Антисекреторные препараты классификация. Антисекреторные средства: классификация и список препаратов

Противоя́звенные препара́ты и препара́ты для лече́ния гастроэзофагеа́льного рефлю́кса (англ. Drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) ) - группа лекарственных препаратов под кодом A02B анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ).

В данной статье свойства лекарственных препаратов даются только в отношении их использования в терапии кислотозависимых заболеваний. Все упоминаемые в статье лекарственные препараты называются только по их действующим веществам (международным непатентованным названиям). Торговые наименования конкретных лекарств, при необходимости, можно уточнить по «Реестру лекарственных средств» или по базе данных ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ .

Состав группы «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса»

По классификации АТХ в группу A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» входят пять подгрупп:

• A02BA Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (синоним : Н 2 -блокаторы).
• A02BC Ингибиторы протонового насоса (синонимы : ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонной помпы; наиболее часто употребляется аббревиатура ИПП - в том числе, по аналогии с англ. IPP ).
• A02BX Прочие противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса .

Антисекреторные препараты

Механизмы секреции соляной кислоты и её ингибирования

H 2 -блокаторы

H 2 -блокаторы (синоним: блокаторы H 2 -гистаминовых рецепторов) конкурентным образом воздействуют на гистаминовые Н 2 -рецепторы, блокируя, тем самым, стимулирующее действие гистамина. Наиболее известны H 2 -блокаторы: циметидин , ранитидин и фамотидин .

См. основную статью «Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов ».

Ингибиторы протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса, встраиваясь в Н+/К±АТФазу, блокируют транспортировку ею ионов водорода Н + в просвет желудка. Наиболее известный ингибитор протонного насоса - омепразол .

См. основную статью «Ингибиторы протонного насоса ».

Блокаторы гастриновых рецепторов

Несмотря на многолетний поиск ингибиторов гастриновых рецепторов и создание нескольких препаратов этого типа, до широкого их использования в практической медицине далеко. Неселективный блокатор гастриновых рецепторов проглумид , код A02BX06, блокирует оба подтипа гастриновых рецепторов: CCK A и CCK B . По степени угнетения кислотопродукции он эквивалентен первому поколению Н 2 -блокаторов, но не имеет такого числа побочных эффектов. Селективные антагонисты гастриновых рецепторов лорглумид и девазипид , позиционированные при разработке как противоязвенные препараты, пока не нашли своего применения в клинической практике. В России ни один из перечисленных препаратов-блокаторов гастриновых рецепторов не зарегистрирован .

Новые классы антисекреторных средств

В настоящее время ведутся исследовательские работы, направленные на создание новых антисекреторных средств:

Простагландины

В данной статье рассматриваются простагландины - противоязвенные препараты, простагландины - липидные физиологически активные вещества описываются в статье «Простагландины ».

Энпростил - синтетический аналог простагландина Е 2

Простагландины в широком смысле - гормоноподобные вещества, которые синтезируются почти во всех тканях организма. Они участвуют в регуляции кровяного давления , сокращениях матки , снижают секрецию желудочного сока и уменьшают его кислотность , являются медиаторами воспаления и аллергических реакций , принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктивной системы , играют важную роль в регуляции деятельности почек , оказывают влияние на различные эндокринные железы и ряде других физиологических процессов. В зависимости от химической структуры, простагландины относятся к той или иной серии: A, B, C, D, E, F, G, H, I.

Без участия простагландинов серии Е (Е 1 и Е 2) невозможна продукция адекватной по количеству и качеству гастродуоденальной слизи, секреция в просвет желудка бикарбонатов , сохранение достаточного объемного кровотока в слизисто-подслизистом слое, обеспечение восстановления слизистой . Недостаток простагландинов Е 1 и Е 2 решающим образом снижает защитные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки.

Часто, когда терапия НПВС необходима, для компенсации ингибированных НПВС простагландинов применяются лекарственные средства - химические аналоги природных простагландинов . Они оказывают избирательное воздействие и не вызывают ряд серьёзных побочных эффектов, а также не инактивируются столь быстро, как природные. Группу противоязвенных лекарственных препаратов «A02BB Простагландины» составляют мизопростол и энпростил - синтетические аналоги простагландинов, соответственно, Е 1 и Е 2 .

Мизопростол и энпростил обладают антисекреторными и цитопротекторными свойствами. Связываясь с рецепторами париетальных клеток желудка, они угнетают базальную, стимулированную и ночную секрецию желудочного сока и соляной кислоты, усиливают образование бикарбоната и слизи, улучшает кровоток. Уменьшают базальную (но не стимулированную гистамином) продукцию пепсина . Повышают устойчивость слизистой оболочки желудка и предупреждают развитие эрозивно-язвенных поражений, способствует заживлению пептических язв. У больных, принимающих НПВС, уменьшают частоту развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки, снижают риск язвенного кровотечения.

Побочные действия мизопростола и энпростила: преходящая диарея , легкая тошнота , головная боль, боль в животе .

В педиатрии простагландины применяются в исключительных случаях .

Мизопростол в увеличенной дозе используется при медикаментозных абортах .

Существуют другие противоязвенные препараты - аналоги природных простагландинов: риопростил (аналог Е 1), арбапростил и тимопростил (аналоги Е 2). Из всех перечисленных в данной статье простагландинов в России разрешён к применению только мизопростол . Food and Drug Administration (государственный орган США) мизопростол одобрен к применению, как рецептурное средство, только для профилактики НПВС-индуцированных язв.

Кроме простагландинов - противоязвенных препаратов, существуют иные синтетические аналоги простагладинов, предназначенные для других медицинских применений и не относящиеся к группе «A02BB Простагландины»: алпростадил (аналог простагландина Е 1), динпрост (аналог F 2) и другие .

Гастропротекторы, обволакивающие, вяжущие средства

Сукралфат

Сукралфат

Сукралфат (другое написание: сукральфат ), код АТХ A02BX02. По «Фармакологическому указателю » относится к группе «Антациды и адсорбенты» . При попадании в желудок, под действим кислоты желудочного сока , сукралфат образует пастообразную массу, выполняющую для язвы роль протектора. Антацидными свойствами не обладает .

Висмута трикалия дицитрат

Висмута трикалия дицитрат (синоним: висмута субцитрат ), код АТХ A02BX05. По «Фармакологическому указателю» относится к группе «Антациды и адсорбенты» . Цитопротектор. Увеличивает синтез простагландина Е 2 , стимулирующего образование слизи и секрецию бикарбоната. Оказывает местное бактерицидное действие на Helicobacter pylori , нарушая целостность стенки микробных клеток, препятствуя адгезии Helicobacter pylori на эпителиальных клетках, ингибируют его уреазу , фосфолипазу и протеолитическую активность. Сочетание обволакивающих, цитопротективных и антибактериальных свойств висмута трикалия дицитрата позволяет использовать его в схеме эрадикационной терапии .

Висмута субнитрат

Висмута субнитрат, код АТХ A02BX12. По «Фармакологическому указателю» относится к группам «Антациды и адсорбенты» и «Антисептики и дезинфицирующие средства» . Цитопротектор. Вяжущее. Антисептическое средство. Применяется при лечении гастродуоденита, язвенной болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагита , энтерита , колита . Подавляет рост и развитие Helicobacter pylori (эффективность подавления небольшая). Слабый антацид . Применяется также при лечении воспалений кожи.

Альгиновая кислота

Альгиновая кислота, код АТХ A02BX13. По «Фармакологическому указателю» альгинаты относятся к группам «Антациды и адсорбенты». Антирегургитант. При взаимодействии препарата с кислотой желудочного сока , под действием альгинатов происходит нейтрализация последней, образуются гель, который предохраняет слизистую пищевода, предохраняя её от дальнейшего воздействия соляной кислоты и пепсина , что проявляется в значительном ослаблении диспепсических и болевых ощущений. Одновременно обеспечивает защиту от щелочных рефлюксов желудочного содержимого в пищевод.

Алгелдрат + магния гидроксид

Комбинированное лекарственное средство, распространяемое под торговой маркой Маалокс и несколькими другими. Оказывает антацидное , адсорбирующее , обволакивающее, ветрогонное и желчегонное действие .

Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori

Состав группы A02BD Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori отражает классический подход к эрадикации Helicobacter pylori , заключающийся в том, что для эрадикации необходимо использование «тройной терапии», включающей ингибитор протонного насоса и два антибиотика, однако современный подход («Маастрихтские консенсусы») к эрадикации Helicobacter pylori допускает применение в основных схемах и иных препаратов, например, ранитидина висмута цитрат . Эрадикационная терапия отличаются довольно высокой агрессивностью, поскольку включают не менее двух антибактериальных препаратов. Подобное вмешательство небезразлично для детского или ослабленного организма и нередко сопровождается развитием побочных эффектов . Кроме того, применение стандартных схем часто оказывается недостаточно эффективным в связи с широко распространенной и постоянно растущей резистентностью штаммов Helicobacter pylori к применяемым антибактериальным препаратам, в первую очередь, к метронидазолу и кларитромицину . Поэтому круг применяемых на практике препаратов для эрадикации Helicobacter pylori заметно шире представленных в группе A02BD.

См. основную статью «Эрадикация Helicobacter pylori ».

Сравнение препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний

Для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки необходимо поддержание рН в желудке больше 3 не менее 18 часов в сутки в течение 3 - 6 недель. Для заживления эрозии пищевода - рН в пищеводе должно быть более 4 в течение 16 часов от 8 до 12 недель . Оптимальное значение рН (в течение не менее 16 часов в сутки) для функциональной диспепсии и поддерживающей терапии ГЭРБ - не менее 3, при эрозивной ГЭРБ и повреждениях слизистой оболочки желудка, вызванной НПВС - не менее 4, при тройной антихеликобактерной терапии язвенной болезни - не менее 5, при язвенном кровотечении и экстрапищеводных проявлениях ГЭРБ - не менее 6 .

Препараты базисной и поддерживающей терапии

Единственным классом препаратов, способными обеспечить требуемое кислотоподавление, являются ингибиторы протонного насоса (ИПП). Поэтому они, в значительно большей степени, чем другие препараты могут претендовать на роль основных препаратов базисной терапии кислотозависимых заболеваний. Среди ИПП наибольший антисекреторный эффект дают эзомепразол и рабепразол . Кроме ИПП, согласно современным взглядам, в качестве основного препарата базисной терапии допускается применение Н 2 -блокатора фамотидина . Циметидин и ранитидин, не имея никаких преимуществ перед фамотидином, обладают заметно большим числом побочных эффектов. Н 2 -блокаторы 4-го и 5-го поколений не превосходят фамотидин по кислотоподавляющему действию .

В составе антихеликобактерной терапии ИПП также имеют преимущество перед остальными антисекреторными средствами . При этом разница по эффективности действия между различными ингибиторами протонного насоса при эрадикации Helicobacter pylori не обнаружена .

При поддерживающей терапии в качестве основного средства также рекомендуются ингибиторы протонного насоса, обычно в половинной дозе по отношению к базисной .

Препараты «дополняющие» и «по требованию»

Однако ингибиторы протонного насоса имеют целый ряд недостатков. Большой латентный период (начало действия препарата после приёма), эффект «ночного кислотного прорыва », индивидуальная и расовая резистентность к различным ИПН (особенно «омепразоловая резистентность ») доходящая, в отдельных ситуациях, до 40% пациентов . Поэтому приходится применять препараты других классов: при резистентности к ИПН - Н 2 -блокатор фамотидин, для коррекции ночного кислотного прорыва - дополнительная к ИПН вечерняя доза Н 2 -блокатора . Для профилактики язв, вызываемых приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов - простагландины и т. д.

Отдельный класс составляют «препараты по требованию» - при возникновении симптомов того или иного заболевания: изжоги , болей в животе для их купирования применяют не препараты базисной терапии (в связи большим латентым периодом последних), а антациды или прокинетики (стимуляторы моторики ЖКТ) типа домперидона или метоклопрамида .

В настоящее время в клинической практике для лечения только язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки применяется более 500 различных препаратов .

Препараты из группы A02BX, не зарегистрированные в России

В группу «A02BX Прочие противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса», кроме тех, кто уже упомянут выше, входит целый ряд препаратов, созданных более 25 лет назад, не способных конкурировать по своим свойствам с современными антисекреторными препаратами и хотя часть из них ещё используется в некоторых странах, сегодня они представляют не более, чем исторический интерес. В России все перечисленные в этом разделе препараты не зарегистрированы . Ниже даны их краткие характеристики:

Карбеноксолон

Карбеноксолон

Карбеноксолон, код АТХ A02BX01. Синтетическое производное глицирризиновой кислоты , в природе получаемой из корня солодки ; противовоспалительное средство для лечения изъязвлений и воспалений слизистой оболочки рта, пищевода. Иногда рассматривается как цитопротектроное средство . В Великобритании рекомендован для лечения язв и воспалений пищевода (эзофагита).

Ацетоксолон

Метиосульфония хлорид

Метиосульфония хлорид

Сулгликотид

Сулгликотид, код АТХ A02BX08. Цитопротектор. Производится из двенадцатиперстных кишок свиней .

Золмидин

Золмидин (вариант наименования: золимидин ), код АТХ A02BX10. Цитопротектор, применяемый при лечении дуоденальных язв .

Троксипид

Троксипид, код АТХ A02BX11. Используется при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни .

Препараты группы А02B в перечне «Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства»

Несколько препаратов из данной группы: ранитидин (раствор для внутривенного и внутримышечного введения; раствор для инъекций; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой), фамотидин (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного ведения; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой), омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой), висмута трикалия дицитрат (таблетки, покрытые оболочкой) включены в «

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА

Группа лекарственных препаратв, основное клиническое предназначение которой заключается в подавлении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с тем устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воздействием.

Механизм секреции соляной кислоты и ее ингибирования.

Секреция соляной кислоты в желудке происходит в париетальной клетке. Противоположные мембраны этой клетки функционально резко отличаются.

Процесс секреции соляной кислоты происходит на апикальной (направленный в просвет желудка) мембране, он основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом - Н+/К+-АТФазой. При активизации молекулы Н+/К+-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и переносят ионы водорода H+ из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы калия K+ из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход из цитозоля париетальной клетки ионов хлора Cl-, таким образом в просвете секреторного канальца париетальной клетки и образуется соляная кислота.

На противоположной, базолатеральной мембране, располагается группа рецепторов, которые регулируют секреторную активность клетки: гистаминовые Н2, гастриновые CCKB и ацетилхолиновые М3. В результате их воздействия в париетальных клетках увеличивается концентрация кальция Ca2+ и циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что приводит к активации тубуловезикул, содержащих Н+/К+-АТФазы. На базолатеральной мембране также расположены рецепторы ингибиторов секреции соляной кислоты - простагландинов Е2 и соматостатина, эпидермального фактора роста и другие.

Действие антисекреторных препаратов основано либо на блокаде стимулирующих воздействий на уровне рецепторов, либо на блокаде внутриклеточных ферментов, участвующих в продукции соляной кислоты Н+/К+-АТФазы. Разные группы антисекреторных препаратов (М-холинолитики, H2-блокаторы, ингибиторы протонного насоса и другие) воздействуют на разные элементы париетальной клетки.

1) Холинолитические (антихолинергические) препараты.

Эти препараты можно разделить на неселективные и селективные. Первые из них известны давно, К ним относятся атропин, метацин, хлорозил, платифнллин. Последний из них наделен лишь слабыми антисекреторными свойствами. Метацин же их проявляет почти исключительно при парентеральном введении, чем существенно ограничивается возможность его эффективного клинического использования [Голиков С. И., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Хлорозил, хотя и наделен выраженным и пролонгированным антисекреторным эффектом, но еще не вошел в повседневную практику. Таким образом, основным представителем рассматриваемых средств остается атропин.

К достоинствам атропина относятся быстрое и полное всасывание из пищеварительного тракта, выраженный спазмолитический и антисекреторный эффект. Однако последний отличается относительной кратковременностью-около 1,5 ч, вслед за чем наблюдается активизация секреции, которая подчас начинает превосходить исходный уровень. Важно, что с помощью атропина не удается достигнуть стойкого подавления желудочного сокоотделения, чему к тому же препятствуют его излишне широкий спектр действия и токсичность, служащие источником побочных реакций. Сказанное объясняет, почему в настоящее время атропин и другие производные красавки используются в гастроэнтерологии преимущественно как спазмолитические, а не антисекреторные средства. Это делает излишней подробную характеристику последней стороны активности атропина, сведения о чем можно найти в нашей предшествовавшей публикации, посвященной холинолитическим и адреноблокирующим средствам [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978].

2) Селективные блокаторы Mi-холинорецепторов.

Открытие гетерогенности М-холинорецепторов, в частности установление двух их подтипов - Mi- и Ма-холинорецепторов - заставило пересмотреть традиционные представления о холинолитиках как об однородной фармакологической группе. Важно подчеркнуть, что локализация Mi - и Ма-холинорецепторов в пищеварительной системе не совпадает. Это открыло возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на Mi-холинорецепторы - пирензепина (гастроцепина). Mi-холинорецепторы представлены в интрамуральных ганглиях в подслизистой оболочке, тогда как Mа-peцепторы, блокируемые атропином,- в мембранах париетальных клеток.

Пирензепин является производным трициклического пиридобенздиазепина, близкого по своему химическому строению к антидепрессантам, однако в отличие от последних он не проникает в ЦНС. Хотя пирензепин несколько уступает атропину по силе антисекреторного эффекта, он намного превосходит последний по его продолжительности. Установлено, что период полувыведения пирензепина составляет около 10 ч, причем уже спустя 4 сут применения его терапевтических доз устанавливается почти постоянная концентрация этого препарата в крови. По данным ряда авторов, пирензепин снижает примерно на /4-/3 уровень макси­мальной и базальной кислотной продукции и дебит пепсиногена. Вместе с тем пирензепин не оказывает заметного влияния на моторную деятельность желудка и тонус нижнепищеводного сфинктера, который снижается атропином.

Механизм антисекреторной активности пирензепина еще не до конца уясним. Есть основание полагать, что, помимо блокады Mi-холинорецепторов вегетативных ганглиев, он оказывает блокирующее влияние на тормозные М-холинорецепторы соматостатиновых клеток дна желудка. В то же время пирензепин не оказывает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью. Будучи трициклическим соединением, пирензепин тем не менее не проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому лишен центральной активности. Все изложенное аргументирует обособление пирензепина как селективного холинолитика. Из других сторон действия пирензепина отметим возможность его цитозащитного эффекта, не опосредованного катехоламинами и эндогенными простагландинами. Недавно показано, что антиульцерогенное действие пирензепина в большей степени обусловлено его антисекреторными, чем цитозащитными свойствами. Пирензепин (гастроцепин) при обострении язвенной болезни назначают внутрь по 100-150 мг (4-6 табл.) в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения - 4 - 6 нед.

3) Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов.

С момента появления первых представителей этой группы в 1972 г. прошло достаточно времени для оценки их фармакологических свойств. Согласно последним обзорам, Н2-гистаминовые блокаторы фактически вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств .

Блокада Н2-гистаминовых рецепторов приводит к снижению гистаминовой стимуляции желудочных желез (рис. 1, Б, 2). О более тонких механизмах реализации секреторного эффекта гистамина высказывались троякого рода предположения. Первое сводится к тому, что гистамин является общим медиатором, освобождаемым ацетилхолином и гастрином. Второе заключается в наличии тесного взаимодействия трех видов рецепторов - гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых, блокада любого из которых вызывает снижение чувствительности двух других. Третье же предположение исходит из представления об определяющей роли гистамина в поддержании тонического фона в обкладочных клетках, что сенсибилизирует их к действию других раздражителей.

В настоящее время доступны 5 классов Н2-блокаторов: Циметидин (I поколение), Ранитидин (II поколение), Фамотидин (III поколение), Низатидин (аксид) (IV поколение) и Роксатидин (V поколение).

Наиболее широко используются препараты из групп Ранитидина (Ранисан, Зантак, Ранитин) и Фамотидина (Квамател, Ульфамид, Фамосан, Гастросидин). Эти препараты эффективно снижают базальную, ночную, стимулированную пищей и лекарственными препаратами секрецию хлористоводородной кислоты в желудке, ингибируют секрецию пепсинов. При возможности выбора предпочтение следует отдавать Фамотидину, который вследствие большей селективности и меньшей дозировки действует более длительно и не оказывает побочных эффектов, присущих Ранитидину. Фамотидин эффективнее Цимитидина в 40 раз и ранитидина в 8 раз. В однократной дозе 40 мг он снижает ночную секрецию на 94%, базальную на 95%. Кроме того, Фамотидин стимулирует защитные свойства слизистой оболочки, путем увеличения кровотока, продукции бикарбонатов, синтеза простагландинов, усиления репарации эпителия. Продолжительность действия 20 мг Фамотидина 12 часов, 40 мг - 18 часов. Рекомендуемая доза при лечение ГЭРБ 40-80 мг в сутки.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов подавляют базальную, стимулированную гастрином, пентагастрином, гистамином, кофеином, пищей и механическим раздражением желудочную секрецию, причем различия в эффекте сопоставимых доз отдельных препаратов невелики. Так, выявлено, что циметидин снижал кислотность максимального гистаминового секрета на 84%. Фамотидин в дозе 5 мг уменьшал у больных дуоденальной язвой выделение кислоты при пентагастриновой стимуляции секреции на 60%, а при повышении дозы до 10 и 20 мг - соответственно на 70 и 90%. После недельного применения 1600 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитидина у больных дуоденальной язвой секреция пепсина снизилась на 63-65%, а соляной кислоты - на 56% от исходного уровня.

При обострении язвенной болезни циметидин назначается по 0,2 г внутрь после каждого приема пищи и 0,4 г на ночь или по 0,4 г после завтрака и перед сном. Ранитидин подобным больным рекомендуется применять по 150 мг внутрь 2 раза в день или 300 мг на ночь. Фамотидин (МК-208) обладает пролонгированным действием и назначается по 20 мг внутрь 2 раза в день или по 40 мг на ночь. Курс лечения обычно составляет 4-8 нед.

Первые антагонисты Н2- рецепторов были получены исходя из принципа подражания молекуле гистамина. В дальнейшем синтез 1-Ь-блокаторов был расширен путем со­здания более сложных химических структур, в которых, однако, были сохранены «якорные» для Н2-гистаминового рецептора группировки (имидазоловые, тиазоловые, гуанидинтиазоловые).

Однако «погоня» за эффективностью и продолжительностью действия - не единственная причина интенсивных поисков новых соединений в данной фармакологической группе. Не меньшее, а порой и преобладающее, значение имеет стремление получить препарат, лишенный побочного действия, свойственного ряду блокаторов, особенно при их длительном применении. В наибольшей степени побочные эффекты выражены у циметидина. К их числу относятся импотенция, гинекомастия, нарушения психики вплоть до деменции, лимфо-и тромбоцитопения, диарея, различные сыпи, головная боль, снижение функциональной активности печени, повышение активности трансаминаз. Эти нежелательные явления, правда, сравнительно редки и обычно не достигают значительной выраженности. Они почти не присуши ранитидину и фамотидину.

При клиническом применении Н2-гистаминовых блокаторов приходится учитывать их влияние на метаболизм других лекарственных веществ, окисление которых микросомальными ферментами клеток печени может нарушаться.

Спорным остается оценка влияния блокаторов Н2-гистамино-вых рецепторов на резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки. Если некоторые указывают на цитопротективный эффект этих средств, другие - отрицают такое их действие. Кроме того, имеются предположения о способности рассматриваемых агентов улучшать микроциркуляцию в тканях желудка, что может предотвращать образование шоковых язв.

Сочетанием указанных положительных лечебных свойств и главным образом выраженным антисекреторным действием объясняется высокая клиническая эффективность Н2-гистаминовых блокаторов при язвенной болезни. По сводным данным, за 4-6-не-дельный срок их применения рубцевание язв достигается приблизительно у 80%, а за 8 нед - у 90% больных, причем при дуоденальной локализации язвы несколько чаще, чем при желудочной.

Подавление выработки соляной кислоты возможно также путем изменения проницаемости клеточной мембраны, блокирования синтеза транспортного белка или белка клеточной мембраны, прямого влияния на обмен или транспортные процессы внутри обкладочных клеток и др.

4) Блокаторы протонной помпы

Блокаторы протонового насоса считаются в настоящее время самыми сильными антисекреторными препаратами. Препараты этой группы практически лишены побочных эффектов, так как в активной форме существуют только в париетальной клетке. Действие этих препаратов заключается в торможении активности Nа+/К+-АТФ-азы в париетальных клетках желудка и блокаде заключительной стадии секреции HCI, при этом происходит практически 100% угнетение продукции соляной кислоты в желудке. В настоящее время известны 4 химические разновидности этой группы препаратов: Омепразол, Пантопразол, Ланзопразол, Рабепразол. Родоначальником ингибиторов протонной помпы является Омепразол, впервые зарегистрированный как препарат Лосек фирмой «Astra» (Швеция). Однократный приём 40 мг Омепразола полностью блокирует образование HCI на 24 часа. Пантопразол и Ланзопразол применяются в дозировке 30 и 40 мг соответственно. Препарат из группы Рабипразола Париет в нашей стране еще не зарегистрирован, ведутся клинические испытания.

Омепразол (Лосек, Лосек-мапс, Мопрал, Золтум и др.) в дозе 40 мг позволяет достичь заживления эрозий пищевода у 85-90% больных, в том числе у пациентов, не реагирующих на терапию гистаминовыми блокаторами Н2-рецепторов. Особенно Омепразол показан пациентам с ГЭРБ II-IV стадии. При контрольных исследованиях с Омепразолом отмечалось более раннее стихание симптомов ГЭРБ и более частое излечение в сравнении с обычными или удвоенными дозами Н2-блокаторов, что связано с большей степенью супрессии кислотной продукции.

Недавно на рынке лекарственных препаратов появилась новая усовершенствованная форма препарата «Лосек», выпускаемая фирмой «Astra», «Лосек-мапс». Его преимущество заключается в том, что он не содержит аллергенов наполнителей (лактозу и желатин), меньше по размеру, чем капсула, покрыт специальной оболочкой для облегчения проглатывания. Этот препарат можно растворять в воде и при необходимости использовать у больных с назофарингеальным зондом.

В настоящее время идёт разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые не ингибируют работу протонного насоса, а лишь препятствуют перемещению Nа+/К+-АТФазы. Представителем этой новой группы препаратов является ME - 3407.

Побочные эффекты и применение антисекреторных препаратов в педиатрической практике:

1. Холинолитики.

Поскольку они блокируют М1- и М2-холинорецепторы, уменьшают выработку НСl, но часто дают побочные эффекты (тахикардию, сухость во рту, нарушение аккомодации и др.). К тому же они блокируют секрецию бикарбонатов в СОЖ, что вызывает большие сомнения в целесообразности их длительного использования, особенно у детей.

С развитием фармацевтической индустрии для лечения:

• -эрозивно- деструктивных болезней гастродуоденальной зоны,
• -гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
• -с развитием рефлюксэзофагиту,
• -патологии, ассоциированной с Нр-инфекцией,

у взрослых предлагается широкий спектр препаратов группы ингибиторов протонной помпы в качестве начальной терапии и «золотого стандарта»

Сущность, и химическая классификация антисекреторных препаратов

Антисекреторные средства сдерживают секрецию соляной кислоты и пепсина. Cинтез соляной кислоты контролируется тремя видами рецепторов:

• -Н-2-гистаминовых,
• -гастриновых
• - М-холинэргическими рецепторами.

Таким образом выделяют 4 группы антисекреторных препаратов:

• -блокаторы Н-2-гистаминовых рецепторов,
• - м-холинолитики,
• - ингибиторы протонного насоса
• - блокаторы гастриновых рецепторов.

Механизм действия, антисекреторных препаратов

Н2-блокаторы в терапии хронических гастритов и язвенной болезни применяются с середины 70-х годов и в настоящее время являются одними из наиболее распространенных противоязвенных препаратов.

Главный антисекреторный эффект Н2-блокаторов проявляется в результате блокирования Н2-гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка. Благодаря этому происходит подавление выработки соляной кислоты и осуществляется противоязвенное действие. Препараты новых поколений отличаются от первого препарата группы циметидина степенью подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также длительностью антисекреторного эффекта. (см.табл. №2в приложении)

Препараты изменяются по значениям биодоступности:

• - циметидин имеет значение -60-80%,
• - ранитидин - 50-60%,
• -фамотидин - 30-50%,
• -низатидин - 70%,
• -роксатидин - 90-100%.

Удаление препаратов осуществляется почками, причем 50-90% принятой дозы - в неизмененном виде. Длительность периода полувыведения различная у препаратов группы: циметидин, ранитидин и низатидин за 2 часа, фамотидин - 3,5 часа, роксатидин - 6 часов.

ЦИМЕТИДИН (Россия)

Лекарственная форма

таблетки 200мг

Фармакотерапевтическая группа

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и близкие по действию средства

Показания к применению:

• -язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,
• -гиперацидность желудочного сока (рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит),
• -синдром Золлингера - Эллисона,
• -панкреатит,
• -желудочно-кишечное кровотечение.

Противопоказания

• -печеночная и/или почечная недостаточность,
• -беременность, кормление грудью
• -детский и подростковый возраст (до 14 лет).

Побочные эффекты

• -ухудшение выделительной функции печени,
• -снижение всасывания витамина B12,
• -нейтро- и тромбоцитопения,
• -аллергические реакции (кожные высыпания).

При лечении хронических гастритов наиболее часто используют 4 препарата группы.

РАНИТИДИН (Индия)

Форма выпуска

По 10 табл. в алюминиевых стрипах. 1, 2, 3, 4, 5 или 10 стрипов в картонной пачке.(150-300мг)

• - Блокатор Н-2 рецепторов 2-го поколения,
• - По сравнению цематидином имеет в 5 раз большую антисекреторную активность,
• -Действует более длительно - до 12 часов.

Практически не вызывает побочных явлений:

Редко: головная боль,

Тошнота,

Таблетки по 150 мг принимают 1 раз утром после еды и 1-2 таблетки вечером перед сном. Возможны другие схемы приема - по 1 таблетке 2 раза в день или по 2 таблетки 1 раз на ночь. Лечение необходимо продолжать в течение нескольких месяцев или лет, поддерживающая доза - 1 таблетка на ночь.

Противопоказания:

• -- беременность;
• -- лактация;
• -- детский возраст до 12 лет;
• -- повышенная чувствительность к ранитидину или другим компонентам препарата.

ФАМОТИДИН (Сербия)

Таблетки по 20 мг и 40 мг, ампулы по 20 мг.

• - Блокатор Н2-рецепторов 3 -го поколения,
• -По антисекреторному эффекту превышает ранитидин в 30 раз.
• - При осложненных язвенных болезнях назначают по 20 мг утром и по 20- 40 мг вечером перед сном. Возможен прием только по 40 мг перед сном в течение 4-6 недель, поддерживающая терапия - 20 мг однократно на ночь в течение 6 недель.

Побочные эффекты

• -сухость во рту
• - головная боль
• -аллергические реакции
• -потливость

Противопоказания:

• -- беременность;
• -- период лактации;
• -- детский возраст до 3 лет с массой тела менее 20 кг (для данной лекарственной формы);
• -- повышенная чувствительность к фамотидину и другим блокаторам гистаминовых Н2-рецепторов.

НИЗИТИДИН (Россия)

Форма выпуска. Капсулы по 0,15 и 0,3 г в упаковках по 30 штук; концентрат для инфузий во флаконах по 4, 6 и 12 мл (1 мл содержит 0,025 г низатидина).

• - Блокатор 4-го поколения.
• - Назначают таблетки по 150 мг 2 раза в день или 2 таблетки на ночь длительно.
• -Гастродуоденальные язвы рубцуются за 4-6 недель у 90% больных.

Побочное действие.

• -возможна тошнота,
• -редко - повреждение ткани печени;
• -сонливость,
• -потливость,

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату.

РОКСАТИДИН (Индия)

Форма выпуска:

Меры предосторожности вещества Роксатидин

Перед началом лечения необходимо исключить наличие злокачественных опухолей в ЖКТ.

• -Н2-блокатор 5-го поколения.
• -Таблетки по 150 мг назначают по 1 разу в день или по 2 таблетки 1раз на ночь.

Противопоказания:

• -гиперчувствительность,
• -нарушение функции печени и почек,
• -беременность, грудное вскармливание (на период лечения следует прекратить),
• -детский возраст.

Побочные действия:

• -головная боль
• - нарушение зрения
• -запор
• -гинекомастия,
• - импотенция, преходящее снижение либидо,
• - кожная сыпь, зуд.

Ингибиторам протонного насоса (ИПН) отводится главная роль в терапии хронического гастрита и язвенной болезни.

(рис. №1 см. в приложении)

Высокую терапевтическую эффективность ингибиторов протонного насоса объясняет их выраженная антисекреторная активность, которая в 2-10 раз более высокая, чем у Н2-блокаторов. Прием средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) подавляет уровень желудочного кислотовыделения в течение суток на 80-98%, а для Н2-блокаторов аналогичный показатель имеет значение 55-70% .

Прием внутрь ИПН способствует попаданию их в кислую среду желудочного сока, что иногда вызывает преждевременное превращение в сульфенамиды, которые обладают плохим уровнем всасывания в кишечнике. Поэтому их применяют в капсулах, которые устойчивы к действию желудочного сока.

Длительность периода полувыведения омепразола составляет 60 минут, пантопразол полувыводится за период 80-90 минут, а лансопразол - 90-120 минут. Заболевания печени и почек существенно не влияют на данные показатели.

Омепразол,Пантопразол (см.выше в диагностике и лечении).

ЛАНСОПРОЗОЛ (Россия)

Форма выпуска

Лансопразол 30мг капс N30

Фармакологическое действие

Протовоязвенное средство.

Принимать перорально по 30 мг 1 раз в день (утром или вечером). При антихеликобактерной терапии повышают дозу к 60 мг в день.

Побочные явления:

• -аллергическая реакция
• -головная боль
• -фотосенсибилизация

Противопоказания:

• -Гиперчувствительность,
• -злокачественные новообразования ЖКТ,
• - беременность (особенно I триместр)

М-холинолитики являются самыми старыми средствами. первыми из них в целях терапии язвенной болезним применяли препараты белладонны и атропин. Долгое время атропин рассматривался как основное лекарство для хронических гастритов и язвенных болезней. Однако фармакодинамика препаратов проявляется в неизбирательном воздействии на многочисленные в организме М-холинорецепторов, что приводит к развитию множества серьёзных побочных эффектов. Среди группы М-холинолитических средств наибольшей эффективностью отличается селективный М1-холинолитик пирензепин, блокирующий М1-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев и, тормозящий. влияние блуждающего нерва на секрецию соляной кислоты и пепсина, не оказывая ингибирующего воздействия на М-холинорецепторы слюнных желез, сердца и других органов.

Пирензепин единственный включен в группу A02B (код АТХ A02BX03), однако по клинической эффективности он уступает как ингибиторам протонного насоса, так Н2-блокаторам. Поэтому его применение в современной терапии ограничено.

ПИРЕНЗЕПИН (Германия)

Формы выпуска и состав:

Таблетки Пирензепин по 0,025 и 0,05 г - в упаковке 50 шт.

Порошок Пирензепин по 0,01 г в ампуле - в упаковке 5 ампул с растворителем.

Фармакологическая группа

М-холиноблокатор.

(через 2-3 дня) переходят на пероральный прием.

Применение вещества:

• -язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки хронический -гиперацидный рефлюкс-эзофагит;
• -эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, в т.ч. вызванные противоревматическими и противовоспалительными ЛС;
• -стрессовые язвы ЖКТ;
• -синдром Золлингера-Эллисона;
• -кровотечение из эрозий и изъязвлений в верхних отделах ЖКТ.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Глаукома, гиперплазия предстательной железы, тахикардия.

Побочные действия вещества Пирензепин

Сухость во рту,

• -парез аккомодации,
• - диарея,
• -аллергические реакции.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/м, в/в. Внутрь -- по 50 мг утром и вечером за 30 мин до приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Курс лечения -- не менее 4 нед (4-8 нед) без перерыва.

При тяжелых формах язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вводят в/м и в/в по 10 мг каждые 8-12 ч.

В процессе многолетнего поиска ингибиторов гастриновых рецепторов и создания ряда препаратов этого типа было много трудностей и широкое их использование в практической медицинской терапии еще не началось. Неселективным блокатором гастриновых рецепторов является проглумид (код A02BX06). Клинический эффект отвечает первому поколению Н2-блокаторов, однако препарат имеет преимущества в виде небольшого числа побочных эффектов.

В Российской федерации блокаторы гастриновых рецепторов не зарегистрированы.

Подразделяют на следующие группы:

Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин

· Блокаторы Н + К + -АТФазы Омепразол (Омез, Лосек), лансопразол

· М-холиноблокаторы

а) неселективные М-холиноблокаторы
Атропин, метацин, платифиллин

б) селективные М-холиноблокаторы
Пирензепин (Гастроцепин)

Блокаторы гистамыновых Н 2 -рецепторов

Блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов - одна из наиболее эффективных и часто применяемых групп противоязвенных средств. Они оказывают выражен­ное антисекреторное действие - снижают базальную (в покое, вне приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тор­мозят выработку пепсина.

Циметидин - блокатор гистаминовых Н 2 -рецепторовIпоколения. Эффек­тивен при язве двенадцатиперстной кишки и язве желудка с повышенной кис­лотностью; в период обострения 3 раза в день и на ночь (продолжительность ле­чения 4-8 нед), применяется редко.

Побочные эффекты: галакторея (у женщин), импотенция и гинекомастия (у мужчин), диарея, нарушения функции печени и почек. Циметидин - ингибитор микросомального окисления, угнетает активность цитохрома Р-450. Резкая от­мена препарата приводит к «синдрому отмены» - рецидиву язвенной болезни.

Ранитидин - блокатор гистаминовых Н 2 -рецепторовIIпоколения; как ан­тисекреторное средство эффективнее циметидина, действует более продолжитель­но (10-12 ч), поэтому принимается 2 раза в день. Практически не вызывает по­бочных эффектов (возможны головная боль, запор), не угнетает микросомальных ферментов печени.

Показания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе обусловленная приемом НПВС), опухоль секретирующих клеток желудка (синдром Золлингера-Эллисона), гиперацидные состояния.

Противопоказания: гиперчувствительность, острая порфирия.

Фамотидин - блокатор гистаминовых Н 2 -рецепторовIIIпоколения. При обострении язвенной болезни может назначаться 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг. Препарат хорошо переносится, реже вызывает побочные эффекты. Проти­вопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.

Низатидин - блокатор гистаминовых Н 2 -рецепторовIVпоколения и р о к -сатидин - Н 2 -гистаминоблокаторVпоколения, которые являются средства-

ми, практически лишенными побочных эффектов. Кроме того, они стимулируют выработку защитной слизи, нормализуют моторную функцию ЖКТ.

Блокаторы Н, К + -АТФазы

Н + /К + -АТФаза (протоновый насос) является основным ферментом, обеспе­чивающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка. Этот связанный с мембраной фермент обеспечивает обмен протонов на ионы калия. Активность протонового насоса в клетке через соответствующие рецепторы кон­тролируется некоторыми медиаторами - гистамином, гастрином, ацетилхолином (рис. ЗОЛ).

Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соля­ной кислоты париетальными клетками. Используемые в настоящее время блока­торы протонового насоса ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.

Омепразол - производное бензимидазола, эффективно подавляющее сек­рецию соляной кислоты за счет необратимой блокады Н + /К + -АТФазы париеталь­ных клеток желудка. Однократный прием препарата приводит к угнетению сек­реции более чем на 90% в течение 24 ч.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, активация цитохрома Р-450, воз­можность развития атрофии слизистой оболочки желудка.

Поскольку при ахлоргидрии на фоне назначения омепразола повышается секре­ция гастрина и может развиться гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток

желудка (у 10-20% больных), препарат назначают только при обострении язвен­ной болезни (не более 4-8 нед).

Лансопразол обладает сходными с омепразолом свойствами. Учитывая, что в возникновении язвы желудка существенное значение имеет инфицирова­ние Helicobacter pylori, блокаторы Н + /К + -АТФазы комбинируют с антибактери­альными средствами (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол).

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической системы на па­риетальные клетки слизистой оболочки желудка и энтерохромаффиноподобные клетки, регулирующие активность париетальных клеток. В связи с этим М-холи­ноблокаторы снижают секрецию соляной кислоты.

Неселективные М-холиноблокаторы в дозах, в которых угнетают секрецию НС1, вызывают сухость во рту, расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардию и поэтому в настоящее время при язвенной болезни применяются редко.

Пирензепин избирательно блокирует М,-холинорецепторы энтерохромаф-финоподобных клеток, расположенных в стенке желудка. Энтерохромаффино­подобные клетки выделяют гистамин, который стимулирует гистаминовые рецеп­торы париетальных клеток. Таким образом, блокада М,-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток приводит к угнетению секреции соляной кислоты. Пирензепин плохо проникает через гистагематические барьеры и прак­тически лишен побочных эффектов, типичных для холиноблокаторов (возможна сухость во рту).

61.ИНГИБИТОРЫПРОТОН. ПОМПЫ

нгибиторы протонной помпы (ИПП) – класс антисекреторных лекарственных препаратов, производных бензимидазола, образующих ковалентные связи с молекулой (H + , K +)-АТФазы париетальной клетки, что приводит к прекращению переноса ионов водорода в просвет желез желудка.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных ЛС. Применение этих препаратов значительно улучшает прогноз при заболеваниях, обусловленных избыточной продукцией кислоты в желудке (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона, НПВС-гастропатия, функциональная диспепсия). Все ИПП являются производными бензимидазола, отличающимися друг от друга структурой радикалов. Для них характерен одинаковый механизм действия. Различия относятся преимущественно к фармакокинетике.

Механизм действия

ИПП являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости от молекулы-мишени – протонной помпы, где происходит их протонирование и превращение в активную форму – тетрациклический сульфенамид. Для активации бензимидазолов необходимы кислые значения pH. Угнетение (H + ,K +)-АТФазы ИПП необратимо. Для того, чтобы париетальная клетка возобновила секрецию кислоты, необходимы вновь синтезированные протонные помпы, свободные от связи с ИПП.
Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Поскольку синтез (H + ,K +)-АТФазы происходит довольно медленно (половина молекул обновляется за 30-48 ч), продукция кислоты подавляется на длительное время. При первом приеме ИПП не удается достичь максимального антисекреторного эффекта, так как в этом случае ингибируются не все молекулы (H + ,K +)-АТФазы, а только находящиеся на секреторной мембране. Полностью антисекреторный эффект реализуется, когда поступающие из цитозоля париетальной клетки молекулы протонной помпы встраиваются в секреторную мембрану и вступают во взаимодействие с последующ

Антисекреторный эффект

Антисекреторная активность ИПП определяется:
1. количеством молекул активной (H + ,K +)-АТФазы, скоростью их обновления;
2. площадью под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC – area under curve), которая в свою очередь зависит от биодоступности и дозы препарата.
При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции. При повторном приеме ИПП происходит нарастание антисекреторного эффекта в течение четырех дней со стабилизацией на пятый день. При этом наблюдается существенное повышение внутрижелудочного pH на протяжении суток.
ИПП превосходят по силе и продолжительности антисекре

Фармакокинетика

После приема внутрь ИПП всасываются в тонкой кишке и до поступления в общий кровоток подвергаются метаболизму в печени. Метаболиты выводятся с мочой и калом (примерно в пропорции 4:1).
ИПП распределяются главным образом внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. ИПП избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где концентрация активного вещества в 1000 раз выше, чем в крови.
Показатели фармакокинетики ИПП

§ Противопоказания и предостережения

1. Беременность
2. Гиперчувствительность к ИПП.
3. Кормление грудью.
4. Возраст до 14 лет.
До начала терапии следует исключить злокачественное новообразование, так как ИПП маскируют симптоматику рака желудка и затрудняют постановку диагноза.
Беременность. У ограниченного числа беременных женщин с тяжелым рефлюкс-эзофагитом поддерживающая терапия омепразолом не оказывала каких-либо отрицательных влияний на плод.
Гериатрия. Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы не требуется, хотя при печеночной недостаточности замедляется метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола.
Нарушение функции почек. Коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты

Побочные эффекты ИПП развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер.
ИПП вызывают обратимую гипергастринемию.
Применение ИПП не сопряжено с повышенным риском атрофического гастрита, кишечной метаплазии и аденокарциномы желудка.

Редкие побочные эффекты, требующие внимания
Кожа:
1. токсический эпидермальный некролиз;
2. синдром Стивенса-Джонсона;
3. многоформная эритема;
4. ангионевротический отек;
5. крапивница.
Желудочно-кишечный тракт – синдром избыточного роста бактерий.
Кровь:
1. анемия;
2. агранулоцитоз;
3. гемолитическая анемия;
4. лейкоцитоз;
5. нейтропения;
6. панцитопения;
7. тромбоцитопения;
8. протеинурия.
ЦНС – депрессия.
Мочеполовая система:
1. гематурия;
2. протеинурия;
3. инфекции мочевыводящих путей.
Печень:
1. повышение уровня аминотрансфераз;
2. очень редко – лекарственный гепатит, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия.
Другие:
1. боль в груди;
2. бронхоспазм;
3. нарушение зрения;
4. периферические отеки.
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются в течение длительного времени
Кожа:
1.сыпь;
2. зуд.
Желудочно-кишечный тракт:
1. сухость во рту;
2. диарея;
3. запор;
4. боли в животе;
5. тошнота;
6. рвота;
7. метеоризм;
8. отрыжка.
ЦНС:
1. головная боль;
2. головокружение;
3. сонливость.
Другие:
-миалгия;
1. артралгия;

62. БЛОКАТОРЫ Н2 ГИСТАМИН. РЕЦЕПТОРОВ

эту группу входят препараты ранитидин (Гистак, Зантак, Ранисан, Ранитидин), фамотидин (Гастросидин, Квамател, Ульфамид,Фамотидин), циметидин.

§ Механизм действия

Препараты этой группы блокируют Н 2 -гистаминовые рецепторы париетальных клеток слизистой оболочки желудка и оказывают противоязвенное действие.

Стимуляция Н 2 -гистаминовых рецепторов сопровождается усилением секреции желудочного сока, что обусловлено повышением внутриклеточного цАМФ под влиянием гистамина.

На фоне применения блокаторов H 2 -гистаминовых рецепторов наблюдается снижение секреции желудочного сока.

Ранитидин подавляет базальную и стимулированную гистамином, гастрином и ацетилхолином (в меньшей степени) секрецию соляной кислоты. Способствует увеличению рН желудочного содержимого, снижает активность пепсина. Продолжительность действия препарата при однократном приеме - около 12 ч.

Фамотидин тормозит базальную и стимулированную продукцию соляной кислоты гистамином, гастрином, ацетилхолином. Снижает активность пепсина.

Циметидин ингибирует гистамин-опосредованную и базальную секрецию соляной кислоты и незначительно влияет на карбахолиновую продукцию. Тормозит секрецию пепсина. После приема внутрь терапевтическое действие развивается через 1 ч. и продолжается в течение 4-5 ч.

§ Фармакокинетика

Ранитидин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается через 2–3 ч после приема дозы 150 мг. Биодоступность препарата - около 50% из-за эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Связывание с белками плазмы - 15%. Проходит через плацентарный барьер. Объем распределения препарата - около 1,4 л/кг. Период полувыведения - 2–3 ч.

Фамотидин хорошо абсорбируется в ЖКТ. Максимальный уровень препарата в плазме крови определяется через 2 ч. после перорального приема. Связывание с белками плазмы крови около 20%. Незначительное количество препарата метаболизируется в печени. Большая часть выделяется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения от 2,5 до 4 ч.

После приема внутрь циметидин быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - около 60%. Период полувыведения препарата составляет около 2 ч. Связывание с белками плазмы - примерно 20-25%. В основном выводится с мочой в неизмененном виде (60-80%), частично метаболизируется в печени. Циметидин проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко.

§ Место в терапии

§ Профилактика и лечение язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

§ Синдром Золлингера-Эллисона.

§ Эрозивный рефлюкс-эзофагит.

§ Профилактика послеоперационных язв.

§ Язвенные поражения ЖКТ, связанные с применением нестероидных противовоспалительных средств.

§ Противопоказания

§ Гиперчувствительность.

§ Беременность.

§ Лактация.

С осторожностью препараты этой группы назначаются в следующих клинических ситуациях:

§ Печеночная недостаточность.

§ Почечная недостаточность.

§ Детский возраст.

§ Побочные эффекты

§ Со стороны ЦНС:

§ Головная боль.

§ Головокружение.

§ Чувство усталости.

§ Со стороны ЖКТ:

§ Сухость во рту.

§ Потеря аппетита.

§ Боли в животе.

§ Метеоризм.

§ Диарея.

§ Повышение активности печеночных трансаминаз.

§ Острый панкреатит.

§ Со стороны сердечно-сосудистой системы:

§ Брадикардия.

§ Снижение АД.

§ Атриовентрикулярная блокада.

§ Со стороны системы кроветворения:

§ Тромбоцитопения.

§ Лейкопения.

§ Панцитопения.

§ Аллергические реакции:

§ Кожная сыпь.

§ Ангионевротический отек.

§ Анафилактический шок.

§ Со стороны органов чувств:

§ Парез аккомодации.

§ Нечеткость зрительного восприятия.

§ Со стороны репродуктивной системы:

§ Гинекомастия.

§ Аменорея.

§ Снижение либидо.

§ Импотенция.

§ Прочие:

§ Алопеция.

§ Меры предосторожности

§ Взаимодействия

При одновременном применении блокаторов H 2 -гистаминовых рецепторов с другими лекарственными средствами возможны следующие реакции:

§ С антацидами – замедление абсорбции блокаторов H 2 -гистаминовых рецепторов.

§ С антикоагулянтами непрямого действия, трициклическими антидепрессантами – угнетение метаболизма эти препаратов.

§ С миелодепрессантами – повышение риска развития нейтропении.

§ С опиатными анальгетиками - угнетение их метаболизма, повышение плазменных концентраций этих препаратов.

§ С бензодиазепинами - угнетение их метаболизма и повышение плазменных концентраций этих препаратов.

§ С амиодароном, прокаинамидом, хинидином – повышение плазменных концентраций указанных препаратов.

§ С эритромицином - повышение плазменных концентраций этого препарата с увеличением риска его токсичности.

63. АНТАЦИДЫ

Антацидные средства (antacida; греч. anti- против + лат. acidumкислота) - лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного содержимого путем нейтрализации или адсорбции соляной кислоты желудочного сока.

Механизм действия антацидных средств заключается главным образом в химической нейтрализации соляной кислоты, содержащейся в желудочном соке. В действии ряда антацидных средств (алюминия гидрат окиси, магния трисиликат) существенную роль играет адсорбция кислот.

Для наглядности и простоты предлагаем вашему вниманию небольшую табличку. Как она показывает, существует две группы «борцов с кислотой». Первая в настоящее время используется всё реже из-за избытка побочных негативных проявлений.

Наименование группы	Примеры	«За» и «против»
Всасывающиеся средства	«Магния оксид» (жжёная магнезия) «Натрия гидрокарбонат» «Кальция карбонат» Смеси Бурже, Ренни, Тамс	Дают стремительный эффект, но через некоторое время образовавшаяся углекислота может вызвать побочное воздействие - отрыжку, вздутие живота. Могут негативно влиять на кровеносную систему - повышать давление.
Невсасывающиеся средства	«Алюминия гидроокись» «Магния гидроксид» «Фосфалюгель» «Маалокс« «Топалкан»	Действуют несколько медленнее, но эффект сохраняется на относительно продолжительный период (до 1 - 1,5 часов) Побочная активность маловероятна. Исключение - запоры в ответ на приём производных алюминия. Нейтрализуют раздражающие вещества без эффекта «кислотного рикошета» - то есть, не вызывают обратного эффекта по окончанию действия.

В пользу невсасывающихся препаратов следует также сказать, что они имеют хорошие обволакивающие свойства, связывают не только HCl, но и желчные кислоты. Если вам нужно выбрать лекарство помощнее, из популярных средств подойдёт «Алмагель». В не слишком серьёзных случаях будет достаточно «Маалокса».

На начальных стадиях заболевания антациды могут использоваться как основная ударная сила. В комплексе со спазмолитиками перечисленные лекарства хорошо ослабляют боли в периоды обострений хронических заболеваний.

Перечислим основные показания к применению:

• различные виды гастритов с повышенной секрецией;
• рефлюксное воспаление;
• язвенная болезнь желудка и кишечника;
• функциональная диспепсия,
• хронические заболевания поджелудочной железы;
• синдром Золлингера-Эллисона.

Противопоказаний мало. Надо иметь в виду только то, что препараты с алюминием запрещены пациентам, страдающим почечной недостаточностью.

Препараты выпускаются, что очень удобно, в разных формах - таблетки, драже, суспензия, гели.

Правила приёма и дозировки определяются особенностями болезни. Обычно лекарства рекомендуется пить до еды или сразу после еды.

Побочное действие у разных А. с. проявляется неодинаково. натрия гидрокарбонат и магния карбонат основной могут вызывать алкалоз. Длительное применение больших доз карбоната кальция на фоне преимущественно молочной диеты может приводить (особенно у больных с частой рвотой) к развитию так называемого молочно-щелочного синдрома, характеризующегося гиперкальциемией, азотемией,нефрокальцинозом и алкалозом. при длительном применении алюминия гидроокиси,

могут отмечаться гипофосфатемия, гипофосфатурия и гиперкальциурия, а также остеомаляция и остеопороз; эти нарушения обмена фосфатов сопровождаются расстройствами аппетита вплоть до анорексии,появлением болей в костях, общей и мышечной слабостью.

Противопоказания к применению А. с.: алкалоз; для препаратов алюминия - почечная недостаточность.

формы выпуска и разовые дозы основных А. с. и их комбинированных препаратов приводятся ниже.

Аламаг (алмол) - суспензия для приема внутрь во флаконах, содержащая в 5 мл 225 мг альгельдрата (алюминия гидроокиси) и 200 мг магния гидроксида. Разовая доза для взрослых - 1 чайн. л. суспензии.

Алмагель - гель во флаконах по 170 мл , в 5 мл которого содержатся 4,75 мл альгельдрата и 0,1 г магния окиси с добавлением D-сорбита.препарат «алмагель-А» дополнительно в каждых 5 мл содержит 0,1 г анестезина. Разовая доза для взрослых составляет 1-2 чайн. л.; для детей от 10 до 15 лет - 1 / 2 , а в возрасте до 10 лет - 1 / 3 дозы взрослого.

Альгельдрат (алюминия гидроокись, алюминия гидроксид, рокжель) - таблетки по 0,5 г ; суспензия для приема внутрь в пакетиках по 8,08 г. Разовая доза для взрослых - 1 таблетка или 1 пакетик суспензии.

альфогель - гель алюминия фосфата для приема внутрь в пакетиках по 8,8 г. Разовая доза для взрослых 1 пакетик.

алюмаг - таблетки, содержащие альгельдрат (200 мг ) и магния гидроксид (200 мг ). Разовая доза для взрослых - 1 таблетка.

анацид - суспензия для приема внутрь в пакетиках по 5 мл , содержащих альгельдрат (250 мг ) и магния гидроксид (250 мг ). Разовая доза для взрослых 1-2 пакетика.

гастерин - гель для приема внутрь в пакетиках по 16 г, содержащих по 1,2 г коллоидного алюминия фосфата.

Разовая доза для взрослых 1-2 пакетика.

Кальция карбонат осажденный (мел осажденный) - порошок. Взрослым внутрь назначают в разовой дозе 0,25 -1 г.

маалокс - таблетки жевательные, содержащие по 400 мг альгельдрата и магния гидроксида; суспензия для приема внутрь во флаконах по 250 мл (содержащая в 100 мл 3,49 г альгельдрата и 3,99 г магния гидроксида) и в пакетиках по 15 мл (523,5 мг альгельдрата и 598,5 мг магния гидроксида). Разовая доза для взрослых 1-2 таблетки либо 1 стол. л. (15 мл ), или 1 пакетик суспензии.

Магния карбонат основной (магнезия белая) - порошок, таблетки, содержащие магния карбоната основного и натрия гидрокарбоната по 0,5 г. Разовая доза внутрь взрослым 1-3 г, детям до 1 года - 0,5 г, от 2 до 5 лет - 1-1,5 г, от 6 до 12 лет - 1-2 г. Входит в состав таблеток «Викалин» и «Викаир».

Магния окись (магнезия жженая) - порошок, таблетки по 0,5 г. Взрослым внутрь назначают по 0,25-1 г на прием.

Натрия гидрокарбонат - порошок, таблетки по 0,3 и 0,5 г. Взрослым внутрь назначают по 0,5-1 г на прием, детям в зависимости от возраста по 0,1-0,75 г на прием.

фосфалюгель - коллоидный гель для приема внутрь в пакетиках по 16 г, содержащих алюминия фосфат (около 23%), а также гели пектина и агар-агара, которые дополняют антисептический защитный слой в желудочно-кишечном тракте (адсорбция микробов и токсинов) и нормализуют пассаж по кишечнику. Применяют по 1-2 пакетика 2-3 раза в сутки: при гастрите, диспепсии - до еды; при язвенной болезни - через 1-2 ч после еды и немедленно при боли; при рефлюкс-эзофагите - сразу после еды и на ночь; при дисфункции толстого кишечника - утром натощак и на ночь.

64. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Водородно-калиевая-аденозинтрифосфатаза (Н+/К+-АТФаза, «протонный насос», «протонная помпа») играет важную роль в кислотообразующей функции желез желудка. Это основной фермент, обеспечивающий эквивалентный обмен ионов К+ и транспорт ионов Н+. Перенос ионов осуществляется путем активного транспорта против градиента концентрации и разности электрохимического потенциала с затратой энергии, выделившейся при расщеплении АТФ. Одновременно с ионами Н+ переносятся ионы CI − через каналы, расположенные в апикальной мембране париетальных клеток. Обкладочные (париетальные) клетки тела и дна желудка секретируют соляную кислоту (НСl).

Лекарственные средства (ЛС), ингибирующие этот фермент, оказывают блокирующее влияние на заключительную стадию образования соляной кислоты, что приводит к подавлению базальной и стимулированной секреции (вне зависимости от типа стимуляции) на 80-97%, одновременно уменьшается объем секрета. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) эффективно угнетают как ночную, так и дневную кислотопродукцию. Секрецию соляной кислоты они уменьшают, не влияя на холинергические, Н2-гистаминовые и др. рецепторы.

Данную группу ЛС подразделяют по поколениям:

• первое поколение - омепразол (Гастрозол, Омез, Омефез, Лосек, Ультоп);
• второе поколение - лансопразол (Акриланз, Ланзап, Лансофед, Эпикур);
• третье поколение - пантопразол (Контролок, Санпраз), рабепразол (Париет). Синтезированы оптические изомеры омепразола - эзомепразол (Нексиум) и лансопразола - декслансопразол.

ИПП являются производными сульфинилбензимидазолов, отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном фрагментах. Препарат Пантопразол содержит две, Лансопразол - три молекулы фтора.

Омепразол был синтезирован в 1979 г. в Швеции группой исследователей фирмы «Хессле». В 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме был представлен коммерческий препарат омепразола под ТН «Лосек». В 1991 г. специалисты крупной японской фармацевтической фирмы «Такеда» синтезировали лансопразол, который поступил в продажу в 1995 г. В 1999 г. - рабепразол, в 2000 г. -пантопразол, выпуск эзомепразола был осуществлен в 2001 г., а в 2009 г. - декслансопразол.

При очень низком рН препараты быстро разрушаются, поэтому их выпускают в желатиновых капсулах или в таблетках, покрытых кислотоустойчивой оболочкой. Омепразол выпускается в капсулах по 20 мг в виде гранул и в таблетках, покр. обол., 10 и 20 мг. Рабепразол в таблетках, покр. обол., 10 мг и 20 мг; Эзомепразол, Пантопразол в таблетках, покр. обол., по 20 мг и 40 мг; Лансопразол в капсулах по 30 мг. ЛС принимают внутрь (перорально), желательно утром, натощак, за 30-40 минут до еды. Таблетки следует проглатывать целиком, нельзя разжевывать или измельчать. В ургентных состояниях и при невозможности приема внутрь вводят внутривенно. Выпускают лиофилизированный порошок Омепразола, Эзомепразола, Пантопразола для приготовления раствора во флаконах по 40 мг. В щелочной среде тонкого кишечника лекарственные формы почти полностью всасываются, биодоступность Омепразола 40%, Эзомепразола - 64%, Рабепразола - 51,8%, Пантопразола - 77% и у Лансопразола - 81-91%. В системном кровотоке препараты, обладая выраженным физико-химическим сродством с белками плазмы крови, связываются с ними на 95-98%, что необходимо учитывать при применении их с другими препаратами.

ИПП являются пролекарствами (неактивными предшественниками). За счет своей липофильности они легко проникают в париетальные клетки слизистой оболочки желудка и накапливаются в просвете секреторных канальцев, где резко кислая среда (рН~0,8-1,0). Концентрация препарата в кислой среде в 1000 раз выше, чем в крови. ИПП трансформируются в кислой среде, превращаясь в высокореактивный тетрациклический сульфенамид, приобретают положительный заряд, который не дает им проходить через клеточные мембраны и оставляет внутри секреторных канальцев. Протонированный препарат ковалентно связывает SH -группы цистеинового аминокислотного остатка Н+/К+-АТФазы и вызывает необратимую инактивацию фермента. В париетальных клетках фундальных желез водородно-калиевая-аденозинтрифосфатаза встроена в апикальную мембрану, которая направлена в просвет желудка. Ингибирование фермента вызывает прекращение выхода ионов водорода. Скорость наступления эффекта связана со скоростью конвертации препарата в активную сульфенамидную форму. По скорости образования активных метаболитов, ИПП распределяются таким образом: рабепразол > омепразол > эзомепразол > лансопразол > пантопразол. Рабепразол ингибирует фермент частично обратимо, и этот комплекс может диссоциироваться. Антисекреторный эффект ИПП проявляется дозозависимо, чем выше его концентрация, тем сильнее и эффективнее они угнетает ночную и дневную выработку соляной кислоты. Действие препаратов развивается в течение часа и продолжается 24-72 ч. Продолжительность действия препаратов, их влияние на длительность торможения кислотного образования в желудке определяется скоростью ресинтеза и встраивания в мембрану новых молекул Н+/К+-АТФазы. Возобновляется секреция ионов водорода только после замещения заблокированных ферментов на новые. У человека ≈50% молекул Н+/К+-АТФазы обновляются в течение 30-48 часов, остальные за 72-96 часов. Восстановление активности Н+/К+-АТФазы происходит в зависимости от применяемого ИПП от 2 до 5 дней. Антисекреторный эффект достигает максимума через 2-4 часа, возрастает к 4 дню и стабилизируется на 5 сутки, в дальнейшем усиление эффекта не происходит. Препараты этой группы проявляют сходную эффективность и хорошую переносимость. Курс лечения достигает 4-8 недель, некоторым пациентам требуется поддерживающая терапия.

ИПП обладают антисекреторной, гастроцитопротекторной и антихеликобактериальной активностью. При пептических язвах, осложненных желудочными кровотечениями, уменьшают интенсивность кровотечений, купируют болевой синдром, исчезают диспептические явления и убыстряют рубцевание язв. При их применении уменьшается риск развития осложнений. Омепразол, эзомепразол, рабепразол в дозах по 20 мг, лансопразол 30 мг и пантопразол 40 мг 1 раз в день равноэффективны по силе, продолжительности действия и частоте заживления дуоденальных язв и язв желудка через 2 и 4 недели лечения. Эзомепразол считается более эффективным омепразола по степени подавления желудочной секреции. Применение комбинированных схем лечения (трехкомпонентных или четырехкомпонентных) с ИПП позволяет в короткие сроки на 80% достигнуть снижения базальной и стимулированной кислотной продукции, независимо от стимулирующего фактора и эрадикации инфекции Helicobacter pylori .

Необходимо учитывать, что большинство реакций метаболизма у человека опосредованы, и катализируются изоферментами, входящими в систему CYP 450. Эти ферменты обнаруживаются в гепатоцитах, энтероцитах тонкого кишечника, в тканях почек, легких, мозга и др. На их активность влияют множество факторов: возраст, генетический полиморфизм, питание, употребление алкоголя, курение и сопутствующие заболевания. Курение значительно снижает эффективность препаратов, используемых в антисекреторной и антихеликобактерной терапии. Биотрансформация ИПП происходит в печени при участии изоферментов CYP 2C 19, CYP 3A 4 системы цитохром Р-450. Генетические особенности людей (3-10%) изменяют метаболизм, клиренс и значительно влияют на фармакологический эффект препаратов. Так, полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYP 2С19, определяет скорость метаболизма взаимодействующих препаратов. Врожденный полиморфизм гена CYP 2С19 встречается у японцев в 19-23% случаев и 2-6% в европейских расах. У лиц с мутацией в обеих аллелях гена CYP 2С19 значительно замедляется метаболизм и увеличивается период полувыведения в 3-3,5 раза. У омепразола снижается клиренс в 10-15 раз, у рабепразола - в 5раз, что существенно сказывается на эффективности лечения. Биотранформация происходит в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся из организма. Омепразол, эзомепразол, пантопразол выводятся до 75-82%, рабепразол - до 90% через почки; элиминация с желчью достигает 18-25% и 10%, соответственно. Лансопразол экскретируется в основном с желчью 75%, остальная часть с мочой.

После отмены препаратов этой группы отсутствует «феномен отдачи» или «синдром отмены», секреция соляной кислоты не увеличивается, но могут появляться изжога, загрудинные боли. При применении этих препаратов наблюдаются побочные эффекты, их частота связана с возрастом, длительностью терапии и индивидуальными особенностями организма. Со стороны ЖКТ можно наблюдать : сухость во рту, отсутствие аппетита и нарушение вкуса - от 1 до 15%, тошнота 2-3%, рвота 1,5%, запоры 1%, метеоризм, вздутие живота, боли в животе 2,4%, диарея 1-7%. Со стороны нервной системы : головная боль 4,2-6,9%, головокружение 1,5%, нарушение сна, зрения, беспокойство. Возможно появление кожных реакций, зуда 1,5%, аллергических реакций - 2% и мышечная слабость, судороги икроножных мышц - более 1%. При длительном применении препаратов этой группы существует опасность развития узелковой гиперплазии энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка, образование желудочных гландулярных кист возникает в 20% случаев (носит доброкачественный обратимый характер).

Невозможно добиться 100% безкислотной среды желудка. В просвете желудка кислотность повышается до значений рН = 4, реже до рН = 5-7. Для усиления антисекреторного и гастроцитопротекторного эффекта ИПП может быть рекомендовано их сочетание с синтетическим аналогом ПГ (мизопростол) или М1-холиноблокатором (пирензепин).