsiooni edukat läbimist.

17. Toimivuse kvalifikatsioon peaks sisaldama (kuid mitte ainult):

a) katsetamine, kasutades tegelikke lähtematerjale ja tootmises kasutatud materjale, valitud sarnaste omadustega asendusaineid või protsessi teadmiste põhjal välja töötatud simulaatorit, samuti tehnilisi vahendeid, süsteeme või seadmeid;

b) katsetamine tööparameetritel, mis on võrdsed ülemise ja alumisega.

18. Kuigi soorituse kvalifitseerimist käsitletakse eraldi tegevusena, võib mõnel juhul olla asjakohane viia see läbi koos soorituse kvalifitseerimisega.

Paigaldatud (kasutatud) tehniliste vahendite, ruumide ja seadmete kvalifitseerimine

19. Vaja on omada andmeid, mis õigustavad ja kinnitavad töökriitiliste parameetrite vastavust etteantud nõuetele. Lisaks tuleks dokumenteerida kalibreerimise, puhastamise, ennetava hoolduse ja kasutamise juhised, samuti kasutaja koolitus ja aruandlus.

Protsessi valideerimine

Üldnõuded

20. Ravimvormide valmistamisel kehtivad käesolevas lisas kokku võetud nõuded ja põhimõtted. Need hõlmavad uute protsesside esmast valideerimist, muudetud protsesside hilisemat valideerimist ja taasvalideerimist.

21. Protsessi valideerimine peaks reeglina olema lõpetatud enne ravimi müüki ja müüki (prospektiivne valideerimine). Erandjuhtudel, kui selline valideerimine ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks protsesside valideerimine käimasoleva tootmise käigus (kaasvalideerimine). Valideerimisele (retrospektiivne valideerimine) kuuluvad ka protsessid, mis on juba mõnda aega kestnud.

22. Kasutatavad rajatised, süsteemid ja seadmed peaksid olema kvalifitseeritud ning analüütilised katseprotseduurid valideeritud. Valideerimisega seotud töötajad peaksid olema asjakohaselt koolitatud.

23. Rajatisi, süsteeme, seadmeid ja protsesse tuleks perioodiliselt hinnata, et kinnitada nende toimimist vastavalt kindlaksmääratud nõuetele.

tulevane valideerimine

24. Tulevane valideerimine peaks hõlmama (kuid mitte ainult):

a) protsessi lühikirjeldus;

b) uuritavate protsessi kriitiliste etappide loetelu;

c) kasutatud ruumide/seadmete (sealhulgas mõõte-/seire-/salvestusseadmed) loetelu koos nende kalibreerimise üksikasjadega;

d) valmistoodete spetsifikatsioonid vabastamisel;

e) vajadusel analüüsimeetodite loetelu;

f) kavandatavad protsessisisesed kontrollpunktid ja vastuvõtukriteeriumid;

g) vajadusel teostatavad täiendavad katsed koos aktsepteerimiskriteeriumide ja analüüsimeetodite valideerimisega;

h) proovivõtuplaan;

i) tulemuste registreerimise ja hindamise meetodid;

j) rollid ja kohustused;

k) eeldatav töögraafik.

25. Kasutades väljakujunenud protsessi (kasutades spetsifikatsioonidele vastavaid komponente), saab tavatingimustes toota mitu partiid valmistooteid. Teoreetiliselt peaks läbiviidud tootmistsüklite ja vaatluste arv olema piisav, et võimaldada kindlaks teha tavalist varieeruvusastet ja suundumusi, samuti saada hindamiseks vajalik hulk andmeid. Protsessi valideerimiseks peetakse piisavaks kolme järjestikuse seeria/tsükli läbiviimist, mille parameetrid on määratud piirides.

26. Kinnitamisel kasutatava partii suurus peaks olema võrdne kaubandusliku tootmise partii suurusega.

27. Kui valideerimise käigus toodetud partiisid kavatsetakse müüa või tarnida, peavad nende valmistamise tingimused täielikult vastama registreerimistoimikule ja käesoleva eeskirja nõuetele, sealhulgas peab olema valideerimise tulemus rahuldav.

Samaaegne valideerimine

28. Erandjuhtudel on lubatud alustada masstootmist enne valideerimisprogrammi lõppu.

29. Samaaegse valideerimise läbiviimise otsus peaksid olema põhjendatud, dokumenteeritud ja selleks õigustatud isikute poolt heaks kiidetud.

30. Samaaegse valideerimise dokumentatsiooninõuded on samad, mis on ette nähtud tulevase valideerimise jaoks.

Tagasiulatuv valideerimine

31. Tagasiulatuvat valideerimist saab läbi viia ainult hästi väljakujunenud protsesside puhul. See ei ole lubatud, kui toote, protsessi või seadme koostist on hiljuti muudetud.

32. Selliste protsesside tagasiulatuv valideerimine põhineb eelnevatel andmetel. See eeldab spetsiaalse protokolli ja aruande koostamist ning eelneva tegevuse andmete ülevaatamist koos järelduse ja soovituste väljastamisega.

33. Sellise valideerimise andmeallikad peaksid hõlmama, kuid mitte ainult, partiide tootmise ja pakendamise kirjeid, tootmise kontrollnimekirju, hoolduspäevikuid, personalimuutuste andmeid, protsessi suutlikkuse uuringuid, valmistoote andmeid, sealhulgas trendikaarti, samuti selle säilitamise stabiilsuse uuringu tulemused.