Риск гипогликемии при применении сульфаниламидов в комбинации с Саксаглиптином повышается, что может потребовать снижения дозы сульфаниламида. Блокаторы ДПП‑4 Применение в особых клинических ситуациях

Различные ингибиторы ДПП-4 отличаются по своему метаболизму (саксаглиптин и вилдаглиптин метаболизируются в печени, а ситаглиптин нет), по способу выведения и дозе

Первый ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) ситаглиптин был утвержден в 2006 году в качестве препарата для лечения диабета одновременно с изменениями образа жизни. Комбинированный продукт ситаглиптином и Глюкофаг был утвержден FDA в 2007 году. Второй ингибитор ДПП-4, саксаглиптин, был одобрен в США как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной или тиазолидиндионом. Применение ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина было одобрено в Европе и Латинской Америке также в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной или тиазолидиндионом. Два других ингибитора ДПП-4 также доступны (линаглиптин и алоглиптин).

В этом обзоре будут рассмотрены только три первые препарата (ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин). Торговые названия этих препаратов: Ситаглиптин – Янувия, саксаглиптин – Онглиза, вилдаглиптин – Галвус.

Различные ингибиторы ДПП-4 отличаются по своему метаболизму (саксаглиптин и вилдаглиптин метаболизируются в печени, а ситаглиптин нет), по способу выведения и дозе. Они похожи, однако отлична их эффективность в отношении понижения уровня глюкозы (HbA 1c), профиля безопасности и переносимости пациентом.

Как ингибиторы ДПП-4 снижают уровень глюкозы в крови? Сравнительный анализ

Влияние ингибиторов ДПП-4 на уровни HbA 1c в крови в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами было протестировано в нескольких исследованиях продолжительностью 12-52 недель. Результаты этих важных испытаний были рассмотрены Дэвидсон (Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors.Cleve Clin J Med 2009;76 (Suppl. 5):S28–S38pmid:19952301) и будут кратко здесь приведены.

Лечение ситаглиптином показало среднее снижение уровня HbA 1c на 0,65% после 12 недель лечения, 0,84% после 18 недель лечения, 0,85% после 24 недель лечения, 1,0% после 30 недель лечения, а также 0,67% после 52 недель лечения.

Лечение саксаглиптином показало среднее снижение уровня HbA 1c 0,43-1,17%.

Лечение вилдаглиптином показало среднее снижение HbA 1c уровня на 1,4% после 24 недель в качестве монотерапии в подгруппе пациентов без предварительного перорального лечения и после короткого периода времени от постановки диагноза сахарный диабет.

1. В мета-анализе,который включал информацию о лечении сахарного диабета 2 типа ситаглиптином и вилдаглиптином дольше 12 недель по сравнению с плацебо и другими пероральными сахароснижающими препаратами (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298 :194–206pmid:17622601) показали снижение уровня HbA 1c на 0,74%. Этот результаты сахароснижающих свойств ингибиторов ДПП-4 был лишь немного менее эффективным, чем сульфонилмочевины и столь же эффективным, как у метформина и тиазолидиндионов в отношении снижения уровня глюкозы в крови.
2. В исследованиях с комбинированной терапией ингибиторами ДПП-4 и метформином в одной таблетке результаты были еще лучше из-за двух возможных причин.Во-первых, метформин оказывает влияние на повышение регуляции уровня глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), и, следовательно, этот препарат усиливает инкретиновый эффект ингибиторов ДПП-4. Второе возможное объяснение улучшенных результатов при применении комбинированного препарата является улучшение ситуации с соблюдением пациентами схемы лечение (применение одного перорального препарата вместо двух).
3. На сегодняшний день нет никаких публикаций о долгосрочной комплексной терапии этими препаратами и инъекциями инсулина.

ДПП-4 ингибиторы и масса тела пациентов

Исследования о влиянии ингибиторов ДПП-4 на массу тела пациента продемонстрировали разные результаты. Носчитается, что препараты этой группы оказывают нейтральное действие на массу тела. Исследования, посвященные лечению ситаглиптином, показали изменчивость между 1,5 кг потери веса за 52 недели терапии до 1,8 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. Исследования, посвященные лечению вилдаглиптином, показали изменчивость между 1,8 кг потери веса до 1,3 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. Аналогичные исследования, посвященные саксаглиптину, показали изменчивость между 1,8 кг потери веса до 0,7 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. В мета-анализе 13 исследований, касающихся лечения всеми тремя ингибиторами ДПП-4, эффект этой группы препаратов в отношении массы тела был нейтральным.

Безопасность применения ДПП-4 ингибиторов

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии ситаглиптином, общая частота побочных реакций у принимавших ситаглиптин пациентов была сходной с таковой в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций также было сходным с плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, а также головная боль.

Во время постмаркетингового наблюдения острый панкреатит диагностировали у 88 пациентов, принимавших ситаглиптин или метформин + ситаглиптин в период с октября 2006 года по февраль 2009 года. У 19 человек из 88 (21%) случаи панкреатита отмечались в течение 30 дней с момента начала лечения ситаглиптином или метформином + ситаглиптином. Госпитализация потребовалась 58 (66%) больным. После прекращения ситаглиптина 47 из 88 случаев (53%) панкреатита были вылечены. Причинные отношения между ситаглиптином и панкреатитом не были установлены. Сам диабет является фактором риска развития панкреатита. Другие факторы риска, как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и ожирение присутствовали в 51% случаев.

Во время постмаркетинговых наблюдений были зарегистрированы серьезные аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, ангионевротический отек и дерматологические реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона). Эти реакции, как правило, возникали через 3 месяца после начала лечения ситаглиптином, причем некоторые отмечались уже после первой дозы.

Побочные эффекты при применении ситаглиптина

Среди участников клинических исследований, которые ежедневно принимали 2,5 или 5 мг саксаглиптина, один препарат или в комбинации с метформином, тиазолидиндионом или глибенкламидом, у 1,5% отмечали: гиперчувствительность, крапивницу и отек лица (ангионевротический отек), по сравнению с 0,4% в группе плацебо. Саксаглиптин может вызвать лимфопению. По сравнению с данными получавших плацебо лиц среднее снижение абсолютного количества лимфоцитов составляло 100 клеток/мкл среди принимавших 5 мг саксаглиптина ежедневно. Количество лимфоцитов ≤750 клеток/мкл отмечалось у 0,5% пациентов, получавших 2,4 мг саксаглиптина; у 1,5% пациентов, получавших 5 мг саксаглиптина и у 0,4% получавших плацебо пациентов.

Побочные эффекты при применении вилдаглиптина

Основные побочные реакции у применявших вилдаглиптин лиц: гипогликемия, кашель и периферические отеки. В обобщенном анализе более 8000 пациентов ферменты печени (аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза) более чем в три раза превышали верхнюю границу нормы у пациентов, получавших 100 мг вилдаглиптина один раз в день (0,86%) по сравнению с пациентами, принимавшими 50 мг вилдаглиптина 1 раз в день (0,21%) или 50 мг вилдаглиптина 2 раза в день (0,34%). Частота плацебо в этом анализе составила 0,4%.

Сердечно-сосудистые эффекты включают гипертонию (1,1-5,7%) и периферические отеки (3,8-5,9%). Головная боль и головокружение были также зарегистрированы (1,9-12,9%). Назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей были сообщены, аналогично ситаглиптину.

В мета-анализе клинических исследований в отношении лечения ситаглиптином и вилдаглиптином, не было увеличение числа случаев гипогликемии по сравнению с контрольной группой. Повышенный уровень заболеваемости гипогликемией наблюдался в группе лечения сульфонилмочевины. Что касается возникновения других серьезных побочных эффектов, эти исследования не показали повышенную заболеваемость в группе лечения ингибитором ДПП-4 по сравнению с контрольной группой. В группе больных, получавших GLP 1-аналоги, наблюдалась слегка повышенная частота гипогликемии по сравнению с контрольной группой. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений не был обнаружено ни в одном из трех препаратов ингибиторов ДПП-4.

ДПП-4 ингибиторы и сердце

В последние годы были опубликованы результаты нескольких исследований о защитном эффекте инкретинов на сердце (в основном GLP-1 аналоги), а также о благотворном влиянии ингибиторов ДПП-4. В исследованиях, проведенных на мышах, не обладающих ДПП-4 рецепторами, которые принимали ситаглиптин, исследователи диагностировали острый инфаркт миокарда. У этих мышей была показана повышающая регуляция кардиозащитных генов и их белковых продуктов. В другом исследовании на мышах было показано, что лечение с помощью ситаглиптином может уменьшить площадь инфаркта; защитный эффект ситаглиптина был протеинкиназо зависимый.

У больных сахарным диабетом, которые также страдают от ишемической болезни сердца, было показано, что лечение ситаглиптином улучшило функцию сердца и перфузию коронарной артерии. Frederich и др. опубликовали ретроспективное исследование о влиянии лечения саксаглиптином на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В этом исследовании не был отмечен повышенный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Что касается факторов риска коронарных заболеваний сердца, ингибиторы ДПП-4 могут способствовать снижению давления крови. Мистри и др. показал, что ситаглиптин произвел небольшое, но статистически значимое снижение на 2-3 мм рт.ст. систолического и на 1,6-1,8 мм рт.ст. диастолического артериального давления крови остро (1 день) и в стационарном состоянии (день 5) у недиабетических больных от легкой до умеренной гипертензии.

Также было обнаружено, что ингибиторы ДПП-4 влияют на постпрандиальные уровни липидов. Матикайнен и др. показали, что лечение вилдаглиптином в течение 4 -х недель улучшает постпрандиальные триглицериды в плазме и аполипопротеина В-48-содержащего богатых триглицеридами метаболизм липопротеинов частиц после употребления пациентами с сахарным диабетом 2 типа богатой жирами пищи.

Boschmann и др. предположили, что ингибирование ДПП-4 усиливает постпрандиальную мобилизации липидов и окисление при активации симпатической системы, а не вследствие прямого влияния на метаболический статус. Другие ученые оценивали постпрандиальный синтез липидов и секрецию у животных. Они обнаружили, что ДПП-4 ингибирование, или фармакологическое увеличение GLP-1 рецептора (GLP-1R) сигнализации, уменьшает кишечную секрецию триглицеридов, холестерина и аполипопротеина В-48. Кроме того, эндогенная сигнализация GLP-1R имеет важное значение для контроля кишечного биосинтеза липопротеинов и секреции.

Эти исследования и другие аналогичные проводимые исследования дают врачам надежду, что ингибиторы ДПП-4, как группа лекарственных средств будет иметь благотворное влияние не только на уровень глюкозы в крови, но и на работу сердца и коронарных артерий.

Сравнение GLP-1 аналогов и ДПП-4 ингибиторов

В исследовании по сравнению краткосрочного 2 недельного лечения экзенатидом против ситаглиптина результаты были лучше после обработки экзенатидом. Их измеряли по нескольким параметрам: понижение постпрандиальной глюкозы, повышение уровня инсулина, снижение уровня глюкагона и снижение потребления калорий. Pratley и др. опубликовал первое долгосрочное проспективное исследование: сравнение лечения лираглутидом по сравнению с ситаглиптином у больных сахарным диабетом 2 типа, которые применяли 1500 мг/сут метформина, измерение уровня HbA 1c уровня (7,5-10%). Результаты этого исследования показали снижение HbA на 1,5%, когда пациенты ежедневно получали 1,8 мг лираглутида, 1,23% при ежедневном лечении 1,2 мг лираглутида, 0,9% при ежедневном лечении 100 мг ситаглиптина. 3,38 кг снижение веса наблюдалось у пациентов, получавших 1,8 мг лираглутида, 2,86 кг снижение веса наблюдалось у пациентов, получавших 1,2 мг лираглутида, снижение на 0,96 кг веса наблюдалось у пациентов, получавших 100 мг ситаглиптина. Кроме того, у пациентов, получавших лираглутид, было отмечено снижение обхвата талии, но не значительное уменьшение соотношение талии к бедрам. Три группы лечения выявили снижение систолического и диастолического кровяного давления, но только в группе лечения лираглутидом наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений. В группе лечение лираглутидом наблюдалось увеличение случаев незначительных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота (21-27%) по сравнению с группой лечения ситаглиптина (5%). Снижение гипогликемии было сходным (5%) во всех группах лечения.

Лечение больных сахарным диабетом препаратами из инкретиновый семьи является одним из основных и центральных лечебных средств, доступных для клинициста сегодня. Это лечение так же эффективно, как и при применении других известных пероральных антидиабетических препаратов, и безопаснее, чем сульфонилмочевины (по сравнению с частотой гипогликемических событий). Ингибиторы ДПП-4 могут применяться в качестве монотерапии, а также комбинированной терапии с метформином. При рассмотрении вопроса, какой препарат выбрать между GLP-1 аналогами и ингибиторами ДПП-4, врач должен рассмотреть такие параметры, как возраст пациента, время от первоначального диагноза диабета, масса тела, соблюдение и наличие финансовых средств.

Целесообразно применять ингибиторы ДПП-4 у лиц пожилого возраста из-за их ограниченного влияния на снижение уровня глюкозы в крови и нейтральный эффект на потребление калорий и, следовательно, менее негативное воздействие на мышцы и общую белковую массу тела. У молодых пациентов с диагнозом сахарный диабет 2 типа, абдоминальным ожирением и нарушением обмена веществ следует рассмотреть возможность лечения GLP-1 аналогами, которые оказывают благотворное влияние на потерю веса и улучшения метаболического профиля. Кроме того, ингибиторы ДПП-4 (в низких дозах) безопасны для лечения больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, в то время как аналоги GLP-1 противопоказаны для этих пациентов.

Количество пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа неуклонно растет и практически достигло масштабов эпидемии, и заболеваемость во всем мире продолжает расти. Микро- и макрососудистые осложнения СД 2 типа оказывают неблагоприятное воздействие на качество и продолжительность жизни пациентов и сопряжены со значительными затратами на здравоохранение.

В настоящее время, помимо модификации образа жизни, для снижения уровня глюкозы в крови используются различные классы сахароснижающих препаратов. В США и странах Европы в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа рекомендован метформин, что обусловлено его эффективностью и низкой стоимостью. Однако сахарный диабет – это прогрессирующее заболевание, и со временем большинству пациентов для достижения адекватного гликемического котроля потребуется назначение нескольких препаратов. Среди них в недавнем совместном постановлении Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета предложены следующие средства: препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и инсулин. Возможно использование разных комбинаций сахароснижающих средств, при этом рекомендован индивидуальный подбор схемы терапии и выбор в значительной степени будет определяться такими факторами, как предпочтения пациента, переносимость, кратность приема и стоимость препаратов . Так, применение ряда сахароснижающих средств сопряжено с риском развития нежелательных явлений, в частности гипогликемии, прибавки веса, дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта и задержки жидкости, что может ограничить их использование в долгосрочной перспективе . Следует отметить, что применение ряда сахароснижающих препаратов ограничено при снижении функции почек.

Кроме того, патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета, не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Согласно DeFronzo R.D. (2009), помимо мышечной ткани, печени и β-клеток («правящий триумвират»), в патогенезе СД 2 типа не менее важную роль играют адипоциты (активация липолиза), желудочно-кишечный тракт (дефицит инкретинов либо резистентность к их действию), α-клетки поджелудочной железы (гиперпродукция глюкагона), почки (усиление реабсорбции глюкозы) и головной мозг (повышение аппетита вследствие дисбаланса нейротрансмиттеров на фоне инсулинорезистентности). В целом все эти ткани и органы образуют «зловещий октет», предопределяющий более жесткие требования к тактике лечения СД 2 типа:

1) для коррекции множественных патофизиологических нарушений необходимо применение комбинированной медикаментозной терапии;

2) терапия должна быть направлена не просто на снижение гликированного гемоглобина (HbА1c), но и на все известные патогенетические факторы СД 2 типа;

3) лечение следует начинать как можно раньше с целью профилактики либо замедления прогрессии недостаточности β-клеток, наблюдающейся уже на стадии НТГ .

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД 2 типа является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у больных СД 2 типа наблюдается снижение реакции β-клеток в ответ на другие секретогоги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина. На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений β-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, липо-, глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние про- воспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

С учетом всего этого большие надежды клиницисты возлагают на разработанные в последние годы принципиально новые сахароснижающие средства, механизм действия которых тесно связан с эффектами инкретинов.

Синтез, секреция и биологические эффекты инкретинов

Давно высказывались предположения, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) синтезируются вещества, способные снижать уровень глюкозы крови. В 1906 г. B.Moore продемонстрировал, что вещества, выделяемые из двенадцатиперстной кишки, могут снижать концентрацию глюкозы в моче. Эти вещества были названы «инкретинами» (incretin – INtestinal seCRETion of INsulin). Разработка радиоиммунологических методов исследований подтвердила гипотезу о существовании энтероинсулярной взаимосвязи. Как оказалось, уровень инсулина значительно выше при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном («эффект инкретинов»). До 70% инсулина, вырабатывающегося в ответ на пероральную нагрузку глюкозой, обусловлены влиянием инкретинов – гормонов, вырабатывающихся в желудочно-кишечном тракте в процессе переваривания пищи. Первый идентифицированный инкретин подавлял секрецию соляной кислоты в желудке у собак, что легло в основу его названия – желудочный ингибирующий полипептид (ЖИП). Позже было установлено, что ЖИП способен повышать секрецию инсулина как у животных, так и у человека. Поскольку блокада выработки соляной кислоты наблюдалась лишь на фоне фармакологических доз гормона, а эффект инкретинов – на фоне физиологических, ЖИП был переименован в глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). В настоящее время оба термина используются как синонимы.

В процессе экспериментов с иммунонейтрализацией ГИП было замечено, что инкретиновый эффект хотя и несколько снижается, но полностью не исчезает. Кроме того, несмотря на нормальное содержание ГИП, после резекции подвздошной кишки у человека наблюдается уменьшение реакции инсулина на пероральное введение глюкозы .

Открытие второго инкретина – глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), являющегося продуктом гена проглюкагона, позволило получить более полное представление о механизмах регуляции постпрандиальной секреции инсулина .

Глюкагоноподобный пептид-1

Ген проглюкагона экспрессируется α-клетками поджелудочной железы, L-клетками тонкого кишечника, а также нейронами ствола головного мозга и гипоталамуса. Основной продукт данного гена – проглюкагон, включающий 160 аминокислот, – под влиянием проконвертазы 2 и проконвертазы 1/3 подвергается посттрансляционному тканеспецифическому процессингу (рис. 1). В результате расщепления проглюкагона в поджелудочной железе образуются глюкагон, глицентин-связанный панкреатический пептид (ГСПП), промежуточный пептид-1 и главный фрагмент проглюкагона. Процессинг проглюкагона в L-клетках кишечника и головном мозге приводит к образованию глюкагоноподобных пептидов-1 и -2, глицентина, промежуточного пептида и оксинтомодулина .

Рис. 1. Посттрансляционный процессинг проглюкагона в поджелудочной железе, кишечнике и головном мозге

Глюкагон является важнейшим контринсулярным гормоном, регулирующим продукцию глюкозы печенью путем активации гликогенолиза и глюконеогенеза, подавления гликолиза. Физиологическая роль глюкагона заключается в обеспечении нормального гомеостаза глюкозы натощак и наиболее очевидна в условиях гипогликемии. У больных СД 2 типа уровень гормона как правило стабильно повышен.

Оксинтомодулин и глюкагоноподобный пепид-2 (ГПП-2) подавляют секрецию соляной кислоты в желудке и замедляют его моторику, повышают утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливают чувство насыщения. Кроме того, оксинтомодулин повышает активность ферментов поджелудочной железы, участвует в регуляции частоты сердечных сокращений. ГПП-2 стимулирует пролиферацию клеток кишечника и нейронов головного мозга, подавляет их апоптоз, а также уменьшает костную резорбцию.

Физиологическая значимость глицентина окончательно не определена; согласно данным экспериментальных исследований, он способен оказывать положительное влияние на трофику тонкого кишечника у грызунов. На настоящий момент не уточнены также биологические эффекты промежуточных пептидов-1, -2, глицентин-связанного панкреатического пептида и главного фрагмента проглюкагона.

Глюкагоноподобный пептид-1, секретируемый L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника, осуществляет множество функций в организме, важнейшей из которых является усиление и обеспечение сохранности секреторной функции поджелудочной железы. Уровень гормона у больных СД 2 снижен, причем обнаружен дефект секреции ГПП-1 у пациентов с начальными проявлениями СД 2 типа и даже у лиц с предиабетом (рис. 2) .

Рис. 2. Снижение секреции ГПП-1 у лиц с нарушениями углеводного обмена.

Рецепторы ГПП-1, принадлежащие к семейству рецепторов, связанных с G-белком (семь трансмембранных доменов), локализованы на α-, β- и δ-клетках островков Лангерганса, а также в легких, сердце, почках, коже, желудочно-кишечном тракте, головном мозге.

Период пребывания гормона в активной форме – ГПП-17-36 либо ГПП-17-37 составляет всего около двух минут, затем он подвергается быстрому разрушению с образованием метаболитов ГПП-19-36 и ГПП-19-37 под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). ДПП-4 присутствует во многих органах и тканях, включая почки, легкие, печень, кишечник, селезенку, поджелудочную железу, надпочечники, центральную нервную систему. Помимо связанной с мембраной формой, ДПП-4 существует также в виде растворимого белка, циркулирующего в кровяном русле.

Вследствие инактивации в среднем лишь 25% вновь секретированных активных молекул глюкагоноподобного пептида-1 покидает желудочно-кишечный тракт, еще 45–50% подвергается разрушению в печени. Таким образом, в системном кровотоке присутствует лишь 10–15% интактных молекул (рис. 3) .

Рис. 3. Секреция и инактивация глюкагоноподобного пептида-1 в желудочно-кишечном тракте

Перевариваемая пища, богатая преимущественно жирами и углеводами, является основным стимулом секреции ГПП-1. Продукция гормона может повышаться как под влиянием смешанной пищи, так и при воздействии отдельных ее компонентов – глюкозы и других сахаров, жирных кислот, аминокислот, клетчатки.

В результате взаимодействия ГПП-1 с рецептором происходит активация аденилатциклазы и повышение уровня циклического аденозин-3’,5’-монофосфата (цАМФ) с последующим усилением активности протеинкиназы А (ПКА) и протеинов обмена, ассоциированных с цАМФ (ПОАЦ). Это, в свою очередь, приводит к усилению секреции инсулина путем следующих молекулярных механизмов:

1) блокада АТФ-зависимых калиевых каналов с последующей деполяризацией клеточной мембраны;

2) увеличение внутриклеточного содержания ионов кальция вследствие его притока через потенциал-зависимые кальциевые каналы;

3) блокада потенциал-зависимых калиевых каналов, отвечающих за реполяризацию клеточной мембраны, что, соответственно, приводит к увеличению продолжительности потенциала действия;

4) мобилизация внутриклеточных депо кальция;

5) стимуляция синтеза АТФ в митохондриях, что сопровождается: а) дальнейшей деполяризацией клеточной мембраны путем блокады АТФ-зависимых калиевых каналов, б) стимуляцией экзоцитоза содержащих инсулин гранул;

6) увеличение готового к немедленной секреции пула инсулин-содержащих гранул, локализованного в непосредственной близости к клеточной мембране, путем привлечения гранул из резервного пула, располагающегося в глубоких отделах цитоплазмы (рис. 4) .

цАМФ – циклический аденозин-3’,5’-монофосфат

ПКА – протеинкиназа А

АЦ – аденилатциклаза

ПОАЦ – протеины обмена, ассоциированные с цАМФ

ИФ3 – инозитол-3-фосфат

Рис. 4. Механизм усиления секреции инсулина под действием глюкагоноподобного пептида-1

Инсулинотропная активность ГПП-1 определяется уровнем гликемии. Пороговый уровень для начала действия составляет около 70 мг/дл, клинически значимое усиление секреции инсулина фиксируется при концентрации глюкозы в пределах 110 мг/дл, в то время как препараты сульфонилмочевины могут вызывать деполяризацию клеточной мембраны даже при низких значениях гликемии.

ГПП-1 принимает участие в транскрипции гена инсулина, обеспечивает стабильность его м-РНК и регулирует процесс биосинтеза инсулина. Таким образом, ГПП-1 пополняет запасы инсулина в β-клетках и препятствует их преждевременному истощению. Кроме того, ГПП-1 повышает экспрессию транспортеров глюкозы 2 типа и гексокиназы в β-клетках, тем самым восстанавливая их чувствительность к глюкозе .

Важнейшим свойством ГПП-1 является доказанная в экспериментальных условиях способность подавлять апоптоз β-клеток, усиливать их пролиферацию и неогенез из расположенных в протоках поджелудочной железы клеток-предшественников. Предположительно, ГПП-1 влияет на рост и дифференциацию островковых клеток, сохранность их массы прежде всего путем повышения экспрессии панкреатo-дуоденального домашнего домена гена-1 (PDX-1 – pancreatic duodenal homeobox gene 1), который обеспечивает развитие поджелудочной железы еще в эмбриональном периоде. Мутации PDX-1 сопровождаются развитием агенезии поджелудочной железы.

Весомый вклад в регуляцию углеводного обмена ГПП-1 осуществляет также путем подавления секреции глюкагона, благодаря чему уменьшается продукция глюкозы печенью. Наиболее вероятно, что воздействие на продукцию глюкагона опосредовано возрастающим под влиянием ГПП-1 уровнем соматостатина, доказательств прямого ингибирующего влияния в настоящее время недостаточно.

Путем воздействия на афферентные волокна блуждающего нерва глюкагоноподобный пептид-1 замедляет скорость опорожнения желудка, увеличивает его объем и подавляет секрецию соляной кислоты. Таким образом, гормон осуществляет роль подвздошно-кишечного тормоза – ингибирующего механизма, благодаря которому дистальные отделы кишечника регулируют общий транзит питательных веществ по желудочно-кишечному тракту. Замедление скорости эвакуации пищи способствует уменьшению уровня постпрандиальной гликемии.

Введение ГПП-1 сопровождается подавлением аппетита и снижением массы тела у животных и человека, что обусловлено центральными и периферическими эффектами гормона.

У крыс центральное (внутрижелудочковое) введение ГПП-1 приводит к дозозависимому уменьшению объема принимаемой пищи, этот эффект блокируется при применении антагониста рецепторов ГПП-1 эксендина 9-39. Центральное анорексигенное действие реализуется как минимум на двух уровнях: 1) взаимодействие гормона со своими рецепторами в дугообразных ядрах гипоталамуса способствует активации нейронов, продуцирующих проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт; 2) рецепторы ГПП-1, располагающиеся в миндалине, ответственны за развитие симптомов общего недомогания и нарушения вкусовых ощущений .

На сегодняшний день не вполне ясно, каким образом происходит снижение аппетита при внутривенном либо подкожном введении глюкагоноподобного пеп- тида-1 (это действие отчетливо прослеживается у здоровых добровольцев, а также у больных ожирением и СД 2 типа). Наиболее вероятным механизмом представляется замедление моторики желудка и увеличение его объема. С другой стороны, молекулы ГПП-1 способны преодолевать гемато-энцефалический барьер, таким образом, непосредственная роль гипоталамических дугообразных ядер в реализации анорексигенных эффектов гормона даже при его периферическом введении полностью не исключается.

Заслуживают внимания опубликованные недавно сообщения о благоприятном влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы гормона обнаружены в миокарде. У животных под действием ГПП-1 отмечается улучшение левожелудочковой и системной гемодинамики, уменьшается зона экспериментально индуцированной ишемии. Внутривенное введение гормона у больных СД2 приводит к нормализации эндотелиальной функции; у больных с инфарктом миокарда – к восстановлению функции левого желудочка, сокращению периода госпитализации и внутрибольничной смертности.

Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид

ГИП синтезируется и секретируется в энтероэндокринных К-клетках, преимущественно локализованных в 12-перстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Физиологическим стимулятором секреции является перевариваемая пища, богатая жирами и углеводами. Активная форма гормона быстро разрушается под влиянием ДПП-4, период полужизни составляет около семи минут у здорового человека и пяти минут у больных СД 2 типа. Молекулярные механизмы, на основе которых ГИП стимулирует секрецию инсулина в β-клетках, схожи с глюкагоноподобным пептидом-1 и включают увеличение содержания цАМФ, блокаду АТФ-зависимых калиевых каналов, повышение содержания ионов кальция и стимуляцию экзоцитоза. Как и ГПП-1, глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид усиливает пролиферацию β-клеток и подавляет их апоптоз .

В то же время, в отличие от глюкагоноподобного пептида-1, ГИП не влияет на секрецию глюкагона, моторику желудка и чувство насыщения .

Рецепторы ГИП присутствуют в гиппокампе и обонятельных луковицах. Предположительно, ГИП принимает участие в пролиферации клеток-предшественников соответствующих отделов мозга.

В адипоцитах гормон стимулирует синтез и этерификацию свободных жирных кислот, повышает синтез липопротеиновой липазы и подавляет глюкагон-стимулированный липолиз.

Рецепторы ГИП обнаружены на остеобластах и остеокластах. У грызунов отмечено ингибирующее влияние гормона на костную резорбцию. У человека краткосрочное введение гормона существенного эффекта на костный метаболизм не оказывает, терапевтический потенциал при хроническом применении пока не изучен.

Молекулярные механизмы эффекта инкретинов

Как уже отмечалось, продукция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой существенно выше, чем на ее внутривенное введение. Каким образом глю- коза в просвете кишечника у силивает секрецию ин- кретинов, стало известно лишь в 2007 году благодаря работам Jang H.J. и Margolskee R.F. с соавт.

Человек способен различать пять различных типов вкусов: сладкий, горький, соленый, кислый и умами («мясной», вызываемый рядом аминокислот, в частно- сти, глютаматом натрия). Вкус играет важную роль в выборе решения о приемлемости либо неприятии пищи. Восприятие вкуса защищает организм от потенциальных ядов и токсинов (горький), испорченной пищи (кислый), определяет предпочтение к калорийным (сладкий), обогащенным натрием (соленый) и белками (умами) продуктам.

Функцию распознавания вкуса выполняют рецепторы сенсорных клеток (taste receptors) – специализированных эпителиальных клеток с нейроно-подобными свойствами, располагающихся на вкусовых почках поверхности языка и мягкого нёба. Иннервация вкусовых почек осуществляется лицевым и блуждающим нервами. Для сладких компонентов каскад передачи сигналов начинается с активации связанных с G-белком рецепторов T1R2 T1R3, образующих гетеродимер. Ключевым компонентом внутриклеточной трансдукции сигналов являются специфический для вкусовых клеток G-белок гастдуцин (gustducin), который при активации распадается на три субъединицы: α-гастдуцин, Gβ3 и Gγ13. Cубъединицы β- и γ- активируют фосфолипазу Сβ2 с последующей стимуляцией инозитол-3-фосфата (ИФ3) и увеличением содержания внутриклеточного кальция.

Выполненные в последние годы исследования показали сходство строения вкусовых клеток языка и энтероэндокринных клеток кишечника. Как оказалось, именно рецептор T1R2 T1R3, распознающий сладкий вкус, является сенсором глюкозы в кишечнике, а секреция ГПП-1 и ГИП опосредуется активацией вкусового G-белка гастдуцина, содержащегося не только в специфических клетках ротовой полости, но и в энтероэндокринных L- и К-клетках. В эксперименте у мышей, лишенных гена гастдуцина, наряду с патологией вкусового анализатора, отмечалось выраженное снижение секреции ГПП-1 и соответствующие нарушения углеводного обмена.

Инкретин-направленная терапия

Учитывая быструю инактивацию ГПП-1 под влиянием дипептидилпептидазы-4, существуют два подхода к использованию инкретинового пути для лечения гипергликемии у людей с сахарным диабетом 2 типа:

1) применение инкретиновых миметиков или агонистов ГПП-1 рецепторов, устойчивых к разрушению LGG-4 (например, эксенатид, ликсисенатид и лираглутид);

2) использование ингибиторов ДПП-4, которые увеличивают период полураспада в плазме эндогенного ГПП-1 (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин).

Как было показано в метаанализе, проведенном Amori R.E. и соавт. (2007), несмотря на различия в способах введения (подкожном либо пероральном), а также в концентрации ГПП-1, индуцированной назначением инкретиномиметиков либо ингибиторов ДПП-4, оба класса препаратов практически эквивалентны по сахароснижающему эффекту. Таким образом, не исключено, что столь выраженное влияние ингибиторов ДПП-4 на функцию островковых клеток связано не только с активацией глюкагоноподобного пептида-1, но и других субстратов дипептидил-пептидазы-4, в том числе ГИП .

Ингибирование фермента ДПП-4 позволяет решить ряд проблем, связанных с использованием аналогов ГПП-1. В частности, это касается режима введения (инъекции) и такого нежелательного побочного эффекта, как тошнота .

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 – чрезвычайно перспективный, активно развивающийся класс сахароснижающих препаратов. Первый в свой группе ингибитор ДПП-4, ситаглиптин, был одобрен в 2006 году; за ним последовали вилдаглиптин (во многих странах с 2007 г), саксаглиптин (в 2009 г), алоглиптин (в 2010 г только в Японии, с 2013 г – по всему миру) и линаглиптин (в 2011 г). На стадии клинических испытаний находятся тенелаглиптин, анаглиптин и гемаглиптин. Уникальный механизм действия позволяет применять препараты этой группы как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционными средствами. Они назначаются независимо от приема пищи, в целом отличаются хорошей переносимостью, в рамках монотерапии снижают уровень гликированного гемоглобина на 0,5 – 1,06 %, характеризуются низким риском развития гипогликемических состояний и потенциально протективным эффектом в отношении бета-клеток. Эти препараты оказывают нейтральный эффект в отношении массы тела, что немаловажно, поскольку ее контроль при СД 2 типа – это второй (после HbA1c) по значимости параметр . Ингибиторы ДПП-4 имеют ряд преимуществ перед другими сахароснижающими средствами и могут рассматриваться в качестве препаратов второй линии при неэффективности терапии метформином. Однако их применение на ранних стадиях заболевания при наличии противопоказаний и/или непереносимости метформина приносит ощутимую пользу. Нельзя не отметить высокий сердечно-сосудистый потенциал ингибиторов ДПП-4 как препаратов, обеспечивающих эффективный гликемический контроль и обладающих благоприятным сердечно-сосудистым профилем .

По мере увеличения числа ингибиторов ДПП-4 на фармацевтическом рынке, потенциальные фармакологические различия между разными представителями группы становятся важными при выборе препарата, лучше всего подходящего для конкретного пациента. Несмотря на общий механизм действия, эти препараты демонстрируют значительную структурную гетерогенность, которая может привести к различным фармакологическим свойствам. На фармакокинетическом уровне ингибиторы ДПП-4 имеют важные различия, в том числе по периоду полураспада, системному воздействия, биологической доступности, связыванию с белками, метаболизму, наличию активных метаболитов и путям выведения . Эти различия могут быть значимыми особенно у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также при рассмотрении комбинированной терапии. На фармакодинамическом уровне имеющиеся данные показывают сходную эффективность всех препаратов по сахароснижающему эффекту, как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами других групп, аналогичный нейтральный эффект в отношении массы тела, и сравнимый профиль безопасности и переносимости.

Химическая структура

Представители класса ингибиторов ДПП-4 различаются молекулярной структурой, несмотря на тот факт, что все имеют небольшой размер (рис. 5).

Рис. 5. Химическая структура ингибиторов ДПП-4.

Как терапевтический класс, ингибиторы ДПП-4 включают разнородную группу соединений, которые тем не менее могут быть разделены на тех, кто имитирует дипептидную структуру субстратов ДПП-4 и тех, кто не является пептидомиметическими. Такие препараты, как ситаглиптин (созданный на основе β-аминокислоты), а также вилдаглиптин и саксаглиптин, являющиеся нитрил-содержащими ингибиторами, принадлежат к первой группе (пептидомиметических ингибиторов ДПП-4), тогда как алоглиптин (модифицированный пиримидиндион) и линаглиптин (созданный на основе ксантина) являются представителями второй группы (рис.5, табл. 2) .

Все ингибиторы ДПП-4 конкурентно обратимо связываются с активным центром фермента, демонстрируя высокую афинность к ферменту. Тем не менее, существуют различия в способах из взаимодействия с ферментом. Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин образуют в каталитическом центре ДПП-4 нековалентную связь, тогда как вилдаглиптин и саксаглиптин связываются с активным центром фермента с помощью ковалентной связи. Ковалентная связь приводит к формированию стойкого комплекса фермент-ингибитор, характеризующегося низкой скоростью диссоциации, что позволяет ингибитору сохранять активность даже после выведения препарата. Это объясняет, почему вилдаглиптин и саксаглиптин оказывают свой эффект в течение более длительного времени, чем можно было предположить на основании их периода полувыведения .

Таблица 2. Химическая структура, метаболизм и пути выведения ингибиторов ДПП-4 [по C.F. Deacon, 2011].

Ингибитор	Хим. структура	Метаболизм	Путь выведения
Ситаглиптин	На основе β-аминокислоты	Не метаболизируется	Почечный (~80% в неизмененном виде)
Вилдаглиптин	Цианопирролидин	Гидролиз с образованием неактивных метаболитов (Р450 независимый путь)	Почечный (22 % в неизменном виде, 55 % в виде первичных метаболитов)
Саксаглиптин	Цианопирролидин	Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (через Р450 3А4/5	Почечный (12 – 29 % в неизменном виде, 21 – 52 % в виде метаболитов)
Алоглиптин	Модифицированный пиримидиндион	Не метаболизируется	Почечный (> 70 % в неизмененном виде)
Линаглиптин	На основе ксантина	Не метаболизируется	Печеночный (> 70 % в неизмененном виде, < 6 % через почки

Мощность и эффективность ингибирования ДПП-4

Исследование, в котором было проведено прямое сравнение препаратов при идентичных экспериментальных условиях, показало, что все пять ингибиторов продемонстрировали сходную эффективность (т.е. максимальный эффект) ингибирования ДПП-4 in vitro, но были выявлены различия в мощности (т.е. количестве необходимого для ингибирования соединения IC 50 =~1 нмоль для линаглиптина против 19, 62, 50 и 24 нмоль для ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина и алоглиптина соответственно). Также были отмечены различия в отношении периода полужизни препаратов. Вилдаглиптин и саксаглиптин выводятся из плазмы относительно быстро, тогда как ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин имеют более длительное время жизни (табл. 3). Эти различия находят отражение в терапевтических дозах (которые располагаются в диапазоне от 5 мг для саксаглиптина и линаглиптина до 100 мг для ситаглиптина), а также частоте дозирования (один раз в день для большинства, дважды в день для вилдаглиптина, табл. 3) .

Тем не менее, несмотря на различия в мощности, при использовании в терапевтических дозах эффект ингибиторов с точки зрения степени ингибирования ДПП-4 in vivo в целом аналогичны. Более 90 % ингибирования достигается в течение 15 минут после приема, причем 70 – 90 % подавление поддерживается в течение 24 часов после приема дозы (табл. 3). В случае вилдаглиптина несмотря на снижение степени ингибирования плазменной ДПП-4 до почти 50 % через 24 часа при дозе 50 мг, терапевтический режим дозирования два раза в день поддерживает ингибирование плазменной ДПП-4 на уровне > 80 % в течение всего 24-часового периода. Тем не менее, следует отметить, что ингибирование плазменной ДПП-4 оценивалось ex vivo (т.е. в образцах плазмы крови, взятой после приема препарата in vivo) и обычно не корректировалось по производимому для анализа разбавлению образца. Следовательно, настоящая степень ингибирования ДПП-4 in vivo вероятно выше, чем свидетельствуют измеренные значения .

Таблица 3. Период полужизни, дозировка и эффективность ингибирования дипептидилпептидазы (ДПП-4) [по C.F. Deacon, 2011]

Ингибитор	Соединение t 1/2 (ч)	Дозировка	Ингибирование ДПП -4 *
Ситаглиптин		100 мг в день	Max ~97%; > 80% через 24 ч приема
Вилдаглиптин		50 мг 2 раза в день	Max ~95%; > 80% через 12 ч приема
Саксаглиптин	2 – 4 (в неизменном виде), 3 – 7 (метаболиты)	5 мг в день
Алоглиптин		25 мг в день	Max ~90%; ~75% через 24 ч приема
Линаглиптин		5 мг в день	Max ~80%; ~70% через 24 ч приема

* ДПП-4 активность была измерена в плазме крови ex vivo, не корректировалась для разведения образцов при анализе.

Селективность

ДПП-4 является членом семейства протеаз, для двух из которых (ДПП-8 и 9) в нескольких исследованиях (но не во всех) была отмечена преклиническая токсичность и подавление Т-клеточной активации и пролиферации. Для минимизации любых потенциальных побочных эффектов ингибиторы, предназначенные для терапевтического использования, должны быть оценены и в этом отношении (табл. 4). Так, ситаглиптин и алоглиптин могут быть описаны как высоко селективные; они по существу не продемонстрировали in vitro ингибирующей активности против других членов семейства дипептидилпептидаз Вилдаглиптин и саксаглиптин являются менее селективными в отношении ингибирования ДПП-8/9 in vitro, хотя имеет ли это значение in vivo остается спорным, поскольку ДПП-8/9 располагаются внутриклеточно. Линаглиптин, будучи высоко селективным в отношении ДПП-8/9, менее селективен для фибробласт-активирующего белка-α (FAP-α)/сепразы. FAP-α является внутриклеточным ферментом, который обычно присутствует в нормальных взрослых тканях (хотя он экспрессируется в стромальных фибробластах и повышается во время ремоделирования тканей). Тем не менее, степень какого-либо ингибирования FAP-α in vivo терапевтическими дозами линаглиптина у человека не описана .

Ни один из ингибиторов не имеет какой-либо значимой ингибирующей активности в отношении системы ферментов CYP 450 .

Таблица 4. In vitro селективность ингибиторов ДПП-4 (кратная селективность для ДПП-4 vs других ферментов) [по C.F. Deacon, 2011]

Ингибитор	Селективность
Ситаглиптин
Вилдаглиптин	умеренная
Саксаглиптин	умеренная		Нет данных
Алоглиптин
Линаглиптин	умеренная
QPP – неактивная клеточная пролиновая дипептидаза; РЕР – пролиловая эндопептидаза; FAP-α – фибробласт-активирующий белок-α

Всасывание

Все ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме и быстро всасываются, причем значимое ингибирование плазменной ДПП-4 наблюдается в течение 5 минут после приема. Пероральная биодоступность у человека в целом высокая (~ 87 % для ситаглиптина, ~85 % для вилдаглиптина и ~67 % для саксаглиптина), хотя для линаглиптина она несколько ниже (~ 30 %) .

Распределение

Данные показывают, что объем распределения разных ингибиторов у человека больше, чем общее количество жидкости (~70 л для вилдаглиптина, 198 л для ситаглиптина, 300 л для алоглиптина, 2,7 л/кг для саксаглиптина и ~1100 л для линаглиптина), предполагая, что эти соединения широко распространяются в тканях организма. Тем не менее, хотя их химическая структура предполагает низкую вероятность того, что они свободно будут проникать через клеточную мембрану, нет достаточной информации для ситаглиптина, алоглиптина и линаглиптина о том, пересекают ли они действительно клеточную мембрану или нет. Проницаемость внутренней мембраны для саксаглиптина является очень низкой, и ни сам препарат, ни его основной метаболит (BMS-510849) не являются известными субстратами для клеточных транспортеров (в т.ч. Р-гликопротеина множественной лекарственной устойчивости, Pgp). Существуют косвенные доказательства того, что вилдаглиптин способен пересекать клеточную мембрану. Сообщалось, что в очень высоких дозах (>600 раз превышающих человеческую) вилдаглиптин подавляет ДПП-8/9 in vivo у крыс. Поскольку ДПП-8/9 располагается в цитозоле, можно предположить, что вилдаглиптин имеет доступ во внутриклеточное пространство, но остается неясным, происходит ли это у человека при терапевтических дозах .

В плазме большинство ингибиторов демонстрирует низкое обратимое связывание с белками (38 % для ситаглиптина, 10 % для вилдаглиптина и незначительно для саксаглиптина). В противоположность этому линаглиптин активно связывается с плазменными белками в зависимости от концентрации, и было рассчитано, что в терапевтической дозе (5 мг) большая часть препарата находится в связанной с белком форме (прежде всего с ДПП-4) .

Рисунок 6. Концентрации свободно циркулирующих ингибиторов ДПП-4.

Низкая концентрация вещества в свободном виде в сочетании с высокой селективностью к ДПП-4 позволяет избежать нецелевого влияния. * – Рассчитанное значение для саксаглиптина является заниженным, поскольку воздействие его основного активного метаболита в плазме в 2-7 раз выше, чем исходного вещества .

Доклинические исследования показали, что наибольшие концентрации препаратов были обнаружены в кишечнике, почках и печени, которые также являются тканями с наибольшей экспрессией ДПП-4. Доступная информация указывает, что очень низкие уровни ингибиторов обнаружены в головном мозге (саксаглиптин и его основной метаболит, вилдаглиптин и линаглиптин), предполагая, что эти соединения не могут преодолевать гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, оказалось, что они свободно проникают через плаценту (саксаглиптин, вилдаглиптин и ситаглиптин) .

Метаболизм

Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин не подвергаются заметному метаболизму in vivo у человека; около 80 % дозы выводится в неизмененном виде как исходное соединение (табл. 2). Для ситаглиптина ограниченный метаболизм приводит к образованию шести метаболитов в следовых количествах (на каждый приходится от менее чем 1 % до 7 % связанного с ситаглиптином материала плазмы), причем in vitro исследования указывают, что основным отвечающим за это ферментом является CYP3А4 с меньшим вкладом от CYP2C8. Три из этих метаболитов (М1, М2 и М5) являются активными, но не имеют существенного влияния на фармакодинамический профиль ситаглиптина из-за комбинации низкой плазменной концентрации и низкой афинности к ДПП-4. Для алоглиптина исходная молекула составляет > 80 % связанного с алоглиптином материала плазмы, и были идентифицированы два малых метаболита, N-деметилированный (активный) и N-ацетилированный (неактивный) алоглиптин, на которые приходится менее 1 % и около 5 % соответственно. В случае линаглиптина исходнео соединение составляет около 70 % связанного с препаратом материала плазмы, в то время как основной метаболит (CD 1790, S-3-гидроксипиперидинил производное линаглиптина) составляет около 18 % от количества исходного вещества. Образование CD1790, который фармакологически неактивен, является зависимым от CYP3А4. Вдобавок, были идентифицированы семь малых метаболитов (каждый составляет от 0,3 до < 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

В противоположность выше описанным ингибиторам и вилдаглиптин и саксаглиптин подвергаются интенсивному метаболизму у человека (табл. 2). Основным метаболическим путем для вилдаглиптина является гидролиз, который происходит в печени и других тканях через CYP450-независимый механизм с образованием метаболитов карбоновой кислоты (М20.7/LAY151) и четырех малых метаболитов. Исходная молекула и основной метаболит, являющийся фармакологически неактивным, представляют основную часть связанного с вилдаглиптином материала плазмы (около 22 и 55 % соответственно). Саксаглиптин метаболизируется в печени CYP3А4/5 с образованием основного метаболита (5-гидрокси-саксаглиптин, BMS-510849), который также является конкурентным обратимым ингибитором ДПП-4 с почти 50 % мощностью по сравнению с исходным препаратом. Исходная молекула составляет 22 % связанного с саксаглиптином материала плазмы, тогда как BMS-510849 и другие неидентифицированные малые моногидроксилированные метаболиты – 76 % .

Экскреция

Обычно ингибиторы ДПП-4 выводятся преимущественно через почки, причем скорость почечного клиренса превышает клубочковую фильтрацию, что предполагает вовлечение в процесс активного транспорта. Для ситаглиптина около 70 % дозы выводится в неизменном виде, и было показано, что активный транспорт насчитывает около 50 % его клиренса. Было идентифицировано, что в процессе участвуют следующие транспортеры проксимального канальца: человеческий органический анионный транспортер (ОАТ)-3, органический анионный транспортирующий полипептид (ОАТР)-4С1 и Pgp. Алоглиптин (и его малые метаболиты) экскретируются почками, причем около 60 – 70 % дозы оказывается в моче в виде исходного соединения. Клиренс алоглиптина больше нормальной клубочковой фильтрации, но не идентифицированы участвующие в процессе почечные транспортеры, хотя исследования лекарственного взаимодействия предполагают низкую вероятность вовлечения Pgp. Сходно и саксаглиптин, и его основной метаболит (BMS-510849) в основном элиминируются почками, составляя 24 и 36 % дозы соответственно. Опять же почечный клиренс исходного соединения превышает скорость клубочковой фильтрации, указывая на то, что используется активная почечная секреция, механизм которой не известен. Известно, что саксаглиптин не является субстратом OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, органический катионный траспортер (ОСТ)-1, OCТ-2, натриевый таурохолат котранспортирующий пептид или пептидные транспортеры (PepT1 и PepT2). В противоположность этому клиренс BMS-510849 сходен с клубочковой фильтрацией, предполагая, что это основной использующийся механизм элиминации. Данные по вилдаглиптину также показывают, что почки являются основным путем выведения, причем 22 % дозы оказывается в моче в неизменном виде, а 50 % – в виде основного метаболита (М20.7). Показано, что активный транспорт в дополнении к клубочковой фильтрации задействован в выведении обоих соединений.

Линаглиптин является исключением, только < 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

Потенциальное лекарственное взаимодействие

Согласно имеющимся данным, обычно ингибиторы ДПП-4 не приводят к какой-либо значимой активации или подавлению ферментной системы CYP, что делает маловероятным их участие в клинически значимом лекарственном взаимодействии с вовлечением этой ферментной системы. Существуют данные о низкой вероятности клинически значимого взаимодействия ингибиторов ДПП-4 с другими часто назначаемыми лекарственными препаратами, включая метформин, пиоглитазон, росиглитазон, глибурид и симвастатин, что указывает на возможность их совместного применения без необходимости коррекции доз каждого из препаратов.

Как уже было упомянуто выше, CYP3A4/5 участвуют в превращении саксаглиптина в его активный метаболит (BMS-510849), и сильные ингибиторы CYP3A4/5, такие как кетоконазол, увеличивают экспозицию исходного соединения. По этой причине рекомендовано уменьшение дозы саксаглиптина на 50 % (до 2,5 мг/сут) при совместном назначении с сильными ингибиторами CYP3A4/5. Линаглиптин также является субстратом для CYP3A4, и кетоконазол предотвращает образование метаболита CD1790. Тем не менее, поскольку этот метаболит имеет лишь малое значение в клиренсе линаглиптина, ингибирование или индукция CYP3A4 сопутствующими препаратами существенно не нарушает общее действие линаглиптина. Кроме того, линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4, приводя к уменьшению клиренса других соединений, метаболизирующихся по этому пути, менее чем в 2 раза; линаглиптин, таким образом, имеет низкий потенциал клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизирующимися через эту систему .

Безопасность/переносимость

Некоторые различия между ингибиторами ДПП-4 берут начало из преклинических исследований безопасности и наблюдений, сделанных во время ряда клинических исследований.

Так, есть сообщения о том, что вилдаглиптин и саксаглиптин, но не другие ингибиторы ДПП-4, ассоциированы с нежелательным токсическим поражением кожи у обезьян. Тем не менее, эта находка может оказаться специфичной для обезьян, поскольку этот побочный эффект не наблюдался у других видов животных в преклинических испытаниях. Также важно, что нет сообщений о поражении кожи в клинических исследованиях для всех ингибиторов ДПП-4 .

В случае саксаглиптина в нескольких исследованиях было отмечено небольшое обратимое дозозависимое снижение абсолютного числа лимфоцитов, однако для других ингибиторов ДПП-4 подобного отмечено не было. Эффект был более очевиден при дозах саксаглиптина ≥ 20 мг (которая выше терапевтической дозы), но значения оставались в пределах нормальных значений. Не было отмечено влияния на лейкоциты или количество нейрофилов, а также нет доказательств нарушения иммунной функции. В настоящее время клиническое значение этого остается неясным .

В период регистрации вилдаглиптина мета-анализ клинических данных выявил, что однократный прием 100 мг препарата был ассоциирован с небольшим повышением уровня печеночных трансаминаз по сравнению с плацебо и дозой вилдаглиптина 50 мг при двукратном приеме. По этой причине рекомендованная терапевтическая доза была изменена на 50 мг 2 раза в день, причем это сопровождалось рекомендациями по необходимости контроля функции печени до начала приема, каждые 3 месяца в течение первого года, и периодически в дальнейшем. Впоследствии тенденция к умеренному повышению (более чем в три раза относительно верхней границы нормы) печеночных ферментов была подтверждена в более широком совокупном анализе безопасности, однако это не было связано с повышением частоты действительно неблагоприятных явлений со стороны печени. Тем не менее, при применении вилдаглиптина по-прежнему рекомендована оценка печеночных тестов, и препарат не одобрен к использованию у пациентов с печеночной недостаточностью .

Несмотря на выше описанные наблюдения, в целом ингибиторы ДПП-4, как класс сахароснижающих препаратов, обладают хорошей переносимостью и частота отмеченных побочных эффектов была низкой и, в общем, не отличалась от плацебо и препаратов сравнения. В раннем мета-анализе инкретин-направленной терапии (включавшей данные только по ситаглиптину и вилдаглиптину) было, тем не менее, указано на повышенный риск некоторых инфекций (инфекции мочевых путей для обоих ингибиторов и назофарингита для ситаглиптина) и головной боли (в большей степени для вилдаглиптина) . С тех пор были опубликованы обновленные анализы безопасности (каждый по > 10000 пациентам продолжительностью более 2 лет) клинических исследований ситаглиптина и вилдаглиптина, которые показали отсутствие повышенного риска инфекций мочевых путей, респираторных инфекций или головной боли, как, впрочем, и повышенного риска других нежелательных эффектов по сравнению с плацебо и препаратами сравнения. Недавняя дискуссия о потенциальной связи между сахароснижающими препаратами и раком или переломами костей, по всей видимости, не распространяется на ингибиторы ДПП-4, поскольку не получено доказательств этому в анализах безопасности . Сердечно-сосудистая безопасность новых лекарств, включая сахароснижающие препараты, также находится в центре внимания, требуется подтверждение отсутствия повышенного сердечно-сосудистого риска для новых препаратов. Ретроспективный анализ данных клинических исследований не показал повышения сердечно-сосудистых рисков для всех препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, однако большие проспективные исследования, разработанные специально для оценки эффектов этих препаратов на сердечно-сосудистые исходы, еще продолжаются. Так, окончательные результаты исследований Carmelina (плацебо-контролируемое исследование, посвященное сердечно-сосудистой безопасности и почечным исходам на фоне терапии линаглиптином) и Carolina (прямое сравнение линаглиптина и глимепирида в отношении сердечно-сосудистых исходов) ожидаются к 2017-2018 гг. Также активно обсуждается, связана ли инкретин-направленная терапия, включая применение ингибиторов ДПП-4, с повышенным риском панкреатитов. Пока не было получено подтверждений этому на основе обобщенных анализов безопасности и ретроспективных анализов крупных баз данных по общественному здоровью. Однако для подтверждения этих результатов по-прежнему необходимы долгосрочные наблюдения и сохранение бдительности.

Применение в особых клинических ситуациях

Почечная недостаточность

Хроническая болезнь почек (ХБП) вносит вклад в повышение риска гипогликемических состояний вследствие сниженного клиренса креатинина и некоторых сахароснижающих средств, а также нарушения ренального глюконеогенеза, что требует от сахароснижающей терапии минимизации подобных рисков.

Поскольку большинство описанных ингибиторов ДПП-4 выводится через почки, ожидаемо, что на их фармакокинетический профиль может влиять нарушение функции почек . В свете этого концентрация ингибиторов ДПП-4 в плазме пропорционально увеличивается соответственно степени почечной недостаточности. На основании проведенных исследований ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин одобрены для применения у пациентов с мягким снижением почечной функции (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) без изменения дозы при наличии показаний. Ситаглиптин и саксаглиптин могут назначаться пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин и <30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

Печеночная недостаточность

Среди сопутствующих нарушений у пациентов с СД 2 типа нередко встречается патология печени, в структуре которой неалкогольная жировая болезнь печени занимает первое место (70 %). Кроме того, СД 2 типа выявляется у 30 % пациентов с циррозом печени. Это объясняет высокие требования к безопасности сахароснижающей терапии у больных с нарушениями функции печени.

Ингибиторы ДПП-4 обычно хорошо переносятся пациентами с нарушениями функции печени, и печеночная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику этих препаратов. Большинство исследований свидетельствует о том, что при применении у пациентов с нарушением функции печени не требуется коррекция доз ингибиторов ДПП-4. В случае вилдаглиптина необходим контроль уровня трансаминаз, а также препарат не рекомендован к применению у пациентов с уровнем трансаминаз более чем 3 раза превышающим верхнюю границу нормы до начала лечения. Также поскольку происходит повышение плазменной концентрации саксаглиптина при нарушении функции печени, пациентам умеренной печеночной недостаточностью саксаглиптин должен назначаться с осторожностью . В клиническом исследовании у пациентов с СД 2 типа и нарушениями функции печени разной степени тяжести, включая острый цирроз с портальной гипертензией, линаглиптин не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не возрастала, гипогликемические реакции не выявлялись . Даже при тяжелом нарушении функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется (табл. 6).

Таблица 5. Ограничения к применению ингибиторов ДПП-4 при нарушении функции почек [по C.F. Deacon, 2011]

	линаглиптин	саксаглиптин	ситаглиптин	вилдаглиптин
	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется
Средняя/умеренная	корреция дозы не требуется	снижение дозы в 2 раза (2,5 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)
	корреция дозы не требуется	снижение дозы в 2 раза (2,5 мг 1 р/с)	снижение дозы в 4 раза (25 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)

Таблица 6. Ограничения к применению ингибиторов ДПП-4 при нарушении функции печени [по C.F. Deacon, 2011]

Степень снижения функции почек	линаглиптин	саксаглиптин	ситаглиптин	вилдаглиптин
Легкой степени	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется
Тяжелой степени	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	не исследовался

Пациенты пожилого возраста

При лечении СД у пациентов пожилого возраста необходимо назначение сахароснижающих препаратов с минимальным риском гипогликемий. Кроме того, необходим тщательный контроль функции почек, поскольку нередко нормальный уровень креатинина крови сочетается со снижением клиренса креатинина (низкой СКФ). В этой связи при длительном применении более безопасны сахароснижающие препараты с минимальным выведением через почки, метаболиты которых выводятся преимущественно с желчью через пищеварительный тракт. Результаты 7 плацебоконтролируемых клинических исследований III фазы продемонстрировали, что линаглиптин эффективен, хорошо переносится, способствует достижению индивидуальных целей терапии, а также позволяет контролировать риски гипогликемических состояний у пожилых пациентов с СД 2 типа .

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД 2 типа. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно- кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других пероральных сахароснижающих препаратов. Различия среди глиптинов касаются их химического строения, способности ингибировать ДПП-4, длительности их действия, метаболизма и элиминации. Вместе с этим данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об их идентичности с точки зрения сахарснижающей активности, безопасности и переносимости. Глиптины могут быть назначены пациентам с впервые выявленным СД 2 типа, при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению бигуанидов, а также в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Линаглиптин является ингибитором ДПП-4 с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности. Благодаря уникальному фармакологическому профилю, линаглиптин может использоваться у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью различной степени тяжести, не требуя коррекции дозы. Кроме того, хорошая переносимость, удобный режим приема и дозирования, низкий риск гипогликемий, отсутствие негативного влияния на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний делают линаглиптин препаратом выбора у широкого круга пациентов с СД 2 типа, включая людей пожилого возраста.

Список литературы:

1. Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: сравнительный анализ представителей группы // Проблемы эндокринологии. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // JAMA 2007; 298: 194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131–57.

5. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm// Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: safety, tolerability, and efficacy // Drug Health Patient Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon СF . Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: a comparative review // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes 2009; 58 (4): 773–95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors // Clin Pharmacokinet. 2012; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199–206.

13. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Safety and efficacy of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin in elderl patients with type 2 diabetes: a comprehensive analysis of data from 1331 individuals aged ≥ 65 years // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretine hormones: similarities and differences // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.

17. Toft-Niesen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 dia betic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3717–3723.

Доброго времени суток, постоянные читатели и гости блога! Сегодня будет непростая статья о современных лекарствах, которые уже используют врачи всего мира.
Что такое инкретины и инкретиномиметики, какие препараты из группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4 и агонистов глюкагоноподобного пептида 1 используют в лечении диабета? Сегодня вы узнаете, что означают эти длинные и сложные слова, а самое главное как применить полученные знания.

В данной статье речь пойдет о совершенно новых препаратах - аналогах глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП1) и блокаторах дипептидилпептидазы 4 (ДПП4). Эти препараты были изобретены при исследованиях инкретиновых гормонов – тех, которые принимают непосредственное участие в синтезе инсулина и утилизации глюкозы в крови.

Инкретины и лечение сахарного диабета 2 типа

Для начала я расскажу вам, что представляют собой сами инкретины, как их еще называют кратко. Инкретины – это гормоны, которые вырабатываются в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи, повышающие уровень инсулина в крови. К инкретинам относят два гормона – глюкогоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюказозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Рецепторы к ГИП находятся на бета-клетках поджелудочной железы, а рецепторы к ГПП-1 находятся в различных органах, поэтому кроме стимулирования выработки инсулина, активация рецепторов к ГПП-1 ведет к появлению других эффектов этого гормона.

Вот те эффекты, которые появляются в результате работы ГПП-1:

• Стимуляция выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
• Подавление выработки глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.
• Замедление опорожнения желудка.
• Снижение аппетита и повышение чувства сытости.
• Положительное влияние на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы.

Повышение синтеза и выработки инсулина ГПП-1 – процесс глюкозозависимый. Это означает, что гормон активируется и оказывает свое действие только при высокои уровне глюкозы в крови, а как только глюкоза снижается до нормальных цифр (около 4,5 ммоль/л), стимуляция секреции инсулина прекращается. Это очень важно, поскольку именно этот механизм защищает организм от гипогликемических реакций.

Если с первым и ведущим эффектом все ясно: инсулина больше – глюкозы меньше, то со вторым вам, вероятно, будет сложнее разобраться. Глюкагон – это гормон поджелудочной железы, вырабатываемый альфа-клетками. Этот гормон является абсолютной противоположностью инсулина. Глюкагон повышает уровень глюкозы в крови путем высвобождения ее из печени. Не забывайте, что в нашем организме в печени и в мышцах имеются большие запасы глюкозы как источника энергии, которые находятся в виде гликогена. Снижая выработку глюкагона, инкретины не только уменьшают высвобождение глюкозы из печени, но и тем самым опять же увеличивают синтез инсулина.

В чем положительный эффект снижения опорожнения желудка в плане лечения сахарного диабета? Дело в том, что основная часть глюкозы пищи всасывается из тонкого кишечника. Поэтому если пища будет поступать в кишечник малыми порциями, то сахар в крови будет повышаться медленнее и без резких скачков, что тоже является большим плюсом. Тем самым решается вопрос о повышении глюкозы после еды (постпрандиальной гликемии).

Ценность снижения аппетита и повышения чувства сытости в лечении сахарного диабета 2 типа вообще трудно переоценить. ГПП-1 воздействует напрямую на центры голода и насыщения в гипоталамусе. Так что это тоже большой и жирный плюс. А положительное влияние на сердце и нервную систему только-только изучается, и имеются лишь экспериментальные модели, но я уверена, что в ближайшем будущем мы узнаем об этих эффектах больше.

Кроме этих эффектов в экспериментах было доказано, что ГПП-1 стимулирует регенерацию и рост новых клеток поджелудочной железы, а разрушение бета-клеток блокирует. Таким образом этот гормон защищает поджелудочную железу от истощения и способствует увеличению массы бета-клеток.

Касалось бы, что мешает нам использовать эти гормоны в качестве лекарства? Это были бы почти идеальные лекарства, поскольку были бы идентичными человеческим гормонам. Но сложность состоит в том, что ГПП-1 и ГИП очень быстро разрушаются (ГПП-1 за 2 минуты, а ГИП за 6 минут) ферментом дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4).

Но ученые нашли выход.

На сегодня в мире имеются две группы препаратов, которые так или иначе связаны с инкретинами (поскольку у ГПП-1 больше положительных влияний, чем у ГИП, то экономически выгодно было работать именно с ГПП-1).

1. Препараты, которые имитируют действие человеческого ГПП-1.
2. Препараты, которые блокируют действие фермента ДПП-4, тем самым продлевая действие своего гормона.

Аналоги ГПП-1 в лечении сахарного диабета 2 типа

К минусам можно отнести:

• Только подкожное введение, т. е. нет таблетированных форм.
• Концентрация ГПП-1 может повышаться в 5 раз, что увеличивает риск гипогликемических состояний.
• Повышаются эффекты только ГПП-1, на ГИП препарат не влияет.
• В 30-40 % могут наблюдаться побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, но они носят преходящий характер.

Баета выпускается в одноразовых шприц-ручках (по аналогии с инсулиновыми шприц-ручками) в дозе 250 мкг в 1 мг. Ручки бывают объемом 1,2 и 2,4 мл. В одной пачке - одна ручка. Начинают лечение сахарного диабета с введения дозы в 5 мкг 2 раза в сутки на 1 месяц для улучшения переносимости, а затем, если требуется, дозу повышают до 10 мкг 2 раза в сутки. Дальнейшее повышение дозы не усиливает эффект препарата, но повышает количество побочных эффектов.

Инъекцию Баеты делают за час перед завтраком и ужином, его нельзя делать после еды. Если укол пропущен, то следующий делается в назначенное время по графику. Инъекция назначается подкожно в бедро, живот или плечо. Его нельзя вводить внутримышечно или внутривенно.

Хранить препарат нужно в темном холодном месте, т. е. на дверце холодильника, не допускайте замораживания. Шприц-ручку каждый раз после инъекции нужно хранить в холодильнике. Через 30 дней шприц-ручка с Баетой выкидывается, даже если в ней остался препарат, поскольку после этого времени препарат частично разрушается и не оказывает должного эффекта. Нельзя хранить используемый препарат с присоединенной иглой, т. е. после каждого использования иглу нужно отвинчивать и выбрасывать, а перед новой инъекцией одевать новую.

Баета может совмещаться и с другими сахароснижающими препаратами. Если препарат комбинируется с препаратами сульфонилмочевины (манинил, диабетон и пр.), то их дозу нужно снижать во избежание развития гипогликемии. , так что рекомендую переходить по ссылке и изучать, если вы еще не сделали этого. Если Баета используется совместно с метформином, то дозы метформина не изменяются, т. к. гипогликемия в этом случае маловероятна.

Виктоза выпускается также в шприц-ручках в дозе 6 мг в 1 мл. Объем шприц-ручки составляет 3 мл. Продается по 1, 2 или 3 шприц-ручки в упаковке. Хранение и использование шприц-ручки аналогично Баете. Лечение сахарного диабета Виктозой проводится 1 раз в сутки в одно и то же время, которое может выбрать сам пациент, независимо от приема пищи. Препарат вводится подкожно в бедро, живот или плечо. Также нельзя его использовать для внутримышечного и внутривенного введения.

Начальная доза Виктозы составляет 0,6 мг в сутки. Через 1 неделю уже можно постепенно увеличить дозу до 1,2 мг. Максимальная доза составляет 1,8 мг, которую можно начинать вводить через 1 неделю после повышения дозы до 1,2 мг. Выше этой дозы препарат вводить не рекомендуется. По аналогии с Баетой, Виктозу можно использовать с другими сахароснижающими препаратами.

А теперь о самом важном - о цене и доступности обоих препаратов. Эта группа препаратов не внесена ни в федеральный, ни в региональный список льготных лекарств для лечения пациентов с сахарным диабетом. Поэтому данные препараты придется покупать за собственные деньги. Скажу честно, что эти препараты не из дешевых. Цена зависит от дозы вводимого лекарства и от упаковки. Например, Баета объемом 1,2 мг содержит 60 доз препарата. Этого количества хватит на 1 мес. при условии, что назначенная суточная доза - 5 мкг. В этом случае вам препарат обойдется в среднем в 4 600 рублей в месяц. Если это Виктоза, то при минимальной суточной дозе в 6 мг препарат будет обходиться 3 400 рублей в месяц.

Ингибиторы ДПП-4 в лечении сахарного диабета 2 типа

Как я уже говорила выше, фермент дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) разрушает инкретиновые гормоны. Поэтому ученые решили заблокировать этот фермент, вследствие чего пролонгировать физиологическое действие собственных гормонов. Большим плюсом этой группы препаратов является увеличение обоих гормонов – ГПП-1 и ГИП, что усиливает действие препарата. Также положительным моментом является тот факт, что увеличение этих гормонов происходит в физиологичеком диапазоне не более чем в 2 раза, что полностью исключает возникновение гипогликемических реакций.

Плюсом также можно считать метод введения этих лекарств - это таблетированные препараты, не инъекции. Побочных эффектов у ингибиторов ДПП-4 практически нет, т. к. гормоны повышаются в физиологических пределах, как если бы это было у здорового человека. При использовании ингибиторов снижается уровень гликированного гемоглобина на 0,5-1,8 %. Но на массу тела эти препараты не оказывают практически никакого влияния.

На сегодня на Российском рынке имеются три препарата - Галвус (вилдаглиптин), Янувия (ситаглиптин), Онглиза (саксаглиптин).

Янувия является самым первым препаратом из этой группы, который начали использовать сначала в США, а затем и во всем мире. Это препарат можно использовать как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами и даже инсулином. Янувия блокирует фермент на 24 часа, начинает действовать уже через 30 минут после приема.

Выпускается в таблетках в дозировках по 25, 50 и 100 мг. Рекомендуемая доза – 100 мг в сутки (1 раз в сутки), можно принимать независимо от приема пищи. При почечной недостаточности доза препарата снижается до 25 или 50 мг.

Эффект от применения можно увидеть уже на первом месяце использования, снижается как тощаковый, так и постпрандиальный уровень глюкозы в крови.

Для удобства комбинированной терапии Янувию выпускают в виде комбинированного препарата с метформином - Янумет. Выпускается в двух дозах: 50 мг Янувии + 500 мг Метформина и 50 мг Янувии + 1000 мг Метформина. В такой форме таблетки принимаются 2 раза в сутки.

Галвус также является представителем группы ингибиторов ДПП-4. Его принимают независимо от приема пищи. Начальная доза Галвуса - 50 мг 1 раз в сутки, если имеется необходимость, то дозу повышают до 100 мг, но прием распределяют по 50 мг 2 раза в сутки.

Галвус также применяют в сочетании с другими сахароснижающими препаратами. Поэтому существует такой комбинированный препарат, как Галвусмет, который в своем составе имеет еще и метформин. Существуют таблетки с 500, 850 и 1000 мг метформина, доза Галвуса при этом остается 50 мг.

Как правило, комбинацию препаратов назначают при неэффективности монотерапии. В случае с Галвусметом препарат принимается 2 раза в сутки. В комбинации с другими препаратами Галвус принимается только 1 раз в сутки.

При легких нарушениях функции почек дозу препарата можно не изменять. При сравнении двух препаратов Янувии и Галвуса наблюдались идентичные изменения гликированного гемоглобина, постпрандиальной гликемии (сахар после еды) и гликемии натощак.

Онглиза - последний открытый препарат группы ингибиторов ДПП-4. Выпускается препарат в таблетках по 2,5 и 5 мг. Принимается независимо от приема пищи 1 раз в сутки. Также применяют как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Но пока не существует комбинированного препарата с метформином, как это сделано в случае с Янувией или Галвусом.

При легкой почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, при средней и тяжелой стадии доза препарата снижается в 2 раза. При сравнении с Янувией и Галвусом также не отмечено явных и существенных отличий ни по эффективности, ни по частоте побочных эффектов. Поэтому выбор препарата зависит от цены и опыта работы врача с данным препаратом.

Эти препараты, к сожалению, не входят в федеральный список льготных лекарственных средств, но в некоторых регионах возможна выписка этих лекарств пациентам из регионального реестра за счет местного бюджета. Поэтому, опять же, эти препараты приходится покупать на собственные деньги.

По цене эти препараты также не сильно отличаются. Например, на лечение сахарного диабета Янувией в дозе 100 мг вам потребуется потратить в среднем 2 200-2 400 рублей. А Галвус в дозе 50 мг вам обойдется в 800-900 рублей в месяц. Онглиза 5 мг стоит 1 700 рублей в месяц. Цены чисто ориентировочные, брала из интернет-магазинов.

Кому же назначаются эти группы препаратов? Препараты из этих двух групп можно назначать уже во время дебюта заболевания, тем кто может себе это позволить, конечно. Особенно важно в это время сохранить, а возможно, даже и увеличить пул бета-клеток поджелудочной железы, тогда сахарный диабет будет еще долго хорошо компенсироваться и не потребует назначения инсулина.

Сколько препаратов одновременно назначают при выявлении сахарного диабета зависит от уровня гликированного гемоглобина.

И помните, что не смотря на самые эффективные лекарства, играет ведущую роль совместно с регулярными физическими нагрузками.

С теплотой и заботой, эндокринолог Лебедева Диляра Ильгизовна

За последние десятилетия достигнуты существенные успехи в изучении патогенеза сахарного диабета (СД), раскрыты многие тонкие патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития этого заболевания. Сегодня общепризнано, что СД 2-го типа обусловлен, с одной стороны, снижением чувствительности к инсулину периферических тканей (инсулинорезистентностью), а с другой - уменьшением секреции инсулина. Соответственно большинство существующих пероральных антидиабетических средств оказывают воздействие на одно из этих патогенетических звеньев: либо, как инсулиносенситайзеры, повышают чувствительность тканей к эндогенному инсулину, либо, как производные сульфонилмочевины, стимулируют секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. Некоторые препараты обладают другим механизмом действия - уменьшают абсорбцию глюкозы в тонком кишечнике.

Ввиду того что в современном обществе число людей, страдающих СД 2-го типа, к сожалению, неуклонно возрастает, проблема повышения эффективности лечения этого заболевания и его осложнений становится все более актуальной. Огромный интерес представляет разработка противодиабетических препаратов, основанных на абсолютно новых принципах действия. Важнейшим требованием к таким препаратам, наряду с высокой терапевтической эффективностью, является более совершенный профиль безопасности, а также способность оказывать благоприятное влияние на сопутствующие факторы, способствующие дальнейшему прогрессированию сахарного диабета и развитию его осложнений.

Именно к таким средствам относится новый класс пероральных антидиабетических препаратов - так называемые ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4), создание которых вплотную приблизило ученых и клиницистов к возможности восстановления нарушенной функции островковых клеток поджелудочной железы. Механизм действия этих препаратов связан с ингибированием фермента ДПП-4, который расщепляет инкретины - естественные факторы, способствующие секреции инсулина в ответ на прием пищи и регулирующие уровень гликемии как натощак, так и постпрандиально. В условиях имеющего место при СД 2-го типа снижения образования инсулина в сочетании с резистентностью периферических тканей к его действию пролонгирование активности инкретинов с помощью ингибиторов ДПП-4 обеспечивает выработку инсулина исключительно в ответ на прием пищи c одновременным подавлением выделения «контринсулинового» гормона - глюкагона. Это воздействие ингибиторов ДПП-4 может помочь скорректировать характерное для СД 2-го типа нарушение секреции инсулина в ответ на прием пищи, т.е. сделать более физиологичным профиль инсулиновой секреции у больных. Ингибиторы ДПП-4, применяемые в виде монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими средствами, способствуют улучшению характеристик углеводного обмена, но это происходит без увеличения массы тела пациентов (как при комбинации с препаратами сульфонилмочевины или глитазонами) и без повышения риска развития гипогликемии (как при комбинации с препаратами сульфонилмочевины).

1. Что такое инкретины и «инкретиновый эффект»?

Инкретины являются пептидами, которые стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и в последнее время вызывают значительный интерес вследствие их противодиабетического действия. Кроме стимулирования секреции инсулина, они усиливают все стадии биосинтеза инсулина и связаны с улучшением функции b-клеток. Доклинические исследования показали, что они защищают b-клетку, повышая дифференциацию и пролиферацию и уменьшая апоптоз; в моделях на животных установлена связь с повышением массы b-клеток .

Наиболее активными из инкретинов являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). ГПП-1 является инкреторным гормоном, который, помимо стимуляции секреции инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, угнетая таким образом эндогенное образование глюкозы, уменьшая колебания постпрандиального уровня глюкозы в крови. Кроме того, под влиянием ГПП-1 снижается аппетит, что приводит к меньшему потреблению пищи и снижению массы тела; ускоряется продвижение химуса по желудочно-кишечному тракту, может также наблюдаться положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему . В то время как влияние на b-клетку является общим для обоих инкретинов, ГИП не угнетает секрецию глюкагона и не влияет на опорожнение желудка и потребление пищи . Однако ГИП может играть роль в регуляции липидного обмена .

Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling описали фактор, который вырабатывается в тонком кишечнике и стимулирует секрецию поджелудочной железы; термин «инкретин» впервые появился в 1932 г. ГИП - первый инкретин человека - был выделен в 1973 г.; в 1987 г. открыт человеческий ГПП-1.

В 1964 г. был впервые описан «инкретиновый эффект» в эксперименте, когда ответ со стороны секреции инсулина был более выраженным при пероральном применении глюкозы, чем при внутривенном ее введении . «Инкретиновый эффект» приводит к усиленной глюкозозависимой секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Согласно оценкам M. Nauck et al., приблизительно 60 % инсулина, секретируемого в ответ на прием пищи, является следствием данного эффекта . В 1986 г. обнаружено снижение эффекта инкретина при СД 2-го типа .

ГПП-1 существует в виде двух биологически активных пептидных форм, производных предшественника пептида проглюкагона (препроглюкагон). Изоформа, включающая 30 аминокислотных остатков, ГПП-1(7-36)-амид, составляет около 80 % ГПП-1, обнаруживаемого в кровеносном русле , являясь основной активной пептидной формой этого инкретина.

В 1995 г. показано, что в физиологических условиях циркулирующие ГПП-1 и ГИП расщепляются ферментом ДПП-4. Этот фермент отщепляет по два аминокислотных остатка от N-терминального конца интактных биологически активных форм инкретинов, что приводит к образованию укороченных фрагментов гормонов, почти полностью лишенных гормональной активности. Эти данные легли в основу идеи о том, что создание ингибиторов фермента ДПП-4 может стать эффективным средством физиологического контроля гликемии путем поддержания эффектов глюкагоноподобных пептидов.

Семейство ДПП-4 - это подсемейство полиоловых олигопептидаз, включающее 4 фермента: ДПП-4, белок активации фибробластов, ДПП-8, ДПП-9 и два белка без ферментативной активности: ДПП-4-подобный белок-6 и ДПП-10. ДПП-4 - наиболее широко распространенный фермент этой группы, представленный как в виде пептидазы, связанной на поверхностной мембране клетки, так и в растворимой форме, циркулирующей в плазме крови. У людей ДПП-4 экспрессируется в клетках эпителия, капиллярах эндотелия и в лимфоцитах. Это включает экспрессию в желудочно-кишечном тракте, желчных протоках, экзокринных панкреатических клетках, почках, тимусе, лимфатических протоках, мочевом пузыре, паротидных и молочных железах, печени, селезенке, легких, мозге. ДПП-4 состоит из 766 аминокислотных остатков и из двух доменов: N-концевого b-пропеллерного домена и С-концевого a-/b-гидролазного домена. ДПП-4 является каталитически активной в виде димера, а доступ к активному центру осуществляется путем открытия просвета между b-пропеллером и гидролазным доменом. Субстратами ДПП-4 являются различные нейропептиды, гормоны и хемокины. ГПП-1 и ГИП - эндогенные физиологические субстраты ДПП-4, концентрация которых в циркуляции invivo прямо связана с активностью ДПП-4 .

Физиологические эффекты инкретинов осуществляются путем связывания со специфическими рецепторами, которые располагаются во многих органах, включая поджелудочную железу и мозг . В кровяном русле период полужизни ГПП-1 составляет от 60 до 90 секунд вследствие быстрого разрушения его ферментом ДПП-4 с образованием метаболитов, которые могут действовать как антагонисты рецепторов ГПП-1 .

Инкретины высвобождаются в кровеносное русло из клеток кишечника в течение всего дня, их уровни возрастают в ответ на прием пищи. ГИП секретируется К-клетками кишечника, а ГПП-1 - L-клетками, причем после приема пищи ГИП циркулирует в крови в концентрациях, в 10 раз превышающих концентрации ГПП-1. Оба инкретина имеют сходные инсулинотропные эффекты при концентрациях глюкозы до 108 мг/дл (6,0 ммоль/л), но при уровне глюкозы выше 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) ГИП оказывает незначительное влияние на секрецию инсулина . В отличие от ГПП-1 ГИП не подавляет секрецию глюкагона. Поскольку степень влияния ГПП-1 на секрецию инсулина зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, то по мере приближения уровня гликемии к нормальным значениям стимуляция ГПП-1 секреции инсулина уменьшается.

Инсулинотропное действие ГПП-1

Функциональная связь в рамках гормональной регуляции «кишечник - поджелудочная железа» носит название энтероинсулярной оси. Проведены обширные экспериментальные исследования энтероинсулярной оси в норме и при таких патофизиологических состояниях, как ожирение и СД 2-го типа, в которых показано, что инкретины вызывают увеличение секреции инсулина как при нормальном уровне глюкозы, так и, в особенности, при гипергликемии.

Инсулинотропные эффекты ГПП-1 были подробно изучены в опытах на животных. Так, у мышей с нарушенной толерантностью к глюкозе ГПП-1 повышает способность b-клеток отвечать на гипергликемию . Аналогичным образом при обработке ГПП-1 изолированных b-клеток поджелудочной железы крыс клетки становятся чувствительными к уровню глюкозы и отвечают секрецией инсулина . Инфузия антагонистов ГПП-1 бабуинам и грызунам приводила к повышению концентрации глюкозы в плазме крови натощак и к снижению концентрации инсулина после перорального введения глюкозы . Последнее наблюдение свидетельствует о том, что результатом нарушения действия ГПП-1 является снижение секреции инсулина и повышение уровня гликемии. Более того, помимо стимулирующего эффекта на процесс секреции инсулина, ГПП-1 также стимулирует биосинтез инсулина клеточными линиями островковых клеток invitro .

Регуляция уровня глюкозы натощак и после приема пищи

Уровень гликемии определяется скоростью поступления и скоростью элиминации глюкозы из кровяного русла. В основном концентрация глюкозы натощак поддерживается в пределах нормального диапазона (70–100 мг/дл, 3,8–5,6 ммоль/л) путем поддержания баланса между скоростью продукции глюкозы печенью и скоростью захвата глюкозы периферическими тканями.

В ответ на снижение концентрации глюкозы в плазме крови, имеющее место при голодании, a-клетками поджелудочной железы синтезируется глюкагон. Это способствует повышению поступления глюкозы в кровь (глюкоза образуется в печени путем глюконеогенеза и гликогенолиза), что поддерживает концентрацию глюкозы в плазме крови в пределах узкого физиологического диапазона.

Секреция ГПП-1 начинается после приема пищи в ответ на нейрогуморальные сигналы и присутствие пищи в кишечнике. Прием пищи повышает концентрацию глюкозы в крови, что совместно с секрецией ГПП-1 и ГИП стимулирует b-клетки, которые отвечают одновременной секрецией двух пептидных гормонов, регулирующих уровень глюкозы, - инсулина и амилина. ГПП-1 вызывает глюкозозависимую секрецию инсулина. Инсулин регулирует постпрандиальный уровень глюкозы, стимулируя поглощение глюкозы инсулиночувствительными тканями (печень, мышцы, жировая ткань), и таким образом обеспечивает элиминацию глюкозы. Кроме того, секреция инсулина подавляет секрецию глюкагона, приводя к снижению отношения «инсулин/глюкагон» и снижая продукцию глюкозы печенью.

Таким образом, ГПП-1 способствует поддержанию гомеостаза глюкозы и выполняет функции регулятора потребления пищи и поддержания b-клеток в здоровом состоянии. Инсулинотропное действие ГПП-1 ослабевает по мере снижения уровня глюкозы и приближения его к нормальным значениям, снижая таким образом вероятность развития гипогликемии .

Подавление секреции глюкагона

ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона a-клетками поджелудочной железы в зависимости от уровня глюкозы. Этот эффект ГПП, подавляя секрецию глюкагона, приводит к уменьшению выработки глюкозы печенью. После приема пищи секреция ГПП-1 усиливает секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона поджелудочной железой, тем самым эффективно усиливая подавление секреции глюкагона инсулином. В целом комбинация эффектов ГПП-1, совместно со стимулированной питательными веществами секрецией инсулина, регулирует постпрандиальный уровень глюкозы плазмы крови. Концентрация глюкозы в плазме крови натощак определяется балансом между поступлением глюкозы, индуцируемым глюкагоном, и ее элиминацией, стимулируемой инсулином. Соотношение между секрецией глюкагона и инсулина вносит значительный вклад в поддержание гомеостаза глюкозы в организме.

Регуляция опорожнения желудка

Одной из важных функций ГПП-1 является воздействие на скорость опорожнения желудка, что, в свою очередь, влияет на колебания уровня постпрандиальной глюкозы . Предполагается, что регуляция процесса опорожнения желудка под действием ГПП-1 осуществляется путем связывания ГПП-1 с рецепторами ГПП-1 в головном мозге, что ведет к парасимпатической стимуляции ветвями блуждающего нерва (n.vagus ) и регуляции процесса опорожнения желудка.

Кроме того, ГПП-1 снижает продукцию соляной кислоты в желудке, таким путем гарантируя адекватное ее количество в ответ на прием твердых компонентов пищи. Таким образом, ГПП-1 способствует регуляции переваривания содержимого желудка и уменьшает объем внутреннего просвета желудка . Общим результатом этого является ограничение постпрандиальных колебаний уровня глюкозы путем регулирования скорости поступления питательных веществ в тонкий кишечник.

Снижение потребления пищи и массы тела

ГПП-1 играет определенную роль в центральной регуляции потребления пищи.

С использованием различных моделей на животных было показано, что рецепторы ГПП-1, обнаруженные в различных отделах центральной нервной системы, в том числе в ядрах гипоталамуса и area postrema , вовлечены в процесс контроля потребления пищи.

Важно подчеркнуть, что для гипоталамических ядер и area postrema отсутствует гематоэнцефалический барьер, что позволяет ГПП-1 достигать этих областей из циркуляторного русла. Исследования показали, что введение ГПП-1 непосредственно в желудочки мозга грызунов приводит к дозозависимому снижению потребления пищи. Интравентрикулярное введение антагонистов ГПП-1, напротив, повышает потребление пищи, что приводит к увеличению массы тела .

Пролиферация и неогенез b-клеток поджелудочной железы

Интересным является тот факт, что ГПП-1 принимает участие в поддержании b-клеток поджелудочной железы в здоровом состоянии. Так, введение ГПП-1 здоровым крысам и мышам, а также старым глюкозотолерантным крысам приводило к усилению пролиферации и увеличению количества b-клеток в поджелудочной железе . В моделях на животных как in vivo , так и in vitro показано, что, помимо стимуляции пролиферации b-клеток у животных, ГПП-1 способствует образованию функционально активных b-клеток из недифференцированных панкреатических клеток-предшественников .

Механизм действия ГИП на панкреатические b-клетки изучен на различных моделях (в изолированных b-клетках, в перфузируемой поджелудочной железе, на интактных лабораторных животных). Дальнейшие исследования проводятся с использованием клонированных рецепторов с целью выявления активного сайта молекулы ГИП и механизмов клеточной активации в норме и при патологии. Так, выявлен еще один механизм, посредством которого ГИП может участвовать в регуляции дифференциации и митогенеза островковых клеток. Наряду с общеизвестным фактом нарушения секреции инсулина при ожирении и СД 2-го типа выявлено также снижение экспрессии рецепторов ГИП в b-клетках поджелудочной железы и соответствующее подавление передачи инкретинового сигнала. Этот факт объясняет снижение чувствительности к инкретинам при СД 2-го типа .

Таким образом, имеющиеся данные об основных свойствах гормонов-инкретинов ГПП-1 и ГИП свидетельствуют о важной роли этих гормонов, выделяемых клетками кишечника в ответ на прием пищи. Их воздействие осуществляется частично путем влияния на соотношение двух ключевых гормонов, вырабатываемых островковыми клетками поджелудочной железы, - инсулина и глюкагона, а также с помощью регуляции потребления пищи, продвижения химуса, пролиферации и дифференциации b-клеток. Эти кумулятивные эффекты, направленные на поддержание баланса между процессами образования и потребления клетками глюкозы, играют определяющую роль в регуляции гомеостаза глюкозы в организме.

2. Лекарственные средства, усиливающие эффекты инкретинов, и их применение при сахарном диабете 2-го типа

Механизмы действия ингибиторов ДПП-4

При СД 2-го типа действие инкретина нарушается, но экзогенно введенный ГПП-1 может нормализовать концентрации как натощак, так и после еды . Показано, что ГПП-1 при длительном подкожном введении больным СД 2-го типа (в течение 6 недель) улучшал функцию b-клеток, снижал уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c), повышал периферическую инсулиночувствительность; кроме того, зафиксировано снижение массы тела .

Однако период циркуляции эндогенного или экзогенного ГПП-1 в крови, как уже отмечалось, чрезвычайно мал в связи с быстрой инактивацией инкретинов под действием фермента дипептидилпептидазы-4, отвечающего за начальный быстрый распад ГПП-1 и ГИП .

Для обеспечения возможности практического использования нативного ГПП-1 как нового средства в терапии СД 2-го типа целесообразным является предотвращение быстрого распада ГПП-1 с применением ингибиторов ДПП-4. Реальность этого подхода доказана в ходе доклинических исследований ингибиторов ДПП-4 с использованием моделей инсулинорезистентности, СД 2-го типа, нарушенной толерантности к глюкозе на животных, в которых было показано, что рост концентрации интактного гормона инкретина сопровождается улучшением толерантности к глюкозе (рис. 1).

Использование ингибиторов ДПП-4, на фоне приема которых достигается повышение содержания ГПП-1, представляет собой действительно физиологический путь восстановления нарушенной глюкозозависимой ­секреции инсулина и коррекции повышенного уровня глюкагона - ключевых расстройств, которые характерны для сахарного диабета.

Кроме того, ингибиторы ДПП-4 проявляют в эксперименте противоопухолевую активность, действуя путем стимуляции продукции цитокинов и хемокинов на транскрипционном уровне. При этом в пределах новообразований и лимфатических узлов в системе регионарного оттока развиваются адаптивный и генетически предетерминированный варианты иммунного ответа, которые обусловливают мощный антинеопластический эффект в отношении ряда опухолевых моделей у мышей .

Миметики инкретина

По механизму действия ингибиторы ДПП-4 имеют много общего с другим новым классом антидиабетических препаратов - так называемыми миметиками инкретина. Указанные средства также имитируют естественные физиологические механизмы обеспечения адекватного контроля гликемии. Первым средством этой группы стал препарат баета (Byetta). Действующим веществом этого препарата является экзенатид (синтетический экзендин-4). Баета была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США в апреле 2005 г.

Экзенатид является синтетическим аналогом протеина, который содержится в слюне гигантской ящерицы Gila Monster, обитающей в юго-западных районах США. Это вещество помогает пресмыкающемуся, которое питается очень редко, но обильно, избегать резких перепадов концентрации глюкозы крови и поддерживать сравнительно стабильный ее уровень.

Как свидетельствуют результаты нескольких клинических исследований, парентеральное введение экзенатида обеспечивает надежный контроль гликемии (снижение содержания глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи) даже у тех пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых другие существующие пероральные антидиабетические средства оказываются недостаточно эффективными, даже в максимальных терапевтических дозах. Кроме того, на фоне применения препарата отмечается еще один благоприятный терапевтический эффект- дозозависимое снижение массы тела . Есть также основания полагать, что экзенатид является прямым стимулятором неогенеза b-клеток поджелудочной железы .

Разрабатываются и проходят испытания синтетические инъекционные аналоги ГПП-1, которые благодаря некоторым отличиям своей структуры от нативного ГПП-1 обладают более длительным периодом полужизни .

При создании ингибиторов ДПП-4 был использован другой путь: воздействуя на фермент, деградирующий ГПП-1, данные препараты повышают эндогенные уровни гормона ГПП-1, не прибегая к экзогенному введению синтетических инкретинов. Кроме того, в отличие от экзенатида, который вводится парентерально, ингибиторы ДПП-4 созданы в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь.

Онглиза (саксаглиптин) - новый препарат из группы ингибиторов ДПП-4

В настоящее время для лечения СД 2-го типа одобрены несколько препаратов из группы ингибиторов ДПП-4. Ситаглиптин компании «Мерк» получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в октябре 2006 года и Европейского агентства по лекарственным средствам в марте 2007 года, а вилдаглиптин компании «Новартис» был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в июле 2007 года. Значительное число других компаний, включая «РОШ» и «НовоНордиск», проводят доклинические и клинические испытания потенциальных ингибиторов ДПП-4. В 2009 году вышел на рынок препарат Онглиза (саксаглиптин).

Онглиза (саксаглиптин) (BMS-477118; (S)-3-гидроксиадамантилглицин-L-cis-4,5-метанопролинни-трил) - нитрилсодержащий ингибитор ДПП-4 (рис. 2) с молекулярной формулой C18H27N3O3 и молекулярной массой 333,4. Это мощный селективный, обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4 с константой ингибирования К = 0,6–1,3 нмоль/л, что отражает медленную связывающую способность. По данным фармакокинетического исследования полагают, что ингибирование ДПП-4 Онглизой (саксаглиптином) - двухэтапный процесс, включающий образование обратимого ковалентного комплекса «фермент - ингибитор» и диссоциацию ингибитора, в результате чего фермент медленно балансирует между активной и неактивной формой .

Онглиза (саксаглиптин) легко всасывается после перорального приема. Максимальный уровень в крови Онглизы (саксаглиптина) и его основного метаболита достигается через 2 и 4 часа соответственно. Одновременный с препаратом прием пищи слабо влияет на фармакокинетические показатели Онглизы (саксаглиптина). Связывания Онглизы (саксаглиптина) и его метаболитов с белками крови практически не наблюдается, поэтому изменение концентрации белков в плазме при некоторых состояниях (печеночная или почечная недостаточность) не оказывает влияния на распределение ­Онглизы (саксаглиптина).

Введение Онглизы (саксаглиптина) пациентам с СД 2-го типа вызывает ингибирование ДПП-4 в течение 24 часов. После нагрузки глюкозой это ведет к увеличению уровня активных циркулирующих инкретинов (в том числе ГПП-1 и ГИП) в 2–3 раза, в результате отмечается повышение концентраций инсулина и С-пептида и снижение уровня глюкагона.

Онглиза (саксаглиптин) метаболизируется in vitro до формы активного метаболита (BMS-510849), активность которого вдвое ниже, чем исходной молекулы. Эта биотрансформация происходит с участием системы цито-хрома Р450 3А4/5 (CYP3А4/5) в печени. При печеночной недостаточности концентрация метаболита в крови уменьшается (на 7–33 %). И Онглиза (саксаглиптин), и ее первичный метаболит являются сильными ингибиторами активности ДПП-4 в плазме крови мышей, крыс, собак, яванских макак, макак-резус и человека in vitro .

Онглиза (саксаглиптин) и ее метаболит выводится из организма как почками, так и печенью. Средний почечный клиренс Онглизы (саксаглиптина) (около 230 мл/мин) выше, чем обычный уровень почечной фильтрации (около 120мл/мин), что свидетельствует о ее активной экскреции почками. Около 22 % введенной меченной ­С14Онглизы (саксаглиптина) обнаруживалось в фекалиях, частично экскретируясь с желчью, а частично представляя собой неабсорбированный исходный продукт.

Результаты клинического исследования саксаглиптина в сочетании с другими сахароснижающими средствами

Комбинированная схема для первичного лечения Онглизой (саксаглиптином) и метформином была изучена в исследовании, которое длилось 24 недели и в которое были включены 1306 ранее не леченных пациентов с плохо контролируемым СД 2-го типа (исходный уровень HbA1c = 9,5 %) . Пациенты были рандомизированы в группы монотерапии метформином или Онглизой ­(саксаглиптином) (10 мг) или комбинированной терапии Онглизой (саксаглиптином) (5 или 10 мг) и метформином (начиная с 500 мг в день с повышением до 2000 мг в день). Комбинированное лечение оказалось более эффективным, чем оба вида монотерапии: обе дозы ­Онглизы ­(саксаглиптина) в сочетании с метформином снижали уровень HbA1c на 2,5 % от исходного показателя, в то время как монотерапия Онглизой (саксаглиптином) - всего на 1,7 %, а метформином - на 2,0 %.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 743 пациентов с СД 2-го типа с неадекватным гликемическим контролем (HbA1c = 8 %), получавших монотерапию метформином (более 1500 мг/день), добавление Онглизы (саксаглиптина) как дополнительного лечения (курсом 24 недели в дозе 2,5; 5 или 10 мг/день) снижало уровень HbA1c на 0,7%; 0,8 % и 0,7% соответственно.

На рис. 3 наглядно представлены результаты этого исследования, которые демонстрируют дополнительные положительные эффекты при добавлении Онглизы (саксаглиптина) к лечению метформином: снижение уровня глюкозы натощак (на 1,33 ммоль/л по сравнению с плацебо) и постпрандиально, что привело к заметному снижению HbA1c; колебания постпрандиального уровня глюкозы были значительно реже. Не обнаружено статистически достоверного изменения массы тела пациентов после курса Онглизы (саксаглиптина), как и учащения проявлений гипогликемии по сравнению с группой плацебо .

В другом 24-недельном исследовании, включавшем 768 пациентов с СД 2-го типа с недостаточным контролем при помощи субмаксимальных доз глибенкламида (HbA1c=8,4%), после приема глибенкламида в течение 4 недель в дозе 7,5 мг в одной группе больных дополнительно назначалась Онглиза (саксаглиптин) (2,5 или 5,0мг/день), а в другой - увеличивалась доза глибенкламида до разрешенного максимума (15 мг/день). Онглиза (саксаглиптин) в обеих дозировках повышала эффективность лечения по сравнению с увеличенной дозой глибенкламида: HbA1c снижался на 0,5–0,6 % от исходного уровня, при этом примерно у 22 % пациентов был достигнут целевой уровень HbA1c (ниже 7 %) по сравнению с группой глибенкламида, в которой HbA1c повысился на 0,1 %. Добавление Онглизы (саксаглиптина), в отличие от повышения дозы глибенкламида, улучшило показатели гликемии натощак и после еды, а также увеличило реакцию b-клеток на глюкозу .

52-недельное исследование , в котором участвовало 858 взрослых больных СД 2-го типа, принимавших более 1500 мг/день метформина и имевших при этом уровень HbA1c более 6,5–10 %, показало, что добавление к этому лечению 5 мг/день Онглизы (саксаглиптина) привело к снижению HbA1c на 0,74 %, что сопоставимо со снижением HbA1c на 0,80 % в группе, в которой к монотерапии метформином добавляли глипизид в средней суточной дозе 14,7 мг/день. Межгрупповая разница составила 0,06% (95% доверительный интервал от –0,05 до 0,16 %). Дополнительное лечение Онглизой (саксаглиптином) сопровождалось снижением массы тела по сравнению с глипизидом (соответственно –1,1 кг и +1,1кг; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

В исследовании Онглизу (саксаглиптин) добавляли к лечению тиазолидиндионами (ТЗД) у 565 больных (исходный HbA1c = 8,3 %) при неадекватно контролируемой гипергликемии на фоне монотерапии стабильными дозами ТЗД (пиоглитазон - 30 или 45 мг, розиглитазон- 4 или 8 мг, курсом более 12 недель). Добавление 2,5 или 5,0мг/день Онглизы (саксаглиптина) через 24 недели привело к более выраженному снижению уровня HbA1c (–0,7 или –0,9 %) по сравнению с группой плацебо (–0,3%). Целевой уровень HbA1c был достигнут у 42% пациентов, получавших Онглизу (саксаглиптин), и только у 26 % в контрольной группе. Уровень гликемии натощак и постпрандиально (рис. 4), а также показатель НОМА-2 (оценка функции b-клеток) в группе Онглизы (саксаглиптина) улучшался, тогда как в группе сравнения не изменялся.

Недавно опубликованы результаты первого параллельного исследования , в котором проведено сравнение эффективности комбинации с метформином двух ингибиторов ДПП-4: Онглизы (саксаглиптина) и ситаглиптина в лечении пациентов с СД 2-го типа, у которых метформин не обеспечивал адекватного конт­роля гликемии. Пациенты с уровнем гликозилированного гемоглобина 6,5–10 % при постоянной дозе метформина 1500–3000 мг/сутки были рандомизированы на группы, которые получали дополнительно к метформину 5 мг Онглизы (саксаглиптина) (n=403) или 100 мг ситаглиптина (n = 398) 1 раз в день. Через 18 недель лечения разница исходных и конечных уровней HbA1c у больных, получавших ­Онглизу (саксаглиптин) или ситаглиптин, составила соответственно –0,52 и –0,62 % (межгрупповое различие 0,09%; 95% доверительный интервал - от 0,01 до 0,20%), что расценивается как сопоставимость результатов. Доля пациентов, достигших за время лечения терапевтического гликемического ответа (уровня HbA1c ≤ 6,5 %), была близкой в двух группах больных, составив 26,3 % при лечении Онглизой (саксаглиптином) и метформином и 29,1% при использовании ситаглиптина и метформина. Оба вида лечения хорошо переносились больными, частота и тяжесть нежелательных последствий были сравнимы в двух группах. Случаи гипогликемии, в основном легкой степени, отмечены примерно у 3 % пациентов каждой группы. Снижение массы тела в обеих группах составило около 0,4 кг. В группах, получавших Онглизу (саксаглиптин) или ситаглиптин, не выявлено различий в частоте проявления таких наиболее обычных явлений, как инфекции мочевого тракта (5,7 и 5,3 %), назофарингиты (4,0 и 4,0 %), диарея (2,5 и 2,5 %). Таким образом, исследование продемонстрировало сопоставимые результаты эффективности комплексного применения Онглизы (саксаглиптина) и ситаглиптина с метформином в плане улучшения гликемического контроля, безопасности и переносимости лечения. Следует подчеркнуть, что аналогичный терапевтический эффект достигался при дозе Онглизы (саксаглиптина) 5 мг и ситаглиптина 100 мг, что указывает на меньшую нагрузку ферментных и транспортных систем печени и почек при длительном приеме Онглизы (саксаглиптина) по сравнению с ситаглиптином. Следует отметить, что Онглизу ­(саксаглиптин) можно назначать в неизменной дозе 5 мг в сутки у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности.

Онглиза (саксаглиптин) - единственный ингибитор ДПП-4, который можно назначать пациентам с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности в дозе 2,5 мг в сутки. Применять другие ингибиторы ДПП-4, которые используются в рутинной клинической практике в настоящее время, не рекомендуется.

Безопасность и переносимость Онглизы (саксаглиптина)

Важным преимуществом антидиабетических средств из группы ингибиторов ДПП-4 является хороший профиль безопасности. Судя по данным клинических исследований, Онглиза (саксаглиптин) хорошо переносится пациентами. Не было отмечено нежелательных явлений после приема препарата, что подтверждено результатами лабораторных анализов после 2 недель приема Онглизы (саксаглиптина) в дозе до 40 мг; применение препарата также не отражалось на параметрах QT-интервала на электрокардиограмме .

Случаи гипогликемии встречались редко. В исследованиях с применением различных доз препарата не было отмечено явных дозозависимых побочных эффектов. Частота и спектр нежелательных явлений сходны с таковыми в контрольных группах (плацебо). Наиболее часто встречались: головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и органов мочевыделения, назофарингиты. Не отмечено влияния на количество лимфоцитов или конкретно нейтрофилов, негативного влияния на иммунитет. В результатах прочих лабораторных исследований, включая проверку функции печени, отклонения не обнаружены .

Онглиза (саксаглиптин) также хорошо переносится в составе комбинированной терапии. Не обнаружено достоверных отличий в частоте и характере нежелательных явлений при использовании Онглизы (саксаглиптина) в комбинации с метформином, глибенкламидом и ТЗД по сравнению с контрольными группами больных .

Гипогликемия

При терапевтических дозировках Онглизы (саксаглиптина) до 10 мг в проведенных исследованиях не отмечено повышения частоты гипогликемии по сравнению с плацебо. При монотерапии симптомы гипогликемии проявлялись у 6,3 % пациентов, принимавших Онглизу (саксаглиптин) в малых дозах (2,5–40,0 мг), против 1,5 % пациентов группы плацебо и 13,6 % лиц, принимавших высокие дозы Онглизы (саксаглиптина) (100 мг) .

При комбинации Онглизы (саксаглиптина) с глибенкламидом гипогликемия встречалась у 14 % пациентов, что сравнимо с результатами группы при восходящем титровании глибенкламида (10 %) . Низкая частота гипогликемии отмечена при сочетании Онглизы (саксаглиптина) с ТЗД (4,1 и 2,7 % для доз 2,5 и 5,0 мг соответственно) по сравнению с 3,8 % при монотерапии ТЗД, и только один случай гипогликемии подтвержден в группе Онглизы (саксаглиптина) 2,5 мг .

Таким образом, появление новых антидиабетических препаратов, действие которых основано на усилении эффекта эндогенных инкретинов, открывает новые перспективы в лечении СД 2-го типа. Несмотря на то что 2 класса этих препаратов (ингибиторы ДПП-1 и аналоги ГПП) относятся к химически различным и структурно независимым соединениям, они имеют сходный механизм действия, заключающийся в регулировании гомеостаза глюкозы путем воздействия на процессы глюкозозависимого синтеза инсулина и глюкагона, влияния на потребление пищи и продвижение химуса, на пролиферацию и дифференциацию b-клеток поджелудочной железы. Существенным преимуществом ингибиторов ДПП-4 является возможность их использования в таблетированной форме в отличие от инъекционных аналогов ГПП. Важно также то, что ингибиторы ДПП-4не вызывают существенных побочных эффектов, не повышают частоту гипогликемии и не приводят к увеличению массы тела. Ингибиторы ДПП-4 эффективны как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформином, производными сульфонилмочевины, ТЗД. В большинстве проведенных исследований добавление ингибитора ДПП-4 Онглизы (саксаглиптина) обеспечивало дополнительное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, сопоставимое с использованием дополнительных сахароснижающих средств других групп. Это особенно актуально в случаях, когда максимально возможные дозы сахароснижающих препаратов не обеспечивают адекватного контроля гликемии у пациента. Проведение новых широких исследований возможностей применения ингибиторов ДПП-4 поможет этому классу препаратов занять стабильное место в стратегии лечения СД 2-го типа.

Литература1. Ahren B. New strategy in type 2 diabetes tested in clinical trials. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) affects basic caused of the disease// Lakartidningen. - 2005. - 102 (8). - 545-549.2. Ahren B., Pacini G., Foley J., Schweizer A. Improved meal-related (beta)-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-iv inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year // Diabetes Care. - 2005. - 28 (8). - 1936-1940.3. Ahren B., Schmitz O. GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes // Horm. Metab. Res. - 2004. - 36 (11–12). - 867-876.4. Baggio L., Kieffer T., Drucker D. Glucagon-like peptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, regulates fasting glicemia and nonenteral glucose clearance in mice // Endocrinology.- 2000.- 141. - 3703-3709.5. Boulton D., Grealdes M. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-daily oral doses of saxagliptin in type 2 diabetic and healthy subjects // Diabetes. - 2007. - 56 (S1). - A161.6. Brandt I., Joossens J., Chen X. et al. Inhibition of dipeptidyl-peptidase IV catalyzed peptid truncation by Vildagliptin ((2S)-(((3-hydroxyadamantan-1-yl)amino) acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile)// Biochem. Pharmacol. - 2005. - 70 (1).- 134-143.7. Chang X., Keller D., Bjorn S., Led J. Structure and folding of glucagon-like peptide-1-(7-36)-amide in trifluoroethanol studied by NMR // Mag. Reson. Chem. - 2001. - 39. - 477.8. Deacon C., Holst J. Saxagliptin: a new dipeptidil peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes // Adv. Ther. - 2009. - 26 (5). - 488-499.9. DeFronzo R., Hissa M., Blauvet M., Chen R. Saxagliptin added to metformin improves glicemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes. - 2007. - 56 (S1). - A74.10. DeFronzo R., Ratner R., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2005. - 28 (5). - 1092-1100.11. Drucker D. Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis // Mol. Endocrinol. - 2003.- 17. - 161-171.12. Drucker D. Minireview: The glucagon-like peptides // Endocrinology. - 2001. - 142. - 521-527.13. Drucker D., Philippe J., Mojsov S. et al. Glucagon-like peptide-1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic FMP levels in a rat islet cell line // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1987.- 84. - 3434-3438.14. Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell neogenesis and decreases apoptosis // Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; SanDiego, California. Abstract 572-P.15. Elrick H., Stimmler L., Hlad C., Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964. - 24. - 1076-1082.16. Flamez D., Van Breusengem A., Scrocchi L. et al. Mouse pancreatic beta-cells exhibit preserved glucose competence after disruption of the GLP-1 glucagon-like peptide-1 receptor gene // Diabetes. - 1988. - 47. - 646-652.17. Goke R., Wagner B., Fehmann H., Goke B. Glucosodependency of the insulin stimulatory effect on glucagon-like peptide-1(7-36)amide on the rat pancreas // Res. Exp. Med. (Berl.).- 1993. - 193.- 97-103.18. Hansen P., Corbett J. Incretin hormones and insulin sensiti-vity // Trends Endoc. Metab. - 2005. - 16(4). - 135-136.19. Henry J., Han R. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2004. - 27 (11). - 2628-2635.20. Hollander P., Allen E., Chen J. Saxagliptin added to thiazolidindione improves glicemic control in patients with type 2 diabetes inadequate control on thiasolidinedione alone // J. Clin. Endocr. Metab. - 2009. - 94 (12). - 4810-4819.21. Holst J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - 287. - E199-E206.22. Holz G., Kuhtreiber W., Habener J. Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7-37) // Nature. - 1993. - 361. - 646-652.23. Jadinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. Saxagliptin given in combination with metformin in patients with type 2 diabetes, compared with either monotherapy: a randomised controlled trial // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - 10. - 110-115.24. Keating G. Exenatide // Drugs. - 2005. - 65 (12). - 1681-1692.25. Kendall D., Riddle M., Rosenstock J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea // Diabetes Care. - 2005. - 28(5). - 1083-1091.26. Kirby M., Yu D., O’Connor S., Gorrell M. Inhibitor selectivity in the clinical application of dipeptidyl peptidase-4 inhibition //Clin. Sci. - 2010. - 118. - 31-41.27. Mari A., Sallas W., He Y. et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, improves model-assessed (beta)-cell function in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - 90 (8). - 4888-4894.28. Nauck M., Heimesaat M., Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 amide but not not synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. - 1993. - 91. - 301-307.29. Nauck M., Homberger F., Siegel E. et al. Incretin effects of increasing glucose loаds in man calculated from venous insulin and C-peptide responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - 63.- 492-498.30. Nauck M., Meier J. Glucagon-like peptide 1 and its derivates in the treatment of diabetes // Regul. Pept. - 2005 Jun 15. - 128(2).- 135-48.31. Perfetti R., Zhou J., Doyle M., Egan J. Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-tolerant rats // Endocrinology. - 2000. - 141. - 4600-4605.32. Perley M., Kipins D. Plasma insulin responces to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects // J. Clin. Invest. - 1967. - 46. - 1954-1962.33. Poon T., Nelson P., Shen L. et al. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose-ranging study // Diabetes Technol. Ther. - 2005. - 7 (3).- 467 -477.34. Ravichandran S., Chacra A., Tan G. et al. // Diabetologia.- 2008. - 51 (S1). - S342.35. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E. et al. Once-daily saxagliptin monotherapy improves glycemic in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. - 2008. –10. - 376-386.36. Schjoldager B., Mortensen P., Christiansen J. et al. GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucation, inhibit gastric acid secretion in humans // Dig. Dis. Sci.- 1989. - 34. - 703-708.37. Turton M., O’Shea D., Gunn I. et al. A role of glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding // Nature. - 1996. - 379. - 69-72.38. Young A., Gedulin B., Rink T. Dose-responces for slowing of gastric emptying in a rodent model by glucagon-like peptide (7-36)NH2, amilin, cholecystokinin, and other possible regulators of nutrient uptake // Metabolism. - 1996. - 45. - 1-3.39. Zander M., Madsbad S., Madsen J., Holst J. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide-1 on glicaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study// Lancet. - 2002. - 359. - 824-830.40. Gцke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist A., Gause-Nilsson I. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomized controlled trial // J. Clin. Pract. - 2010. - 64 (12). - 1619-1631.41. Sheen A.J., Charpentier C.J., Ostgren A.H., Gause-NilssonI. Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adult patients with type 2 diabetes mellitus // Diab. Metab. Res. Rev. - 2010. - 26 (7). – 540-549.

Резюме

СД - не только тяжелая инвалидизирующая патология, занимающая 4-е место среди опаснейших заболеваний человечества, но и утрата работоспособности, резкое ухудшение качества жизни, значительные финансовые затраты. Каждый год по причине СД около 700 тыс. пациентов теряют зрение, 1 млн - способность передвигаться, 4 млн уходят из жизни.

Современная эпидемиологическая ситуация характеризуется, с одной стороны, значительным ростом заболеваемости СД 2-го типа, а с другой - недостаточной эффективностью существующих методов терапии.
В связи с этим все актуальнее становятся разработка и внедрение новых препаратов для лечения СД 2-го типа. Роль инновационных препаратов, способных влиять на дисфункцию островков поджелудочной железы и тем самым воздействовать на патогенез заболевания, становится все более значимой и требует пристального рассмотрения.

Со 2 по 4 июня в г. Харькове проходила 54-я Научно-практическая конференция «Украинская школа эндокринологии», в рамках которой 2 июня был проведен Консультативный совет экспертов по актуальным вопросам эндокринологии. Его тема звучала так: «ДПП-4 ингибиторы. Нужны ли они в практике врача-эндокринолога?». На заседании присутствовали ведущие специалисты в области эндокринологии: сотрудники Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины (г. Харьков) — заместитель по лечебно-организационной работе Института А.В. Казаков; профессор, областной эндокринолог, руководитель отделения общей эндокринной патологии Н.А. Кравчун, профессор Ю.И. Караченцев, профессор О.О. Хижняк, а также руководитель клинического отдела Центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов МЗ Украины, профессор, д.м.н. В.И. Панькив; завкафедрой диабетологии Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, д.м.н., профессор Б.Н. Маньковский; главный эндокринолог г. Киева Г.П. Михайличишин; главный эндокринолог г. Днепропетровска Е.Н. Марцинник.

Мероприятие было подготовлено в интересном, необычном формате: каждому из экспертов было предложено высказать свое мнение по ряду вопросов и сделать свой вывод.

Модератором Совета экспертов была профессор Нона Александровна Кравчун, которая представила данные исследований по проблеме применения нового класса препаратов в лечении СД 2-го типа.

Насколько актуальна проблема заболеваемости СД 2-го типа в мире и в Украине?

Профессор Александр Викторович Казаков:
— На конец 2009 года в мире зафиксировано 355 млн больных сахарным диабетом. По прогнозам, к 2030 году их количество возрастет до 430 млн. Ежегодно диабет забирает 4 млн жизней и является основной причиной слепоты, инфарктов, инсультов, почечной недостаточности и ампутации. На сегодняшний день зарегистрировано около 7 % взрослого населения, больного диабетом. Регионом с самой высокой распространенностью заболевания является Северная Америка, в которой зафиксировано 10,2 % взрослых больных, а затем — Ближний Восток и североафриканские регионы, где болеют диабетом 9,3 % взрослого населения.

В Индии проживает самое большое количество больных диабетом — 50,8 %, в Китае — 43,2 %, в США — 26,8 %, в России — 9,6 %, в Бразилии — 7,6 %, в Германии — 7,5 %, в Пакистане — 7,1 %, в Японии — 7 %, в Индонезии — 7 %, в Мексике — 6,8 %.

В Украине по состоянию на 01.01.2010 г. — 9083 тыс. больных СД, это 2 % от общего населения, из них — 186 тыс. инсулинозависимых. 85 % — больные СД 2-го типа. Ежегодный прирост больных диабетом обоих типов в Украине (согласно данным проведенного нами с 2004 по 2009 г. исследования) составляет 50-60 тыс. человек. Однако стоит заметить, что при этом на каждого учтенного больного приходится 3-4 неучтенных.

Существуют ли традиционные подходы к лечению СД 2-го типа? Реально ли контролировать данное заболевание?

— Учитывая сложившуюся ситуацию, мы должны задуматься о том, насколько эффективны традиционные подходы к лечению и под контролем ли диабет. На этот вопрос трудно ответить однозначно. Очень большое количество пациентов не знают о своем заболевании, в половине случаев диагностика осуществляется на поздних стадиях. Потеря инсулинсекретирующей функции β-клеток составляет 4 % в год. Зачастую к моменту установления диагноза СД 2-го типа функция β-клеток снижена на 50 %. Через 9 лет после дебюта только 25 % больных, получающих монотерапию максимальными дозами, сохраняют удовлетворительный контроль гликемии. При этом неуклонно прогрессирует снижение массы β-клеток.

Мы должны помнить, что контроль гликемии является профилактикой осложнений заболевания.

Снижение гликозилированного гемоглобина на 1 % дает возможность снизить смертность от осложнений СД на 21 %, вероятное развитие инфаркта миокарда — на 14 %, микрососудистые осложнения — более чем на 37 %, болезни периферических сосудов — на 43 % (по данным UKPDS — Британского проспективного исследования СД 2-го типа, 2000 г.). Безусловно, наша тактика должна быть направлена на компенсацию углеводного обмена. Мы не должны забывать о том, что основное количество больных СД имеют избыточную массу тела, пациенты не всегда следуют рекомендациям врача в плане диетического режима, не придерживаются диеты. Поэтому в лечении СД 2-го типа нужно следовать официально принятым алгоритмам с учетом всех рекомендаций и Американской, и Европейской диабетологических ассоциаций.

Очень важной является проблема развития гипогликемии у больных СД 2-го типа на фоне приема сахароснижающих лекарственных средств. Было отмечено, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемия возникает в связи с применением инсулина и препаратов сульфонилмочевины. Тяжелая гипогликемия имеет выраженные клинические проявления, однако легкая и умеренная может быть бессимптомной. В когорте пациентов, страдающих СД, по данным непрерывного мониторинга уровня глюкозы в крови, более чем у 50 % имеют место бессимптомные (нераспознанные) эпизоды гипогликемии (A. Chico et al. // Diabetes Care. — 2003). Однако даже бессимптомная гипогликемия может подвергать пациентов существенному риску. Гипогликемия может стать препятствием на пути к соблюдению схемы лечения. Боязнь гипогликемии является дополнительным препятствием для достижения контроля. В исследовании у пациентов с СД 2-го типа продемонстрировано наличие страха гипогликемии и увеличение числа случаев легкой или умеренной и тяжелой гипогликемии (S.A. Amiel et al. // Diabet Med. — 2008). Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (2008), целевой уровень гликозилированного гемоглобина должен быть максимально приближен к нормальному значению, без значимой гипогликемии. Эпидемиологические исследования указывают на добавочное (хотя в абсолютных цифрах и небольшое) преимущество снижения уровня HbA1c с 7 % до нормального диапазона. Таким образом, целевой уровень HbA1c у конкретных пациентов должен быть максимально близок к нормальному (менее 6 %) и не сопровождаться значимой гипогликемией.

В связи с этим успех сахароснижающей терапии зависит от четырех основных факторов: контроля гликемии, отсутствия гипогликемий, сохранения функции β-клеток, контроля массы тела пациентов.

Необходимы ли новые препараты для лечения СД 2-го типа?

Профессор Владимир Иванович Панькив:
— К сожалению, на сегодняшний день в Украине не существует терапии, которая замедлила бы снижение функционирования β-клеток в течение длительного периода, а специалисты-эндокринологи еще далеки от возможности применять для каждого больного патогенетическую терапию, которая бы полностью нормализовала нарушение углеводного обмена.

Однако в мировой практике уже имеется опыт применения современных препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы-4. Так, 23-26 мая состоялся V Всероссийский диабетологический конгресс, в рамках которого был проведен сателлитный симпозиум по применению препаратов ДПП-4. Уже давно известен тот факт, что увеличение уровня циркулирующего глюкагоноподобного пептида может улучшать функции структурных клеток. Безопасность нового класса препаратов подтверждается тем, что новые препараты не действуют на уровень гликемии у здоровых людей. Они имеют хорошие показатели по влиянию на функции b-клеток, сахароснижающую активность, массу тела, ЖКТ и по соотношению цена/качество.

Профессор Евгений Николаевич Марцинник:
— Как уже говорилось выше, больных сахарным диабетом много — заболевание носит характер эпидемии. И, к сожалению, очень большая часть больных страдает декомпенсированным диабетом. С течением времени у больных диабетом второго типа снижается выработка инсулина и заболевание прогрессирует. Если на начальном этапе пациенту для компенсации достаточно одного препарата, то с течением времени необходимо добавлять в схему лечения второй препарат, а затем и третий. Это отражено в алгоритмах лечения, которые нам известны как шаг 1, шаг 2, шаг 3. Часто на первом этапе рекомендуется метформин, на втором этапе его нужно комбинировать с препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП-4.

Если бы мы выявляли диабет через месяц после его развития, для его коррекции достаточно было бы назначения монотерапии, однако в реальной ситуации часто приходится стартовать с комбинированной терапии, так как заболевание выявляется на поздних стадиях. Ввиду всего этого новые группы препаратов для лечения сахарного диабета нам в Украине просто необходимы.

Насколько важна роль инкретинов?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Гормоны, о которых мы сегодня говорим, — это инкретины, группа, хорошо известная диабетологам и эндокринологам. Они способствуют секреции инсулина только в ответ на прием пищи. Самым активным из них является глюкагоноподобный пептид, однако он обладает кратковременным эффектом, поскольку в течение очень короткого времени расщепляется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Поэтому необходим класс ингибиторов ДПП-4, который поддерживает эффекты глюкагоноподобных пептидов.

Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling выделили фактор, вырабатываемый в тонком кишечнике, который стимулирует секрецию поджелудочной железы. В 1932 г. появился термин «инкретин». В 1964 г. был отмечен эффект инкретина при пероральном введении глюкозы (Mclntyre, Erick). В 1973 г. выделен ГИП — первый инкретин человека. В 1986 г. отмечено снижение эффекта инкретина при СД 2-го типа (M. Nauck). В 1987 г. открыт ГПП-1 — инкретин человека. Только в 1995 году установлено, что фермент ДПП-4 расщепляет ГПП-1 и ГИП. Таким образом, создание ингибитора этого фермента обеспечивает физиологический контроль гликемии, т.е. выработку инсулина исключительно в ответ на гипергликемию после приема пищи и подавление глюкагона.

На рис. 1 представлен механизм действия ингибитора ДПП-4 ситаглиптина.

Инкретины регулируют выделение инсулина и глюкагона в ответ на повышение уровня глюкозы в крови.

Насколько эффективно сочетание ингибиторов ДПП-4 с метформином?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Ингибиторы ДПП-4 показали хорошую эффективность в комбинации с метформином.

Комбинация ситаглиптина и метформина комплементарно действует на все 3 основных нарушения при сахарном диабете 2-го типа: дисфункцию β-клеток, инсулинорезистентность, избыточную продукцию глюкозы печенью. Ситаглиптин улучшает маркеры функции β-клеток и увеличивает синтез и секрецию инсулина, опосредованно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя секрецию глюкагона α-клетками. Метформин действует как инсулиновый сенситайзер (в печени больше, чем в периферических тканях), напрямую значительно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя глюконеогенез и гликогенолиз. Обратим внимание на таблицы сочетаемости ингибиторов ДПП-4 с метформином. Совместный прием ситаглиптина и метформина у здоровых взрослых повышает уровни активного ГПП-1 сильнее, чем каждый из этих препаратов в отдельности (рис. 2).

Характерно, что наилучшие показатели снижения гликозилированного гемоглобина отмечаются в группе с высокими значениями (рис. 3).

Имеются ли недостатки у препаратов нового класса — ингибиторов ДПП-4?

Профессор Борис Никитович Маньковский:
— Вопрос, который активно обсуждается, но к которому я как клиницист отношусь с осторожностью, — это влияние ингибиторов ДПП-4 на β-клетки. Для подтверждения этого факта необходимы серьезные исследования, в которых должно быть показано, что больные, получающие этот препарат, могут находиться без инсулина определенное количество лет или месяцев.

По данным многих исследований, проблема, связанная с приемом новых препаратов, о которой мы должны знать и информировать пациентов, — это возможность развития панкреатита. При этом заметим, что панкреатит в западной литературе — это не панкреатит в нашем понимании. У нас могут поставить этот диагноз, когда человек прекрасно себя чувствует и его тошнит раз в месяц от грамма съеденного сала, а в западной медицине панкреатит — это жизне-угрожающее состояние, требующее неотложной помощи. Сейчас зафиксированных случаев панкреатита, связанных с приемом препарата, немного, и мы будем надеяться, что их и останется немного. На сегодня соотношение риск/польза склоняется в сторону пользы.

Еще одним недостатком является слабый сахароснижающий эффект. Эти препараты при применении в качестве монотерапии могут быть эффективны только на начальных стадиях заболевания. Метформин способствует снижению уровня глюкозы на 1,5-2 %, а ингибиторы ДПП-4 — в лучшем случае на 1 %. В общем, это немало. И у людей с рано выявленным сахарным диабетом (к примеру, если уровень глюкозы в крови cоставляет 5,7 ммоль/л) может быть достаточно такой монотерапии. Однако при HbA1c 9 % или 10 % монотерапии, конечно же, недостаточно. При таких показателях обосновано назначение комбинированной терапии. А вот при комбинации с метформином ингибиторы ДПП-4 действительно показывают хороший результат, поскольку при такой терапии у врача появляется возможность воздействовать на все звенья патогенеза диабета.

Являются ли ингибиторы ДПП-4 новой модной таблеткой или научно обоснованной необходимостью? Что нового может привнести терапия СД-2 типа ингибиторами ДПП-4?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Подведя итоги, еще раз скажем о преимуществах и недостатках ингибиторов ДПП-4.

Преимущества (по данным, полученным 20 мая 2010 года):
— улучшают компенсацию углеводного обмена, положительно влияют на функции β-клеток;
— минимальный риск развития гипогликемических состояний;
— не влияют на массу тела;
— применяются в самых различных сочетаниях с другими препаратами;
— достаточно хорошо переносятся пациентами.

Отрицательные стороны:
— отсутствует длительный опыт клинического применения;
— нет данных о влиянии на сердечно-сосудистую и иммунную системы.

На сегодняшний день проведено 25 исследований ингибиторов ДПП-4. Серьезных побочных действий установлено не было. Можно сделать вывод о том, что снижение гликозилированного гемоглобина, предотвращение повышения массы тела без гипогликемического эффекта делает ингибиторы ДПП-4 препаратами выбора при использовании у пациентов на ранних стадиях СД 2-го типа. Они улучшают гликемический контроль как при монотерапии, так и в комбинации, но максимальная эффективность их доказана в комбинации с метформином.

Дискуссия была очень интересной и проходила на высоком научном уровне, эксперты делились своими соображениями и опытом участия в клинических исследованиях и единодушно пришли к мнению, что класс ингибиторов ДПП-4 будет очень востребованным для врачей-эндокринологов и их пациентов в Украине. Их доказанная эффективность обеспечивается физиологической регуляцией уровня глюкозы в крови, что приводит к наиболее важному клиническому эффекту — достижению компенсации заболевания (снижение HbA1с).

Лечение сахарного диабета — это трудная задача, не имеющая однозначных решений и подходов. Однако надежда на позитивные перемены есть, ведь наука не стоит на месте и в арсенале украинских медиков сегодня имеются все препараты, которые широко применяются в медицине развитых стран. Вдумчивый подход, осмысление и внедрение передового опыта, несомненно, откроют новые горизонты для больных СД и лечащих врачей.

Подготовила Наталья МЯГКОВА