Таксотер – описание препарата, инструкция по применению, отзывы. Таксотер - инструкция по применению Условия отпуска из аптек

Доцетаксел — полусинтетическое средство, которое получают из биомассы игл европейского тиса. Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что приводит к нарушению митоза и межфазовых процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел на длительное время задерживается в клетках, где его концентрация достигает значительных величин.
Кроме этого, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, продуцирующих в чрезмерном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной резистентности.
Фармакокинетика доцетаксела изучалась у онкологических больных в диапазоне доз 20-115 мг/м2 в I фазе клинических испытаний. Фармакокинетический профиль доцетаксела дозозависим и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно. После однократной в/в инфузии препарата в течение часа в дозе 100 мг/м2 м аксимальная концентрация в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл, а AUC — 4,6 ч.мкг/мл. Средние величины общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии равны соответственно 21 л/ч на 1 м 2 и 113 л. Индивидуальная вариабельность общего клиренса составляет приблизительно 50%. Связывание с белками плазмы крови — более 95%.
У трех больных раком проводилось исследование с 14С-доцетакселом. На протяжении 7 дней доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6 и 75%. Приблизительно 80% радиоактивного препарата, выводившегося с калом, выявлено на протяжении 48 ч в виде основного неактивного метаболита.
Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела был проведен у 577 больных. Параметры фармакокинетики, полученные на этой модели, были близкими и соответствовали результатам исследований II фазы. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с нарушением функции печени (активность АлАТ и АсАТ превышала норму больше чем в 1,5 раза, а активность ЩФ была в 2,5 раза выше нормы) общий клиренс доцетаксела был снижен на 27% по сравнению со среднестатистическим показателем. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных относительно клиренса препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Показания к применению препарата Таксотер

Местно-прогрессирующий или метастазирующий рак молочной железы (препарат применяют в виде монотерапии после предшествовавшей неудачной химиотерапии или в комбинированной терапии с доксорубицином у больных, ранее не получавших химиотерапии, или в составе комбинированной терапии с капецитабином после предшествовавшей неудачной химиотерапии, включавшей антрациклин); местно-прогрессирующий или метастазирующий немелкоклеточный рак легких (при неэффективности предшествовавшей химиотерапии или в комбинации с цисплатином или карбоплатином у пациентов, ранее не получавших химиотерапии); метастазирующая карцинома яичников при неэффективности лечения препаратами первого ряда или иной химиотерапии; андрогеннезависимый (рефрактерный к гормональной терапии) метастазирующий рак предстательной железы (препарат применяют в составе комбинированной терапии с преднизоном или преднизолоном).
Таксотер (доцетаксел) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастазирующей аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
Таксотер (доцетаксел) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с неоперабельной местно-прогрессирующей сквамозно-клеточной карциномой головы и шеи.

Применение препарата Таксотер

Монотерапия
Рак молочной железы: Таксотер назначают в дозе 100 мг/м2 путем в/в инфузии в течение 1 ч с интервалом 3 нед.
Немелкоклеточный рак легких: Таксотер назначают в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед.
Метастатическая карцинома яичников: рекомендуемая доза Таксотера составляет 100 мг/м2 с интервалом 3 нед.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы :
а) в комбинации с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 Таксотер назначают в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии в течение 1 ч с интервалом 3 нед как терапию первого ряда.
б) Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с капецитабином в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки (на протяжении 30 мин после еды) на протяжении 2 нед с дальнейшим перерывом на 1 нед.
Для расчета дозы капецитабина в мг/м2 п лощади поверхности тела следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легких: доцетаксел назначают в дозе 75 мг/м2 с разу после введения цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 60 мг/мл.мин) на протяжении 30-60 мин. Для лечения после предшествующей неэффективной химиотерапии препаратами платины назначают в разовой дозе 75 мг/м2.
Андрогеннезависимый метастазирующий рак предстательной железы: в комбинации с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно. Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед.
Аденокарцинома желудка: рекомендованная доза Таксотера составляет 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, сразу после которой назначают 75 мг/м2 ц исплатина путем в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч (обе инфузии назначаются только в первый день). Затем назначается 750 мг/м2/сут 5-фторурацилу путем беспрерывной 24-часовой инфузии на протяжении 5 дней начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Лечение повторяют с интервалом 3 нед. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию перед введением цисплатина. С профилактической целью необходимо назначать Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) для снижения риска развития гематологической токсичности (см. также Коррекция дозы во время лечения ).
Рак головы и шеи: для индукционной терапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2 и вводится в виде одночасовой инфузии с последующим введением 75 мг/м2 ц исплатина на протяжении 1 ч в первый день с последующей постоянной инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в течение 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 нед на протяжении 4 циклов. Сразу после химиотерапии назначается лучевая терапия. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для сведения к минимуму гематологической токсичности с профилактической целью необходимо применять Г-КСФ.
Продолжительность лечения
Определяется индивидуально с учетом эффективности и переносимости препарата. В целом лечение Таксотером продолжают до тех пор, пока отмечается объективный клинический эффект в виде ремиссии или стабилизации заболевания. Если объективные данные свидетельствуют о прогрессировании заболевания или отмечаются неприемлемые побочные эффекты, лечение Таксотером следует прекратить.
Перед инфузией Таксотера всем пациентам проводят премедикацию с целью снижения риска развития реакций гиперчувствительности и синдрома задержки жидкости в организме. Премедикацию проводят за 24 ч до введения Таксотера; она заключается в пероральном назначении дексаметазона по 8 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 дней, то есть дексаметазон следует принимать не только накануне и в день инфузии, но и на следующий день после ее проведения.
Для лечения рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемая схема премедикации включает пероральное применение дексаметазона в дозе 8 мг за 12; 3 и 1 ч до инфузии доцетаксела. Доцетаксел назначают в виде инфузии на протяжении 1 ч с интервалом 3 нед.
Коррекция дозы
Таксотер следует вводить пациентам с количеством нейтрофильных гранулоцитов 1500/мм3. У пациентов с фебрильной лихорадкой, а также в случаях когда количество нейтрофильных гранулоцитов ≤500/мм3 с охраняется более 1 нед после инфузии, при выраженных реакциях со стороны кожи или при выраженной периферической нейропатии дозу необходимо снизить со 100 мг/м2 д о 75 мг/м2 и ли с 75 мг/м2 д о 60 мг/м2.
Пациентам, которые получали первую дозу Таксотера 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых снижение количества тромбоцитов за время предшествующих курсов химиотерапии было менее чем 25 000 в 1 мм3 (с цисплатином) и менее чем 75 000 (с карбоплатином), а также пациентам, которые имеют в анамнезе указание на фебрильную нейтропению , пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела во время последующих курсов химиотерапии должна быть снижена до 65 мг/м2. Если после снижения дозы до 60 мг/м2 п обочные эффекты снова возникают, лечение следует прекратить.
Альтернативой может быть профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в лечении пациентов, у которых отмечалась фебрильная нейтропения или тяжелая инфекция после предшествующей инфузии, при этом им необходимо продолжать химиотерапию в тех же дозах. Всем больным, которые получают Таксотер, необходимо 1 раз в 3-4 дня проводить развернутый клинический анализ крови. Следующую инфузию Таксотера выполняют только при восстановлении количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня 1500 в 1 мм3.
Нарушение функции печени
С учетом фармакокинетических данных для больных с повышенной активностью трансаминаз (активность АлАТ и/или АсАТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза) или ЩФ (активность превышает верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза) рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2. Нет каких-либо рекомендаций относительно применения препарата у пациентов с повышенным содержанием билирубина и/или повышенной активностью АлАТ и АсАТ (более чем в 3,5 раза выше нормы) в сочетании с повышенным уровнем ЩФ (в 6 раз и более), поэтому препарат можно применять только по строгим показаниям. Данных о дозировании Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени нет.
Применение у детей
Результатов исследований эффективности и безопасности применения Таксотера у детей нет.
Пациенты пожилого возраста
С учетом фармакокинетических данных нет специальных указаний для применения препарата у пациентов пожилого возраста. При использовании в комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 60 лет и старше начальную дозу рекомендуют снизить до 75%.
Приготовление р-ра для инфузии
Техника безопасности
Таксотер, как и другие противоопухолевые средства, является потенциально токсичным веществом, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении его р-ра. При работе с Таксотером следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата, полуготового р-ра или инфузионного р-ра на кожу ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат, полуготовый р-р или инфузионный р-р попал на слизистую оболочку, загрязненное место необходимо немедленно и тщательно промыть водой.
А) Приготовление полуготового р-ра
Взять необходимое количество флаконов Таксотера (обеспечить 5-минутный период пребывания флаконов при комнатной температуре, если флаконы сохранялись в холодильнике).
С помощью шприца асептически отобрать весь растворитель из флакона с растворителем, который находится в одной упаковке с концентратом Таксотера.
Ввести весь растворитель во флакон с концентратом Таксотера.
Вынув шприц с иглой из флакона, перемешивать на протяжении 45 с полученную смесь растворителя и концентрата, переворачивая флакон. Флакон не встряхивать!
Оставить флакон с полуготовым р-ром при комнатной температуре на 5 мин, после чего проверить гомогенность и прозрачность р-ра (наличие пены даже через 5 мин является нормой, поскольку в состав препарата входит полисорбат-80). Полуготовый р-р, содержащий 10 мг/мл доцетаксела, необходимо использовать сразу же после приготовления, несмотря на то что химико-физическая стабильность готового р-ра сохраняется на протяжении 8 ч при температуре 2-8 °С или при комнатной температуре.
Б) Приготовление р-ра для инфузии
При подготовке инфузионного р-ра следует помнить, что в 1 мл полуготового р-ра содержится 10 мг доцетаксела.
Набрать в шприц необходимый объем полуготового р-ра и ввести во флакон с 250 мл р-ра 0,9% натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы. Если необходимая доза Таксотера превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии с тем, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.
Перемешать содержимое круговым движением флакона.
Р-р Таксотера для инъекций должен быть использован на протяжении следующих 4 ч после приготовления и введен путем инфузии продолжительностью 1 ч при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.
Если при осмотре полуготового р-ра или р-ра для инфузии выявлены преципитаты (осадок или любые другие включения), вводить р-р не разрешается и он подлежит уничтожению.
Утилизация отходов
Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, подлежат уничтожению в соответствии со стандартными процедурами.

Противопоказания к применению препарата Таксотер

Повышенная чувствительность к препарату, выраженная нейтропения (менее 1500 клеток в 1 мм3), период беременности и кормления грудью, выраженные нарушения функции печени.

Побочные эффекты препарата Таксотер

Гематологические реакции
Наиболее часто отмечается обратимая некумулятивная нейтропения . В среднем возникает на 7-й день, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (менее 500 в 1 мм3 в 76,4% случаев) составляет 7 дней. Лихорадка при нейтропении отмечается у 11,8% больных, а тяжелая инфекция при выраженной нейтропении — в 4,6% случаев. В целом же инфекции отмечаются в 20% случаев (в 5,7% случаев — сепсис и пневмония). Случаи кровотечения (включая носовые кровотечения) составляли 2,4%, редко ассоциировались с тяжелой тромбоцитопенией (количество тромбоцитов меньше чем 50 000 в 1 мм3) и анемией (гемоглобин 11 г/дл) — в 9,4% случаев. Сообщали о случаях тромбоцитопении (количество клеток меньше 100 000/мм3). Изолированная лихорадка при отсутствии инфекционных заболеваний у пациентов с немелкоклеточным раком легких наблюдалась у 17,2% (тяжелая — у 1,2%) пациентов, которые получали Таксотер в комбинации с цисплатином, и у 16,5% (тяжелая — у 0,5%) пациентов, получавших препарат в комбинации с карбоплатином.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и цисплатином частота возникновения нейтропении составляла 91,1% (тяжелой формы — 51,5%); анемии — 88,6% (тяжелой формы — 6,9%); лихорадки при отсутствии инфекции — 17,2% (тяжелой формы — 1,2%); тромбоцитопении — 14,9% (тяжелой формы — 0,5%); инфекции — 14,3% (тяжелой формы — 5,7%).
Общая частота возникновения фебрильной нейтропении составляла 4,9%. При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином очень частыми побочными эффектами были нейтропения (63%), анемия (10%). Тромбоцитопения наблюдалась в 3% случаев.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с преднизоном или преднизолоном частота возникновения нейтропении составляла 40,9% (тяжелой формы — 32%); анемии — 66,5% (тяжелой формы — 4,9%); инфекции — 12% (тяжелой формы — 3,3%); тромбоцитопении — 3,4% (тяжелой формы — 0,6%); фебрильной нейтропении — 2,7%; эпистаксиса — 3,0%.
Реакции гиперчувствительности
Чаще всего возникают при проведении первой и второй инфузии. Могут развиваться через несколько минут после начала инфузии, поэтому необходимо заранее приготовить все необходимое для купирования артериальной гипотензии и бронхоспазма. Тяжелые формы реакций гиперчувствительности, такие как выраженная гипотензия, бронхоспазм или крапивница/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и применения соответствующей терапии. Пациентам, у которых развились реакции гиперчувствительности в тяжелой форме, доцетаксел повторно не вводят. Тяжелые проявления реакций гиперчувствительности проходили после прекращения инфузии и проведения соответствующей терапии.
Реакции гиперчувствительности легкой степени тяжести, такие как гиперемия или локализованные высыпания на коже, не требуют прекращения применения доцетаксела.
Наиболее частыми проявлениями гиперчувствительности являются ощущение приливов жара, высыпания на коже, зуд, легкая одышка, ощущения сдавления в грудной клетке, боль в спине , медикаментозная лихорадка или озноб. Общая частота возникновения реакций гиперчувствительности при монотерапии Таксотером в дозе 100 мг/м2 с оставляет 25,9% (5,3% — тяжелые проявления), в дозе 75 мг/г2 — 2,5%. В комбинации доцетаксела с цисплатином общая частота возникновения реакций гиперчувствительности составляет 10,6% (2,5% — тяжелые реакции); в комбинации с доксорубицином — 4,7% (1,2% — тяжелые реакции), в комбинации с преднизоном или преднизолоном — 6,9% (0,6% — тяжелые реакции).
Реакции со стороны кожи
Реакции обратимого характера возникали в течение первой недели после инфузии препарата у 56,6% больных (доза Таксотера 100 мг/м2) и носили легкий или умеренно выраженный характер. Реакции характеризовались сыпью, в том числе эритемой, локализованной преимущественно на коже ладоней, стоп, а также рук, лица и груди (с отеком, после которого возникала десквамация) и часто сопровождавшейся зудом. Сообщалось о возникновении тяжелой формы сыпи (с возможной десквамацией), которая сохранялась до момента прерывания терапии или ее отмены. У 27,9% больных отмечались изменения со стороны ногтевых пластинок в виде гипо- или гиперпигментации; у 2,6% — развивался онихолиз и боль в области ногтей. В единичных случаях сообщалось о буллезных высыпаниях по типу полиморфной эритемы или синдрома Стивенса — Джонсона. Некоторые факторы, в частности сопутствующая инфекция, одновременное применение других препаратов, а также основное заболевание, могут отчасти влиять на развитие этих реакций. Частота возникновения побочных эффектов со стороны кожи при комбинированной терапии Таксотером с цисплатином и карбоплатином в дозе 75 мг/м2 с оответственно составляет 11,1% (тяжелые формы — 0,2%) и 14% случаев, изменения со стороны ногтей в подобных комбинациях — соответственно в 13,3% (тяжелые формы — 0,7%) и 9,7% случаев. Очень часто наблюдались случаи алопеции, включая ее тяжелые формы.
Частота возникновения побочных эффектов со стороны кожи при комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином или преднизоном/преднизолоном соответственно составляет 8 и 3,3% случаев, изменения со стороны ногтей в подобных комбинациях — в 14 и 28,3% случаев соответственно.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином очень распространенными побочными проявлениями были синдром ладони — стопы (гиперкератоз с периодонтитом) — 63% (тяжелый — 24%); алопеция — 41% (тяжелая — 6%); дерматит — 8%; обесцвечивание ногтей — 6%; онихолиз — 5% (тяжелый — 1%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с преднизоном или преднизолоном частота возникновения алопеции составляла 65,1%, сыпи/десквамации — 3,3% (тяжелой — 0,3%)
Задержка жидкости
Описаны случаи периферических отеков, реже — плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отеки сначала возникают на нижних конечностях, а со временем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и больше. Частота повышается, а выраженность задержки жидкости увеличивается с количеством проведенных инфузий (кумуляция). Пациенты с плевральным или перикардиальным выпотом и асцитом должны находиться под врачебным надзором.
При применении Таксотера в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии задержка жидкости отмечалась у 64,1% пациентов; тяжелые формы — в 6,5%. Средняя кумулятивная доза до прекращения лечения составляла более 1000 мг/м2, а средний период времени до обратного развития проявлений задержки жидкости в организме составил 16,4 нед (в диапазоне 0-42 нед). Умеренная или выраженная задержка жидкости возникает позднее, если больные получали премедикацию дексаметазоном (средняя кумулятивная доза Таксотера — 818,9 мг/м2), по сравнению с задержкой жидкости у больных, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м2). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Общая частота возникновения задержки жидкости у больных, которые получали Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и карбоплатином, составляла соответственно 25,9 (тяжелая форма — 0,7%) и 18,7%, в комбинации с преднизоном или преднизолоном — 24,4 и 0,6%.
В редких случаях сообщали о развитии дегидратации, отека легких.
Реакции со стороны пищеварительного тракта
Тошнота, рвота, боль в животе, диарея наблюдались соответственно у 40,5; 24,5; 7,3 и 40,6% больных. Возможны тяжелые проявления этих реакций. Анорексия отмечалась у 16,8% больных, боль в животе — у 7,3%, запор — у 9,3%, стоматит и эзофагит — соответственно у 41,8% (в 5,3% случаев — тяжелый) и 1% (в 0,4% случаев — тяжелый) пациентов. Сообщали о случаях выраженных нарушений вкусовых ощущений, запорах. Желудочно-кишечное кровотечение возникло у 1,4% (в 0,3% — тяжелое) пациентов. В единичных случаях отмечался колит, в том числе ишемический и нейтропенический. Очень редко сообщалось о возникновении гепатита, дегидратации как следствия желудочно-кишечных расстройств, о перфорации ЖКТ. Сообщалось о случаях кишечной непроходимости. При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с цисплатином частота возникновения тошноты составляла 69% (тяжелой — в 9,6%), рвоты — 53,4% (тяжелой — 7,6%), диареи — 41,1% (тяжелой — 6,4%), анорексии — 28,8% (тяжелой — 4,9%), запора — 9,4%, стоматита — 22,7%. В комбинации с карбоплатином частота возникновения тошноты составляла 51,4% (тяжелой — 6%), рвоты — 31,9% (тяжелой — 3,5%), диареи — 29,7% (тяжелой — в 4,5%), анорексии — 19,7% (тяжелой — 2,5%), запора — 6,5%, стоматита — 23,4% (тяжелой формы — 2%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота возникновения тошноты составляла 43% (тяжелой — 6%), рвоты — 33% (тяжелой — 4%), нарушения вкусовых ощущений — 15% (тяжелых — менее 1%), запора — 14% (тяжелого — 1%), боли в животе — 14% (выраженной — 2%), сухости во рту — 5%, диспепсии — 12%, анорексии — 12% (тяжелой — 1%), снижения аппетита — 10%, дегидратации — 8% (тяжелой — 2%), уменьшения массы тела — 6%, диареи — 64% (тяжелой — 14%), стоматита — 67% (тяжелого — 18%), боли в верхней части живота — 9%, фарингита — 11% (тяжелой формы — 2%), кандидоза слизистой оболочки полости рта — 6% (тяжелого — менее 1%), гипербилирубинемии — 9%.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота возникновения тошноты составляла 35,5% (тяжелой — 2,4%), диареи — 24,1% (тяжелой — 1,2%), стоматита и фарингита — соответственно 17,8 и 8% (тяжелых форм — 0,9%), рвоты — 13,3% (тяжелой — 1,2%), анорексии — 12,7% (тяжелой — 0,6%), нарушения вкусовых ощущений — 17,5%.
Реакции со стороны нервной системы
Нейросенсорные нарушения возникают у 50% пациентов. Нейромоторные нарушения (включая тяжелые их формы) главным образом характеризуются слабостью. Выраженная периферическая нейропатия (расстройства чувствительности в виде парестезии, дизестезий или боли) наблюдалась у 4,1% больных с метастазирующим раком легких. Это требует коррекции дозы Таксотера. Если нейросенсорные нарушения не исчезают, Таксотер необходимо отменить. Редко во время инфузии препарата возникали судорожные припадки или преходящая потеря сознания. Частота развития нейросенсорных неврологических реакций при использовании комбинации Таксотера с цисплатином и карбоплатином составляла соответственно 40,4% (из них тяжелых — 3,7%) и 22,9%, нейромоторных реакций — соответственно 12,8% (из них тяжелых — 2%) и 10,2%.
Частота возникновения нейросенсорных неврологических реакций при использовании комбинации Таксотера с преднизоном/преднизолоном составляла соответственно 27,4% (из них тяжелых — 1,2%), нейромоторных реакций — соответственно 3,9%. Очень распространенным побочным эффектом при применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном было ощущение усталости, которое отмечали у 42,8% пациентов. Тяжелую форму отмечали в 3,9% случаев.
При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота развития парестезии составляла 11% (тяжелой — менее 1%), головокружения — 9%, головной боли — 7% (тяжелой — менее 1%), периферической нейропатии — 5%, астении — 23% (тяжелой — 3%), слабости — 13% (тяжелой — 1%), усталости — 21% (тяжелой — 4%), сонливости — 6%, боли — 6%. Средний период до спонтанного обратного развития проявлений нейротоксичности составлял 81 день с момента их возникновения (диапазон — 0-741 день).
Реакции со стороны опорно-двигательного аппарата
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и цисплатином частота развития миалгии составила 13,8% (тяжелой формы — 0,5%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином очень распространенными побочными эффектами были миалгия , которую отмечали у 14% пациентов (из них у 2% — тяжелая форма), артралгия — у 11% (тяжелая форма — у 1%), боль в спине — у 7% (тяжелая форма — у 1%), боль в конечностях — у 9% (тяжелая — менее чем у 1% пациентов).
При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном часто наблюдались случаи артралгии — 3% (тяжелой формы — 0,3%), миалгии — 6,9% (тяжелой — 0,3%).
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Отмечались артериальная гипотензия (в 3,8% случаев), аритмия (4,1%), АГ (артериальная гипертензия) (2,4%), сердечная недостаточность (0,5%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота возникновения отеков нижних конечностей составила 14% (тяжелых форм — 1%).
При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота возникновения дисфункции миокарда левого желудочка составляла 3,9% (тяжелой — 0,3%).
Реакции со стороны респираторной системы
При применении Таксотера в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м2 ч астота развития одышки составила 16,1% (тяжелой — 2,7%). При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином ощущение першения в глотке наблюдалось очень часто — в 11% случаев (тяжелая форма — в 2% случаев). Частота развития одышки составила 7% (тяжелой — 1%), кашля — 6% (тяжелого — менее 1%), эпистаксиса — 5% (тяжелого — менее 1%).
При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном часто наблюдались случаи одышки — 4,5% (тяжелой — 6%), кашля — 1,2%. Редко отмечали острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз и обратимые рентгенологические феномены.
Нарушения функции печени
У 5% пациентов, получавших монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2, более чем в 2,5 раза повышалась активность АсАТ, АлАТ, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. При этом существует повышенный риск развития таких тяжелых побочных эффектов, как фатальные интоксикации, желудочно-кишечное кровотечение, фебрильная нейтропения , инфекции, включая случаи сепсиса, тромбоцитопении , стоматит и астения. Крайне редко — развитие гепатита.
Местные реакции
У 5,6% больных в месте введения препарата отмечали гиперпигментацию кожи, воспалительные явления, гиперемию и сухость кожи, флебит, увеличение вен.
Другие реакции
Алопеция (включая тяжелую форму) отмечена у 79% больных (у 13% она была обратима); астения наблюдалась у 62,6% больных и была выраженной у 11,2% больных; артралгия и миалгия зафиксирована соответственно у 8,6 и 20% больных, однако они были умеренно выраженными. Генерализованная или локальная боль отмечена в 16,5% случаев, из них в 0,8% — тяжелая, боль в грудной клетке — в 4,5% случаев, из них тяжелая — в 0,4% случаев (без кардиологических или пульмонологических нарушений). Частым побочным эффектом при комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином была лихорадка.
Отмечены единичные преходящие расстройства зрения (вспышки, мигающий свет, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата в сочетании с реакциями гиперчувствительности. Они проходили при прекращении инфузии.
Редко наблюдали случаи слезотечения (в том числе сопровождавшиеся конъюнктивитом), крайне редко — обструкцию носослезного канала в результате сильного слезотечения у пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота усиления слезотечения составляла 12%.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота слезотечения составляла 9,3% (тяжелой формы — 0,6%).
При сочетании Таксотера в дозе 75 мг/м2 с цисплатином и карбоплатином соответственно возникают: алопеция — в 73,6 и 68,3% случаев соответственно; астения — в 51,5% (тяжелая — в 9,9%) и 45,9% (тяжелая — в 6,7%); миалгия — в 13,8 и 12,2%; инфузионные местные реакции — в 6,2 и 6,7%; болевой синдром — в 5,4 и 6,2% соответственно.

Особые указания по применению препарата Таксотер

Как и другие цитотоксические средства, Таксотер может вызывать пороки развития у плода, в связи с чем его не следует применять в период беремености. При лечении Таксотером женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные меры контрацепции. Доцетаксел является липофильным веществом, однако не известно, проникает ли он в грудное молоко. Учитывая возможность негативного влияния на новорожденного, грудное вскармливание в период лечения Таксотером следует прекратить.
Применение комбинации Таксотера с карбоплатином способствует выживаемости больных, подобной при применении винорелбина и цисплатина, однако с более низкой частотой возникновения тошноты, рвоты, анемии, нейротоксичности и почечной дисфункции.
Применение комбинации Таксотера и цисплатина продемонстрировало уменьшение выраженности болевого синдрома, общего улучшения качества жизни (пятилетней выживаемости), шкалы симптомов рака легких (LCSS), изменения в оценке статуса Карновского, уменьшения массы тела, что подтверждает клиническую целесообразность такой схемы лечения.
Преимущество в качестве жизни и в общих клинических параметрах было продемонстрировано при использовании схемы лечения с Таксотером и карбоплатином. У пациентов, получавших лечение по этой схеме, уменьшение массы тела было менее выраженным, чем у пациентов контрольной группы, получавших винорелбин и цисплатин (р≤0,001). Кроме того, у больных с немелкоклеточным раком легких, получавших лечение по этой схеме, пятилетняя выживаемость была достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы (р=0,016 при лонгитудинальном анализе и р≤0,001 при ретроспективном).
Клиническое исследование III фазы, проводившееся в 75 центрах 16 стран с участием 511 пациенток с местно-прогрессирующим или метастазирующим раком молочной железы после проведенной неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклин, включавшее применение Таксотера в дозе 75 мг/м2 в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с капецитабином в дозе 1 250 мг/м2 2 раза в сутки (на протяжении 30 мин после еды) на протяжении 2 нед, с дальнейшим перерывом на 1 нед, продемонстрировало: использование комбинации Таксотер — капецитабин значительно увеличивает продолжительность периода до начала прогрессирования заболевания, повышает среднюю и общую выживаемость, а также частоту объективно подтвержденного ответа у пациенток с местно-прогрессирующим и метастазирующим раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами была неэффективной.
Клиническое исследование III фазы, проводившееся c участием 1006 пациентов с андрогеннезависимым (рефрактерным к гормональной терапии) метастазирующим раком предстательной железы, включавшее применение Таксотера в дозе 75 мг/м2 в /в капельно на протяжении 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг внутрь ежедневно 2 раза в сутки, продемонстрировало: использование комбинации Таксотер — преднизон/преднизолон увеличивает продолжительность общей выживаемости у мужчин с андрогеннезависимым (рефрактерным к гормональной терапии) раком предстательной железы и медиану общей выживаемости приблизительно на 2,4 мес по сравнению с аналогичными показателями при лечении митоксантроном и преднизоном или преднизолоном.
Работающему с препаратом медицинскому персоналу рекомендуется пользоваться перчатками и другими защитными средствами. В случае попадания р-ра препарата на кожу или слизистые оболочки следует промыть их водой.

Взаимодействия препарата Таксотер

В клинических условиях взаимодействие Таксотера с другими препаратами не изучалось. In vitro установлено, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении ингибиторов цитохрома Р450 3A или метаболизироваться с участием этого фермента (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин), в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов, учитывая потенциальную возможность выраженного взаимодействия. Данных о фармакокинетическом взаимодействии доцетаксела и доксорубицина нет.
Клиренс доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином не отличается от такового при монотерапии. Фармакокинетика цисплатина при комбинированном применении с доцетакселом не изменяется.
Более 95% доцетаксела связывается с белками плазмы крови. Хотя возможное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми препаратами формально не исследовалось, негативного взаимодействия in vitro с препаратами, в значительной степени связывающихся с белками плазмы крови (эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не выявлено. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками.
При применении комбинации доксорубицина и доцетаксела клиренс последнего повышается. Ограниченные данные, полученные в одном неконтролируемом исследовании, позволили предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% выше величины, наблюдавшейся при монотерапии карбоплатином.

Передозировка препарата Таксотер, симптомы и лечение

В случае передозировки больной должен быть переведен в отделение интенсивной терапии. Специфического антидота нет. Назначают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, проводят симптоматическое лечение . Основными признаками передозировки являются миелосупрессия, периферическая нейропатия, мукозиты.

Условия хранения препарата Таксотер

При температуре 2-25 °C в защищенном от яркого света месте.

Список аптек, где можно купить Таксотер:

• Санкт-Петербург

Лекарственная форма:   концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав:

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/1 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество : доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 20 мг;

вспомогательные вещества : полисорбат 80 0,54 г, этанол безводный 0,395 г.

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/4 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество: доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 80 мг;

вспомогательные вещества : полисорбат 80 2,16 г, этанол безводный 1,58 г.

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 160 мг/8 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество: доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 160 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80 4,32 г, этанол безводный 3,16 г.

Описание: Прозрачный раствор от светло-желтого до коричневато-желтого цвета. Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид АТХ:  

L.01.C.D.02 Доцетаксел

Фармакодинамика:

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, β и γ фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации (С m ах ) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время" (AUC ) 4,6 мкг . ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) ≥ 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы ≥ 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении не влияет на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении. не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC), а , в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR). Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина. не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном. Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания:

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная и неоадъювантная терапия

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

Операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

Операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет).

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 ( и с последующим применением препарата Таксотер® в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

Неоадъювантная терапия

Операбельный и местнораспространенный РМЖ ( и с последующим применением препарата Таксотер®).

Метастатический и/или местнораспространенный РМЖ

Местно-распространенный или метастатический РМЖ (Таксотер ® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 (препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Таксотер ® в монотерапии).

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таксотер® в монотерапии).

Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином, препарат Таксотер® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Таксотер® в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Таксотер ® в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

Метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания:

Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату-80;

И сходное количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл;

В ыраженные нарушения функции печени;

Беременность и период кормления грудью;

Д етский возраст до 18 лет.

При применении препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью:

CYP 3 A 4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- при одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP 3 A , или метаболизирующихся с помощь изоферментов CYP 3 A , таких как , терфенадин, и тролеандомицин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Таксотер® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Таксотер® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации у которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер®

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Таксотер®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Препарат Таксотер® вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые три недели (схема ТАС ). Всего 6 циклов (см. также далее "Коррекция доз при химиотерапии").

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®:

Химиотерапия по схеме АС ТН

Через три недели после дня 1 цикла 8: 6 мг/кг каждые 3 недели. вводится в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®:

АС (циклы 1-4): (А) 60 мг/м 2 - с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 - каждые 3 недели, 4 цикла.

Т (циклы 5-8) : (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии 75 мг/м 2 - вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

Для комбинации препарат Таксотер® плюс рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба.

Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: 75 мг/м 2 , сразу после него у введение цисплатина 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .

Метастатический рак яичников

Рак предстательной железы

Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 раз в три недели. или применяют длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка

Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24- часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее "Коррекция доз при химиотерапии") с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись содержащие препарат Таксотер® схемы лечения, профилактически получали антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз при химиотерапии

Общие принципы

Препарат Таксотер® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥ 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или нейропатии на фоне терапии выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер® для лечения РМЖ

Адъювантная терапия рака молочной железы

Пациенткам раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер® до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Препарат Таксотер® в химиотерапевтической схеме АСТ

При операбельном и местно-распространенным раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АСТ необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Таксотер® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Препарат Таксотер® в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести, в зависимости от схемы химиотерапии, дозу доцетаксела в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер® возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер® должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер®, при немелкоклеточном раке легкого

Препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином или карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м 2 .

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если несмотря на применение Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер® следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер® с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 .

При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов ≥ 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция режима дозирования
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы препарата Таксотер® и ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер® на 20%
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер® на 20%.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Таксотер® у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер ® у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер® при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Препарат Таксотер® не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер® у пациентов пожилого возраста.

У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер® с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер® в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы >2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять . Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышенным концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять .

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузии

Препарат Таксотер®, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл) в формах выпуска в одном флаконе НЕЛЬЗЯ применять для одной внутривенной инфузии вместе с формами выпуска препарата Таксотер ® в двух флаконах (концентрат и растворитель). Препарат Таксотер ® , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), в форме выпуска в одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор. Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер ® с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора. Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора препарата Таксотер®, 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21 G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (введение концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре 2-8 °С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Таксотер®, 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и < 10%; нечасто ≥ 0,1% и < 1%; редко ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%; частота неизвестна (определить частоту встречаемости НПР по имеющимся данным не представляется возможным).

Монотерапия препаратом Таксотер® (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)

Очень часто

Обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (< 500 клеток/мкл) также составляет 7 дней.

Фебрильная нейтропения, инфекции.

Часто

Тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови < 500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения < 100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией < 50000/мкл и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин < 8 г/дл).

Нечасто

Тяжелая тромбоцитопения.

Очень часто

Аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии препарата Таксотер® и бывают легко или умеренно выраженными ("приливы" крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).

Часто

Тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие мосле прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.

В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Очень часто

Обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.

Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизом (потерей ногтей со стороны свободного края ногтя).

Алопеция.

Часто

Тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом.

Нечасто

Тяжелая алопеция.

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.

Часто

Тяжелая тошнота; тяжелая рвота; тяжелая диарея; запор; тяжелый стоматит; эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто

Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Часто

Повышение активности ACT , АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Очень часто

Легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.

Часто

Тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести).

Нечасто

Тяжелое нарушение вкусовых ощущений.

При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.

Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Нарушения со стороны сердца

Часто

Нарушения сердечного ритма.

Нечасто

Сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Повышение или понижение артериального давления, кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы , органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка.

Часто

Тяжелая одышка.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Миалгия.

Часто

Артралгия.

Очень часто

Астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита и увеличении массы тела.

Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления.

Часто

Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м 2 , а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м 2 и без проведения премедикации - 489,7 мг/м 2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Препарат Таксотер® в комбинации с другими препаратами

Препарат Таксотера® комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

Препарат Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз/миелодиспластический синдром.

При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция, аменорея, астения, которые сохранялись до конца периода наблюдения.

Профилактическое применение Г- КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 2-4 степени тяжести.

Препарат Таксотер ® в комбинации с капецитабином

При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолиз; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.

Дополнительно наблюдались: диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер® с капецитабином, чаще отмечалось развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Препарат Таксотер ® в комбинации с трастузумабом

У пациентов, получавших комбинацию препарата Таксотер ® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер®), чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия.

Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боль в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Препарат Таксатер® в схеме АС-ТН (см. раздел "Способ применения и дозы")

Применение этих схем по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® сопровождалось увеличением частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности ACT , АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении. Реже отмечались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции.

Дополнительно наблюдались: бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинация препарата Таксотер® с цисплатином или карбоплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и, в меньшей степени, нейромоторная нейропатии; алопеция; астения и миалгия.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер® с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов, таких как: анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином и фторурацилом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® чаще наблюдались анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма сердца.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; венозные нарушения; боли, обусловленные опухолью; конъюнктивит; снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после его регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко

Острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическим и средствам и и/или облучением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях.

Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко

Анафилактический шок, иногда со смертельным исходом, У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко

Судороги или преходящие потери сознания, иногда развившиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Редко

Слезотечение в сочетании с конъюнктивитом или без него и очень редко - случаи обструкции слезного канала, приводящие к чрезмерному слезотечению. Преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко

Ототоксическое действие препарата, нарушения слуха и/или потеря слуха, включая случаи, ассоциирующиеся с другими ототоксическими препаратами.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Редко

Случаи венозных тромбоэмболических осложнений и инфаркта миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко

Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу.

При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационного пневмонита.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

Редко

Дегидратация как следствие развития реакций со стороны желудочно- кишечного тракта; перфорация желудка или кишечника; колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко

Случаи гепатита, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко

Случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, такой как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Сообщалось о развитии изменений, подобных склеродермии, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко

Феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, дегидратация, отек легких.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Передозировка:

Симптомы

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение

В настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует, как можно быстрее, назначить Г-КСФ. При необходимости - симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP 3 A , или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP 3 A , таких как , терфенадин, и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия (см. раздел "С осторожностью").

При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 частота развития побочных эффектов препарата Таксотер ® может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов, совместное применение доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к значительному уменьшению (на 49%) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как , нефазодон, телитромицин и ), то данную комбинацию следует назначать с осторожностью (см. раздел "С осторожностью"); при этом требуется тщательное клиническое наблюдение и возможность коррекции дозы препарата Таксотер®. Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания:

Нейтропения

Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер®. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер® рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Таксотер® возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо е профилактической целью введение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции).

Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему.

Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже.

Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии препарата Таксотер®, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко летальные анафилактические реакции.

Появление реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер® и проведения соответствующей терапии.

Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Таксотер®.

Кожные реакции

При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней и ступней) с отеком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Taкcoтep® составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер®. У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, препарат Таксотер ® применять не рекомендуется.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкоз

При применении комбинации препарата Таксотер® с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ в связи с риском развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидного лейкоза требуется гематологический контроль.

Сердечная н едостаточность

У пациентов, получавших препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией Н ER 2, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины ( или ), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер® в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, срочно должны пройти полное офтальмологическое обследование.

В случае диагностирования кистозного отека макулы лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер®+ , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер® каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на ≥ 10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Таксотер® необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае наступления у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Таксотер®.

Содержание этанола

В препарате Таксотер ® содержится в концентрации 50 объемных процентов (то есть до 0,385 г (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1,58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3,16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией). Также следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную систему.

Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других лекарственных средств.

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер®

Препарат Таксотер® является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата Таксотер® или инфузионный раствор препарата Таксотер® попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер® на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой,

Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы

При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция. Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижении полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для больных достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует в любой момент, необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией. Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не была завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов. Больным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 назначается до одного года.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер® управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Упаковка:

20 мг/1 мл: по 1 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " зеленого цвета.

80 мг/4 мл: по 4 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " розового цвета.

160 мг/8 мл: по 8 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " синего цвета.

Флакон с препаратом помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запаянную полиэтиленовой пленкой. Контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре от 2 °С до 25 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

20 мг/1 мл: 2 года.

80 мг/4 мл и 160 мг /8 мл: 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ×

Препарат на основе доцетаксела, одно из многочисленных противоопухолевых средств, алкалоид Таксотер представляет собой концентрированную жидкость для внутривенных вливаний. Зачастую данный препарат применяют для химиотерапии второй линии, при различных раковых процессах в организме.

Таксотер отпускается в аптеках только при наличии рецепта от доктора.

Код по АТХ

L01CD02 Docetaxel

Действующие вещества

Доцетаксел

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Фармакологическое действие

Противоопухолевые препараты

Цитостатические препараты

Показания к применению Таксотер

Таксотер может быть назначен в следующих ситуациях:

• в качестве адъювантного лечения при раковом процессе в молочной железе, с вовлечением в процесс ближайших лимфатических узлов. Лечение дополняется препаратами Доксорубицин и Циклофосфамид;
• при локализованном раковом процессе в молочной железе, при метастазировании, в сочетании с препаратом Доксорубицин и в качестве исходной химиотерапевтической схемы. Возможна химиотерапия, как первой, так и второй линии. Односторонняя схема лечения может проводиться в совокупности с Капецитабином, в случае, если исходная терапия состояла из антрациклинов и алкилирующих медпрепаратов и была признана неэффективной;
• в качестве исходной химиотерапевтической схемы при раковых опухолях молочных желез с наличием метастазов и онкоэкспрессией HER2 в совокупности с препаратом Трастузумаб;
• при локализованном или метастатическом немелкоклеточном раковом процессе в легких (в сочетании с препаратами Цисплатин и Карбоплатин), в виде исходной химиотерапевтической схемы или повторного лечения при отсутствии эффекта от предыдущей схемы, включающей медикаменты на основе платины;
• при метастатическом раковом процессе в яичниках, если предыдущий вид химиотерапии был признан неэффективным;
• при неоперабельном локализованном плоскоклеточном раковом процессе в области головы и шейного отдела, в сочетании с препаратами Цисплатин и 5-фторурацил, в виде исходного лечения;
• при метастатическом плоскоклеточном раковом процессе в области головы и шейного отдела в качестве химиотерапевтической схемы второй линии;
• при метастатическом гормонозависимом злокачественном процессе в совокупности с медпрепаратами Преднизолон и Преднизон;
• при метастатическом злокачественном опухолевом процессе в желудке (в том числе и кардиального отдела), в виде исходного лечения в совокупности с медпрепаратами Цисплатин и 5-фторурацил.

Форма выпуска

Таксотер представляет собой концентрированное вещество, предусмотренное для изготовления инфузионной жидкости.

Таксотер состоит из активного ингредиента доцетаксела и дополнительного ингредиента полисорбата 80. В комплектации прилагается жидкость-растворитель в виде 13% этилового спирта, разведенного водой для инъекций.

Препарат имеет вид бесцветной маслянистой жидкости, цвет которой варьируется, от желтоватого до коричневатого оттенка. Концентрированное лекарство разлито во флакончики:

• 20 мг/0,5 мл;
• 80 мг/2 мл.

Флаконы стеклянные, прозрачные. Пробка резиновая с алюминиевой защитой и пластиковой крышечкой зеленого или красного цвета.

Одна упаковка содержит 1 флакон с концентрированным лекарством и 1 флакон с растворяющей жидкостью. Ячеечная упаковка, запаянная полиэтиленом. Дополнительно в пачку вложена информационная аннотация к медпрепарату.

Назв ания аналогов препарата Таксотер

Фармакодинамика

Таксотер – противоопухолевое химиотерапевтическое средство на природной основе (таксоидная группа). Действие препарата обусловлено стимуляцией накопления тубулина в стойких микротрубочках, а также в предупреждении их разложения, что приводит к понижению количества свободно существующего тубулина. Связь активного компонента и микротрубочек не влияет на численность протофиламентов.

Лабораторные тестирования указывают на то, что Таксотер изменяет микротубулярную сеть, которая имеет большое значение в клеточной фазе митоза и интерфазе.

Препарат проявляет токсичность по отношению к различным злокачественным клеткам. При этом эффект Таксотера может не зависеть от частоты применения средства и проявляться обширным спектром противораковой активности.

, , , , , , , , , , , ,

Фармакокинетика

Кинетические свойства Таксотера зависят от количества введенного препарата. Связь с протеинами плазмы составляет больше 95%.

На протяжении недели происходит выведение активного метаболита с мочевой жидкостью и каловыми массами (примерно 6% и 75% соответственно). Большая часть препарата, которая выводится с каловыми массами, может быть обнаружена на протяжении 2-х суток в виде инактивного продукта.

При небольших функциональных расстройствах печени показатели общего клиренса понижаются на 27%, сравнительно с усредненным показателем.

Показатели клиренса активного ингредиента препарата не изменяются при небольшом скоплении жидкости в организме.

, , , ,

Использование Таксотер во время беременности

Противоопухолевое средство Таксотер запрещено к назначению беременным и кормящим пациенткам.

До и во время лечения медпрепаратом следует использовать контрацептивные средства, которые применяют также спустя 3 месяца после окончания курса химиотерапии.

Если женщина забеременела в период проведения химиотерапии, то она обязана в срочном порядке поставить в известность лечащего доктора.

Клинические испытания показали, что Таксотер обладает генотоксическим эффектом и даже способен ухудшать качество мужской спермы. Поэтому, как женщинам, так и мужчинам, в период лечения препаратом и в течение полгода после терапевтического курса необходимо принимать меры, предупреждающие возможное зачатие ребенка. Иногда, если в будущем пара планирует иметь детей, целесообразно до начала курса химиотерапии провести криоконсервацию спермы.

Противопоказания

При некоторых заболеваниях и состояниях лечение Таксотером может считаться невозможным:

• при уровне нейтрофилов в периферическом кровотоке менее 1500 на мкл;
• при значительных функциональных расстройствах печени;
• в период вынашивания и грудного кормления малыша;
• в детском и подростковом возрасте до 18 лет;
• при высокой вероятности аллергической реакции по отношению к ингредиентам медикамента.

При проведении комбинированного лечения с применением дополнительных препаратов необходимо учитывать также и другие противопоказания, которые касаются вспомогательных лекарственных средств.

Побочные действия Таксотер

Как и все средства химиотерапии, Таксотер обладает немалочисленным списком побочных проявлений:

• выраженная преходящая нейтропения, протекающая на фоне лихорадки, септических осложнений и воспаления легких;
• тромбоцитопения с вероятностью кровоточивости, анемия;
• аллергические проявления (покраснение кожи, зуд, одышка, бронхоспазм, сыпь);
• выпадение волос, кожные высыпания, пигментация ногтевых пластин, онихолизис;
• отеки конечностей, скопление жидкости в брюшной полости, генерализованные отеки;
• диспепсия, изменения вкусовых ощущений, воспаления слизистой пищевода, желудка, кишечника;
• язвы пищеварительного тракта, кровотечения;
• онемения конечностей, периферическая невропатия, судорожный синдром;
• аритмии, изменения кровяного давления, повышенное тромбообразование, предынфарктные и инфарктные состояния;
• гепатит, пневмония, развитие легочного фиброза;
• боли в суставах и мышцах, миастения;
• конъюнктивит, слезовыделение, преходящие нарушения зрения;
• ухудшение состояния кожи, усиление пигментообразования, точечные кровоизлияния на коже, воспалительные поражения вен;
• боли в груди, покраснения ладоней и стоп, явления обезвоживания.

, , ,

Способ применения и дозы

Для предотвращения аллергических процессов и скопления жидкости в тканях, все пациенты (исключая больных с аденокарциномой простаты) до начала химиотерапии проходят премедикацию глюкокортикосртероидными препаратами. Пример схемы премедикации:

• Дексаметазон перорально в количестве 8 мг дважды в сутки, на протяжении 3-х дней;
• начальная доза лекарства должна быть принята за сутки до начала химиотерапии.

При аденокарциноме простаты на фоне терапии преднизолоном (или преднизоном) проводят премедикацию препаратом Дексаметазон в дозировке 8 мг за 12 ч, три часа и 60 минут до начала химиотерапии.

Для уменьшения опасности появления осложнений со стороны крови может быть назначено предупреждающее введение Г-КСФ.

Таксотер вводят внутривенно-капельно, на протяжении одного часа, один раз в 21 день.

• При адъювантном лечении ракового процесса в молочной железе стандартная дозировка Таксотера может составить 75 мг/м² спустя 60 минут после применения препаратов Доксорубицин (50 мг/м²) и Циклофосфамид (500 мг/м²), один раз в 21 день. Лечение включает в себя 6 введений.

В качестве самостоятельного лечения Таксотер вводят в количестве 100 мг/м² один раз в 21 день. В сочетании с препаратами Доксорубицин (50 мг/м²) и Капецитабин (1250 мг/м²) Таксотер вводят в количестве 75 мг/м² один раз в 21 день.

В сочетании с препаратом Трастузумаб количество Таксотера составляет 100 мг/м² один раз в 21 день.

• При немелкоклеточном раковом процессе в легких Таксотер используют в количестве 75 мг/м², как при односторонней терапии, так и в сочетании с медикаментами на основе платины, один раз в 21 день.
• При метастатическом раковом процессе в яичниках Таксотер используют в дозировке 100 мг/м² один раз в 21 день.
• При местно локализованной плоскоклеточной опухоли области головы и шейного отдела Таксотер вводят в количестве 75 мг/м². В один день с медпрепаратом вводят Цисплатин в количестве 75 мг/м² на протяжении 60 минут, с дальнейшим капельным введением 5-фторурацила 750 мг/м² в день, в течение пяти суток. Такая схема применяется один раз в 21 день и может повторяться до 4-х раз.
• При метастатическом плоскоклеточном раковом процессе области головы и шейного отдела Таксотер вводят в количестве 100 мг/м² один раз в 21 день.
• При метастатическом гормононезависимом раковом процессе в предстательной железе Таксотер вводят в количестве 75 мг/м² один раз в 21 день. Преднизолон принимают перорально по 5 мг дважды в сутки в течение всего курса химиотерапии.
• При метастатическом раковом процессе в желудке (в том числе и в кардиальном отделе) Таксотер вводят в количестве 75 мг/м² один раз в 21 день. В этот же день должен быть капельно введен Цисплатин в количестве 75 мг/м², на протяжении1-3 часовой инфузии, с дальнейшим введением 5-фторурацила в количестве 750 мг/м² (суточная инфузия на протяжении 5 дней).

Действующее вещество

Доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата) (docetaxel)

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - до 0.5 мл.

Растворитель: (13% р-р этанола в воде д/и) этанол 95% (V/V) - 191.1 мг, вода д/и - до 1.5 мл.

0.61 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.98 мл 1 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, маслянистого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета; приложенный растворитель - прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - до 2.0 мл.

Растворитель: (13% р-р этанола в воде д/и) этанол 95% (V/V) - 764.4 мг, вода д/и - до 6.0 мл.

2.36 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 7.33 мл 1 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 4.32 г, этанол безводный - 3.16 г.

8 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика

Распределение

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T 1/2 в α-, β- и γ-фазах - 4 мин, 36 мин и 11.1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м средние значения C max доцетаксела в составляли 3.7 мкг/мл с соответствующим значением AUC 4.6 мкг×ч/мл. Среднее значение V d в равновесном состоянии составляет 113 л.

Связывание доцетаксела с белками плазмы крови составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

Среднее значение общего клиренса в равновесном состоянии составляет 21 л/ч/м. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы при участии изоферментов системы Р450 в течение 7 дней выводится почками, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и ACT не более 1.5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ не более 2.5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина).

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5"-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания

Операбельный рак молочной железы РМЖ (Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

• операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли /степень 2-3/, возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (Таксотер в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (Таксотер в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (Таксотер в качестве монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (Таксотер в комбинации с капцетабином).

Немелкоклеточный рак легкого:

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (Таксотер в качестве монотерапии);
• нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (Таксотер в комбинации с цисплатином, терапия 1-й линии).

Рак яичников:

• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (Таксотер в качестве монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы:

• метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка:

• метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи:

• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания

• исходное число нейтрофилов в периферической крови<1500/мкл;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При применении препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир).

Дозировка

Лечение препаратом Таксотер следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер, проводится премедикация ГКС, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.

Таксотер вводится в/в капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии доцетаксел 75 мг/м 2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

При комбинации Таксотер плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Дозы и способы введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь 2 раза/сут (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию , рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м 2 , сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины , рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников Таксотер рекомендуется применять в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рак желудка

Рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию противорвотными средствами, а также соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Всем пациентам, получавшие схемы лечения, содержащие Таксотер, профилактически были назначены антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0.5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила следует пользоваться инструкциями по применению этих препаратов.

Коррекция дозы

Общие принципы

Таксотер следует вводить при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической невропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение препаратом следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Таксотер в комбинации с цисплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м 2 .

Для коррекции дозы цисплатина следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению применению цисплатина.

Таксотер в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла Таксотер/капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер следует прекратить.

Для коррекции дозы трастузумаба следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.

Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 , Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция дозы
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер и ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить лечение
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить только применение ФУ во всех последующих циклах Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер на 20%
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только применение ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер на 20%

При немелкоклеточном раке головы и шеи у больных, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Таксотер не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер у пациентов пожилого возраста. У пациентов в возрасте 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер при монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT >1.5 ВГН или активностью ЩФ >2.5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2.5 ВГН) и повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Нельзя применять Таксотер, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, вместе с формами выпуска препарата Таксотер в 2 флаконах (концентрат и растворитель).

Таксотер, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора Таксотер 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой, в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 190 мг, то следует использовать емкости для инфузий большего объема, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Таксотер 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные действия

Определение частоты побочных реакций (в соответствии классификацией ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥ 1% и <10%, нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития побочных реакций).

Монотерапия препаратом Таксотер (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)

очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96.6% пациентов, не получавших Г-КСФ (число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней, у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче; средняя продолжительность выраженной нейтропении, <500 клеток/мкл, также составляет 7 дней), фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции вследствие снижения количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл, тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию (в т.ч. со смертельным исходом), тромбоцитопения <100 000/мкл, кровотечения вследствие тромбоцитопении <50 000/мкл, анемия (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень часто - гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб (обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Таксотер и бывают легко или умеренно выраженными); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом, генерализованной сыпью/эритемой (исчезали после прекращения инфузии и назначения соответствующей терапии).

очень часто - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом (эти реакции обычно слабо или умеренно выражены, обычно возникали в пределах одной недели после инфузии доцетаксела), гипо- и гиперпигментация ногтей, боль в ногтях, онихолизис (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии (включая сильные), желудочно-кишечные кровотечения, повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, ЩФ и содержания билирубина в крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции, в т.ч. парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения, и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы невропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Общие реакции: очень часто - астения (включая тяжелую астению), генерализованный и локализованный болевой синдром, (включая боли в грудной клетке некардиального генеза), задержка жидкости (сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита). Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. Часто - резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром (включая боли в грудной клетке некардиального генеза).

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м 2 , а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16.4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м 2 , и без проведения премедикации - 489.7 мг/м 2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения препарата наблюдались обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Таксотер в комбинации с другими препаратами

Таксотер в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер с большей частотой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, включая тяжелую нейтропению; фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению; анемия; инфекции, включая тяжелые инфекции; тошнота; рвота; диарея, включая тяжелую диарею; запор; стоматит, включая тяжелый стоматит; сердечная недостаточность; алопеция. Но с меньшей частотой наблюдались аллергические реакции; кожные реакции, в т.ч. тяжелые; поражения ногтей, в т.ч. тяжелые; задержка жидкости, в т.ч. тяжелая; анорексия, нейросенсорные и нейромоторные реакции, включая тяжелые формы; артериальная гипотензия; нарушения ритма; повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержания билирубина в крови; миалгия; астения.

Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер наблюдалась меньшая частота развития следующих побочных реакций: нейтропения, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, инфекции, аллергические реакции, периферические отеки, нейросенсорные и нейромоторные реакции, поражение ногтей, диарея, аритмия. Но наблюдалась большая частота развития следующих реакций: нетяжелая анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, нарушения вкуса, запор, астения, артралгия, алопеция. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации капецитабином

При применении препарата Таксотер в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей - ладоней и стоп - с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая невропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

У больных, получавших комбинацию препарата Таксотер с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер) чаще наблюдались тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная невропатия и в меньшей степени нейромотороная невропатия; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер значительно уменьшалась частота возникновения следующих побочных реакций: анемия, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости. Но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезливость.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторураципом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще наблюдались анемия, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезливость; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела).

Профилактическое назначении Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко - острая миелоидиая лейкемия и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях, развитии ДВС-синдрома часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, преходящая потеря сознания, иногда развившиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие зрительные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом) (обычно возникающие во время инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения инфузии); очень редко - обструкция слезного канала, приводящая к его разрыву.

Со стороны органа слуха: редко - ототоксическое действие препарата, нарушения и/или потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз. При одновременном проведении облучения - редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; в редких случаях - илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция, гепатит (иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях развитию этих состояний способствовали сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания); сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествует лимфангиэктатический отек.

Общие реакции: редко - феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, отек легких.

Передозировка

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы : подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) при участии цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир) необходима осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм при участии изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении доцетаксела в более низких дозах возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания

Нейтропения

Следует тщательно контролировать клинические анализы крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или проводить адекватную симптоматическую терапию. Продолжать лечение препаратом Таксотер возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при назначении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие проявления повышенной чувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций повышенной чувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер и проведения соответствующей, терапии. Повторное введение препарата Таксотер у пациентов, перенесших тяжелые реакции повышенной чувствительности, запрещается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1.5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата Таксотер с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного рака молочной железы риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует регулярного гематологического контроля.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших Таксотер в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить развивающуюся сердечную недостаточность. Следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению препарата трастузумаб.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной невропатии требует снижения дозы препарата Таксотер.

В препарате Таксотер содержится этанол в концентрации 50 объемных % (т.е. до 0.385 г (0.5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1.58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3.16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер

Как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Таксотер и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат препарата Таксотер или инфузионный раствор препарата Таксотер попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим пациентам не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Беременность и лактация

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Женщинам в случае возникновения беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Т.к. в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам можно посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Капецитабин , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C. Срок годности - 2 года.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G 2 и M клеточного цикла.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м 2 средняя C max доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл. Средняя величина V d в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90%. Доцетаксел подвергается метаболизму.

Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м 2 . Около 6% выводится почками и 75% - через кишечник, главным образом, в виде метаболитов и, лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Показания

В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови; редко - стоматит.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: возможны кожные проявления; редко - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, главным образом в области ступней, ладоней, а также в области верхних конечностей, лица, грудной клетки, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис; алопеция.

Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости в организме, в т.ч. асцит, периферические отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Противопоказания к применению

Нейтропения менее 1500/мкл, повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе, беременность, лактация.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения Таксотера у детей изучены недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера у детей.

Передозировка

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы : подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Клинические данные о лекарственном взаимодействии доцетаксела ограничены.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C. Срок годности - 2 года.

Применение при нарушениях функции печени

Применение препарата противопоказано при тяжелых нарушениях функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени при уровнях АЛТ или АСТ, превышающих более чем в 1.5 раза ВГН, или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м 2 .

Применение у пожилых пациентов

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер ® + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер ® каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Особые указания

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии пациентам назначают ГКС внутрь. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.