Метотрексат эбеве таблетки - инструкция по применению. Метотрексат: инструкция по применению и для чего он нужен, цена, отзывы, аналоги Метотрексат инструкция по применению

Является препаратом выбора при ревматоидном артрите. Эффект от лечения появляется не раньше, чем через месяц, после первого приема. Лекарство предотвращает деформацию конечностей и появление инвалидности.

Согласно проведенным исследованиям, у 80% больных, принимающих Метотрексат, наблюдалась устойчивая ремиссия ревматоидного артрита. Но приему препарата сопутствует множество нежелательных эффектов. Опасность их появления увеличивается по мере возрастания времени использования лекарства. Следовательно, при долгом лечении необходим отдельный подход к любому больному.

Патогенез

Лекарство относится к группе антиметаболитов фолевой кислоты (витамина В9 ), характеризуется цитостатическим и иммуносупрессивным эффектом. Механизм действия обусловлен блокированием образования ДНК. Как следствие, тормозится рост клеток. К воздействию Метотрексата восприимчивы клетки опухоли, кроветворная система, эмбриональная ткань, слизистая ЖКТ.

При ревматоидном артрите интенсивно образуются антитела, направленные против собственного организма. Они осуществляют разрушающее действие на подвижные костные сочленения и внутренние органы. Метотрексат угнетает иммунитет посредством торможения клеточной пролиферации.

При применении препарата происходит:

1. Уменьшения образования иммунных комплексов.
2. Сохранение суставной капсулы.
3. Ликвидация воспалительной реакции.

Лекарство наиболее активно в отношении быстро растущих клеток. Возможно назначать детям при стремительном развитии и нелегком течении заболевания.

Дозировка

Метотрексат эффективен при постоянном приеме в больших количествах. Первоначально доза составляет 2,5-5 мг 1 раз за неделю. Потом каждые две недели следует ее повышать на 2,5 мг до 25-30 мг в неделю. Но каждому больному специалист рекомендует свою дозу.

Исключительно большие дозы препарата способны уменьшать реактивные процессы воспаления и деструкции суставов. Однако Метотрексат токсичен для почек и печени.

Когда наблюдается эффект

Устойчивый и продолжительный эффект развивается спустя несколько месяцев после первого применения лекарства. Это касается как таблетированных форм Метотрексата, так и ампул для уколов.

Сколько времени принимать лекарство

Это решение принимает ревматолог в зависимости от тяжести болезни, возраста больного, переносимости препарата, сопутствующих заболеваний.

Как назначают при ревматоидном артрите

Главное — это придерживаться повторяемости при приеме.

Используется ниже приведенная схема:

1. Больной решает, в какой день он станет принимать Метотрексат (к примеру, понедельник).
2. Использование лекарства допустимо только в определенный день.
3. Недельную дозировку необходимо поделить на три одинаковые части, промежуток между ними составляет 12 часов.
4. Если пациент пропустил прием дозы, ему воспрещается ее удваивать или употреблять в иной день, поскольку увеличивается риск возникновения побочных явлений.

Согласно инструкции по применению, одновременное назначение лекарства с НПВП (Диклофенак, Целекоксиб, Нимесулид, Мелоксикам и другие) увеличивает токсическое действие Метотрексата. Поэтому, употребление НПВС допускается лишь в дни, свободные от приема антиметаболита.

Как использовать: до приема пищи или после еды

Специалисты назначают лекарство до еды, поскольку пища влияет на процесс всасывания препарата в ЖКТ. Допустимо употребление через пару часов после приема пищи.

Противопоказания

В соответствии с инструкцией, Метотрексат противопоказан при:

• инфекциях в период обострения;
• язвенном поражении слизистой ротовой полости;
• язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;
• повышенном содержании мочевой кислоты в крови.

Антиметаболит почти не назначают детям из-за остановки физического развития.

Алкоголь и гепатотоксичные средства отрицательно влияют на функцию печени, поэтому во время терапии Метотрексатом исключают их использование.

Предостережение

Лекарство угнетает функции иммунной системы, поэтому во время его приема:

1. Неукоснительно соблюдают личную гигиену.
2. Придерживаются условий приготовления еды и температурного режима.
3. Сводят к минимуму контакты с инфекционными больными.
4. Отказываются от вакцинации.

Метотрексат и фолиевая кислота

Препарат угнетающе действует на интенсивно размножающиеся клетки, в том числе эритроциты. Из-за этого часто развивается анемия.

С целью профилактики этого состояния ревматологи рекомендуют фолиевую кислоту. Ее прием осуществляется в день, следующий за употреблением Метотрексата.

Побочные эффекты

Лекарство тормозит пролиферацию не только измененных, но и нормальных клеток. Первоначально это касается кроветворных, половых и эпителиальных клеток. Часто возникают такие нежелательные последствия:

1. Нарушение функции ЖКТ, проявляющееся диспепсическими расстройствами.
2. Дисфункции нервной системы в виде нарушения сознания, повышенной раздражительности, энцефалопатии, судорог.
3. Дыхательная недостаточность из-за фиброза легких (замены легочной ткани соединительной).
4. Неправильное созревание яйцеклеток.
5. Импотенция.
6. Кожный зуд, крапивница, фурункулез.
7. Алопеция.
8. Панцитопения.
9. Инфекции, обусловленные иммунодефицитным состоянием.

Меры, направленные на ликвидацию неприятных последствий:

Побочная реакция	Способы лечения
Эрозии в ротовой полости	Обрабатывают слизистую зеленкой, солкосерилом. Таблетки Метотрексата заменяют внутримышечными инъекциями препарата. Повышают дозировку фолиевой кислоты.
Тошнота, рвота	Придерживаются строгой диеты. Принимают сорбенты (смекта или активированный уголь). Переводят больного на инъекционное введение раствора препарата, увеличивают количество фолиевой кислоты.
Диарея, метеоризм	Снижают дозировку лекарства, повышают интервалы между приемами. Иногда временно отменяют препарат. Специалист может порекомендовать колоть Метотрексат внутримышечно.
Геморрагический энтероколит	Это показание для немедленной отмены лекарственного средства. Больного направляют в стационар.
Токсическое поражение печени (гепатит)	Это показание для немедленной отмены препарата. Больного госпитализируют. Назначают препараты для лечения печени , диету, гормонотерапию и средства защиты печени (Карсил, Эссенциале и другие)
Анемия	При слабовыраженном малокровии временно отменяют лекарство. Назначают гормоны. Недельную дозировку снижают. Анемия средней и тяжелой степени является показанием для отмены Метотрексата.
Фиброз легких	Немедленная отмена лекарственного средства

Режим при терапии Метотрексатом

Солнечные лучи могут порождать повышенную чувствительность к действию ультрафиолета. Введение вакцин во время лечения препаратом и спустя несколько месяцев после его завершения запрещено.

Близкое окружение больного не должно осуществлять прием оральной полиомиелитной вакцины.

Парентеральное введение лекарства

Возможно п/к, в/м и в/в использование Метотрексата. Первоначальная дозировка – 7,5 мг 1 раз неделю. Спустя неделю, дозу увеличивают до 10 мг. Исходя из тяжести ревматоидного артрита и переносимости вещества, осуществляют медленное повышение дозировки – на 2,5 мг каждую неделю. Максимально разрешенная доза-25 мг/неделю. Стойкий эффект наблюдается по прошествии 1-2 месяцев от начала терапии.

Больные фиксируют уменьшение боли в конечностях при долгой терапии дозами 25 мг в неделю.

Детям, не достигшим 16-летнего возраста, при развернутой клинической картине заболевания назначают внутримышечные инъекции Метотрексата.

Показатели, контролируемые при лечении

Перед приемом лекарства больной сдает общий анализ крови, позволяющий определить содержание гемоглобина, эритроцитов и другие показатели. Начав терапию, анализ повторяют каждые 2 недели, потом 1 раз в 2 месяца.

Из-за токсичности в отношении кроветворной системы, печени и почек, следует постоянно контролировать гематологические, печеночные (АлАТ, АсАТ, билирубин, щелочная фосфатаза) и почечные (мочевина, креатинин) показатели.

Большее количество препарата выводится через почки, оставшееся – через печень. Нарушение функции этих органов способствует накоплению Метотрексата в организме и возникновению передозировки.

Динамичное наблюдение за работой почек и печени позволяет не допустить развития побочного действия, иногда следует отменить лекарство.

Использование при беременности и лактации

Беременным и кормящим женщинам Метотрексат запрещен к применению из-за негативного действия на плод и малыша.

Метотрексат или Арава

Оба препарата обладают равной эффективностью. Но замечено, что прием Аравы сопровождается развитием меньшего количества побочных реакций. Поэтому последний чаще назначают лицам пожилого возраста, исходя из первоначальной дозы – 20-30 мг/сутки.

Дозировка Аравы (Лефлуномида): 100 мг/сутки в течение 3-х дней, потом переводят больного на поддерживающую терапию – 20 мг/сутки.

Рыночная стоимость Аравы выше, чем Метотрексата.

Есть средства, способные заменить Метотрексат:

• Трексан (выпускается во флаконах, содержащих раствор для инъекций, или в таблетках);
• Методжект (инъекционный раствор в шприцах);
• Триксилем (во флаконах и таблетированной форме).

Все аналоги содержат действующее вещество – метотрексат, различие только во вспомогательных субстанциях. Назначает лекарство только доктор.

Метотрексат - противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Метотрексат являются: острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы; трофобластические опухоли; грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях; тяжелые формы псориаза; ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Способ применения

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.
Трофобластические опухоли:
- 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):
- по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):
- по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
- по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.
Ревматоидный артрит:
Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
Псориаз:
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибовидный микоз:
- по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).
Со стороны органа зрения: коньюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.
Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.
Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).
Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания

Применение Метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.
С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Беременность

Метотрексат обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метотрексат повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Метотрексат снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки Метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.
Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Условия хранения

Препарат Метотрексат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Метотрексат - таблетки, покрытые оболочкой, по 0,0025 г (2,5 мг) в упаковке по 50 штук в ампулах (для инъекций) по 0,005; 0,05 и 0,1 г.

Состав

1 таблетка Метотрексат содержит: метотрексат 2,5 мг.

Дополнительно

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.
Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.
Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатин им сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.
Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.
Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.
После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината
Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Основные параметры

Название:	МЕТОТРЕКСАТ
Код АТХ:	L01BA01 -

Метотрексат: инструкция по применению и отзывы

Метотрексат – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые оболочкой (по 50 шт. в полимерных банках, в картонной пачке 1 банка).

Действующее вещество – метотрексат, в 1 таблетке – 2,5 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Метотрексат является противоопухолевым, цитостатическим средством, относящимся к группе антиметаболитов. Он ингибирует дигидрофолатредуктазу, отвечающую за восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для продуцирования пуриновых нуклеотидов и их производных).

Метотрексат замедляет клеточный митоз, а также синтез и репарацию ДНК. Повышенную чувствительность к его действию проявляют ткани, склонные к быстрой пролиферации: эпителиальные клетки слизистой оболочки ротовой полости, мочевого пузыря, кишечника, клетки злокачественных опухолевых образований, эмбриональные клетки, клетки костного мозга. Кроме противоопухолевого, препарат характеризуется также иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

При приеме внутрь всасывание метотрексата определяется величиной дозы: при приеме препарата в дозе 30 мг/м 2 он всасывается хорошо, а его биодоступность в среднем составляет 60%.

У пациентов детского возраста с диагнозом «лейкемия» абсорбция вещества варьируется от 23% до 95%. Максимальная концентрация метотрексата достигается за промежуток времени в диапазоне от 40 минут до 4 часов. Его сочетание с приемом пищи приводит к снижению скорости всасывания и уменьшению максимальной концентрации. Степень связывания с белками плазмы (преимущественно альбумином) достигает примерно 50%.

После распределения в тканях метотрексат в значительных концентрациях обнаруживается в почках, печени и особенно селезенке, переходя в форму полиглутаматов. В этих органах препарат может накапливаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев.

После перорального приема препарат частично метаболизируется при участии кишечной флоры, преимущественно в печени (независимо от способа введения). При этом образуется полиглутаминовая форма метотрексата, обладающая фармакологической активностью и являющаяся ингибитором дигидрофолатредуктазы и синтеза тимидина. У пациентов, которые получают метотрексат в дозе менее 30 мг/м 2 , период полувыведения в начальной фазе равен 2–4 часам, а в конечной фазе, отличающейся большей продолжительностью, ‒ 3–10 часам при применении небольших доз и 8–15 часам – при применении значительных доз лекарственного средства. У больных с хронической почечной недостаточностью обе фазы экскреции метотрексата могут существенно пролонгироваться.

Метотрексат выводится в основном с мочой в неизмененном виде посредством канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. С желчью экскретируется до 10% вещества, которое в дальнейшем реабсорбируется в кишечнике. Выведение метотрексата у пациентов с дисфункциями почек, выраженным транссудатом или асцитом существенно замедляется. При повторном введении препарат кумулируется в тканях в виде полиглутаматов.

Показания к применению

• Трофобластические новообразования;
• Неходжкинская лимфома, острый лимфобластный лейкоз;
• Тяжелая форма псориаза;
• Далеко зашедшие стадии грибовидного микоза;
• Ревматоидный артрит (при отсутствии эффекта других методов лечения).

Противопоказания

• Выраженные нарушения функции почек и/или печени;
• Гематологические расстройства, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию;
• Острая форма инфекционных заболеваний;
• Синдром иммунодефицита;
• Период беременности и грудного вскармливания;
• Возраст до 3 лет;
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Согласно инструкции, Метотрексат с осторожностью рекомендуется назначать пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом, инфекционными заболеваниями бактериального, вирусного или грибкового генеза, при выпоте в плевральную полость, асците, обезвоживании, нефролитиазе или подагре в анамнезе; на фоне проводившейся ранее лучевой или химиотерапии.

Инструкция по применению Метотрексата: способ и дозировка

Таблетки Метотрексат принимают перорально.

Дозу и период лечения врач назначает на основании клинических показаний индивидуально с учетом схемы химиотерапии.

• Трофобластические опухоли: по 15-30 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Курс лечения повторяют от 3 до 5 раз с перерывом в одну или более недель (с учетом признаков токсичности). Кроме этого, возможно альтернативное назначение по 50 мг 1 раз в 5 дней с перерывом 1 месяц и более, курс предусматривает прием 300-400 мг препарата;
• Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии): по 15-20 мг на 1 м 2 поверхности тела больного 1 раз в сутки 2 раза в неделю или по 7,5 мг на 1 м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней;
• Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии): из расчета по 3,3 мг на 1 м 2 в сочетании с преднизолоном. После достижения ремиссии режим дозирования может составлять по 15 мг на 1 м 2 2 раза в неделю или 2,5 мг на 1 кг веса больного каждые 14 дней;
• Псориаз: по 10-25 мг в неделю, дозу следует повышать постепенно, после достижения оптимального клинического эффекта ее начинают снижать до уровня наименьшей эффективной дозы;
• Грибовидный микоз: начальная доза – по 25 мг 2 раза в неделю, в зависимости от реакции больного и гематологических показателей производится снижение дозы или отмена препарата;
• Ревматоидный артрит: начальная доза – 7,5 мг 1 раз в неделю однократно или в 3 приема с интервалом в 12 часов. С целью достижения оптимального клинического эффекта допускается повышение недельной дозы до 20 мг. После достижения желаемого результата дозу рекомендуется постепенно снижать до уровня наиболее низкой эффективной дозы. Длительность терапии определяется индивидуально. Детям при ювенильном хроническом артрите дозу определяют из расчета по 10-30 мг на 1 м 2 поверхности тела ребенка 1 раз в неделю или по 0,3-1 мг на 1 кг веса.

Побочные действия

• Система кроветворения: тромбоцитопения, анемия (в том числе апластическая), лейкопения, агранулоцитоз, нейтропения, эозинофилия, лимфопролиферативные заболевания, лимфаденопатия, панцитопения, гипогаммаглобулинемия;
• Сердечно-сосудистая система: перикардиальный выпот, перикардит, снижение АД, тромбоэмболия (тромбоз церебральных сосудов, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки, легочная эмболия);
• Пищеварительная система: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, фарингит, гингивит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (включая мелену, гематемезис), панкреатит, гепатотоксичность (повышение активности печеночных ферментов, печеночная недостаточность, острый гепатит, цирроз и фиброз печени, гипоальбуминемия);
• Нервная система: сонливость, головокружение, головная боль, гемипарез, дизартрия, парез, афазия, судороги; на фоне высоких доз – эмоциональная лабильность, транзиторное расстройство когнитивных функций, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия), необычная краниальная чувствительность;
• Орган зрения: нарушение зрения (включая преходящую слепоту), конъюнктивит;
• Дыхательная система: редко – дыхательная недостаточность, фиброз легких, альвеолит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальный пневмонит (в том числе с фатальным исходом), симптомы интерстициальной пневмонии (потенциально опасной) – отдышка, сухой кашель, лихорадка;
• Кожный покров: зуд кожи, эритематозная сыпь, крапивница, нарушение пигментации, фоточувствительность, алопеция, телеангиоэктазия, экхимозы, эксфолиативный дерматит, фурункулез, угри, мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), некроз и изъязвление кожи, токсический эпидермальный некролиз; при псориазе – жжение кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже;
• Мочеполовая система: цистит, почечная недостаточность или тяжелая нефропатия, протеинурия, азотемия, гематурия, нарушение ово- и сперматогенеза, снижение либидо, транзиторная олигоспермия, импотенция, вагинальные выделения, дисменорея, гинекомастия, выкидыш, дефекты развития плода, гибель плода, бесплодие;
• Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия, остеопороз, переломы, остеонекроз;
• Новообразования: лимфома, в том числе обратимая;
• Прочие: повышенная потливость, сахарный диабет, аллергические реакции (включая анафилактический шок), аллергический васкулит, некроз мягких тканей, синдром лизиса опухоли, внезапная смерть, оппортунистические инфекции, угрожающие жизни (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (включая ЦМВ-пневмонию), гистоплазмоз, нокардиоз, криптококкоз, сепсис (в том числе фатальный), опоясывающий лишай, простой и диссеминированный герпес.

Передозировка

Для передозировки Метотрексата специфическая симптоматика не характерна, поэтому ее определяют по уровню действующего вещества препарата в плазме крови.

В качестве лечения рекомендуется введение специфического антидота – кальция фолината – как можно скорее после приема препарата в высоких дозах, желательно на протяжении первого часа. Его доза должна быть равна или превышать соответствующую дозу метотрексата. Последующие дозы вводятся по мере необходимости в зависимости от содержания метотрексата в сыворотке крови. Во избежание преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах следует провести подщелачивание мочи и гидратацию организма, приводящие к ускоренному выведению препарата. Чтобы минимизировать риск развития нефропатии вследствие образования осадка метотрексата либо его метаболитов в моче, рекомендуется дополнительное определение рН мочи перед каждым введением и через каждые 6 часов в течение всего периода применения кальция фолината, использующегося как антидот. Введение последнего необходимо продолжать до снижения концентрации метотрексата в плазме до значения, не превышающего 0,05 мкмоль/л, и повышения рН до значений более 7.

Особые указания

Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист. Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.

Применение препарата следует сопровождать тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков токсического действия, их оценки, и принятия адекватных мер.

Назначение должно производиться на основании полного общего анализа крови с определением содержания тромбоцитов, биохимического анализа крови с установлением активности ферментов печени, сывороточного альбумина, билирубина, исследования функции почек, рентгенографии грудной клетки, при необходимости – тестов на гепатит и туберкулез.

Прием Метотрексата должен проходить в условиях регулярного контроля состояния периферической крови на предмет содержания числа лейкоцитов и тромбоцитов. В течение первого месяца терапии анализ проводится сначала через день, затем с интервалом в 3-5 дней. В последующий период – 1 раз в 7-10 дней, при ремиссии – 1 раз в 1-2 недели. Перед каждым приемом препарата на наличие изъязвлений обследуется слизистая поверхность рта и глотки. Следует проверять: систематически – активность печеночных трансаминаз, функцию почек (клиренс креатинина, азот мочевины), уровень концентрации мочевой кислоты в крови; периодически – рентгеноскопические исследования органов грудной клетки. Состояние костномозгового кроветворения проверяют трижды (до начала терапии, в период лечения, после завершения курса).

Действие препарата может вызвать острую или хроническую гепатотоксичность, включая фиброз и цирроз печени. Хроническая гепатотоксичность может стать следствием приема общей кумулятивной дозы 1,5 г или длительной (2 и более лет) терапии метотрексатом, и привести к фатальному исходу.

Учитывая токсическое воздействие метотрексата на организм больного, следует избегать одновременного назначения других гепатотоксических средств, кроме случаев очевидной необходимости.

Степень токсического эффекта препарата может быть обусловлена отягощающими сопутствующими факторами, такими как ожирение, алкоголизм, сахарный диабет и пожилой возраст больного.

Для объективной оценки функции печени кроме биохимических параметров рекомендуется использовать данные биопсии печени, полученные до начала или после 2-4 месяцев лечения.

В случае умеренного фиброза печени или наличия признаков цирроза метотрексат следует отменить, при диагностировании легкой формы фиброза рекомендуется повторное проведение биопсии через 6 месяцев. При незначительных гистологических изменениях печени (легкое портальное воспаление, жировые изменения) следует соблюдать особую осторожность при дальнейшем применении препарата.

При язвенном стоматите и диарее необходимо прервать терапию метотрексатом из-за большого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Больным следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения, чтобы не допустить развитие реакции фотосенсибилизации.

Следует учитывать влияние препарата на иммунную систему при проведении иммунологических тестов и возможное ухудшение реакции на вакцинацию. Поэтому в период 3-12 месяцев после отмены препарата больному не показана иммунизация (кроме случаев, рекомендованных врачом), лицам, проживающим с больным, следует отменить иммунизацию против полиомиелита. Больному необходимо носить маску, чтобы избежать контакта с получавшими вакцину против полиомиелита людьми.

В период лечения пациентам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции, а также после окончания терапии – мужчинам в течение 3 месяцев, женщинам – на протяжении не менее после одного овуляционного цикла.

Для уменьшения токсичности высоких доз метотрексата после курса лечения больному показан прием кальция фолината.

Ввиду влияния препарата на центральную нервную систему (головокружения, ощущение усталости), пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами в период терапии.

Применение при беременности и лактации

Для Метотрексата характерно тератогенное действие: он может вызывать врожденные пороки развития или внутриутробную смерть плода. Если беременность наступила во время лечения препаратом, рекомендуется прерывание беременности в связи с высоким риском негативного воздействия на плод. Метотрексат проникает в грудное молоко, поэтому во время курса терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку препарат является цитотоксичным, одновременный прием любых лекарственных средств должен быть согласован с лечащим врачом. Учитывая свойства и особенности Метотрексата, состояние больного и лекарственное взаимодействие препаратов, врач даст рекомендации, позволяющие избежать появления тяжелых побочных эффектов.

Аналоги

Аналогами Метотрексата являются: Веро-Метотрексат, Метотрексат Тева, Метотрексат-Эбеве, Методжект , Метотаб.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре до 25°C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Латинское название: Methotrexate
Код АТХ: L01BA01
Действующее вещество: methotrexate
Производитель: Ebewe Pharma, Австралия
Отпуск из аптеки: По рецепту
Условия хранения: темнота, прохлада
Срок годности: 2-3 года.

Метотрексат обладает противоопухолевыми и иммуносупрессивными свойствами. Поэтому лекарство используют для лечения рака и злокачественных опухолей.

Средство выпускается в форме таблеток и лекарственного раствора. Препарат можно приобрести в аптеке только по рецепту.

Состав и форма выпуска

Метотрексат производится в форме таблеток или лекарственного раствора с различным содержанием активного компонента. Так, таблетки, имеющие в своем составе 2.5 мг метотрексата, обладают плоской округлой формой. Пилюли отличаются желтым цветом, на таблетках есть красные либо оранжевые вкрапления.

Метотрексат Эбеве таблетки 2.5 мг помещены в полипропиленовые флаконы (50 штук) и картонные пачки. Также пилюли могут быть упаковывание в блистеры по 10 штук, которые находятся в пачке из картона. Стоимость лекарства – от 203 рублей.

Таблетки Метотрексат 5 мг отличаются круглой выпуклой формой. Желтые пилюли с белыми либо оранжевыми вкраплениями разделены с одной стороны скошенной полоской. Пилюли помещены во флаконы из полипропилена (50 штук) и пачки из картона. Цена препарата – от 350 рублей.

Метотрексат Эбеве 10 мг – это пилюли желтого цвета, которые имеют двояковыпуклую продолговатую форму. На таблетке есть разделяющая полоска, на одной стороне края пилюли скошены. Стоимость лекарства – от 500 рублей.

Независимо от количества метотрексата, все таблетки имеют одинаковый вспомогательный состав:

• Кукурузный крахмал
• Е 572
• Полисорб
• Молочный сахар.

Метотрексат раствор представляет собой бесцветную жидкость с желтоватым оттенком. В ампулах Метотриксат может содержаться в виде лиофилизата желто-коричневого цвета, из которого готовят лечебную жидкость для инъекций.

Метотриксат 10 мл помещен в стеклянные прозрачные флаконы, закрытые пробкой из резины, сверху которой имеется металлическая обкатка. Также Метотриксат 10 мг разливают в ампулах из затемненного стекла.

Раствор для инъекций Метотрексат 15 мг помещен в прозрачные ампулы, упакованные в пачки из картона. Метотрексат 20 мг, 50 г и 1 г находится во флаконах в виде концентрата.

Также лекарственный раствор помещают в шприцы из прозрачного стекла, предназначенные для одноразового применения. В комплект к средству прилагается 1-2 иглы. Шприц, содержащий метотрексат, на основе которого делают уколы, упакован в блистер, находящейся в пачке из картона.

Независимо от количества лекарственной жидкости и лекарственной формы, раствор Метотрексат имеет одинаковый дополнительный состав:

• Инъекционная вода
• Е 524.

Метотрексат раствор для инъекций стоит от 200 рублей. Цена лекарственной жидкости, помещенной в шприц – около 1000 рублей.

Фармакологические свойства

Метотрексат – заменитель фолиевой кислоты, принадлежащий к антиметаболитам. Препарат оказывает иммуносупрессивное и противоопухолевое действия, поэтому применение Метотрексата оправдано при саркоме, тромбофластических образованиях, лимфоме и раке.

Метотрексат подавляет дигидрофолат-редуктазу, восстанавливающую производное фолата в тетрагидрофолат. Последний транспортирует углеродные фрагменты, участвующие в выработке пуриновых оснований их метаболитов.

Антагонист фолиевой кислоты ингибирует продукцию, деление клеток и репарацию ДНК. К антиметаболиту чувствительны ткани с повышенным разрастанием клеток посредством митоза. Это ЭСК, раковые, эпителиальные клетки внутренних оболочек и мягкие ткани костей. Также Метотрексат является иммунодепрессантом.

Фармакокинетика таблеток:

• Резорбция из ЖКТ – высокая при дозе 30 мгм2, низка при дозировке 80 мг/м2
• F составляет 50%
• Тmax – 60-120 минут
• Взаимосвязь с белками плазмы – 50%
• Метаболизм – происходит в печени, частично в кишечнике
• T1/2 – начальная фаза – до 4 часов, конечная – до 10-15 часов
• Выведение – экскретируется в неизменной форме уриной и желчью.

Метотрексат в таблетках почти не проникает через плаценту, но всасывается в грудное молоко.

При лейкемии в детском возрасте резорбция составляется 23-95%. При ХПН, брюшной водянке выделение лекарства замедляется.

При в/м введении Метотрексата его оптимальное количество в крови достигается на протяжении 30-60 минут, при лейкемии – 1-3 часа.

Препарат связывается на 50% с альбуминами. Метаболизм осуществляется в клетках и печени.

Время полувыведения при дозировке меньше 30 мг/м2 занимает до 7 часов, если количество средства выше – до 17 часов. При ХПН экскреция метотрексата снижается. До 90% раствора экскретируется почками на протяжении суток.

Показания и противопоказания к применению

Метотрексат применяется при остеосаркоме, гестационной трофобластической неоплазме, запущенной форме грибковых инфекций, лейкоме спинного либо головного мозга. Также препарат используют при лимфобластной или миелоидной лейкемии, мягкотканых опухолях, неходжинских лимфомах.

Другие показания – рак, поражающий половые органы, голову, молочную железу, почки, шею, глаза, покровы, органы ЖКТ и мочевыделительной системы. Также раствор и таблетки назначают при тяжелом течении болезни Бехтерова или Либмана, чешуйчатом лишае, спорадическом или ревматоидном артрите, лиловом заболевании.

Противопоказания:

• Абстинентный синдром
• Дисфункция почек или печени
• Лактация
• Язва ЖКТ и ротой полости
• Острые тяжелые хронические инфекции
• Вакцинация с применением живых бактерий
• Беременность
• Непереносимость Метотрексата.

Инструкция по применению

Таблетки Метотрексат принимают перорально. При лейкозах доза для взрослых – 30 мг дважды в неделю. Допустимое количество в сутки препарата для детей – 0.02 г/1 м2.

Длительность терапии – 14 дней. Интенсивный курс для взрослых – 20-25 мг, которые принимают на протяжении 5 дней. После перерыва, длительностью в 14-20 дней, лечение повторяется.

При опухолях матки Метотрексат принимают пять дней по 50 мг в сутки. По прошествии 30 дней лечение повторяется. Другая терапевтическая схема – до 30 мг в день на протяжении 5 суток с прерыванием приема на 7-14 дней.

Метотрексат Эбеве инструкция по применению при псориазе:

• 5 мг 1 раз в день либо 2.5 мг – до 4 раз в день.
• Время терапии – 5-7 дней приема и 3 дня перерыва.

Примечательно, что во время лечения Метотрексатом необходимо трижды в неделю исследовать кровь на содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

Раствор Метотрексат вводится в/в, в/м либо инъекция делается в спинномозговой канал. Перед использованием концентрат смешивают с раствором NaCl.

Стандартна схема терапии – 30 мг дважды в неделю. Интенсивное лечение – до 25 мг каждый день на протяжении 5 суток. Через 14-20 дней проводится повторная терапия.

Наивысшая доза в сутки в детском возрасте – 20 мг/м2. При опухоли матки вводят по 50 мг один раз в день 5 суток. После 30 дней перерыва лечение повторяется.

В случае нейролейкоза делают укол Метотрексата в полость в позвоночном столбе. Дозировка раствора (0.2%) – до 10 мг/м2 каждые 3-4 дня.

Схема лечения при псориазе – 10-25 мг 1 раз в 7 дней.

При введении Метотрексата в высокой дозе важно отрегулировать рН мочи.

Побочные эффекты, передозировка, взаимодействия

После применения Метотрексата может нарушиться функция кровеносной системы, что проявляется анемией, пониженным уровнем тромбоцитов, нейтрофилов, лейкоцитов, Т-лимфоцитов. При использовании раствора часто возникают местные реакции в виде высыпаний, зуда, угрей, шелушения, дерматита или облысения.

Другие побочные эффекты Метотрексата:

• ЦНС – вертиго, органическое поражение мозга, миалгия, недомогание, судороги, кома, нервозность, головная боль
• ЖКТ – панкреатит, тошнота, расстройство стула, кровотечение, дисфункция печени, язва пищеварительных органов, рвота
• Репродуктивная система – импотенция, расстройство сперматогенеза, тератогенное действие
• Дыхательные органы – легочные инфекции, фиброзирующий альвеолит, легочный фиброз
• Мочеполовая система – дисфункция почек, воспаление мочевого пузыря
• Иммунная система – светобоязнь, лихорадка, беллезный дерматит, крапивная лихорадка, эритема, анафилактический шок, озноб.

Также Метотрексат может вызывать зрительные расстройства и поспособствовать возникновению иммуносупрессии, атралгии, остеопороза, воспаления сосудистых стенок.

При передозировке применяется антидот – кальциевая соль фолиновой кислоты. Препарат необходимо ввести в первые 60 минут в дозировке, аналогичной количеству ранее используемого Метотрексата. Не менее важно повысить рН мочи и восстановить водный баланс.

• Антибиотики
• Пробенацид
• Азатиоприн
• Фенитоин
• L-аспарагиназа
• Колестирамин
• Аминобензойная кислота
• Производные сульфонилмочевины
• Фолиевая кислота
• Динитроген оксида
• Непрямые антикоагулянты
• Фенилбутазон и другие.

Аналоги

Препарат Метотрексат имеет следующие аналоги – Метортит и Методжект.

Производитель – К.О. Ромфарм, Румыния

Цена – 530 рублей

Описание – раствор для инъекций используют при тяжелом течении ревматоидного артрита, псориае, раке почек, печени, молочной железы, яичников, крови, саркоме

Плюсы – эффективность, обширный список показаний

Минусы – много нежелательных эффектов, аллергические реакции в месте введения.

Производитель – Медак ГмбХ, Германия

Цена – около 700 рублей

Описание – лекарственный раствор показан при артрите и псориазе

Плюсы – устраняет воспаление и болевой синдром, хорошо переносится

Минусы – стоимость, масса побочных явлений.

Описание

Таблетки двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой: дозировкой 2,5 мг – желтого цвета, дозировкой 5 мг – оранжевого цвета.

Состав

Каждая таблетка содержит активное вещество: метотрексат – 2,5 мг или 5 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон К-25, кальция стеарат, картофельный крахмал; оболочка: Опадрай желтый или Опадрай оранжевый*.

Состав Опадрай желтого: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е-104), FD&C желтый № 6 / солнечный закат желтый FCF алюминиевый лак (Е-110), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е-172). Состав Опадрай оранжевого: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, FD&C желтый № 6 / солнечный закат желтый FCF алюминиевый лак (Е-110), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е-172), FD&C голубой № 2 / индигокармин алюминиевый лак (Е-132).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Код АТС: L01BA01.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Показания к применению

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и классифицируется как антиметаболит и цитотоксический агент.

Метотрексат используется для лечения взрослых с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии.

Метотрексат также используется в лечении тяжелого, неконтролируемого псориаза, который не реагирует на другие виды терапии.

Метотрексат используется для получения регресса в широком диапазоне опухолевых заболеваний, включая острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, остеогенную саркому, саркомы мягких тканей и солидные опухоли, особенно опухоли молочной железы, легких, головы и шеи, мочевого пузыря, шейки матки, яичников и карциномы яичка.

Способ применения и дозы

Препарат принимается внутрь.

Дозировка для лечения ревматоидного артрита:

Взрослые:

Взрослым с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии, метотрексат следует назначать в дозе 7,5 мг, перорально, один раз в неделю. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Пожилые:

Метотрексат следует использовать с особой осторожностью у пожилых пациентов, должно быть рассмотрено уменьшение дозировки лекарственного средства.

Дети:

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака.

Дозировка для лечения псориаза:

Для лечения тяжелых форм псориаза рекомендуется принимать препарат в дозе 10–25 мг, перорально, один раз в неделю. Дозировка должна быть скорректирована в зависимости от реакции пациента и гематологической токсичности. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Дозировка для лечения рака:

Рекомендованы разовые дозы, не превышающие 30 мг/м2, на период не более 5 дней. Между процедурами приема препарата рекомендуется период отдыха, продолжительностью не менее двух недель, для того, чтобы костный мозг мог восстановиться до уровня нормального функционирования.

Дозы, превышающие 100 мг, как правило, вводятся парентерально и должен быть использован инъекционный препарат. Дозы свыше 70 мг/м2 не должны вводиться без прикрытия лейковорином или количественного определения сывороточных уровней метотрексата после 24–48 часов приема препарата.

Если метотрексат применяют в составе комбинированной химиотерапии, доза должна быть уменьшена, принимая во внимание любую перекрестную токсичность других лекарственных средств.

Побочное действие

Возникновение и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты приема метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимо при раннем выявлении. Тем не менее, некоторые из серьезных побочных реакций, перечисленных ниже, могут привести к внезапной смерти в очень редких случаях.

При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры (см. раздел «Передозировка»). Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичности.

Миелосупрессия и воспаление слизистых оболочек являются, как правило, дозозависимыми токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Воспаление слизистой оболочки появляется через 3–7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения может развиться через 4–14 дней после начала применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами восстановления. Наиболее часто сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях: тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота (особенно в первые 24–48 ч после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение печеночных ферментов – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий герпес; нечасто – оппортунистические инфекции, которые могут быть фатальными в некоторых случаях, в том числе пневмонии; редко – сепсис; очень редко – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковые микозы, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, генерализованный простой герпес, фатальный сепсис, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (в том числе пневмонии); неизвестно – обострение гепатитов B и C.

Со стороны сердца: редко – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада сердца.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто – лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто – панцитопения, агранулоцитоз, нарушения кроветворения; редко – мегалобластная анемия; очень редко – тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками данных осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления слизистой полости рта, гриппоподобные жалобы, сильная усталость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном уменьшении количества кровяных клеток прием метотрексата следует немедленно прекратить.

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок; очень редко – иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит.

Метаболические нарушения: нечасто – сахарный диабет.

Психические нарушения: нечасто – депрессия; редко – колебания настроения, проходящие расстройства восприятия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, усталость, сонливость, парестезии; нечасто – гемипарез, головокружение, спутанность сознания; редко – парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень редко – нарушения краниальной чувствительности, миастения, боли в конечностях, нарушения вкуса, острый асептический менингит и менингизм.

Со стороны органа зрения: редко – нарушения зрения (затуманенное, нечеткое зрение), тяжелые расстройства зрения неизвестной этиологии; очень редко – периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, переходящая слепота, потеря зрения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – отдельные случаи лимфомы, которая уменьшилась в ряде случаев при прекращении лечения. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту лимфом.

Со стороны сосудов: нечасто – васкулит (как проявление тяжелой токсической реакции); редко – тромбоэмболические осложнения (в том числе артериальный тромбоз и тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы и средостения: часто – легочные осложнения из-за интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут привести к смерти; нечасто – пневмосклероз, плеврит; редко – фарингит; очень редко – хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, астматическая реакция с кашлем, одышка и патологические отклонения при функциональных дыхательных тестах, пневмоцистная пневмония; частота неизвестна – носовое кровотечение, легочная альвеолярная геморрагия*.

* сообщалось при применении метотрексата для лечения ревматических и других аутоиммунных заболеваний.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата); часто – диарея; нечасто – желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко – энтерит, гингивит, мелена; очень редко – кровавая рвота; неизвестно – неинфекционный перитонит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение печеночных ферментов – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто – жировая дистрофия печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко – гепатотоксичность, острый гепатит; очень редко – обострение хронического гепатита, острый некроз печени, острая печеночная дистрофия, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – экзантема, эритема, зуд; нечасто – алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформный дерматит, фотосенсибилизация, крапивница, увеличение пигментации кожи, ухудшение заживления ран; редко – угри, изъязвления кожи, кровоподтеки, мультиформная эритема, узловатая эритема, болезненные эрозии псориатических бляшек (см. раздел «Меры предосторожности»), увеличение пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов; очень редко – фурункулез, телеангиэктазии, острая паронихия.

Проявления псориаза могут усилиться при УФ-облучении и одновременном назначении метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги так же могут развиться в ранее облученной области под воздействием метотрексата, феномен «лучевого отклика» («recall» reactions).

Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечасто – артралгия, миалгия, остеопороз; редко – стрессовый перелом.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто – снижение клиренса креатинина; нечасто – тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, язвенный цистит, расстройства мочеиспускания, олигурия, анурия; редко – гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке; очень редко – азотемия, гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто – аномалии плода; редко – аборт; очень редко – гибель плода.

Общие нарушения: очень редко – лихорадка.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто – воспаление и изъязвления влагалища; редко – нарушения менструального цикла; очень редко – нарушение овогенеза/сперматогенеза, импотенция, бесплодие, утрата либидо, преходящая олигоспермия, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

В случае возникновения вышеперечисленных побочных реакций или побочных реакций, не указанных в данной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, необходимо обратиться к врачу.

Противопоказания

Метотрексат противопоказан при следующих состояниях:

значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л);

злоупотребление алкоголем;

нарушение функции почек (клиренс креатинина

тяжелые острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ);

язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта;

вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Метотрексат может вызвать гибель плода или тератогенное воздействие при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и должен быть использован для лечения опухолевых заболеваний только тогда, когда потенциальная польза перевешивает риск для плода. Женщины детородного возраста не должны применять метотрексат, пока не исключена беременность и должны быть полностью проконсультированы по поводу серьезного риска для плода, если они забеременели во время лечения.

Следует избегать беременности, если любой из партнеров получает метотрексат во время терапии лекарственным средством и в течение не менее трех месяцев после окончания терапии у пациентов мужского пола, и, по крайней мере, во время одной овуляции после терапии у пациенток.

Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан кормящим матерям.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, которые имеют явные или лабораторные признаки синдрома иммунодефицита не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, у которых существуют патологические изменения крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, не должны получать метотрексат.

Пациентам с известной гиперчувствительностью к метотрексату не следует принимать препарат.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Меры предосторожности

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам – 3 месяца после лечения, женщинам – не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии – 1 раз в 1–2 недели), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль состояния костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т. ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2–4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1–1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительное портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Сообщалось о возникновении легочного кровотечения при применении метотрексата у пациентов с ревматическими заболеваниями. В случае появления крови в мокроте и кровохаркания необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Применение во время беременности и в период лактации

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и минимум в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод. Метотрексат экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7–12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунисала и индометацина за 24–48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12–24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксичные ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Фолат-содержащие ЛС (в т. ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель:

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+37517) 220 37 16,

эл. почта: [email protected]